Przedmiotem wynalazku jest spoiób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 9-chloroprednisolonu o cennych wlasciwosciach terapeutycznych.Od dluzszego czasu znamy jest 9-chloropredniso- lon, czyli ^-^hloro-ll^jlTa^l-trójhydroksy-l^-pre- gnadien-3,20-dion (J. Araer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181). Kortikoid ten jako substancja czynna do preparatów farmaceutycznych nie nadaje sie, jed¬ nak do leczenia miejscowego schorzen typu zapal¬ nego, poniewaz wykazuje bardzo silne dzialanie systemiczne.Stwierdzono, ze nie znane dotychczas pochodne 9-chloroprednisolonu prawie wcale nie wykazuja dzialania systemicznego, natomiast przy stosowa¬ niu miejscowym nieoczekiwanie dzialaja silnie przeciwzapalnie, przy czym skutecznosc nowych zwiazków przewyzsza dzialanie najbardziej nawet czynnych handlowych kortikoidów.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Rj oznacza gru¬ pe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, chloru, gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkenoiloksylowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoiloksylowa.Pod pojeciem grupy "alkanoilowej o 1—8 ato¬ mach wegla jako Rj i grupy alkanoiloksylowej o 1—8 atomach wegla jako X rozumie sie grupy wywodzace sie od prostych lub rozgalezionych kwasów tluszczowych, takich jak kwas mrówko¬ wy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslo¬ wy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas trójmetylooctowy, kwas ka- pronowy, kwas Ill-rzed.butylo-octowy albo kwas kaprylowy. Szczególnie korzystne sa grupy alka- noilowe Ri i grupy alkanoiloksylowe X wywo¬ dzace sie od kwasów alkanokarboksylowych o 2—6 atomach wegla.Jako przyklady pochodnych 9-chloropj:ednisolo- nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, wymienia sie 17«-aceto- ksy-9a,21-diwuchloro-ll^-hydroksy-l,4-ipregnadieno- -3,20-dion, 9a,21-dwuchloro-ll/?-hydroksy-17a-pro- pionyloksy-l,4Hpiregnadieno-3,20-dion, 17«-butyry- loksy-g^^l-dwuchloro-ll^-hydroksy-l^ipregnadie- no-3,20-dion, 9a,21-dwuichloro-ll^-hydroksy-17sa-i- zobutyryloksy-l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-ace- toksy-9aHchlOiro-21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion, 9a-chloro-21-fluoro-ll,/?-hydroksy- -17a-propioinyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a- butyryloksy-9a-chloro-21^fluoro-l;l^-hydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 17«-benzoiloksy-9«-chloro- -21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4npregnadieno-3,2'0-dion, 25 9a-chloro-21-fluoro-1l/?-hydrok!sy-17!a-li'zobutyrylok- sy-l^-pregnadieno-S^O-dion, 9a,21-dwuchloro-llfi- -hydroiksy-17«-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion i 17«-benzoiloksy-9a,21-dwiuchloro-ll^-hydro- ksy-1,4-pregnadieno-3,20-dion. 30 Jako przyklady pochodnych 9-chloroprednisolo- 10 15 20 110 392110 392 nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza gru¬ pe hydroksylowa, wymienia sie 17a-acetoksy-9tx- -chloro-ll^,21-idwithydro.ksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion, 9a-chloro-n^,21-dwuhydroksy-17a-propiony- loksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-butyryloksy- -9a-chloro-ll^,21-dwuhydroksy-l,4^pregniadieino-3,2- -dion, 9.a-1chloro-ll/?,21-dwuhydiroksy-17«-izobuty- ryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?,21- -dwiuhydroksy-17^-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dion i 17asbenzoiloksy-9a-chloro-ll/?,21-dwuhy- droksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion.Zwiazki te maja znaczenie nie tylko jako sub¬ stancje farmakologicznie czynne. Mozna je rów¬ niez stosowac jako produkty posrednie do wytwa¬ rzania pochodnych 9-chloroprednisolonu o ogól- riym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ ru, grupe*alkanoiloksylowa lub grupe benzoiloksy- lowa. . _v Pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe alkanoiloksylo- wa albo grupe benzoiloiksylowa, stanowia korzy¬ stnie zwiazki, w których podstawniki Ri i X ra¬ zem zawieraja 3—14 atomów wegla. Jako przykla¬ dy takich pochodnych chloroprednisolonu wymie¬ nia sie 17a,21-dwuacetoksy-9o:HChloro-ll/5-hydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-21-propionylOiksy-l,4-fDregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-ptregnadieno-3,20-dion, 17a-ace- toksy-21-butyryloksy-9«-chloro-ll/9-hyd1roksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 21-acetoksy-17a-butyrylo- ksv-9a-chloro-ll^-hydroiksy-l,4^pregniadieno-3,20- -dion, 17a-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroksy-21-izo- butyryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-acetok- sy-9«^chlOiro-ll^-hydrok.sy-17ia-izobutyryloksy-l,4- ^pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-&a-chloro-ll/?- -hydrok,sy-21-wale,ryloksy-l,4-pregnadion-3,20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroiksy-17o£-walerylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-21-ben- zoiloksy-9a-'Chloro-ll^-hydi-oksy-l,4^pregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-17a-benzoiloksy-9«-chloro-ll^- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion, 17a-butyryloksy-9«-chloro-ll/?-hydro- ksy-21-propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21- -butyrylo-9a-chloro-ll./?-hydiroksy-17a^propionylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9ot-chloro-ll^-hydrok- sy-17ia-iizobutyrylo'ksy-21^propionyloiksy-l,4-pregnia- dieno-3,20-dioin, 9oc-chloro-ll^-hydroksy-21-izobuty- ryloksy-n^-propionyloiksy-l^ipregnadieno-S^O- -dion, 9.a-ichloro-llj5-hydrok.sy-17«-propionyloksy-21- -waleryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, &a-chloro- -ll^-hydroksy-21^propionyloiksy-17a-iwaleryloksy-^ -l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-benzoilo:ksy-9a-chlo- ro-ll^-hydraksy-21-propionyloksy-l,4-pre®nadieno- -3,20-dion, 21-be!nzoiloksy-&a-chloro-ll^-hydroksy- -17«-propionyloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, 17a, 21^dwuibutyTyloksy-9«-chloro-l1^-hydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20~dion, 17ia-butyryloksy-9a-chloro-l 1/7- -hydroksy-2il-izobutyryloksy-l,4Hpregnadieno-3,20- - -dion, 21-butyTyloksy-9«-'Chloro-ll^-hydroksy-17a- -izobutyryloksy-l,4-preg!nadieino-3,20-dioin, 17«-bu- tyryloksy-&a-chloro-ll/?-hydroksy-21-waleryloksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-butyrylO'ksy-9c^chlo- ro-ll/?-hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion, 17a-benzoiloksy-21-butyryloksy-9«-chlo- ro-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-ben- zoiloksy-17ia-butyryloksy-9ia-chloro-l:l^-hydroksy-l, 5 4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?-hydroksy-17, 21-dwuizobutyryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion i 9a-,chloro-ll^-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregntadieno-3,20-dion.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym 10 wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie sposobem, polegaja¬ cym wedlug wynalazku na tym, ze do podwójne¬ go wiazania A 9,11 zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Rj maja znaczenie wyzej podane, I5 przylacza sie HOC1.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowadzic w warunkach opisanych w opisach pa¬ tentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 678 034, 3 718 671 i 3 828 083. 20 Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku mozna w prosty sposób i z wy¬ soka wydajnoscia otrzymywac z predmisolonu, któ¬ ry z kolei mozna wzglednie_latwo syntetyzowac z diosgeniny. W rezultacie nowe zwiazki mozna wzglednie latwo i z laczna wydajnoscia okolo 15% otrzymywac z diosgeniny. Natomiast syntezy zna¬ nych kortikoidów o wysokiej czynnosci biologicz¬ nej przy uzyciu diosgeniny przebiegaja duzo tru¬ dniej, a uzyskiwane laczne wydajnosci sa znacz¬ nie nizsze (okolo 0,5—5%). Ma to duze znaczenie, zwlaszcza z punktu widzenia rosnacych trudnosc I w uzyskiwaniu w wystarczajacej ilosci produktów wyjsciowych do syntez kortikoidów oraz ze wzgle¬ du na wysokie koszty substancji czynnej, który¬ mi obciazone sa leki zawierajace kortikoidy.Nowe zwiazki, jak juz wyzej wspomniano, wy¬ kazuja silne dzialanie przeciwzapalne przy stoso¬ waniu miejscowym, natomiast przy aplikowaniu 40 systemicznym dzialaja tylko bardzo slabo.Wlosciwosci farmakologiczne nowych zwiazków zbadano za pomoca nastepujacych testów.A) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu miejscowym na uchu szczura: 46 Testowana substancje rozpuszcza sie w srodku pobudzajacym skladajacym sie z 4 czesci pirydy¬ ny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% eterowego roztworu oleju krotono- wego. Roztworem tym nasyca sie pasma filcu u- 50' mocowane do wewnetrznej strony szczypczyków do szkielek przedmiotowych i przyciska sie je pod lekkim cisnieniem w ciagu 15 sekund do prawe¬ go ucha samców szczurów o ciezarze 100—160 g.Lewe ucho pozostaje nie traktowane i sluzy jako 55 próba kontrolna.•Po uplywie 3 godzin po aplikowaniu zwierzeta usmierca sie i wycina z ich uszu skrawki wiel¬ kosci 9 mm. Róznica w ciezarze skrawka z ucha prawego i lewego jest miara utworzonego obrze- 60 ku. Dla testowanej substancji okresla sie dawke, przy której po uplywie 3 godzin nastepuje 50% zahamowanie tworzenia sie obrzeku.B) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu podskórnym na lapie szczura: 65 Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu 25 30 35110 392 uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie do prawej tylnej lapy 0,1 ml 0,5% zawiesiny Myco- bacterium butyricum (amerykanskiej firmy Difko).Przed injekcja mierzy sie objetosc lapy szczurów.Po uplywie 24 godzin po injekcji mierzy sie po¬ nownie objetosc lapy w celu okreslenia wielkos¬ ci obrzeku. Nastepnie szczurom wstrzykuje sie podskórnie zróznicowane ilosci testowanej substan¬ cji rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Po uplywie dal¬ szych 24 godzin mierzy sie objetosc lapy. Zwie¬ rzeta kontrolne traktuje sie w taki sam sposób z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine ben¬ zoesanu benzylu i oleju rycynusowego pozbawio¬ na testowanej substancji.Z uzyskanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc testowanej substancji niezbednej do osiagniecia 50% wyleczenia obrzeku lapy.C) Efekt grasiczy tymolityczny po podaniu per os: Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g wycina sie nadnercza pod narkoza eterowa, 6 zwierzat two¬ rzy kazdorazowo grupe testowa, która otrzymuje kazdorazowo w ciagu 3 dni okreslona ilosc testo¬ wanej substancji per os. Czwartego dnia usmier¬ ca sie i okresla ciezar grasicy. Zwierzeta kontrol¬ ne poddaje sie takiemu samemu traktowaniu, przy czym otrzymuja one mieszanine benzoesanu benzy¬ lu: i oleju rycynusowego bez testowanej substancji.Z otrzymanych ciezarów grasicy oznacza sie w znany sposób ilosc testowanej substancji, przy któ¬ rej obserwuje sie 50% tymolize (rozpad tkanki grasiczej). Jako substancje porównawcze w tej próbie stosuje sie analogiczny strukturalnie 9-chlo- roprednisolon i jego 21-octan oraz 17,21-dwupro- pionian Beclomethasonu (9a-chloro-ll/?-hydroksy- -16/?-metylo-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion).Wyniki powyzszych testów zebrane sa w nizej podanej tablicy.Podobne wyniki uzyskuje sie, gdy bada sie far¬ makologiczna czynnosc nowych pochodnych 9-chlo- roprednisolonu za pomoca znanego testu zweza¬ nia naczyn albo znanego testu retencyjnego sód- -potas.Nowe zwiazki w zestawieniu ze zwyklymi m w farmacji galenowej nosnikami nadaja sie do miej¬ scowego leczenia kontaktowego zapalenia skóry, egzemy róznych rodzajów, neurodermatoz, ery- trodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Rosa- cea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ru- ber planus et verrucosus i innych schorzen skó¬ ry.Preparaty lecznicze wytwarza sie w znany spo¬ sób przeprowadzajac substancje czynna wraz z odpowiednimi dodatkami w zadana postac do a- plikowania, taka jak roztwory, plyny do zmywan, mascie, kremy lub plastry. Stezenie substancji czynnej w preparatach zalezy od postaci prepa¬ ratu. W przypadku plynów do zmywan i masci korzystnie stosuje sie stezenie substancji czynnej 0,001—1%.Nowe zwiazki nadaja sie równiez ewentualnie w zestawieniu ze znanymi nosnikami i srodkami 6 Tablica 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Nr I II III IV V VI VII VIII Substancja 9a-chloro-ll/?,17a,21- -trójhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-9c^chloro- -1 l/?,17a-dwuhydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20- -dion 9a-chloro-ll/?-hydro- ksy-16^-metylo-17a,21- -dwupropionyloksy- l,4-pregnadieno-3,20- -dion 17a-acetoksy-9«-ehlo- ro-ll^,21-dwiuhydro- ksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion 9a-chloro-ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-piropio- nyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion 21-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-1,4- -pregnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-17a-ben- zoiloksy-9a-chloro-l 1/?- -hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion 17a-henzoiloksy-9a- -chloro-ll/?-hydroksy- -21^propionyloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion ED50 w mg/kg test A 1,4 1,5 1,4 0,16 0,45 0,026 1,5 1,5 test B 6,3 6,0 30 30 30 25 ^30 ,30 test C 0,4 0,6 2,0 9,5 4,8 4,8 65 pomocniczymi do wytwarzania srodków do inha¬ lacji, które mozna stosowac do leczenia alergicz¬ nych schorzen dróg oddechowych, na przyklad as¬ tmy oskrzelowej lub niezytu nosa.Przyklad I. a) W srodowisku pirydyny w. ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod¬ daje sie reakcji 23 g ll/?,17a,21-trójhydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu z bezwodnikiem kwasu maslowego, produkt poddaje obróbce, otrzymujac 23,1 g 21-butyryloksy-ll/?,17a-dwuhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) Do zawiesiny 24 g chlorku mledziawego w 480 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 100 ml 5% eterowego roztworu metylolitu. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury —30°C i zadaje roztworem 22,3 g 21-butyryloksy-ll/?,17a- -dW'Uhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 4 godzin, az do momen¬ tu, w którym utworzony poczatkowo ll/?-hydro- ksy-17a,21-/l-hydroksy-butylidenodioksy/-l,4-preg- nadieno-3,20-dion ulegnie przegrupowaniu..Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wodny roz-7 twór chlorku amonowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, faze organiczna przemywa, zateza pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje 20,3 g 17a-bu- tyryloksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) W srodowisku pirydyny w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C poddaje sie reakcji 20 g o- trzymanego surowego produktu z bezwodnikiem kwasu octowego. Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem, odsacza wydzielony produkt, rozpuszcza w dwiuchlorometanie, przemywa faze organiczna, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie za pomoca gra¬ dientu chlorek metylenu-aceton na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego, przekryistalizowuje z acetonu- -heksanu i otrzymuje 14,2 g 21-acetoksy-17a-buty- ryloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. d) 5,4 ml chlorku kwasu metanosulfonowego wkrapla sie w temperaturze pokojowej do roz¬ tworu 10 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy-ll/?-hydro- ksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 50 ml dwumety- loformamidu i 11 ml pirydyny.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 85°C, po ochlodzeniu wylewa do wody z lodem, poddaje obróbce, analogicznie jak w przy¬ kladzie Ic, otrzymujac 6,5 g 21-acetoksy-17a-bu- tyryloksy-1,4,9/1l/-pregnatrie,no-3,20-dionu w posta¬ ci surowego produktu. e) 6 g tak otrzymanego surowego produktu za¬ wiesza sie w 80 ml dioksanu i zadaje 5,6 g N- -chlorosukcynimidu. Nastepnie w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C wkrapla sie 42 ml 10'% wod¬ nego roztworu kwasu nadchlorowego, mieszanine miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C i wlewa ja do roztworu 2,5 g wodorosiarczynu so¬ du w 400 ml wody. Wytracony produkt odsysa sie, poddaje obróbce w sposób opisany w przykladzie Ic i otrzymuje 3,1 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy- -9a-chloro-l l/?-hydroksy-l ,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad II. a) 9,5 g surowego 17a-butyry- loksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la re¬ akcji z bezwodnikiem kwasu trójmetylooctowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 6,3 g 17a- -butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dionu. b) 6,0 g 17a-butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trój- metyloacetoksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metonosulfonowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i trzymuje 3,4 g 17a-buty- ryloksy-21-trójmetyloacetoksy-1,4,9/1l/-pregnatrie- no-3,20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji, obróbce i otrzymuje 1,1 ,g 17«-butyryloksy- -9«-chloro-llJ5-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia 259°C.Przyklad III. a) 14,1 g surowego 17a-butyry- loksy-ll^^l-dwuhydroksy-l^^pregnadieno^^-diio- 0 392 8 nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la reak¬ cji z bezwodnikiem kwasu enantowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 8,2 g 17a-butyrylo- 5 ksy-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregn:adie- no-3,20-dionu. b) 7,6 g 17a-butyryloksy-21-heptanoiloksy-ll/?- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w warun¬ kach opisanych w przykladzie Id poddaje sie 10 reakcji, obróbce i otrzymuje sie 3,9 g 17a-buty- ryloksy-21-heptanoiloksy-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3 g otrzymanego surowego produktu poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie Ie rea- 15 kcji z N-chlorosukcymimidem, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 950 mg 17a-butyryloksy-9a-chlo- ro-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu.Przyklad IV. a) W warunkach opisanych w 20 przykladzie Ib 2j0 g ll^,17«-dwuhydroksy-21-wa- leryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie reakcji z dwumetylomiedzianem litu, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 18,6 g ll/?,21^dwuhydro- ksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 2 postaci surowego produktu. b) 18 g otrzymanego surowego produktu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Ic reakcji z bezwodnikiem kwasu propionowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i otrzymuje 10,8 g ll/?-hy- droksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4-preg- nadieno-3,20-dionu. c) 9 g ll/?-hydroksy-21-propionyloksy-17a-walery- loksy-l,4-pregnadieno-3,2-dionu poddaje sie w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Id reakcji z 35 chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 4,9 g 21-propionyloksy- -17a-waleryloksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. d) 4,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,4 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia AK 212°C. 45 Przyklad V. a) 17,2 g surowego ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio- nu poddaje sie w warunkach opisanych w przy¬ kladzie la reakcji z bezwodnikiem kwasu wale- 50 rianowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 9,7 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) 8 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie w warunkach 55 opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 4,6 g 17a,21-dwuwaleryloksy-l, 4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. 60 c) 4,5 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,8 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwuiwaleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu o temperaturze topnienia 254°C. 65 Przyklad VI. a) Zawiesine 5,6 g 21-fluoro-110 202 9 10 -17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w 80 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyleno- wego miesza sie z 10 g N,N-dwumetyloaminopiry- dyny i 6,4 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C.Mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu i przemywa 2n roztworem kwasu solnego. Miesza¬ nine poddaje sie destylacji z para wodna, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siar¬ czanem sodu i po odparowaniu wyodrebnia 6,7 g 17a-acetoksy-21-fluoro-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20- -dionu. b) 2 g otrzymanego surowego produktu rozpusz¬ cza sie w 20 ml dioksanu i traktuje N-,chlorosuk- cynimidem analogicznie do przykladu Ie. Produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z za¬ stosowaniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,3 g 17a-aceto- ksy-9a-'Chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dionu o ^temperaturze topnienia 232°C (rozklad). [a]25D = +52° (chloroform), widmo w nadfiolecie i^239 = 15100 (metanol).Przyklad VII. 2 g 21-fluoro-17a-propionylo- ksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzone- ' go analogicznie jak w przykladzie Via) z 21-flu- oro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bezwodnika kwasu propionowego, poddaje sie re¬ akcji z N-chlorosukcynimidem w warunkach opi¬ sanych w przykladzie Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo¬ rek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,24 g 9a-chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu o tempe¬ raturze topnienia 221°C (rozklad), [a]25D = +48° (chloroform), widmo w nadfiolecie E2w = 15500 (metanol).Przyklad VIII. 1,5 g 17a-butyryloksy-21-flu- oro-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzonego analogicznie do przykladu Via z 21-fluoro-17a- -hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bez¬ wodnika kwasu maslowego, traktuje sie N-chlorcn sukcynimidem analogicznie do przykladu Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 150 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo- 5 rek metylenu-aceton (60—10% acetonu). Otrzymu¬ je sie 840 mg 17a-butyryloksy-9a-'Chloro-21-fluoro- -ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu.Przyklad IX. Analogicznie do przykladu Via z 5 g 21-fluoro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno- 10 -3,20-dionu i bezwodnika kwasu izomaslowego wy¬ twarza sie 4,8 g 21-fluoro-17a-izobutyryloksy-l,4, 9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, który w warunkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem. Surowy produkt oczysz- ^ cza sie na 350 g zelu krzemionkowego z zastoso¬ waniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 3,5 g 9a-chloro-21-fluoro- -U/)-hydroksy-17a-izobutyryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 25 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 atomach we¬ gla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksy- lowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilo- 30 ksylowa, znamienny tym, ze do podwójnego wia¬ zania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R1 maja znacznie wyzej podane, przylacza sie HOC1. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 35 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkanoilowa a 1—8 ato¬ mach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, znamienny tym, ze do podwójnego wiazania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 40 2, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, przy¬ lacza sie HOC1.110 392 CH,Xy hzór CH,X fVzar 2 DN-3, zam. 94/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method of producing new derivatives of 9-chloroprednisolone with valuable therapeutic properties. 9-chloroprednisolone, i.e. 1-chloro-11-yl-trihydroxy-11-pregnadien-3,20-dione, has been known for a long time (J. Araer. Chem. Soc. 77, 1955, 4181). This corticoid, as an active substance in pharmaceutical preparations, is not suitable for the local treatment of inflammatory diseases, because it has a very strong systemic effect. It has been found that previously unknown derivatives of 9-chloroprednisolone have almost no systemic effect, but when applied locally, they unexpectedly have a strong anti-inflammatory effect, and the effectiveness of the new compounds exceeds the effect of even the most active commercial corticoids. The new derivatives of 9-chloroprednisolone are defined by the general formula 1, in which Rj denotes an alkanoyl group with 1-8 carbon atoms or a benzoyl group, and X denotes a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkenoyloxy group with 1-8 carbon atoms or a benzoyloxy group. The term "alkanoyl group with 1-8 carbon atoms" carbon atoms as Rj and an alkanoyloxy group with 1-8 carbon atoms as tertiary butyl acetic acid or caprylic acid. Particularly preferred are the alkanoyl groups Ri and the alkanoyloxy groups oxy-9a,21-dichloro-11^-hydroxy-1,4-ipregnadien-3,20-dione, 9a,21-dichloro-11^-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4H-pyregnadien-3,20-dione, 17a-butyryloxy-11^-dichloro-11^-hydroxy-11^-ipregnadien-3,20-dione, 9a,21-dichloro-11^-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a-acetoxy-9aHchlOiro-21-fluoro-11^-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 9a-chloro-21-fluoro-11^-hydroxy- -17α-propioinyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-21α-fluoro-1,1β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-benzoyloxy-9α-chloro-21α-fluoro-1,1β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-21-fluoro-1,1β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-21-fluoro-1,1β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,1β-pregnadiene-3,20-dione, 9α,21-dichloro-1,1β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17'-benzoyloxy-9a,21-dichloro-11-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 30 Examples of 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula 1, in which 9a-chloro-n^,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-butyryloxy- -9a-chloro-ll^,21-dihydroxy-l,4^pregnadieine-3,2- and 17asbenzoyloxy-9a-chloro-ll/α,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. These compounds are important not only as pharmacologically active substances. They can also be used as intermediates for the preparation of 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, in which X represents a chlorine atom, an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group. . 9-Chlorprednisolone derivatives of the general formula I, in which X is an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, are preferably compounds in which the substituents Ri and X together contain 3 to 14 carbon atoms. Examples of such chlorprednisolone derivatives include 17a,21-diacetoxy-9o:HCloro-11(5-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-9a-chloro-114-hydroxy-21-propionylOixy-1,4-fDregnadiene-3, 20-dione, 21-acetoxy-9a-chloro-11^-hydroxy-17a- -propionyloxy-1,4-ptregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-21-butyryloxy-9«-chloro-ll/9-hydroxy-1,4--pregnadiene-3,20-dione, 21-acetoxy-17a-butyryl- ksv-9a-chloro-ll^-hydrooxy-1,4^pregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-9a-chloro-ll/?-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-acetox- sy-9«^chlOiro-ll^-hydrok.sy-17ia-isobutyryloxy-1,4-^pregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-α-chloro-11/α-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadione-3,20-dione, 21-acetoxy-9a-chloro-11/α-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17a-acetoxy-21-benzoyloxy-9a-chloro-11/α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chloro-11/α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 9a-chloro-11/α-hydroxy-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-11α-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-butyryl-9α-chloro-11α-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11α-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11α-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11α-hydroxy-21-isobutyryloxy-n1α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11α-hydroxy-17α-propionyloxy-21α- -valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, α-chloro- 11-hydroxy-21-propionyloxy-17α-ivaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-benzoyloxy- α-chloro-11-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α,21-dibutyloxy-9α-chloro-11-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-11-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-11-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-butyloxy-9-chloro-11-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dioine, 17-butyryloxy-α-chloro-11-(α-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-butyryloxy-9-chloro-11-(α-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-benzoyloxy-21-butyryloxy-9-chloro-11-(α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-benzoyloxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-1,1β-hydroxy-1,5β-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4β-pregnadiene-3,20-dione and 9α-chloro-11β-hydroxy-17α,21-dialeryloxy-1,4β-pregnadiene-3,20-dione. The new 9-chloroprednisolone derivatives of the general formula I, wherein the substituents have the meanings given above, are prepared by a process according to the invention which comprises adding HOCl to the double bond A9,11 of the compound of the general formula II, wherein X and R1 have the meanings given above. The reactions in the process The process of the invention can be carried out under the conditions described in U.S. Patent Nos. 3,678,034, 3,718,671, and 3,828,083. The starting substances used in the process of the invention can be obtained in a simple manner and with high yields from prednisolone, which in turn can be relatively easily synthesized from diosgenin. As a result, the new compounds can be obtained from diosgenin relatively easily and with a total yield of about 15%. However, the syntheses of known corticoids with high biological activity using diosgenin are much more difficult, and the total yields obtained are much lower (about 0.5-5%). This is of great importance, especially in view of the increasing difficulties in obtaining sufficient quantities of starting products for the synthesis of corticoids and due to the high costs of the active substance, which are burdened with drugs containing corticoids. The new compounds, as already mentioned, show a strong anti-inflammatory effect when applied locally, but only very weakly when applied systemically. The pharmacological properties of the new compounds were examined by means of the following tests. A) Inhibition of inflammation when applied locally to the rat ear: The tested substance is dissolved in a stimulant consisting of 4 parts of pyridine, 1 part of distilled water, 5 parts of ether and 10 parts of a 4% ether solution of croton oil. This solution Felt strips attached to the inner side of forceps for microscope slides are saturated and pressed under light pressure for 15 seconds against the right ear of male rats weighing 100-160 g. The left ear remains untreated and serves as a control. • Three hours after application, the animals are sacrificed and 9 mm sections are cut out from their ears. The difference in the weight of the section from the right and left ear is a measure of the edema formed. The dose at which 50% inhibition of edema formation occurs after 3 hours is determined for the test substance. B) Inhibition of inflammation when administered subcutaneously to the paw of a rat: 65 SPF rats weighing 130-150 g in order to obtain an inflammatory focus, 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum (American company Difko) is injected into the right hind paw. Before injection, the volume of the rats' paw is measured. 24 hours after the injection, the volume of the paw is measured again to determine the size of the swelling. Then, the rats are injected subcutaneously with varying amounts of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the paw volume is measured. Control animals are treated in the same way except that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil. castor oil without the test substance. From the obtained paw volumes, the amount of the test substance necessary to achieve 50% healing of the paw swelling is determined in a known manner. C) Thymic thymolytic effect after oral administration: SPF rats weighing 70-110 g have their adrenals removed under ether anesthesia. 6 animals each constitute a test group, which receives a specific amount of the test substance per oral administration for 3 days. On the fourth day, they are sacrificed and the thymus weight is determined. Control animals are subjected to the same treatment, but receive a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance. The amount of the test substance is determined in a known manner from the obtained thymus weights. at which 50% thymolysis (decomposition of thymic tissue) is observed. Structurally analogous 9-chloroprednisolone and its 21-acetate, as well as Beclomethasone 17,21-dipropionate (9α-chloro-11/α-hydroxy-16/α-methyl-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) are used as reference substances in this test. The results of the above tests are summarized in the table below. Similar results are obtained when the pharmacological activity of the new 9-chloroprednisolone derivatives is tested using the known vasoconstriction test or the known sodium-potassium retention test. The new compounds, in combination with the usual carriers in galenic pharmacy, are suitable for local treatment. Contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses, erythroderma, burns, Pruritus vulvae and other skin conditions, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus and verrucosus, and other skin conditions. Medicinal preparations are prepared in a known manner by converting the active substance together with appropriate additives into the desired application form, such as solutions, lotions, ointments, creams, or plasters. The concentration of the active substance in the preparations depends on the form of the preparation. In the case of lotions and ointments, an active substance concentration of 0.001-1% is preferably used. The new compounds are also suitable, if necessary, in combination with known carriers and agents. Table 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 No. I II III IV V VI VII VIII Substance 9a-chloro-ll/?,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetoxy-9c^chloro- -1 l/?,17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 9a-chloro-ll/?-hydroxy-16^-methyl-17a,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 17a-acetoxy-9«-echloro-ll^,21-dihydroxy-l,4-pregnadiene-3,20-dione 9a-chloro-ll/?,21-di-hydroxy-17a-pyropio- 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 17a-henzoyloxy-9a-chloro-11β-hydroxy-21βpropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione ED50 in mg/kg test A 1.4 1.5 1.4 0.16 0.45 0.026 1.5 1.5 test B 6.3 6.0 30 30 30 25 30 ,30 test C 0.4 0.6 2.0 9.5 4.8 4.8 65 auxiliaries for the production of inhalation agents which can be used to treat allergic diseases of the respiratory tract, for example bronchial asthma or rhinitis. Example I. a) 23 g of 11/β,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are reacted with butyric acid anhydride in a pyridine medium for 16 hours at room temperature, the product is treated to obtain 23.1 g of 21-butyryloxy-11/β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. b) To a suspension of 24 g of lactose chloride in 480 ml of absolute tetrahydrofuran was added dropwise under argon at 0°C, 100 ml of a 5% ethereal solution of methyllithium. The mixture was then cooled to -30°C and treated with a solution of 22.3 g of 21-butyryloxy-11(α,17α-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. The mixture was stirred for 4 hours until the initially formed 11(α-hydroxy-17(α,21-(1-hydroxy-butylidenedioxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione rearranged. Aqueous ammonium chloride solution was then added to the mixture, the mixture was extracted with methylene chloride, the organic phase was washed, concentrated under reduced pressure, and 20.3 g of g of 17α-butyryloxy-11α,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as a crude product. c) In a pyridine medium, 20 g of the obtained crude product are reacted with acetic anhydride for 1 hour at 0°C. Then the mixture is poured into ice-water, the separated product is filtered off, dissolved in dichloromethane, the organic phase is washed, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed using a methylene chloride-acetone gradient on a silica gel column and recrystallized from acetone-hexane to obtain 14.2 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-11α-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. aryloxy-11(α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. d) 5.4 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise at room temperature to a solution of 10 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-11(α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione in 50 ml of dimethylformamide and 11 ml of pyridine. The mixture is stirred for 2 hours at 85°C, cooled, poured into ice-water, and worked up analogously to Example 1c, to obtain 6.5 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-1,4,9(11)-pregnadiene-3,20-dione as a crude product. e) 6 g of the crude product thus obtained are suspended in 80 ml of dioxane and 5.6 g of N-chlorosuccinimide are added. Then, within 10 minutes at 20°C, 42 ml of 10% aqueous perchloric acid solution are added dropwise, the mixture is stirred for 3 hours at 20°C and poured into a solution of 2.5 g of sodium bisulfite in 400 ml of water. The precipitated product is filtered off with suction and treated as described in Example 1c. 3.1 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained, melting point 215°C. Example II. a) 9.5 g of crude 17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 17α-butyryloxy-11α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, prepared according to Example 1b, is reacted under the conditions described in Example 1a with trimethylacetic anhydride, the product is worked up, and 6.3 g of 17α-butyryloxy-11α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are obtained. b) 6.0 g of 17α-butyryloxy-11α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1d with methanesulfonic acid chloride, the product is worked up, and 3.4 g of 17α-butyryloxy-11α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are obtained. aryloxy-21-trimethylacetoxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione as a crude product. c) 3.0 g of the crude product obtained are reacted and worked up under the conditions described in Example 1e to obtain 1.1 g of 17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 259°C. Example 3. a) 14.1 g of crude 17α-butyryloxy-11β-dihydroxy-11β-pregnadiene-3,20-dione, prepared according to Example 1b, are reacted under the conditions described in Example 1a with enanthic acid anhydride, The product is worked up to give 8.2 g of 17α-butyryloxy-21-heptanoyloxy-11(α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. b) 7.6 g of 17α-butyryloxy-21-heptanoyloxy-11(α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted and worked up under the conditions described in Example 1d to give 3.9 g of 17α-butyryloxy-21-heptanoyloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione as a crude product. c) 3 g of the obtained crude product are reacted with N-chlorosuccinimide under the conditions described in Example 1e to give 950 mg of 17α-butyryloxy-9α-chloro-21-heptanoyloxy-11α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. Example IV. a) Under the conditions described in Example 1b, 2.50 g of 11α,17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were reacted with lithium dimethylcopperate, the product was worked up to obtain 18.6 g of 11α,21α-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione as a crude product. b) 18 g of the obtained crude product were reacted with propionic anhydride under the conditions described in Example 1c, the product was worked up to obtain 10.8 g of 11(α-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. c) 9 g of 11(α-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1d with methanesulfonic acid chloride, the product is worked up, and 4.9 g of 21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione are obtained as crude product. d) 4.0 g of the obtained crude product are reacted and worked up under the conditions described in Example 1e, and 1.4 g of 9α-chloro-11(α-) are obtained. Example V. a) 17.2 g of crude 11α,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1a with valeric acid anhydride, the product is worked up to obtain 9.7 g of 11α-hydroxy-17α,21-dialeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. b) 8 g of 11α-hydroxy-17α,21-dialeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 55 to obtain 11α-hydroxy-17α,21-dialeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. By reaction with methanesulfonic acid chloride, the product is worked up to give 4.6 g of 17α,21-dialeryloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione as a crude product. c) 4.5 g of the crude product obtained are reacted and worked up under the conditions described in Example 1e to give 1.8 g of 9α-chloro-11α-hydroxy-17α,21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 254°C. Example VI. a) Suspension of 5.6 g of 21-fluoro-11α-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione in 80 ml of ether. Dimethyl diethylene glycol is stirred with 10 g of N,N-dimethylaminopyridine and 6.4 ml of acetic anhydride for 6.5 hours at 80°C. The mixture is diluted with methylene chloride and washed with 2 N hydrochloric acid solution. The mixture is steam distilled, then extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and after evaporation, 6.7 g of 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione is isolated. b) 2 g of the crude product obtained are dissolved in 20 ml of dioxane and treated with N-chlorosuccinimide analogously to Example 1e. The product is purified on 220 g of silica gel with using a methylene chloride-acetone gradient (0—10% acetone). 1.3 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-21-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained, melting point 232°C (decomposition). [α]25D = +52° (chloroform), UV spectrum λ23δ = 15100 (methanol). Example 7. 2 g of 21-fluoro-17α-propionyloxy-1,4,9β-pregna Triene-3,20-dione, prepared analogously to Example 6a) from 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and propionic acid anhydride, is reacted with N-chlorosuccinimide under the conditions described in Example 1e. The crude product is purified on 220 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). 1.24 g of 9α-chloro-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained, melting point 221°C (decomposition), [α]25D = +48° (chloroform), UV spectrum E2w = 15500 (methanol). Example VIII 1.5 g of 17a-butyryloxy-21-fluoro-1,4,9/1 l -pregnatriene-3,20-dione, prepared analogously to Example Via from 21-fluoro-17a-hydroxy-1,4,9/1 l -pregnatriene-3,20-dione and butyric acid anhydride, are treated N-chlorinated with succinimide analogously to Example Ie. The crude product is purified on 150 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (60-10% acetone). 840 mg of 17a-butyryloxy-9a-'Chloro-21-fluoro-11(?-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) are obtained. Example 9. Analogously to Example 6a, from 5 g of 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and isobutyric acid anhydride there was prepared 4.8 g of 21-fluoro-17α-isobutyryloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione, which was reacted with N-chlorosuccinimide under the conditions described in Example 1e. The crude product was purified on 350 g of silica gel using a methylene chloride-acetone gradient (0-10% acetone). 3.5 g of 9α-chloro-21-fluoro-(11)-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were obtained. 1. A method for preparing new derivatives of 9-chloroprednisolone of the general formula I, wherein R1 is an alkanoyl group with 1-8 carbon atoms or a benzoyl group and X is a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group with 1-8 carbon atoms or a benzoyloxy group, characterized in that HOCl is added to the double bond -A9,11 in the compound of the general formula II, wherein X and R1 have the values indicated above. 2. A method for the preparation of new derivatives of 9-35-chloroprednisolone of the general formula 1, wherein R1 is an alkanoyl group with 1-8 carbon atoms or a benzoyl group, and X is a fluorine atom, characterized in that HOC1.110 392 CH,Xy formula CH,X fVzar 2 DN-3, order no. 94/81 Price PLN 45 PL PL PL PL PL PL PL PL PL