CH632278A5

CH632278A5 - Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloroprednisolone

Info

Publication number: CH632278A5
Application number: CH579381A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Annen; Henry Dr Laurent; Helmut Dr Hofmeister; Rudolf Prof Wiechert; Hans Dr Wendt; Joachim Friedrich Dr Kapp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-10-04
Filing date: 1981-09-08
Publication date: 1982-09-30
Also published as: SU751327A3; FR2366313B1; JPS5359654A; IE45877B1; SE431655B; DK438277A; CH631997A5; JPS6129960B2; FI772922A; IL53030A0; PL110392B1; NO148597B; IE45877L; NL7710869A; PT67109A; FI58645C; SE7711039L; PL201161A1; ATA703577A; GR73041B

Abstract

Novel derivatives of 9-chloroprednisolone of the formula <IMAGE> in which R1 denotes alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms or benzoyl, are prepared. These compounds are obtained by hydrolytically cleaving a corresponding 17,21-orthoester. The novel compounds can be used for the treatment of inflammations.

Description

632 278 632 278

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlor-prednisolons der Formel Process for the preparation of new derivatives of 9-chloro-prednisolone of the formula

CHo0H CHo0H

I 2 I 2

CH2OH CH2OH

0=0 0 = 0

10 10th

- 0R1 0 - 0R1 0

---- ----

CD CD

15 15

20 20th

worin wherein

R, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet, ^ R represents an alkanoyl group with 1 to 8 carbon atoms or the benzoyl group, ^

dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoester der Formel ' characterized in that an orthoester of the formula '

worin wherein

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 7

Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen hydrolytisch spaltet. Carbon atoms or the phenyl group and R2 represent an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms hydrolytically cleaves.

40 40

45 45

worin wherein

Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet. Ri represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or the benzoyl group.

Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessig-säure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure ableiten. An alkanoyl group containing 1 to 8 carbon atoms is to be understood as meaning a group which is derived from a straight-chain or branched fatty acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, caproic acid, tert-butylacetic acid or derive caprylic acid.

Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rt sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancar-bonsäure ableitèn. Particularly preferred alkanoyl groups Rt are those which are derived from an alkane carboxylic acid containing 2 to 6 carbon atoms.

Bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise: das 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, Preferred compounds of the general formula I which can be prepared according to the invention are, for example: 17a-acetoxy-9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione,

das9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion, das9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l, 4-pregna-dien-3,20-dione,

dasl7a-Butyryloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, dasl7a-butyryloxy-9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dione,

das9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion, das9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l, 4-pregna-diene-3,20-dione,

das9cc-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und das 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß ,21-dihydroxyx-l ,4-pregna-dien-3,20-dion. das9cc-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l, 4-pregnadien-3,20-dione and the 17a-benzoyloxy-9a-chloro-lß, 21-dihydroxyx-l, 4-pregna-diene- 3.20-dione.

Diese Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüber hinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Derivaten der Formel I, in welchen in 21-Stellung ein Chloratom, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Benzoyloxy-gruppe vorhanden ist, verwendet werden. These compounds are not only important as pharmacologically active substances. In addition, they can also be used as intermediates for the preparation of corresponding derivatives of the formula I in which a chlorine atom, an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group is present in the 21-position.

Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man einen Orthoester der Formel The new 9-chloropropnisolone derivatives are produced according to the invention by using an orthoester of the formula

50 50

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 9-Chlorprednisolons. The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 9-chloroprednisolone.

Das 9-Chlorprednisolon (= 9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-55 l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt (J. Amer. The 9-chloroprednisolone (= 9a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-55 l, 4-pregnadien-3,20-dione) has long been known (J. Amer.

Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist. Chem. Soc., 77, 1955, 4181). This corticoid is unsuitable as an active ingredient for pharmaceutical preparations which are used for the topical treatment of inflammatory diseases, since it has very strong systemic effects.

Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft. It has been found that previously unknown derivatives of 9-chloroprednisolone are systemically almost ineffective, but surprisingly, when applied topically, they have a strong anti-inflammatory activity, which usually exceeds that of the most effective commercially available corticoids.

wonn bliss

Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons weisen die folgende Formel auf The new derivatives of 9-chloroprednisolone have the following formula

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 65 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 7 65 carbon atoms or a phenyl group and R2 represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms,

hydrolytisch spaltet. hydrolytically splits.

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Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den in dem US-Patent 3152154 und in den Deutschen Offenlegungsschriften 2613 875 und 2436747 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. The method according to the invention can be carried out under the conditions described in US Pat. No. 3,152,154 and in German Offenlegungsschriften 2613 875 and 2436747.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die neuen Verbindungen mit relativ-geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung. As is known, the starting compounds for the process according to the invention can be prepared in a simple manner and in high yields from prednisolone, which in turn can be synthesized relatively easily from diosgenin. The consequence of this is that the new compounds can be prepared from diosgenin in a total yield of approximately 15% with relatively little effort. In contrast, the syntheses of the well-known highly effective corticoids from diosgenin are much more complex and the overall yields achieved are significantly lower (approx. 0.5 to 5%). In view of the growing difficulties in obtaining suitable starting materials for corticoid synthesis in sufficient quantities and in view of the high active ingredient costs with which corticoid-containing pharmaceutical specialties are burdened, this is not without significance.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam. As already mentioned, the compounds obtained according to the invention have a strong anti-inflammatory activity when applied topically, but are only very weakly effective when applied systemically.

Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden mit Hilfe folgender Tests ermittelt: The pharmacological properties of the new compounds were determined using the following tests:

A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr: A) Anti-inflammatory activity when applied locally to the rat ear:

Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 sek lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Mass für das gebildete Ödem. The substance to be tested is dissolved in an irritant consisting of 4 parts of pyridine, 1 part of distilled water, 5 parts of ether and 10 parts of a 4% essential croton oil solution. This test solution is used to impregnate felt strips attached to the inside of a specimen tweezers and press them lightly onto the right ear of male rats weighing 100 to 160 g for 15 seconds. The left ear remains untreated and serves as a comparison. Three hours after the application, the animals are killed and 9 mm discs are punched out of their ears. The difference in weight between the disc of the right and that of the left ear is a measure of the edema formed.

Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei h eine 50%ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird. The dose of test substance is determined at which a 50% inhibition of edema formation is observed after three hours.

B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote: B) Anti-inflammatory activity with subcutaneous application to the rat paw:

5 SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0.5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 h nach der io Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmas-ses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz -gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut 15 ermittet. 5 SPF rats weighing 130 to 150 g are injected into the right hind paw to produce an inflammatory focus 0.1 ml of a 0.5% Mycobacterium butyricum suspension (available from the American company Difko). The rat's paw volume is measured before the injection. 24 h after the io injection, the paw volume is measured again to determine the extent of the edema. The rats are then injected subcutaneously with different amounts of the test substance, dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After another 24 hours, the paw volume is determined again.

Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird. The control animals are treated in the same way, with the difference that they are injected with a test substance-free benzyl benzoate-castor oil mixture.

Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise 20 die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen. The amount of test substance required to achieve a 50% healing of the paw edema is determined in a conventional manner from the paw volumes obtained.

C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation: C) Thymolytic effect after oral application:

SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter SPF rats weighing 70 to 110 g are under

Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine 25 Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral appliziert bekommen. Adrenalectomy ether anesthesia. 6 animals each form a 25 test group, each of which receives a defined amount of test substance orally over 3 days.

Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-30 Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird. On the fourth day, the animals are sacrificed and their thymus weight determined. The control animals are treated in the same way, but are given a benzyl benzoate-castor oil 30 mixture without test substance. The amount of test substance in which 50% thymolysis is observed is determined in a conventional manner from the thymus weights obtained.

Als Vergleichssubstanzen wurden in diese Tests das struktur-analoge 9-Chlorprednisolon und dessen 21-Acetat sowie das 35 Beclomethason-17,21-dipropionat(= 9a-Chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-17a,21-dipropionyloxyx-l,4-pregnadien-3,20-dion) eingesetzt. The structure-analogous 9-chloroprednisolone and its 21-acetate and the 35 beclomethasone-17,21-dipropionate (= 9a-chloro-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17a, 21-dipropionyloxyx-l, 4-pregnadiene-3,20-dione).

Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: The results obtained in these tests are shown in the table below:

40 40

ED«, in mg/kg ED «, in mg / kg

Nr. Substanz A) Rattenohrtest B) Adjuvans-Oedem-Test C) Thymolysetest No substance A) rat ear test B) adjuvant edema test C) thymolysis test

I I.

9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 9a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione

1,4 1.4

6,3 6.3

0,4 0.4

II II

17a- Acetoxy-9a-chlor-11 ß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 17a-acetoxy-9a-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione

0,16 0.16

>30 > 30

9,5 9.5

III III

9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione

0,45 0.45

30 30th

4,8 4.8

50 50

Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die phar- vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % makologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren verwendet. Similar results are obtained if the phar, preferably an active ingredient concentration of 0.001% to 1%, of the macological effectiveness of those which can be prepared according to the invention is used.

9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vasokon- Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls striktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumretentions- in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe tests ermittelt. 55 auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche 9-Chlorprednisolone derivatives with the help of the known Vasokon- In addition, the new compounds, if necessary, restriction tests or the known sodium-potassium retention- are determined in combination with the usual carriers and auxiliary substances tests. 55 also well suited for the production of inhalants, which

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. in der gleichen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschieden- können. The new compounds are suitable in combination with the for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract, such as. In the same pharmacy, common excipients for local bronchial asthma or rhinitis are used. Treatment of contact dermatitis, eczema of different types.

sten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der most kind, neurodermatoses, erythroderma, burns, The following examples serve to explain the

Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoria- 60 Erfindung. Pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematosus cutaneus, Psoria- 60 invention.

sis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. I) Synthesen sis, Lie ruber planus et verrucosus and similar skin diseases. I) syntheses

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Beispiel 1 Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. : Lösun- 65 a) 5,0 g9cc-Chlor-llß, 17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-gen, Lotionen, Salben, Crèmen oder Pflaster, überführt. In den 3,20-dion werden mit 500 ml Benzol, 40 ml Dimethylformamid so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von und 500 mg absolutem Pyridintosylat versetzt, Man erhitzt die der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird Mischung, destilliert bei 130° C Badtemperatur 50 ml Lösungs- The pharmaceutical specialties can be prepared in a conventional manner by adding the active ingredients with suitable Example 1 additives in the desired application form, such as. B.: Solution 65 a) 5.0 g9cc-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadiene gene, lotions, ointments, creams or plasters. In the 3,20-dione, 500 ml of benzene and 40 ml of medicinal products formulated in this way are mixed with the active substance concentration of and 500 mg of absolute pyridine tosylate. The form of application is heated depending on the form of administration. In the case of lotions and ointments, a mixture is distilled at a bath temperature of 130 ° C. 50 ml of solution

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mittel ab, setzt 60 ml Orthobenzoesäuretriäthylester zu und destilliert innerhalb von 2/4 h das restliche Benzol ab. Der Rückstand wird mit 2,4 ml Pyridin versetzt, im Vakuum eingeengt und man erhält das 17a,21-(l-Äthoxy-benzylidendioxy)-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt. medium, add 60 ml of triethyl orthobenzoate and distill off the rest of the benzene within 2/4 h. 2.4 ml of pyridine are added to the residue, the mixture is concentrated in vacuo and 17a, 21- (l-ethoxy-benzylidendioxy) -9a-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is obtained as an oily raw product.

b) Das erhaltene Rohprodukt wird mit 150 ml Methanol, 54 ml 0,ln wässriger Essigsäure und 6 ml 0,ln wässriger Natrium-acetat-Lösung versetzt und 90 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 3,7 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216° C (Zersetzung). b) 150 ml of methanol, 54 ml of 0.1% aqueous acetic acid and 6 ml of 0.1% aqueous sodium acetate solution are added to the crude product obtained and the mixture is heated under reflux for 90 minutes. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, concentrated in vacuo, the residue is purified by chromatography on a silica gel column, recrystallized from acetone-hexane and 3.7 g of 17a-benzoyloxy-9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-1,4 are obtained -pregnadien-3,20-dione with a melting point of 216 ° C (decomposition).

Beispiel 2 Example 2

a) 7,5 g9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Orthoessigsäuretriäthylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so das 17a,21-(l-Äthoxyäthylidendioxy)-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt. a) 7.5 g9a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dione are reacted and processed with triethyl orthoacetate under the conditions described in Example la. The 17a, 21- (l-ethoxyethylidenedioxy) -9a-chloro-11ß-hydroxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione is thus obtained as an oily crude product.

b) Das so erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man erhält 5,2 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205°C (Zersetzung). b) The crude product thus obtained is reacted under the conditions described in Example 1b, processed and 5.2 g of 17a-acetoxy-9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-l, 4-pregna-diene-3.20- are obtained. dione melting point 205 ° C (decomposition).

Beispiel 3 Example 3

a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 7 g 9a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionmit a) Under the conditions of Example la, 7 g of 9a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dionemit

15 Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt, aufbereitet und man erhältdas 17a,21-(l-Äthoxy-propylidendioxy)-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt. 15 triethyl orthopropionate reacted, processed and the 17a, 21- (l-ethoxy-propylidenedioxy) -9a-chloro-11ß-hydroxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione obtained as a crude product.

b) Das erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man b) The crude product obtained is reacted under the conditions described in Example 1b, processed and one

20 erhält2,9 g9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 181°C (Zersetzung). 20 gives 2.9 g9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione, melting point 181 ° C (decomposition).

M M