DE2150268B2

DE2150268B2 - Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2150268B2
Application number: DE19712150268
Authority: DE
Inventors: Erich Dr. Gerhards; Helmut Dr. Hofmeister; Karl Heinz Dr. Kolb; Henry Dr. Laurent; Klaus Dr. Mengel; Klaus Dr. Prezewowsky; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1980-03-13
Also published as: AU4732872A; DE2150268A1; SU686623A3; ZA721202B; DE2150268C3

Description

worin A - B -, X, Y, Z, R| und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe «- oder jS-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen mit Mangan(IV)-oxid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolldimethylätner oder Amisol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-ButanoL Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie dies in der .Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist. Beispielsweise genannt sei das Mangan(IV)-oxid »gefällt, aktiv, zur Synthese« der Firma Merck A. G.

Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen O⁰C und 150⁰C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.

Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20<x-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II, die 200-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II und auch die Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umwandeln.

Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II die 20-Hydroxygruppen mit Mangan(IV)-oxid zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der llß,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel II selektiv nur die 20-Hydroxygruppe oxydiert.

jo Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, )^r> p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich (II) 40 bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, ■Γ) Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise ^r)0 bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalihalogeniden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen: Die t> Säuren

11j9-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure,
lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien-

21-säure,

11)3-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21-säure,

6«-Fluor-11j3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-4-pregnen-21 -säure,
6a-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
1 l/?-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,16(X-dimethyl-

11,4-pregnadien-21 -säure,
6α,9α- Difluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-2l -säure.

öa-FIuor^a-chlor-11 /J-hydroxy-S^O-dioxo-

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6*-Fluor-2-chlor-l 1 jJ-hydroxy-3 20-dioxo-

16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6«-Fluor-9a,l 1 jJ-dichlor^O-dioxo-

16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure und 6a,llj3-Difluor-9a-chlor-320-dioxo-

16flc-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure sowie die

Methyl-Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,

Butyl-, sek.-Butyl-, tert- Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende i% Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt:

Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4 cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlagc enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. B?i diesem jo Test werden als Vergleichssubstanzen das 6λ- Fluor- ll/Miydroxy-21-trimethylacetoxy-

16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und das

6«-Fluor-l l/?-21-dihydroxy-16«-methyl- ü

1,4-pregnadien-3,20-dion

benutzt. Diese Substanzen gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.

In diesem Test sind 0,1% 6a-Fluor-11j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen. 0,1% und 0,01% des 6a-Fluor-llj9-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der 4-> Vergleichssubstanzen.

Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6<x-Fluor-1 Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylesters und -butylesters nach der Methode von so Tonelli am Rattenohr testet.

Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.

Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen:

SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man b5 das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfoienvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.

Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.

Aus den erhaltenen Pfotenvulumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.

Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg. 1,0 mg. 3,0 mg oder 10 mg 6<x-Fluor-11 /J-hydroxy-S^O-dioxo-16<x-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.

Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektromiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, weiche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl — subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewichi bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.

Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluor-1 \ß,2\ -dihydroxy- 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1.0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.

Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg. 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6oc-Fluor-1 l/3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung. Wegen des fehlenden thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogen wirkung oder mineralkorticoide Wirksamkeit besitzen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber syslcmisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.

Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resoprtion durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen,

schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Roacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z. B.: Lösungen, Lotionen. Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben

CH,OH

I
C = O

wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration voi 0,00! % bis 1 % verwendet.

Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksame! Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwen det werden, sondern sie eignen sich in Kombination mi den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zu Herstellung kosmetischer Präparate.

Die /!"-Steroide, 9<x-Deshalogensteroide und 2-Des chlorsteroide der allgemeinen Formel I sind aucl wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sict bekannten Arbeitsmethoden kann man die Zl⁴-Steroid< zu den entsprechenden 4^M-Steroiden dehydrieren, di< 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechender 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und mar kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sicr bekannter Weise die 9«-Halogensteroide herstellen.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemä ße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber ir einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema

COORi
HCOH

■Ri

Y Y

Cu(OCOCH,), B

I)

(ΙΓ

wobei -A-B-, X. Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R': einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden:

Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R':OH, versetzt die Lösung mii Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20*f- und 20/?F-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Die Ester der allgemeinen Formel ΙΓ können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 11,3 g6«-Fluor-ll/J,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel Chromatographien. Mit 6 — 7% Aceton-Methyienchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g

6«-Fluor-11 j3,20ardihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-4", pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191"192⁰C. [α.]', =0° (Chloroform). UV: ε;>«=15700 (Methanol). Mit 8 — 10% Aceton-Methyienchlorid erhält man. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan. 2.9 g 6λ-Fluor-11^.20^F-dihydroxy-3-oxo-16«- methyl-1.4-pregnadien-21-säure-methy!ester vom

Schmelzpunkt 128-13O⁰C [α];'=+22= (Chloroform). UV:ε,«,= 15 200(Methanol),
b) 2,1 g eines Gemisches aus

6a-Fluor-11 /?,20aF-dihydroxy-3-oxo-1öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-

methylester und

16ix-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester

werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert Man erhält 450 mg 6<x-Fluor-ll/Miydroxy-

3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vomSchmelzpunktl82— 184°C.[aJ?= + 144°C (Chloroform). UV: ε_Μ = 17 000 (Methanol).

c) Die Losung von 250 mg 6a-Fluor-l 10,2Oai-dihydroxy-3-oxo-1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145mg 6a-Fluor-lli?-hydroxy-3,20-dioxo-16<%-methyl-1,4-pregnadien-2 ί -säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]Γ = + 147° (Chloroform). UV: E24! = 16 900(Methanol).

d) 4,3g 6«-Fluor-110,2O0|r-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(lV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g 6a-Fluor-l ljS-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 189-19ΓC. [a]',; = + 145° (Chloroform). UV:6₂₄, = 17 000(Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 6a- Fluor-110,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(Il)-acetat in 750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6 — 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,47 g 6a-Fluor-l 10-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 190-191°C. [»],: = + 145°C (Chloroform). UV: E₂₄₂ = 16 600 (Methanol).

Beispiel 3

Die Lösung von 950 mg 6a-Fluor-l 10-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase bringt man mit In-HCI auf pH 3—4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20⁰C eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei -30° C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute:

238 mg 6ot-Fluor-1 ^-hydroxyO^O-dioxo-ieoc-methyll,4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt

228-230⁰C (unter Zersetzung).[α]? = + 195° (Pyridin). UV:ε₂₄₂= 16 400(Methanol).

Beispiel 4

a) 6,0 g 6oc-Fluor-11^1-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanof 8 Tage mit 1.6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel chromatographiert Mit 9—11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6oc-Fluor-l 10,2O«_F-dihydroxy-3-oxo-16*-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 144-145°C. [α] ·,;= +3,4° (Chloroform).

UV: 6241 = 15 700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6«-Fluor-l 10,2O«i -dihydroxy-3-oxo-

16<x-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure, butylesterund
6«-Fluor-110,2001 -dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-

l,4-pregnadien-21-säurebutylester.

ίο Mit 13—15% erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,71 g 6a-Fluor- i 10,200· -dihydroxy-3-oxo- 16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°C. [λ] ·;? = + 12° (Chloroform). UV: 6242= 15 800.
b) 3,0 g eines Gemisches aus

6λ-Fluor-110,2OaF-dihydroxy-3-oso-16ot-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester und

6a-Fluor-l 10,2O0_F-dihydroxy-3-oxo- 2ü 16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure-

butylester

werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(lV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert.

Mit 8—10% Aceton-Hexan, erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester vom Schmelzpunkt 187—188° C.

[λ];" = + 141° (Chloroform). UV: E₂₄₂= 17 100 (Methanol).

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6a-Fluor-9a-chlor-110,21 -dihydroxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml sekundäres Butanol und 4,1 g Kupfer(ll)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g 6ot-Fluor-9a-chlor-11J3.2O« F-dihydroxy-S-oxo-ieix-inethyl-M-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 189°C.

[oi]-p = +48° (Dioxan). UV: E₂₃₈= 15 000 (Methanol). Mit 8—10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6«-Fluor-9achlor-110,2O0|.-dihydΓOxy-3-oxo-16α-methyl-l,4-preg- nadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 215-216°C. [«]f=+39° (Dioxan). UV: 6₂3₈ (Methanol).

b) 4,25 g eines Gemisches aus

y 16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylester und

6«-Fluor-9«-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylester

werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt Nach 6-stündigem Rühren wird vom Mangan-(IV)-oxid abfiltriert Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexen erhält man 2,14 g öa-FIuor^a-chlor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16oc-methyll,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 206-208⁰C. [«]? = +149° (Dioxan). UV: 6237 = 16 800 (Methanol).

Beispiel 6

a) 16,0 g 6«,9a-Difluor-l l)3,21-dihydroxy-16«-methyll,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und Chromatographien. Mit 6—8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6«,9«-Difluor-lljS,20iXi-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C. [«]·,:=+21° (Dioxan). UV: E₂J₈= 16 400 (Methanol). Mit 9—11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6a,9a-Difluor-l l/?,20/?_F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [«];·= + 17° (Dioxan). UV: 8236=16 900(Methanol).

b) 12,1 g eines Gemisches aus 6α,9α- Difluor-11 ß,20acfdihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säuremethylester und 6a,9a-Difluor-l l)3,20)3F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1 ,4-pregnadien-21 -säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g ea^a-difluor-llß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 207-208⁰C. [α]; = + 128° (Dioxan). UV: E₂Jb= 17 100 (Methanol).

Beispiel 7

a) 16,0g e

thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel Chromatographien. Mit 8—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg 6rt-Fluor-2-chlor-ll^,20oi;_F-dihydroxy-3-oxo-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-232⁰C [«]?=-1,4° (Chloroform). UV: £250=14 800 (Methanol). Mit 10-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus 6a- Fluor-2-chlor-11 /J^Oar-dihydroxy-S-oxo-1,4-preg nadien-21-säuremethylester und 6«-Fluor-2-chlor-

110,2Oj8i -dihydroxy-S-oxo-l^-pregnadien^l-säuremethyiester als zähes, farbloses Öl.

Mit 13—14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6a-Fluor-2-chlor-11)3,20)? F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt

211—212°C. [α]? 13° (Chloroform). UV:

£250= 14 800 (Methanol).

b) 10,5 g eines Gemisches aus
6«-Fluor-2-chlor-ll^,20«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6<x-Fluor-2-chlor-11 /?,2O0_F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethyl-ester

werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert Man erhält 1,08 g ÖÄ-Fluor^-chlor-11 )3-hydroxy-3,20-dioxo-16oc-

methyl-ll,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 208⁰C. [λ] ;>=+108° (Dioxan). UV: ε:·™= 15 300(Methanol).

Beispiele

a) 5,0g 6a-Fluor-lljS,21-dihydroxy-16(X-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la

ι» beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 7—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 309 mg 6a-Fluor-l lj3,2O«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-2 i -säure-iso-

r> propylester vom Schmelzpunkt 183— 184°C. [«]i?=+8,5° (Chloroform). UV: ε₂₄2=15 400 (Methanol). Mit 10—12% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg 6(X- Fluor-11 /3,20)3 F-dihydroxy-3-oxo-16a-methy 1-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 182-183°C. [α]ί= + 19° (Chloroform). UV: 6243= 15 500 (Methanol).

b) Ein Gemisch aus 6a-Fluor-ll)3,20aF-dihydroxy-3-oxol6a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester

2^r> und 6«-Fluor-ll)3,20)3F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure-isopropylester wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält 6a-Fluor-l l)3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-preg nadien-21-säure-isopropylester.

Beispiel 9

a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluor-11)3,21-dihydroxy-16a-

n methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6λ- Fluor-11 j3,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisoamylester und

6a-Fluor-ll)3,20^F-dihydroxy-3-oxo-4(1 l,4-pregnadien-21-säure-isoamylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen, in 6a-Fluor-11)3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester überführt.

Beispiel 10

a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-FIuor-ll)3,21-dihydroxy-16a-me-

^r)0 thy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6a- Fluor-11 )3,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und

6λ- Fluor-11 /},20|3F-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert- butylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben in ea-Fluor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-löamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester über-

bo führt

Beispiel 11

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a,9«-Difluor-11)3,21 -dihydroxy- 16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α,9α-Difluor-1 l/?.20)3F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 säure-äthylester und 6a,9«-Difluor-l 1/3,20)3F-dihydroxy-

S-oxo-M-pregnadien^l-säure-äthylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6«,9«-Difluor-11j3-hydroxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säureäthylester überführt.

Beispiel 12

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6<x,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6*-9iX-Difluor-11i3,20«|:-dihydroxy-3-oxol,4-pregnadien-21-säure-butylester, und

1,4-pregnadien-21 -säure-butylesier.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6«,9a-Difluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.

Beispiel 13

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«-Fluor-9«-chlor-llj9,21-dihydroxy-16<x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säuremethylesterund

16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methyl-

ester

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6«-Fluor-9a-chlor-l l/3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt.

Beispiel 14

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«-Fluor-9-chlor-l l/?,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säurebutylesterund

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in Ba-Fluor-ga-chlor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester überführt.

Beispiel 15

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel erhält man aus HjS^l-Dihydroxy-öflciea-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

ll]3,20«F-Dihydroxy-3-oxo-6«,16«-dimethyl-1,4-pregnadien-21 -säurecyclohexylester und

ll]i,20|SF-Dihydroxy-3-oxo-6«,16«-dimethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-cyclohexylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ll/J-Hydroxy-S^O-dioxo-eocieÄ-dimethyl-l,4-pregnadien-21 -säure-cyclohexylester überführt

Beispiel 16

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6oi-F\uor-9oi,\\ß-dich\oT- 21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6«-Fluor-9ft,l l/J-dichlor-20«r-hydroxy-3-oxo-

1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
6«-Fluor-9«,l Ij3-dichlor-20j3|-hydroxy-

3-oxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6&-Fluor-9a,l l|3-dichlor-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester überführt.

Beispiel 17

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus öocil/J-Difluor-ga-chlor-21 -hydroxy- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein

i> Gemisch aus

6a,llj?-Difluor-9a-chlor-20«F-hydroxy-3-oxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6«,llj3-Difluor-9ix-chlor-20j3F-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6<x,l lj?-Difluor-9iX-chlor-3,20-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-2l -säure-methylester überführt.

Beispiel 18

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 110,21 -Dihydroxy^-pregnen-S^O-dion

ίο ein Gemisch aus 11jS,20ttF-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21-säure,benzylester und 1 l£,20/?F-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21-säure-benzylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispie! Ib beschrieben, in 1 lj3-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-

J5 säure-benzylester überführt.

Beispiel 19

50 mg 6«-Fluor-l l/Miydroxy-S^O-dioxo-löa-methyll,4-pregnadien-21-säure löst man in 3ml Methylenchlorid und versetzt mit 3 ml ätherischer Diazomethanlösung. Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeu-

•!ϊ te: 38 mg 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 189- 190⁰C.

Beispiel 20

500 mg e

thyl-l,4-pregnadien-21-säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mit 7 ml Butanol und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien. Mit 9—11% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 256 mg

nadien-21-säure-butylester
185-187⁰C.

vom Schmelzpunkt

Beispi el 21

1,0 g 6«-Fluor-l 10-hydroxy-3^O-dioxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure werden in 200 ml absolutem Äther gelöst, und die Lösung mit 14 ml Äthanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt

Man rührt die Reaktion 18 Stunden lang bei

Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über eine KJeselgelsäi.ie mit Hexan-Aceton. Man erhält 620 mg 6ot-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure-äthyiester vom Schmelzpunkt 182°-183°C

Beispiel 22

a) 16,0 6«-Fluor-llji,21-dihydroxy-16«-methyI-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-ll/?,20<XF-di-

hydroxy-3-oxo-1frx-methyl- 1.4-pregnadien-21 -säurehexylester und 6Ä-Fluor-11^^0)JF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester.

b) 2,5 g des so erhaltenen Gemisches werden wie in Beispiel Ib beschrieben oxydiert und aufbereitet und man erhält 1,8 g 6Ä-Huor-ll)3-hydroxy-3^0-dioxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester als öl.

[«] ? = +135° (Chloroform).

Beispiel 23

a) 10,5 g 6a-Fluor-UjS,21 -dihydroxy- 16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus
6λ- Fluor-11 ß£ 1 «F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien -21 -säure-

cyclohexylester und

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurecycloiiexylester.

b) 5,1 g dieses Gemisches weroen, wie in Beispiel Ib beschrieben, oxydiert und man erhält 1,35 g 6a-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 258° —260⁰C [λ]? = +130°(Dioxan).

Beispiel 24

a) 12,0 g 6(X-Fluor-ll^l-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3^0-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus
6λ- Fluor-11 /},20«F-dihydroxy-3-oxo-16ot-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuredecylester und

6«-Fluor-l ljS^0)?F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4 -pregnadien-21 -säure-

decylester.

b) 4,8 des so erhaltenen Gemisches werden unter den in Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen oxydiert und aufbereitet.

Man erhält 1,82g 6«-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-decylester vom Schmelzpunkt 89-90° C.
[λ] f = + 117° (Chloroform).

030111/85

Claims

Patentansprüche: 1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR₂

C=O Z

(D

worin — A —B— die Gruppierungen — CH2 — CH₂, -CH=CH- oder -CCl=CH-, X ein Wasserstcffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri 2ϊ ein Wasssrstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.
2. 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyI-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

worin —Α-B— die Gruppierungen

-CH₂-CH₂-, -CH = CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine 4^r> Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

(ID

worin -A-B-, X, Y, Z, Ri und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hvdroxygruppe ix- oder ^-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der

allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten.

In der Formel I des Anspruchs 1 soll unter Alkylgruppe R2 vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoff atome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gegebenenfalls einen cycloaliphatischen oder Phenylsubstitueriien besitzen. Insbesondere soll unter Alkylgruppe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste R2 seien beispielsweise genannt:

der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,

Butyl-, seic.-ButyI-, tert.-Butyl-, Amyl-,

Isoamyl-, tert-Amyl-, Cyclopentyl-,

-Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-,

Cyclopropylmethy!-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-,

Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-,

Tetradecyl- und der Hexadecylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II