Przedmiotem wynalazku jest spoiób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 9-chloroprednisolonu o cennych wlasciwosciach terapeutycznych.Od dluzszego czasu znamy jest 9-chloropredniso- lon, czyli ^-^hloro-ll^jlTa^l-trójhydroksy-l^-pre- gnadien-3,20-dion (J. Araer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181). Kortikoid ten jako substancja czynna do preparatów farmaceutycznych nie nadaje sie, jed¬ nak do leczenia miejscowego schorzen typu zapal¬ nego, poniewaz wykazuje bardzo silne dzialanie systemiczne.Stwierdzono, ze nie znane dotychczas pochodne 9-chloroprednisolonu prawie wcale nie wykazuja dzialania systemicznego, natomiast przy stosowa¬ niu miejscowym nieoczekiwanie dzialaja silnie przeciwzapalnie, przy czym skutecznosc nowych zwiazków przewyzsza dzialanie najbardziej nawet czynnych handlowych kortikoidów.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Rj oznacza gru¬ pe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, chloru, gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkenoiloksylowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoiloksylowa.Pod pojeciem grupy "alkanoilowej o 1—8 ato¬ mach wegla jako Rj i grupy alkanoiloksylowej o 1—8 atomach wegla jako X rozumie sie grupy wywodzace sie od prostych lub rozgalezionych kwasów tluszczowych, takich jak kwas mrówko¬ wy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslo¬ wy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas trójmetylooctowy, kwas ka- pronowy, kwas Ill-rzed.butylo-octowy albo kwas kaprylowy. Szczególnie korzystne sa grupy alka- noilowe Ri i grupy alkanoiloksylowe X wywo¬ dzace sie od kwasów alkanokarboksylowych o 2—6 atomach wegla.Jako przyklady pochodnych 9-chloropj:ednisolo- nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, wymienia sie 17«-aceto- ksy-9a,21-diwuchloro-ll^-hydroksy-l,4-ipregnadieno- -3,20-dion, 9a,21-dwuchloro-ll/?-hydroksy-17a-pro- pionyloksy-l,4Hpiregnadieno-3,20-dion, 17«-butyry- loksy-g^^l-dwuchloro-ll^-hydroksy-l^ipregnadie- no-3,20-dion, 9a,21-dwuichloro-ll^-hydroksy-17sa-i- zobutyryloksy-l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-ace- toksy-9aHchlOiro-21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion, 9a-chloro-21-fluoro-ll,/?-hydroksy- -17a-propioinyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a- butyryloksy-9a-chloro-21^fluoro-l;l^-hydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 17«-benzoiloksy-9«-chloro- -21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4npregnadieno-3,2'0-dion, 25 9a-chloro-21-fluoro-1l/?-hydrok!sy-17!a-li'zobutyrylok- sy-l^-pregnadieno-S^O-dion, 9a,21-dwuchloro-llfi- -hydroiksy-17«-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion i 17«-benzoiloksy-9a,21-dwiuchloro-ll^-hydro- ksy-1,4-pregnadieno-3,20-dion. 30 Jako przyklady pochodnych 9-chloroprednisolo- 10 15 20 110 392110 392 nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza gru¬ pe hydroksylowa, wymienia sie 17a-acetoksy-9tx- -chloro-ll^,21-idwithydro.ksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion, 9a-chloro-n^,21-dwuhydroksy-17a-propiony- loksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-butyryloksy- -9a-chloro-ll^,21-dwuhydroksy-l,4^pregniadieino-3,2- -dion, 9.a-1chloro-ll/?,21-dwuhydiroksy-17«-izobuty- ryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?,21- -dwiuhydroksy-17^-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dion i 17asbenzoiloksy-9a-chloro-ll/?,21-dwuhy- droksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion.Zwiazki te maja znaczenie nie tylko jako sub¬ stancje farmakologicznie czynne. Mozna je rów¬ niez stosowac jako produkty posrednie do wytwa¬ rzania pochodnych 9-chloroprednisolonu o ogól- riym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ ru, grupe*alkanoiloksylowa lub grupe benzoiloksy- lowa. . _v Pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe alkanoiloksylo- wa albo grupe benzoiloiksylowa, stanowia korzy¬ stnie zwiazki, w których podstawniki Ri i X ra¬ zem zawieraja 3—14 atomów wegla. Jako przykla¬ dy takich pochodnych chloroprednisolonu wymie¬ nia sie 17a,21-dwuacetoksy-9o:HChloro-ll/5-hydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-21-propionylOiksy-l,4-fDregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-ptregnadieno-3,20-dion, 17a-ace- toksy-21-butyryloksy-9«-chloro-ll/9-hyd1roksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 21-acetoksy-17a-butyrylo- ksv-9a-chloro-ll^-hydroiksy-l,4^pregniadieno-3,20- -dion, 17a-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroksy-21-izo- butyryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-acetok- sy-9«^chlOiro-ll^-hydrok.sy-17ia-izobutyryloksy-l,4- ^pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-&a-chloro-ll/?- -hydrok,sy-21-wale,ryloksy-l,4-pregnadion-3,20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroiksy-17o£-walerylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-21-ben- zoiloksy-9a-'Chloro-ll^-hydi-oksy-l,4^pregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-17a-benzoiloksy-9«-chloro-ll^- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion, 17a-butyryloksy-9«-chloro-ll/?-hydro- ksy-21-propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21- -butyrylo-9a-chloro-ll./?-hydiroksy-17a^propionylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9ot-chloro-ll^-hydrok- sy-17ia-iizobutyrylo'ksy-21^propionyloiksy-l,4-pregnia- dieno-3,20-dioin, 9oc-chloro-ll^-hydroksy-21-izobuty- ryloksy-n^-propionyloiksy-l^ipregnadieno-S^O- -dion, 9.a-ichloro-llj5-hydrok.sy-17«-propionyloksy-21- -waleryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, &a-chloro- -ll^-hydroksy-21^propionyloiksy-17a-iwaleryloksy-^ -l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-benzoilo:ksy-9a-chlo- ro-ll^-hydraksy-21-propionyloksy-l,4-pre®nadieno- -3,20-dion, 21-be!nzoiloksy-&a-chloro-ll^-hydroksy- -17«-propionyloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, 17a, 21^dwuibutyTyloksy-9«-chloro-l1^-hydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20~dion, 17ia-butyryloksy-9a-chloro-l 1/7- -hydroksy-2il-izobutyryloksy-l,4Hpregnadieno-3,20- - -dion, 21-butyTyloksy-9«-'Chloro-ll^-hydroksy-17a- -izobutyryloksy-l,4-preg!nadieino-3,20-dioin, 17«-bu- tyryloksy-&a-chloro-ll/?-hydroksy-21-waleryloksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-butyrylO'ksy-9c^chlo- ro-ll/?-hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion, 17a-benzoiloksy-21-butyryloksy-9«-chlo- ro-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-ben- zoiloksy-17ia-butyryloksy-9ia-chloro-l:l^-hydroksy-l, 5 4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?-hydroksy-17, 21-dwuizobutyryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion i 9a-,chloro-ll^-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregntadieno-3,20-dion.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym 10 wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie sposobem, polegaja¬ cym wedlug wynalazku na tym, ze do podwójne¬ go wiazania A 9,11 zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Rj maja znaczenie wyzej podane, I5 przylacza sie HOC1.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowadzic w warunkach opisanych w opisach pa¬ tentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 678 034, 3 718 671 i 3 828 083. 20 Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku mozna w prosty sposób i z wy¬ soka wydajnoscia otrzymywac z predmisolonu, któ¬ ry z kolei mozna wzglednie_latwo syntetyzowac z diosgeniny. W rezultacie nowe zwiazki mozna wzglednie latwo i z laczna wydajnoscia okolo 15% otrzymywac z diosgeniny. Natomiast syntezy zna¬ nych kortikoidów o wysokiej czynnosci biologicz¬ nej przy uzyciu diosgeniny przebiegaja duzo tru¬ dniej, a uzyskiwane laczne wydajnosci sa znacz¬ nie nizsze (okolo 0,5—5%). Ma to duze znaczenie, zwlaszcza z punktu widzenia rosnacych trudnosc I w uzyskiwaniu w wystarczajacej ilosci produktów wyjsciowych do syntez kortikoidów oraz ze wzgle¬ du na wysokie koszty substancji czynnej, który¬ mi obciazone sa leki zawierajace kortikoidy.Nowe zwiazki, jak juz wyzej wspomniano, wy¬ kazuja silne dzialanie przeciwzapalne przy stoso¬ waniu miejscowym, natomiast przy aplikowaniu 40 systemicznym dzialaja tylko bardzo slabo.Wlosciwosci farmakologiczne nowych zwiazków zbadano za pomoca nastepujacych testów.A) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu miejscowym na uchu szczura: 46 Testowana substancje rozpuszcza sie w srodku pobudzajacym skladajacym sie z 4 czesci pirydy¬ ny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% eterowego roztworu oleju krotono- wego. Roztworem tym nasyca sie pasma filcu u- 50' mocowane do wewnetrznej strony szczypczyków do szkielek przedmiotowych i przyciska sie je pod lekkim cisnieniem w ciagu 15 sekund do prawe¬ go ucha samców szczurów o ciezarze 100—160 g.Lewe ucho pozostaje nie traktowane i sluzy jako 55 próba kontrolna.•Po uplywie 3 godzin po aplikowaniu zwierzeta usmierca sie i wycina z ich uszu skrawki wiel¬ kosci 9 mm. Róznica w ciezarze skrawka z ucha prawego i lewego jest miara utworzonego obrze- 60 ku. Dla testowanej substancji okresla sie dawke, przy której po uplywie 3 godzin nastepuje 50% zahamowanie tworzenia sie obrzeku.B) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu podskórnym na lapie szczura: 65 Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu 25 30 35110 392 uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie do prawej tylnej lapy 0,1 ml 0,5% zawiesiny Myco- bacterium butyricum (amerykanskiej firmy Difko).Przed injekcja mierzy sie objetosc lapy szczurów.Po uplywie 24 godzin po injekcji mierzy sie po¬ nownie objetosc lapy w celu okreslenia wielkos¬ ci obrzeku. Nastepnie szczurom wstrzykuje sie podskórnie zróznicowane ilosci testowanej substan¬ cji rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Po uplywie dal¬ szych 24 godzin mierzy sie objetosc lapy. Zwie¬ rzeta kontrolne traktuje sie w taki sam sposób z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine ben¬ zoesanu benzylu i oleju rycynusowego pozbawio¬ na testowanej substancji.Z uzyskanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc testowanej substancji niezbednej do osiagniecia 50% wyleczenia obrzeku lapy.C) Efekt grasiczy tymolityczny po podaniu per os: Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g wycina sie nadnercza pod narkoza eterowa, 6 zwierzat two¬ rzy kazdorazowo grupe testowa, która otrzymuje kazdorazowo w ciagu 3 dni okreslona ilosc testo¬ wanej substancji per os. Czwartego dnia usmier¬ ca sie i okresla ciezar grasicy. Zwierzeta kontrol¬ ne poddaje sie takiemu samemu traktowaniu, przy czym otrzymuja one mieszanine benzoesanu benzy¬ lu: i oleju rycynusowego bez testowanej substancji.Z otrzymanych ciezarów grasicy oznacza sie w znany sposób ilosc testowanej substancji, przy któ¬ rej obserwuje sie 50% tymolize (rozpad tkanki grasiczej). Jako substancje porównawcze w tej próbie stosuje sie analogiczny strukturalnie 9-chlo- roprednisolon i jego 21-octan oraz 17,21-dwupro- pionian Beclomethasonu (9a-chloro-ll/?-hydroksy- -16/?-metylo-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion).Wyniki powyzszych testów zebrane sa w nizej podanej tablicy.Podobne wyniki uzyskuje sie, gdy bada sie far¬ makologiczna czynnosc nowych pochodnych 9-chlo- roprednisolonu za pomoca znanego testu zweza¬ nia naczyn albo znanego testu retencyjnego sód- -potas.Nowe zwiazki w zestawieniu ze zwyklymi m w farmacji galenowej nosnikami nadaja sie do miej¬ scowego leczenia kontaktowego zapalenia skóry, egzemy róznych rodzajów, neurodermatoz, ery- trodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Rosa- cea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ru- ber planus et verrucosus i innych schorzen skó¬ ry.Preparaty lecznicze wytwarza sie w znany spo¬ sób przeprowadzajac substancje czynna wraz z odpowiednimi dodatkami w zadana postac do a- plikowania, taka jak roztwory, plyny do zmywan, mascie, kremy lub plastry. Stezenie substancji czynnej w preparatach zalezy od postaci prepa¬ ratu. W przypadku plynów do zmywan i masci korzystnie stosuje sie stezenie substancji czynnej 0,001—1%.Nowe zwiazki nadaja sie równiez ewentualnie w zestawieniu ze znanymi nosnikami i srodkami 6 Tablica 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Nr I II III IV V VI VII VIII Substancja 9a-chloro-ll/?,17a,21- -trójhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-9c^chloro- -1 l/?,17a-dwuhydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20- -dion 9a-chloro-ll/?-hydro- ksy-16^-metylo-17a,21- -dwupropionyloksy- l,4-pregnadieno-3,20- -dion 17a-acetoksy-9«-ehlo- ro-ll^,21-dwiuhydro- ksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion 9a-chloro-ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-piropio- nyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion 21-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-1,4- -pregnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-17a-ben- zoiloksy-9a-chloro-l 1/?- -hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion 17a-henzoiloksy-9a- -chloro-ll/?-hydroksy- -21^propionyloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion ED50 w mg/kg test A 1,4 1,5 1,4 0,16 0,45 0,026 1,5 1,5 test B 6,3 6,0 30 30 30 25 ^30 ,30 test C 0,4 0,6 2,0 9,5 4,8 4,8 65 pomocniczymi do wytwarzania srodków do inha¬ lacji, które mozna stosowac do leczenia alergicz¬ nych schorzen dróg oddechowych, na przyklad as¬ tmy oskrzelowej lub niezytu nosa.Przyklad I. a) W srodowisku pirydyny w. ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod¬ daje sie reakcji 23 g ll/?,17a,21-trójhydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu z bezwodnikiem kwasu maslowego, produkt poddaje obróbce, otrzymujac 23,1 g 21-butyryloksy-ll/?,17a-dwuhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) Do zawiesiny 24 g chlorku mledziawego w 480 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 100 ml 5% eterowego roztworu metylolitu. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury —30°C i zadaje roztworem 22,3 g 21-butyryloksy-ll/?,17a- -dW'Uhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 4 godzin, az do momen¬ tu, w którym utworzony poczatkowo ll/?-hydro- ksy-17a,21-/l-hydroksy-butylidenodioksy/-l,4-preg- nadieno-3,20-dion ulegnie przegrupowaniu..Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wodny roz-7 twór chlorku amonowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, faze organiczna przemywa, zateza pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje 20,3 g 17a-bu- tyryloksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) W srodowisku pirydyny w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C poddaje sie reakcji 20 g o- trzymanego surowego produktu z bezwodnikiem kwasu octowego. Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem, odsacza wydzielony produkt, rozpuszcza w dwiuchlorometanie, przemywa faze organiczna, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie za pomoca gra¬ dientu chlorek metylenu-aceton na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego, przekryistalizowuje z acetonu- -heksanu i otrzymuje 14,2 g 21-acetoksy-17a-buty- ryloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. d) 5,4 ml chlorku kwasu metanosulfonowego wkrapla sie w temperaturze pokojowej do roz¬ tworu 10 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy-ll/?-hydro- ksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 50 ml dwumety- loformamidu i 11 ml pirydyny.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 85°C, po ochlodzeniu wylewa do wody z lodem, poddaje obróbce, analogicznie jak w przy¬ kladzie Ic, otrzymujac 6,5 g 21-acetoksy-17a-bu- tyryloksy-1,4,9/1l/-pregnatrie,no-3,20-dionu w posta¬ ci surowego produktu. e) 6 g tak otrzymanego surowego produktu za¬ wiesza sie w 80 ml dioksanu i zadaje 5,6 g N- -chlorosukcynimidu. Nastepnie w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C wkrapla sie 42 ml 10'% wod¬ nego roztworu kwasu nadchlorowego, mieszanine miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C i wlewa ja do roztworu 2,5 g wodorosiarczynu so¬ du w 400 ml wody. Wytracony produkt odsysa sie, poddaje obróbce w sposób opisany w przykladzie Ic i otrzymuje 3,1 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy- -9a-chloro-l l/?-hydroksy-l ,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad II. a) 9,5 g surowego 17a-butyry- loksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la re¬ akcji z bezwodnikiem kwasu trójmetylooctowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 6,3 g 17a- -butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dionu. b) 6,0 g 17a-butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trój- metyloacetoksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metonosulfonowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i trzymuje 3,4 g 17a-buty- ryloksy-21-trójmetyloacetoksy-1,4,9/1l/-pregnatrie- no-3,20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji, obróbce i otrzymuje 1,1 ,g 17«-butyryloksy- -9«-chloro-llJ5-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia 259°C.Przyklad III. a) 14,1 g surowego 17a-butyry- loksy-ll^^l-dwuhydroksy-l^^pregnadieno^^-diio- 0 392 8 nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la reak¬ cji z bezwodnikiem kwasu enantowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 8,2 g 17a-butyrylo- 5 ksy-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregn:adie- no-3,20-dionu. b) 7,6 g 17a-butyryloksy-21-heptanoiloksy-ll/?- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w warun¬ kach opisanych w przykladzie Id poddaje sie 10 reakcji, obróbce i otrzymuje sie 3,9 g 17a-buty- ryloksy-21-heptanoiloksy-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3 g otrzymanego surowego produktu poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie Ie rea- 15 kcji z N-chlorosukcymimidem, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 950 mg 17a-butyryloksy-9a-chlo- ro-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu.Przyklad IV. a) W warunkach opisanych w 20 przykladzie Ib 2j0 g ll^,17«-dwuhydroksy-21-wa- leryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie reakcji z dwumetylomiedzianem litu, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 18,6 g ll/?,21^dwuhydro- ksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 2 postaci surowego produktu. b) 18 g otrzymanego surowego produktu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Ic reakcji z bezwodnikiem kwasu propionowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i otrzymuje 10,8 g ll/?-hy- droksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4-preg- nadieno-3,20-dionu. c) 9 g ll/?-hydroksy-21-propionyloksy-17a-walery- loksy-l,4-pregnadieno-3,2-dionu poddaje sie w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Id reakcji z 35 chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 4,9 g 21-propionyloksy- -17a-waleryloksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. d) 4,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,4 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia AK 212°C. 45 Przyklad V. a) 17,2 g surowego ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio- nu poddaje sie w warunkach opisanych w przy¬ kladzie la reakcji z bezwodnikiem kwasu wale- 50 rianowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 9,7 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) 8 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie w warunkach 55 opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 4,6 g 17a,21-dwuwaleryloksy-l, 4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. 60 c) 4,5 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,8 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwuiwaleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu o temperaturze topnienia 254°C. 65 Przyklad VI. a) Zawiesine 5,6 g 21-fluoro-110 202 9 10 -17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w 80 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyleno- wego miesza sie z 10 g N,N-dwumetyloaminopiry- dyny i 6,4 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C.Mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu i przemywa 2n roztworem kwasu solnego. Miesza¬ nine poddaje sie destylacji z para wodna, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siar¬ czanem sodu i po odparowaniu wyodrebnia 6,7 g 17a-acetoksy-21-fluoro-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20- -dionu. b) 2 g otrzymanego surowego produktu rozpusz¬ cza sie w 20 ml dioksanu i traktuje N-,chlorosuk- cynimidem analogicznie do przykladu Ie. Produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z za¬ stosowaniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,3 g 17a-aceto- ksy-9a-'Chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dionu o ^temperaturze topnienia 232°C (rozklad). [a]25D = +52° (chloroform), widmo w nadfiolecie i^239 = 15100 (metanol).Przyklad VII. 2 g 21-fluoro-17a-propionylo- ksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzone- ' go analogicznie jak w przykladzie Via) z 21-flu- oro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bezwodnika kwasu propionowego, poddaje sie re¬ akcji z N-chlorosukcynimidem w warunkach opi¬ sanych w przykladzie Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo¬ rek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,24 g 9a-chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu o tempe¬ raturze topnienia 221°C (rozklad), [a]25D = +48° (chloroform), widmo w nadfiolecie E2w = 15500 (metanol).Przyklad VIII. 1,5 g 17a-butyryloksy-21-flu- oro-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzonego analogicznie do przykladu Via z 21-fluoro-17a- -hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bez¬ wodnika kwasu maslowego, traktuje sie N-chlorcn sukcynimidem analogicznie do przykladu Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 150 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo- 5 rek metylenu-aceton (60—10% acetonu). Otrzymu¬ je sie 840 mg 17a-butyryloksy-9a-'Chloro-21-fluoro- -ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu.Przyklad IX. Analogicznie do przykladu Via z 5 g 21-fluoro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno- 10 -3,20-dionu i bezwodnika kwasu izomaslowego wy¬ twarza sie 4,8 g 21-fluoro-17a-izobutyryloksy-l,4, 9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, który w warunkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem. Surowy produkt oczysz- ^ cza sie na 350 g zelu krzemionkowego z zastoso¬ waniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 3,5 g 9a-chloro-21-fluoro- -U/)-hydroksy-17a-izobutyryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 25 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 atomach we¬ gla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksy- lowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilo- 30 ksylowa, znamienny tym, ze do podwójnego wia¬ zania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R1 maja znacznie wyzej podane, przylacza sie HOC1. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 35 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkanoilowa a 1—8 ato¬ mach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, znamienny tym, ze do podwójnego wiazania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 40 2, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, przy¬ lacza sie HOC1.110 392 CH,Xy hzór CH,X fVzar 2 DN-3, zam. 94/81 Cena 45 zl PLThe subject of the invention is a method of producing new 9-chloroprednisolone derivatives with valuable therapeutic properties. 9-chloroprednisolone has been known for a long time, i.e. , 20-dione (J. Araer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181). This corticoid as an active ingredient for pharmaceutical preparations is not suitable, however, for the local treatment of inflammatory diseases, because it exhibits a very strong systemic action. It has been found that previously unknown derivatives of 9-chloroprednisolone exhibit almost no systemic action, while Unexpectedly, when applied topically, they have a strong anti-inflammatory effect, the new compounds being more effective than even the most active commercial corticoids. and X represents fluoro, chloro, hydroxy, alkenoyloxy with 1-8 carbon atoms or benzoyloxy. Under the term "alkanoyl group with 1-8 carbon atoms as Rj and alkanoyloxy group with 1-8 carbon atoms" X is understood to mean groups derived from simple or branched fatty acids such as acid formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethylacetic acid, capric acid, tert-butyl acetic acid or caprylic acid. Alkanoyl groups R 1 and alkanoyloxy groups X derived from alkanecarboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms are particularly preferred. As examples of the 9-chloropj: endnisolone derivatives of the general formula where X is chlorine or fluorine, mention is made of 17β-acetoxy-9a, 21-di-chloro-11-hydroxy-1,4-ipregnadiene-3, 20-dione, 9a, 21-dichloro-11a, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy -1,4H pyregnadiene-3,20-dione, 17'-butyriloxy-g ^^ 1-dichloro-11-hydroxy-1 ^ i -pregnadiene-3,20-dione, 9a, 21-dichloro-II ^ -hydroxy-17sa-i- znutyryloxy-1,4-pregnadieino-3,20-dione, 17a-acetoxy-9aHchlOiro-21-fluoro-11- hydroxy-1,4-pregna-diene-3.20- dione, 9a-chloro-21-fluoro-II, β - hydroxy-17a-propioinyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a-butyryloxy-9a-chloro-21-fluoro-l; -hydroxy-1,4 -pregnadiene-3,20-dione, 17'-benzoyloxy-9'-chloro-21-fluoro-11-hydroxy-1,4npregnadiene-3,2'0-dione, 25 9a -chloro-21-fluoro-1l /? - hydroc! sy-17! a-li'zobutyryloxy-l ^ -pregnadiene-S ^ O-dione, 9a, 21-dichloro-ll β-hydroixy-17β-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione and 17β-benzoyloxy-9a, 21-dichloro-11-hydroxy-1,4-pregnadien-3.20 -dion. Examples of 9-chloroprednisol-9-chloroprednisol-derivatives of the general formula I in which X is a hydroxyl group are 17α-acetoxy-9tx-chloro-11,21-idwithydro.ksy-1. , 4-pregnadien-3,20-dione, 9a-chloro-n ^, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a-butyryloxy-9a-chloro 11,21-dihydroxy-1,44pregninicieino-3,2-dione, 9.a-1chloro-11 l, 21-dihydroxy-17'-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3.20 -dione, 9a-chloro-11), 21-dihydroxy-17, 4-valeryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dione and 17-asbenzoyloxy-9a-chloro-11, 21-dihydroxy-1 , 4-pregnadien-3,20-dione. These compounds are of importance not only as pharmacologically active substances. They can also be used as intermediates for the preparation of the 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, in which X is a chlorine atom, an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group. . The 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula (I) in which X is an alkanoyloxy group or a benzoylixyl group are preferably compounds in which the substituents R1 and X together contain from 3 to 14 carbon atoms. Examples of such chloroprednisolone derivatives are 17α, 21-diacetoxy-9o: HCl-chloro-11/5-hydroxy-1, 4-pregnadiene-3, 20-dione, 17α-acetoxy-9α-chloro-11. N-Hydroxy-21-propionyl-1, 4-f-Dregnadiene-3, 20-dione, 21-acetoxy-9a-chloro-11-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-ptregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-21-butyryloxy-9'-chloro-11/9-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-acetoxy-17a-butyryl-xv-9a-chloro-11 -hydroixy-1,4-pregniadieno-3,20-dione, 17a-acetoxy-9a-chloro-11) - hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 21- acetoxy-9 [beta] -chloro-II ^ -hydroxy-17 [alpha] -isobutyryloxy-1,44 ^ pregnadiene-3,20-dione, 17 [alpha] -acetoxy- & a-chloro-11 -hydroxy, sy- 21-wale, ryloxy-1,4-pregnadione-3,20-dione, 21-acetoxy-9a-chloro-11 /? - hydroixy-17o £ -valeryloxy- sy-1,4-pregnadien-3,20-dione , 17a-acetoxy-21-benzoyloxy-9a-'Chloro-11'-hydi-oxy-1,44-pregnadien-3, 20-dione, 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9'-chloro-II ^ - -hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 9a-chloro-11 / α - -hydro xy-17a, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-butyryloxy-9--chloro-11 / β - hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadieno-3 , 20-dione, 21- -butyryl-9a-chloro- III./?-hydiroxy-17a^propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 9ot-chloro-11 -hydroxy- 17α-iisobutyryl'xy-21-propionylixy-1,4-pregnia- diene-3,20-dioin, 9-chloro-11-hydroxy-21-isobutyryloxy-n-propionylixy-1,3 i -pregnadiene-S ^ O-dione, 9.a-ichloro-11.5-hydroxy-17 -propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, & a-chloro-11-hydroxy-21 ^ propionylixy-17a-ivaleryloxy- ^ -1,4-pregnadieino-3,20-dione, 17a-benzoyl: xy-9a-chloro-11- hydraxy-21-propionyloxy-1,4-pre®nadiene- -3,20-dione, 21-be-nzooyloxy- & a-chloro-11-hydroxy-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a, 21-diibutyTyloxy-9 -chloro -1,1'-hydroxy-1,4-pre-gnadiene-3.20-dione, 17α-butyryloxy-9a-chloro-1,1 / 7- hydroxy-2-yl-isobutyryloxy-1,4H -pregnadiene-3.20- - - dione, 21-butyTyloxy-9 "- 'Chloro-11 ^ -hydroxy-17a-isobutyryloxy- 1,4-preg! nadieino-3,20-dioin, 17 -butyryloxy- & a-chloro-11 /? - hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 21- butyrylO'xy-9c ^ chloro-11 /? - hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a-benzoyloxy-21-butyryloxy-9 ' -chloro-11 / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 21-benzoyloxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-1: 1β-hydroxy-1,5 4-pregnadien-3,20-dione, 9a-chloro-11-hydroxy-17a, 21-di-valeryloxy-1,4-pregntadiene and 9a-chloro-11-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4 ^ pregnadien-3,20-dione -3,20-dione. The new 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, in which the substituents have the above-mentioned meaning, are prepared by the method according to the invention that for the double bond of A 9, 11 Compound of formula II, in which X and Rj are as defined above, I5 is attached to HOC1. The reactions in the method of the invention can be carried out under the conditions described in US Pat. US Am. Nos. 3,678,034, 3,718,671 and 3,828,083. The starting materials used in the process according to the invention can be obtained simply and with high yield from predmisolone, which in turn can be synthesized relatively easily from diosgenin. As a result, the new compounds can be obtained relatively easily and with a total yield of about 15% from diosgenin. On the other hand, the synthesis of known corticoids with high biological activity with the use of diosgenin is much more difficult, and the total yields obtained are much lower (about 0.5-5%). This is of great importance, especially in view of the increasing difficulty and in obtaining sufficient quantities of the starting products for corticoid synthesis, and because of the high cost of the active ingredient that corticoid-containing drugs are burdened with. New compounds, as mentioned above, they have a strong anti-inflammatory effect when applied topically, while when applied systemically they are only very weak. The pharmacological properties of the new compounds were tested by the following tests. A) Inhibition of inflammation by topical application to the rat ear: 46 Test substances dissolves in a stimulant consisting of 4 parts pyridine, 1 part distilled water, 5 parts ether and 10 parts 4% ethereal croton oil solution. This solution is saturated with felt strands attached to the inside of the forceps to the glass slides and pressed under light pressure for 15 seconds against the right ear of male rats weighing 100-160 g. The left ear remains untreated and serves as control test 55. • 3 hours after application, the animals are sacrificed and 9 mm sections are cut from their ears. The difference in the weight of the left and right ear slice is a measure of the rim formed. For the test substance, the dose is determined at which a 50% inhibition of edema formation occurs after 3 hours. B) Inhibition of inflammation by subcutaneous administration on the rat's paw: 65 SPF rats weighing 130-150 g to obtain 25 30 35 110 392 of the inflammatory focus is injected into the right hind paw with 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum (Difko American company). Before injection, the paw volume of the rats is measured. 24 hours after injection, the paw volume is again measured to determining the size of the rim. The rats are then injected subcutaneously with various amounts of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the paw volume is measured. The control animals are treated in the same way, except that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil devoid of the test substance. From the volume of paws obtained, the amount of test substance necessary to achieve a 50% cure is determined in a known manner. C) Thymolytic effect after oral administration: SPF rats weighing 70-110 g are excised under ether anesthesia, 6 animals each form a test group which receives a specific amount of test substance each time within 3 days per os. On the fourth day, she dies and determines the weight of the thymus. The control animals are subjected to the same treatment, whereby they obtain a mixture of benzyl benzoate: and castor oil without the test substance. From the thymus weights obtained, the amount of the test substance is determined in a known manner, at which 50% of the timolize is observed ( breakdown of thymic tissue). The comparative substances in this test were the structurally analogous 9-chloroprednisolone and its 21-acetate, and the 17.21-Beclomethasone dipropionate (9a-chloro-11 / α-hydroxy-16 / α-methyl-17a, 21). -dupropionyloxy-1,4-pregnadieno-3,20-dione). The results of the above tests are summarized in the table below. Similar results are obtained when the pharmacological activity of the new 9-chloroprednisolone derivatives is tested with the help of the known vasoconstriction test or the well-known sodium-potassium retention test. The new compounds in combination with conventional carriers in galenic pharmacy are suitable for the topical treatment of contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatosis, erythroderma, burns, Ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen riber planus et verrucosus and other skin diseases. Medicinal preparations are prepared in a known manner by transforming the active substance with appropriate additives into the desired form for the application, such how solutions, lotions, mastics, creams or patches. The concentration of the active ingredient in the preparations depends on the form of the preparation. In the case of washing-up liquids and ointments, an active substance concentration of 0.001-1% is preferably used. The new compounds are also suitable, if appropriate, in combination with known carriers and agents 6 Table 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 No. I II III IV V VI VII VIII Substance 9a-chloro-11 / ?, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pre-gnadiene-3,20-dione 21-acetoxy-9c ^ chloro-1 / ?, 17a-dihydroxy- - 1,4-pregnadien-3,20-dione 9a-chloro-11 /? - hydroxy-16 ^ -methyl-17a, 21-di-propionyloxy- 1,4-pregnadien-3,20-dione 17a acetoxy-9'-hydroxy-11,21-dihydroxy-1,4-pregnadieno-3,20-dione 9a-chloro-11 / β, 21-dihydroxy-17a-pyropionyloxy- 1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetoxy-9a-chloro-11-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetoxy-17a benzoyloxy-9a-chloro-1 1β - -hydroxy-1,4-pregna-diene-3,20-dione 17a-henzooyloxy-9a-chloro-11 / α-hydroxy-21-propionyloxy-1 , 4- -pregnadiene-3,20-dione ED50 in mg / kg test A 1.4 1.5 1.4 0.16 0.45 0.026 1.5 1.5 test B 6.3 6.0 30 30 30 25 ^ 3 0.30 test C 0.4 0.6 2.0 9.5 4.8 4.8 4.8 Aids in the preparation of inhalants which can be used in the treatment of allergic respiratory conditions such as asthma. bronchial or rhinitis. Example I. a) In the environment of pyridine for 16 hours at room temperature, 23 g 11/6, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with butyric anhydride, the product is worked up to obtain 23.1 g of 21-butyryloxy-II), 17a-dihydroxy-1,4-pre-gnadiene-3,20-dione. b) 100 ml of a 5% ethereal solution of methyllithium are added dropwise to a suspension of 24 g of medial chloride in 480 ml of absolute tetrahydrofuran under argon at 0 ° C. The mixture is then cooled to -30 ° C and treated with a solution of 22.3 g of 21-butyryloxy-11 ", 17a-dW'U-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. The mixture is stirred for 4 hours until 11 (α-hydroxy-17a, 21- (1-hydroxy-butylidenedioxy) -1,4-preg-perieno-3 is initially formed. The 20-dione will rearrange. Then an aqueous solution of ammonium chloride is added to the mixture, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed, concentrated under reduced pressure and 20.3 g of 17a-butyriloxy-II / ?, 21- dihydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dione in the form of a crude product. c) 20 g of the crude product obtained are reacted with acetic anhydride in the pyridine environment for 1 hour at 0 ° C. The mixture is then poured into ice-water, the separated product is filtered off, dissolved in dichloromethane, washed the organic phase, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed with a methylene chloride-acetone gradient on a silica gel column. , recrystallized from acetone-hexane to give 14.2 g of 21-acetoxy-17a-butyryloxy-11 / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. d) 5.4 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise at room temperature to a solution of 10 g of 21-acetoxy-17a-butyryloxy-11 / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione in 50 ml dimethylformamide and 11 ml of pyridine. The mixture is stirred for 2 hours at the temperature of 85 ° C, after cooling, poured into ice water, processed in the same way as in Example Ic, to obtain 6.5 g of 21-acetoxy -17a-butyriloxy-1,4,9 (1l) -pregnatriene-3,20-dione in the form of a crude product. e) 6 g of the crude product thus obtained are suspended in 80 ml of dioxane and mixed with 5.6 g of N-chlorosuccinimide. Then 42 ml of a 10% aqueous solution of perchloric acid are added dropwise within 10 minutes at 20 ° C, the mixture is stirred for 3 hours at 20 ° C and poured into a solution of 2.5 g of sodium bisulfite in 400 ml of water. The precipitated product is sucked off, worked up as described in Example Ic to obtain 3.1 g of 21-acetoxy-17a-butyryloxy-9a-chloro-1 l / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dio ¬nium with a melting point of 215 ° C. Example II. a) 9.5 g of crude 17a-butyryloxy-11, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dio, prepared according to Example Ib, are subjected to the conditions described in Example 1a re of action with trimethylacetic acid anhydride, the product is processed and 6.3 g of 17a-butyriloxy-11 / β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is obtained. b) 6.0 g of 17α-butyryloxy-11 / β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are reacted with methane sulfonic acid chloride under the conditions described in Example 1d. The product is processed and keeps 3.4 g of 17α-butyryloxy-21-trimethylacetoxy-1,4,9 (1l) -pregnatriene-3,20-dione as a crude product. c) 3.0 g of the crude product obtained under the conditions described in Example Ie are reacted and worked up to obtain 1.1 g of 17 "-butyryloxy-9" -chloro-11.5-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1, 4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 259 ° C. Example III. a) 14.1 g of crude 17a-butyryloxy-11 ^ ^ 1-dihydroxy-^ ^ pregnadieno ^ ^ - diio-0 392 8nu prepared according to example Ib are reacted under the conditions described in example 1a. with enanthic anhydride, the product is processed to obtain 8.2 g of 17α-butyryl-5-xy-21-heptanoyloxy-11 / α-hydroxy-1,4-pregn: adien-3,20-dione. b) 7.6 g of 17α-butyryloxy-21-heptanoyloxy-11 / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione under the conditions described in Example Id are reacted and worked up to obtain 3 , 9 g of 17a-butyryloxy-21-heptanoyloxy-1,4,9 / 1,1L -pregnatriene-3,20-dione as a crude product. c) 3 g of the obtained crude product is reacted with N-chlorosucimimide under the conditions described in Example 1, the product is processed to give 950 mg of 17a-butyryloxy-9a-chloro-21-heptanoyloxy-II. -hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. Example IV. a) Reacted with lithium dimethylmaprate under the conditions described in Example 20 g 11, 17'-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the product is worked up and obtained 18.6 g of 11), 21'-dihydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione in the form of a crude product. b) 18 g of the obtained crude product are reacted with propionic anhydride under the conditions described in Example Ic, the product is worked up to obtain 10.8 g of 11) .beta.-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy. 1,4-preg-nadien-3,20-dione. c) 9 g of 11 (α-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeroxy-1,4-pregnadiene-3,2-dione) are reacted with methanesulfonic acid chloride under the conditions described in Example 1d. ¬ gives the workup and obtains 4.9 g of 21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4,9 [11] -pregnatriene-3,20-dione as crude product. d) 4.0 g of the crude product obtained are reacted and worked up under the conditions described in Example Ie, and 1.4 g of 9α-chloro-11 / α-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4 - -pregnadiene-3,20-dione with a melting point of AK 212 ° C. 45 EXAMPLE 5 a) 17.2 g of crude 11), 21-dihydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are subjected to the conditions described in the example of the reaction with valeric anhydride, the product is worked up to give 9.7 g 11 / α-hydroxy-17α, 21-divaleryloxy-1,4-pre-gnadiene-3,20-dione. b) 8 g of 11-hydroxy-17a, 21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1d with methanesulfonic acid chloride, the product is processed and obtained 4.6 g of 17a, 21-divaleryloxy-1,4,9 / 1l) -pregnatriene-3,20-dione in the form of a crude product. C) 4.5 g of the crude product obtained are reacted and worked up under the conditions described in Example Ie, and 1.8 g of 9α-chloro-11 / α-hydroxy-17α, 21-diivaleryoxy-1,4- pregnadieno -3,20-dione with a melting point of 254 ° C. 65 Example VI. a) A suspension of 5.6 g of 21-fluoro-110 202 9 10 -17a-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione in 80 ml of diethylene glycol dimethyl ether is mixed with 10 g N, N-dimethylaminopyridine and 6.4 ml of acetic anhydride for 6.5 hours at 80 ° C. The mixture is diluted with methylene chloride and washed with 2N hydrochloric acid solution. The mixture is subjected to steam distillation, then extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate and, after evaporation, 6.7 g of 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3 are isolated. , 20-dione. b) 2 g of the obtained crude product are dissolved in 20 ml of dioxane and treated with N-, chlorosuccinimide in analogy to Example Ie. The product is purified over 220 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). 1.3 g of 17a-acetoxy-9a-'Chloro-21-fluoro-11 / α-hydroxy-1,4-pregna-diene-3,20-dione are obtained, m.p. 232 ° C (decomposition) . [a] 25D = + 52 ° (chloroform), ultraviolet spectrum and R 239 = 15100 (methanol). Example VII. 2 g of 21-fluoro-17a-propionyloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione, prepared in analogy to Example Via) from 21-fluoro-17a-hydroxy- The 1,4,9 [mu] l) -pregnatriene-3,20-dione and propionic anhydride are reacted with N-chlorosuccinimide under the conditions described in Example 1e. The crude product is purified on 220 g of silica gel using methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). 1.24 g of 9α-chloro-21-fluoro-11) α-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione with a melting point of 221 ° C (decomposition) are obtained, [a ] 25D = + 48 ° (chloroform), ultraviolet spectrum E2w = 15500 (methanol). Example VIII. 1.5 g of 17a-butyryloxy-21-fluoro-1,4,9 / 1 l) -pregnatriene-3,20-dione prepared in analogy to example Via from 21-fluoro-17a-hydroxy-1,4 9 µl of pregnatriene-3,20-dione and butyric acid anhydride are treated with N-chlorine succinimide analogously to example Ie. The crude product is purified on 150 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (60-10% acetone). 840 mg of 17α-butyryloxy-9α-'Chloro-21-fluoro-11 / α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are obtained. Example IX. Analogously to the example of Via, 4.8 g of 21-fluoro-17a are produced from 5 g of 21-fluoro-17a-hydroxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-10 -3,20-dione and isobutyric anhydride. -isobutyryloxy-1,4,9 [11] -pregnatriene-3,20-dione which is reacted with N-chlorosuccinimide under the conditions described in example Ie. The crude product is purified over 350 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). 3.5 g of 9a-chloro-21-fluoro-U) - hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are obtained. Claims 1. Process for the preparation of new 9-25-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, in which Ri is an alkanoyl group with 1-8 carbon atoms or a benzoyl group and X is a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group. having 1-8 carbon atoms or a benzoyloxy group, characterized in that for the double bond - A 9.11 in the compound of general formula II, in which X and R1 have the much above-mentioned, HOC1 is attached. 2. The method for the preparation of new 9-35-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, in which R 1 is an alkanoyl group and 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X is a fluorine atom, characterized by the double bond - A 9.11 in the compound of general formula II, in which RA is as defined above, is HOC1.110 392 CH, Xy form CH, X fVzar 2 DN-3, ref. 94/81 Price PLN 45 PL