JPS6131116B2 - - Google Patents
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Description
本発明は９−フルオルプレドニゾロンの新規誘
導体、その製法及びその有効成分を含む医薬製剤
に関する。
９−フルオルプレドニゾロン（＝９α−フルオ
ル−11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン）は従来公知で
ある（J.Amer.Chem.Soc.77巻1955年4181頁）。
このコルチコイドは、極めて強い全身的作用を有
するので、炎症性疾感の局所的治療に使用する医
薬製剤の有効成分としては適当ではない。
ところで、９−フルオルプレドニゾロンの従来
知られていない誘導体が極めて弱い全身作用しか
示さないが、局所適用の際には意外にも強力な消
炎作用を有し、その作用はほとんど、最も有用な
市販のコルチコイドの作用より卓越していること
が判つた。
９−フルオルプレドニゾロンの新規誘導体は、
一般式（）：
〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは弗素原子、塩
素原子又は炭素原子数３〜８個のアルカノイルオ
キシ基を表わす〕で表わされる。
炭素原子数１乃至８個のアルカノイル基Ｒ及び
炭素原子数３〜８個のアルカノイルオキシ基Ｘと
は、開鎖又は環状の直鎖又は分枝鎖カルボン酸、
例えば酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、シ
リメチル酢酸、カプロン酸、ｔ−ブチル酢酸、シ
クロペンチルカルボン酸、イクロヘキシルカルボ
ン酸又はカプリル酸、又は場合によりギ酸、酢酸
又はプロピオン酸から誘導される基である。
特に有利なアルカノイル基R1及びアルカノイ
ルオキシ基Ｘは、６個までの炭素原子を含むアル
カンカルボン酸から誘導される基である。
Ｘが塩素原子を表わす一般式（）の９−フル
オルプレドニゾロン誘導体は、例えば下記のもの
である：
17α−アセトキシ−21−クロル−９α−フルオ
ル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン、
21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−17α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン、
17α−ブチリルオキシ−21−クロル−９α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン、
21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン、
21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン及び
17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−９α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン。
一般式（）の９・21−ジフルオルプレドニゾ
ロン誘導体は、例えば下記のものである。
17α−アセトキシ−９α・21−ジフルオル−11
β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン、
９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン、
17α−ブチリルオキシ−９α・21−ジフルオル
−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン又は
９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17
α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン。
Ｘがアルカノイルオキシ基を表わす一般式
（）の９−フルオルプレドニゾロン誘導体は、
基R1及びＸが合わせて５〜14個の炭素原子を有
するものであるのが有利である。このようなフル
オルプレドニゾロン誘導体は、例えば下記のもの
である。
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−21−プロピオニルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン、
17α−アセトキシ−21−ブチリルオキシ−９α
−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン、
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−21−イソブチリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン、
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン、
21−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11β−
ヒドロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン、
17α−ベンゾイルオキシ−21−ブチリルオキシ
−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン、
９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17・21−
ジイソブチリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン、及び
９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α・21
−ジヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン。
新規９−フルオルプレドニゾロン誘導体は、常
法で(a)一般式（）：
の化合物のエポキシド環を弗化水素で開環させる
か、又は(b)一般式（）：
〔式中R1は前記のものを表わす〕の９−フルオル
誘導体を21−位でハロゲン化或いはエステル化す
るか、又は(c)Ｘが弗素原子又は塩素原子を表わす
一般式（）の９−フルオルプレドニゾロン誘導
体を得るため、一般式（）：
〔式中R3は水素原子、炭素原子数７個までのアル
キル基若しくはシクロアルキル基、又はフエニル
基を表わし、R2は炭素原子数１乃至４個のアル
キル基を表わす〕のオルトエステルをトリメチル
シリルハロゲニド又はトリフエニルメチルハロゲ
ニドで開裂することを特徴とする方法によつて、
製造される。
ａ法及びｂ法による本発明方法は、米国特許第
3678034号、同第3718671号及び同第3828083号明
細書に記載されている条件下で実施される。これ
らの方法の原料化合物は米国特許第3152154号明
細書及び西ドイツ特許出願公開第2340591号及び
同第2055221号公報に記載されている条件下で製
造される。
ａ法による本発明方法は、同様に自体公知の条
件下で、好ましくは式（）の化合物を弗化水素
を含む不活性溶剤中で反応させる方法で実施され
る。適当な不活性溶剤は例えばエーテル（ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ピリジン等）、又は塩素化炭化水素
（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四
塩化エタン等）である。
ｂ法による本発明方法は、同様に自体公知の条
件下で実施する。
例えば、ヒドロキシステロイドを、酸、例えば
塩化水素−ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ル酢酸の存在又は塩基、例えば炭酸カリウム、ピ
リジン、コリジン又はｐ−ジメチルアミノピリジ
ンの存在で酸クロリド又は酸無水物でエステル化
することができる。
一般式（）の化合物を塩素化する有利な方法
は、21−位の水酸基をスルホン酸、特にメタンス
ルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸でエステル
化し、続いてスルホン酸基を塩素と交換すること
にある。21−位の水酸基のエステル化は、例えば
スルホン酸クロリドを有機塩基、例えばピリジン
の存在で、又はアルカリ水溶液の存在で式（）
の化合物に作用させることにより行なう。スルホ
ン酸基と塩素原子との交換は、特に21−スルホン
酸エステルを極性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミドの存在で塩化アルカリ、例えば塩化リチウム
と反応させることにより行なう。
ｃ法による本発明方法は、同様に自体公知の条
件下で実施する。
トリメチルシリルフルオリド、トリメチルシリ
ルクロリド又はトリフエニルメチルクロリドによ
る一般式（）のオルトエステルの開裂は、不活
性溶剤、例えば双極性非プロトン性溶剤（ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド
等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、グリコールジメチルエーテル等）、塩素化炭
化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化エ
タン等）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、シク
ロヘキサン等）又はこの溶剤の混合物中で行なう
のが有利である。
本発明方法の原料化合物は、プレドニゾロンか
ら簡単に、高い収率で製造でき、そのプレドニゾ
ロンはジオスゲニンから比較的簡単に合成するこ
とができる。従つて、本発明による化合物は、ジ
オスゲニンから約15％の総収率で比較的少ない経
費で製造される。これに反して、公知の高活性コ
ルチコイドのジオスゲニンからの合成は著しく経
費を要し、達成される総収率は著しく少ない（約
0.5〜５％）。このことは、コルチコイド合成に適
当な原料を充分な量で作ることが増々困難になる
点及びコルチコイド含有薬剤に負荷される高い有
効成分費の観点で、重要である。
本発明による化合物は、前記のように、局所に
適用する際に強力な消炎作用を有するが、全身に
適用する際には弱い活性しか示さない。
消炎作用は、下記のようにして測定された：
人の皮膚に下記の方法で充血を生じさせた。
志願した男性及び女性の被験者の背上に、幅２
cmのセロテープで20回重ねて貼つては引はがすこ
とにより、角質層を破壊し、明らかな充血を起こ
させた。
貼つては引はがした範囲内の印しをつけた４cm2
の大きさの部分に約50mgの軟膏を塗布した。
未処理の皮膚の色及び充血範囲の発赤には個人
差があるので、比較しうる出発値を得るため、相
対的数値を利用した。
未処理の皮膚の色を100とし、貼つては引きは
がした部分の皮膚の色を０とした。
血管収縮のある皮膚の色（100）は、比例法で
測定した。
低度、中程度及び高度の血管収縮を相応して０
〜100に評価した。
下記の表には、種々の被験者及び種々の背範囲
の試験から得た平均値を示す。
化合物の全身作用は、下記のように佐薬−浮腫
−試験により測定した：
体重130〜150ｇのSPF−ラツトに、炎症性病巣
を作るため、0.5％のミコバクテリウム・ブチリ
クム（Mycobacterium butyricum）懸濁液（ア
メリカのDifko社より入手）を右後脚に注射す
る。注射前にラツトの脚容積を測定する。注射し
てから24時間後、浮腫の程度を測定するため、再
び脚の容積を測定する。続いて、ラツトに種々の
量の試験物質を経口投与する。更に24時間後、脚
容積を再び測定する。
得られた脚容積から、常法で、脚の浮腫を50％
治癒するのに必要な試験物質の量を測定する。
前記試験で得られた結果を下記の表に示す：
The present invention relates to a new derivative of 9-fluoroprednisolone, a process for its preparation and a pharmaceutical formulation containing its active ingredient. 9-fluoroprednisolone (=9α-fluoro-11β・17α・21-trihydroxy-1・4-
Pregnadiene-3,20-dione) is conventionally known (J. Amer. Chem. Soc. Vol. 77, 1955, p. 4181).
This corticoid has very strong systemic effects and is therefore unsuitable as an active ingredient in pharmaceutical preparations used for the local treatment of inflammatory diseases. By the way, a previously unknown derivative of 9-fluoroprednisolone, which exhibits only a very weak systemic effect, has a surprisingly strong anti-inflammatory effect when applied topically, and its action is almost identical to that of the most useful commercially available It was found that this effect was superior to that of corticoids. A new derivative of 9-fluoroprednisolone is
General formula (): [In the formula, R 1 represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X represents a fluorine atom, a chlorine atom, or an alkanoyloxy group having 3 to 8 carbon atoms]. The alkanoyl group R having 1 to 8 carbon atoms and the alkanoyloxy group X having 3 to 8 carbon atoms are open-chain or cyclic straight-chain or branched-chain carboxylic acids,
For example, groups derived from butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, silymethylacetic acid, caproic acid, tert-butylacetic acid, cyclopentylcarboxylic acid, cyclohexylcarboxylic acid or caprylic acid, or optionally formic acid, acetic acid or propionic acid. It is. Particularly preferred alkanoyl radicals R 1 and alkanoyloxy radicals X are radicals derived from alkanecarboxylic acids containing up to 6 carbon atoms. Examples of 9-fluoroprednisolone derivatives of the general formula () in which X represents a chlorine atom are as follows: 17α-acetoxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3. 20-dione, 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1・4-pregnadiene-3,20-dione, 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-chloro-9α-fluoro- 11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17α-benzoyloxy-21-chlor-9α-
Fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Examples of the 9,21-difluoroprednisolone derivative of the general formula () are as follows. 17α-acetoxy-9α・21-difluoro-11
β-Hydroxy-1,4-pregnadiene-3.
20-dione, 9α・21-difluoro-11β-hydroxy-17
α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-9α,21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-
3,20-dione or 9α,21-difluoro-11β-hydroxy-17
α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. A 9-fluoroprednisolone derivative of the general formula () in which X represents an alkanoyloxy group is:
Preferably, the radicals R 1 and X together have 5 to 14 carbon atoms. Such fluoroprednisolone derivatives are, for example, those listed below. 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-acetoxy-21-butyryloxy-9α
-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-
Hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-
Pregnadiene-3,20-dione, 17α-benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-
Pregnadiene-3・20-dione, 9α-fluoro-11β-hydroxy-17・21-
Diisobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, and 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α,21
-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. The novel 9-fluoroprednisolone derivative can be prepared by the conventional method (a) general formula (): The epoxide ring of the compound of (b) is opened with hydrogen fluoride, or (b) general formula (): The 9-fluoro derivative of the formula (wherein R 1 represents the above) is halogenated or esterified at the 21-position, or (c) the 9-fluoro derivative of the general formula () in which X represents a fluorine atom or a chlorine atom To obtain the fluoroprednisolone derivative, the general formula (): The orthoester of [wherein R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or cycloalkyl group having up to 7 carbon atoms, or a phenyl group, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] is trimethylsilyl. By a method characterized by cleavage with a halide or triphenylmethyl halide,
Manufactured. The method of the present invention using method a and method b is disclosed in U.S. Patent No.
It is carried out under the conditions described in No. 3678034, No. 3718671 and No. 3828083. The starting compounds for these methods are produced under the conditions described in US Pat. The method of the invention according to method a is similarly carried out under conditions known per se, preferably by reacting a compound of formula () in an inert solvent containing hydrogen fluoride. Suitable inert solvents are, for example, ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, etc.) or chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethane tetrachloride, etc.). The method of the invention according to method b is similarly carried out under conditions known per se. For example, hydroxysteroids are esterified with acid chlorides or acid anhydrides in the presence of acids such as hydrogen chloride-p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or in the presence of bases such as potassium carbonate, pyridine, collidine or p-dimethylaminopyridine. can do. An advantageous method of chlorinating compounds of general formula () consists in esterifying the hydroxyl group in the 21-position with a sulfonic acid, in particular methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and subsequently exchanging the sulfonic acid group with chlorine. be. Esterification of the hydroxyl group at the 21-position can be carried out, for example, by converting sulfonic acid chloride into the formula () in the presence of an organic base, such as pyridine, or in the presence of an aqueous alkali solution.
This is done by acting on the compound. The exchange of sulfonic acid groups with chlorine atoms is carried out in particular by reacting the 21-sulfonic esters with alkali chlorides, such as lithium chloride, in the presence of polar solvents, such as dimethylformamide. The method of the invention according to method c is similarly carried out under conditions known per se. Cleavage of orthoesters of general formula () with trimethylsilyl fluoride, trimethylsilyl chloride or triphenylmethyl chloride can be carried out using inert solvents, such as dipolar aprotic solvents (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, etc.) ), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, etc.), chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, tetrachloroethane, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, cyclohexane, etc.), or mixtures of these solvents. It is advantageous to do it inside. The starting compound for the method of the present invention can be easily produced from prednisolone in a high yield, and prednisolone can be synthesized relatively easily from diosgenin. The compounds according to the invention are therefore prepared from diosgenin in a total yield of about 15% and at relatively low expense. In contrast, the synthesis of known highly active corticoids from diosgenin is significantly more expensive and the overall yields achieved are significantly lower (approximately
0.5-5%). This is important in view of the increasing difficulty in producing sufficient amounts of raw materials suitable for corticoid synthesis and the high active ingredient costs imposed on corticoid-containing drugs. The compounds according to the invention, as mentioned above, have a strong anti-inflammatory effect when applied topically, but exhibit only weak activity when applied systemically. The anti-inflammatory effect was measured as follows: Human skin was made hyperemic in the following manner. 2 widths on the backs of volunteer male and female subjects.
By applying and peeling 20 cm cellophane tape, the stratum corneum was destroyed and obvious hyperemia occurred. 4 cm 2 with marks within the area that was pasted and peeled off.
Approximately 50 mg of ointment was applied to an area the size of . Since untreated skin color and hyperemic redness vary from person to person, relative values were used to provide a comparable starting value. The color of the untreated skin was set as 100, and the color of the skin where it was applied and removed was set as 0. Skin color with vasoconstriction (100) was measured using the proportional method. Low, moderate and high vasoconstriction correspondingly 0
Rated ~100. The table below shows the average values obtained from testing different subjects and different back ranges. The systemic effects of the compounds were determined by an adjuvant-edema test as follows: SPF-rats weighing 130-150 g were suspended with 0.5% Mycobacterium butyricum to create inflammatory lesions. Inject the suspension (obtained from Difko, USA) into the right hind leg. Measure the rat's paw volume before injection. Twenty-four hours after injection, the leg volume is measured again to determine the degree of edema. The rats are then orally administered various amounts of the test substance. After a further 24 hours, paw volume is measured again. From the obtained leg volume, the leg edema was reduced by 50% using the conventional method.
Determine the amount of test substance required to cure. The results obtained in the said test are shown in the table below:
【表】
公知の胸腺組織破壊試験又は公知のナトリウム
−カリウム−保有試験を用いて、本発明による９
−フルオルプレドニゾロン−誘導体の全身作用を
測定しても同様の結果が得られる。
新規化合物は、調剤に常用の賦形剤と一緒に接
触性皮膚炎、種々の湿疹、神経性皮膚炎、紅皮
症、火傷、外陰及び肛門掻痒症、酒〓鼻、紅斑性
狼瘡、乾癬、扁平紅色及び疣状苔癬及び同様の皮
膚疾患の局所治療に適当である。
有効成分を適当な添加剤と共に所望の投与形、
例えば溶液、ローシヨン、軟膏、クリーム又は硬
膏にすることにより、常法で製剤を行なうことが
できる。こうして処方された薬剤中の有効成分濃
度は、投与形に左右される。ローシヨン及び軟膏
の場合、0.001〜１％の有効成分濃度を使用する
のが有利である。
更に、新規化合物を場合により常用の賦形剤及
び助剤と共に、呼吸路のアレルギー性疾患、例え
ば気管支喘息又は鼻炎の治療に使用できる吸入剤
の製造にも好適である。
次に実施例に基づいて本発明を詳述するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
合成
例 １
(a) ベンゼンと共に真空中で２回蒸発乾涸したピ
リジントジレート500mgをベンゼン500ml及び
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中で９α−
フルオル−プレドニゾロン５ｇと混合する。
130℃の浴温で溶剤50mlを留去し、オルト酢酸
トリエチルエステル６mlを添加する。残留する
ベンゼンを2.5時間以内に留去し、ピリジン2.4
mlを添加した後、真空中で蒸発する。17α・21
−（１−エトキシエチリデンジオキシ）−９α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオンを黄色油状エピマー
混合物として単離する。
(b) メタノール150ml中のこうして得られる油の
溶液を、0.1N酢酸54ml及び0.1N酢酸ナトリウ
ム水溶液６mlの混合物と共に90℃で１時間還流
させる。蒸発乾涸し、水中に入れ、酢酸エステ
ルで抽出する。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、真空中で蒸発させる。収量：発泡物として
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン９ｇ。
(c) 17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・
21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン3.0ｇをピリジン17ml及びプロ
ピオン酸無水物８ml中で室温1.5時間撹拌す
る。氷水中で沈殿させた後、濾過し、残渣を塩
化メチレン中に取り、洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させる。生成物4.9ｇを
単離し、これをシリカゲル450ｇで、塩化メチ
レンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物
（０〜15％アセトン）でクロマトグラフイーす
る。収量：17α−アセトキシ−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
2.96ｇ。融点219℃。
〔α〕２５ Ｄ＝＋81゜（ピリジン）。
UV：ε239＝15100（メタノール）。
例 ２
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン4.5ｇをピリジン50ml及び酪酸無水物
25ml中で室温で一夜撹拌する。反応生成物を氷水
で沈殿させ、濾過し、塩化メチレン中に溶かす。
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル700ｇ
で塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有する
混合物（０〜15％アセトン）でクロマトグラフイ
ーする。収量：17α−アセトキシ−21−ブチリル
オキシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン3.6
ｇ。融点218℃。
例 ３
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン1.0ｇを例２と同様にして酪酸無水物
の代りに吉草酸無水物６mlとピリジン10ml中で反
応させる。収量：17α−アセトキシ−９α−フル
オル−11β−ヒドロキシ−21−ヴアレリルオキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン680
mg。融点213℃。
例 ４
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン3.0ｇをピリジン30ml中でカプロン酸
無水物15mlと共に室温で1.5時間撹拌する。例２
と同様に後処理する。粗生成物をシリカゲル450
ｇで塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有す
る混合物（０〜12％アセトン）で精製する。17α
−アセトキシ−９α−フルオル−21−ヘキサノイ
ルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン2.36ｇを単離する。融点
222℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋82゜（ピリジン）。UV：ε239
＝15500（メタノール）。
例 ５
17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン3.0ｇをピリジン30ml中でトリメチル
酢酸無水物15mlと共に室温で撹拌する。粗生成物
を例２に記載したように単離し、塩化メチレンと
アセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜12％
アセトン）を用いてシリカゲル700ｇでクロマト
グラフイーする。収量：17α−アセトキシ−９α
−フルオル−11β−ヒドロキシ−21−トリメチル
アセトキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン2.06ｇ。融点227℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋79゜（ピ
リジン）。UV：ε239＝15500（メタノール）。
例 ６
９α−フルオル−プレドニゾロンからオルト酢
酸トリエチルエステルの代りにオルトプロピオン
酸トリエチルエステルを用いて例1a及び1bと同
様にして製造した９α−フルオル−11β・21−ジ
ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン5.0ｇをピリ
ジン50ml中でプロピオン酸無水物25mlと共に室温
で２時間撹拌する。例２に記載したように後処理
する。粗生成物4.8ｇを塩化メチレンとアセトン
との濃度勾配を有する混合物（０〜15％）を用い
てシリカゲル450ｇで精製する。収量：９α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ−17α・21−ジプロピ
ルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン4.62ｇ。融点191℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋51゜（クロ
ロホルム）。UV：ε239＝15700（メタノール）。
例 ７
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン5.0ｇを酪酸無水物と例２と
同様にして反応させる。粗生成物を塩化メチレン
とアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜12
％アセトン）を用いてシリカゲル450ｇでクロマ
トグラフイーする。21−ブチリルオキシ−９α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニ
ルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン4.93ｇを単離する。融点179℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋
51゜（クロロホルム）。UV：ε239＝15700（メタ
ノール）。
例 ８
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン５ｇを例２と同様にして酪酸
無水物の代りに吉草酸無水物と反応させる。例２
に記載したのと同様にして後処理する。粗生成物
を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有する
混合物（０〜15％アセトン）を用いてシリカゲル
750ｇで精製する。収量：９α−フルオル−11β
−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−21−
ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン5.03ｇ。融点190℃、〔α〕２５ Ｄ＝＋
54゜（クロロホルム）。UV：ε239＝15800（メタ
ノール）。
例 ９
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン5.0ｇを酪酸無水物の代りに
カプロン酸無水物と例２と同様にして反応させ
る。粗生成物5.8ｇを塩化メチレンとアセトンと
の濃度勾配を有する混合物（０〜12％アセトン）
を用いてシリカゲル700ｇで精製する。９α−フ
ルオル−21−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒドロ
キシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン4.32ｇが単離され
る。融点208℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋52゜（クロロホル
ム）。UV：ε239＝15900（メタノール）。
例 10
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン5.0ｇを酪酸無水物の代わり
にトリメチル酢酸無水物と例２と同様に反応さ
せ、後処理する。粗生成物5.9ｇを塩化メチレン
とアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜12
％アセトン）を用いてシリカゲル450ｇでクロマ
トグラフイーする。収量；９α−フルオル−11β
−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−21−
トリメチルアセトキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン2.23ｇ。融点214℃。〔α〕２５ Ｄ＝
＋53゜（クロロホルム）。UV：ε239＝15700（メ
タノール）。
例 11
(a) ９α−フルオル−プレドニゾロン25ｇをピリ
ジン250ml及び酪酸無水物125ml中で室温で一夜
撹拌する。氷水で沈殿させた後、濾過し、残渣
を塩化メチレンに溶かす。溶液を水中で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。残分を塩化メチレンとアセトンとの濃度
勾配を有する混合物（０〜15％アセトン）を用
いてシリカゲル2.5Kgでクロマトグラフイーす
る。
収量；21−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
11β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン23.1ｇ。
(b) 乾燥テトラヒドロフラン480ml中の沃化第一
銅24ｇの懸濁液に０℃でアルゴン下にエーテル
中のメチルリチウムの５％溶液100mlを滴加す
る。黄色混合物を−30℃に冷却し、乾燥テトラ
ヒドロフラン400ml中の21−ブチリルオキシ−
９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン22.3
ｇの溶液を添加する。この温度で３〜４時間撹
拌する。過剰の試薬を塩化アンモニウム水溶液
で分解する。塩化メチレンで抽出した後、有機
相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発する。収量；17α−ブチリルオキシ−
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン20.3
ｇ。
(c) 17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン2.0ｇを例1cと同様にプロ
ピオン酸無水物と反応させ、後処理し、精製す
る。17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン1.4
ｇが単離される。融点146℃。
例 12
17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン1.5ｇを酪酸無水物の代りに吉
草酸無水物と、例２と同様にして反応させて、17
α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンにする。融点220
℃。
例 13
17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン1.4ｇをピリジン15ml及びエナ
ント酸無水物10ml中で室温で一夜撹拌する。続い
て、氷水中に撹拌混入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で蒸発させる。残分中の過剰のエナ
ント酸を水蒸気蒸留により除去する。粗生成物を
塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有する混
合物（０〜12％アセトン）を用いてシリカゲル
250ｇでクロマトグラフイーする。17α−ブチリ
ルオキシ−９α−フルオル−21−ヘプタノイルオ
キシ−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン790mgが単離される。
例 14
17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン4.5ｇを例２と同様であるが、
酪酸無水物ではなく、イソ酪酸無水物と反応させ
る。粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度
勾配を有する混合物（０〜12％アセトン）を用い
てシリカゲル700ｇで精製する。収量；17α−ブ
チリルオキシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−21−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン2.1ｇ。
例 15
(a) ９α−フルオルプレドニゾロン３ｇをピリジ
ン3.0ml及び吉草酸無水物15ml中で室温で一夜
撹拌する。続いて氷水中に撹拌混入し、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発する。水
蒸気蒸留によつて、残分から過剰の吉草酸を除
去する。粗生成物を塩化メチレンとアセトンと
の濃度勾配を有する混合物（０〜15％アセト
ン）を用いてシリカゲル300ｇでクロマトグラ
フイーする。収量；９α−フルオル−11β・17
α−ジヒドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン2.87
ｇ。
(b) ９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ
−21−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン２ｇを例11bと同様にし
てリチウムジメチルキユープレートと反応させ
て、９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ
−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン1.86ｇを得る。
(c) ９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−
17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン1.8ｇを、例２と同様に
して、しかし酪酸無水物の代りにプロピオン酸
無水物と反応させて、９α−フルオル−11β−
ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−17α−
ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン920mgを得る。融点206℃。
例 16
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン3.4ｇを例２と同様に酪酸無水
物で処理し、相応して後処理する。21−ブチリル
オキシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17
α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン1.96ｇが単離される。融点234
℃。
例 17
ピリジン20ml中の９α−フルオル−11β・21−
ジヒドロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンの溶液を室温
で1.5時間カプロン酸無水物10mlと共に撹拌す
る。反応生成物を氷水で沈殿させ、濾過し、塩化
メチレンに溶かす。溶液を水で洗浄し、乾燥し、
真空中で蒸発する。残分、即ち粗生成物1.96ｇを
塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有する混
合物（０〜12％アセトン）を用いてシリカゲル
200ｇでクロマトグラフイーする。収量；９α−
フルオル−21−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒド
ロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン1.58ｇ。
例 18
(a) ９α−フルオルプレドニゾロン12ｇを例11a
と同様にして、酪酸無水物の代りにイソ酪酸無
水物と反応させて、９α−フルオル−11β・17
α−ジヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン10.4
ｇを得る。
(b) ９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ
−21−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン10ｇを例11bと同様に
してリチウムジメチルキユープレートと反応さ
せて、９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキ
シ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン6.9ｇを得る。
(c) ９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−
17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン2.1ｇを例1cと同様に
してプロピオン酸無水物と反応させて、９α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−イソブチ
リルオキシ−21−プロピオニルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン1.3ｇを得
る。
例 19
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン1.2ｇを例２と同様にして反
応させ、後処理し、クロマトグラフイーする。21
−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン670mgが単離され
る。
例 20
(a) ９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ
−21−トリメチルアセトキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン5.0ｇを例11bと同様
にしてリチウムジメチルキユープレートで転位
させて、９α−フルオル−11β・21−ジヒドロ
キシ−17α−トリメチルアセトキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン3.4ｇを得
る。
(b) ９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−
17α−トリメチルアセトキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン2.4ｇを例1cと同様
にプロピオン酸無水物と反応させて、９α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ−21−プロピオニル
オキシ−17α−トリメチルアセトキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン1.2ｇを得
た。
例 21
９α−フルオル−プレドニゾロンからオルト酢
酸トリエチルエステルの代りにオルト安息香酸ト
リエチルエステルを用いて製造した17α−ベンゾ
イルオキシ−９α−フルオル−11β・21−ジヒド
ロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン3.1ｇをピリジン30ml及びプロピオン酸無水物
15ml中で室温で１時間撹拌する。後処理を例1cと
同様に行なう。粗生成物を塩化メチレンとアセト
ンとの濃度勾配を有する混合物（０〜12％アセト
ン）を用いてシリカゲル450ｇで精製する。収
量；17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン1.34
ｇ。融点235℃（分解）。〔α〕２５ Ｄ＝＋22゜（ピリ
ジ
ン）。UV：ε234＝28800（メタノール）。
例 22
17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン3.0ｇをピリジン30ml及び酪酸
無水物15ml中で例２と同様に反応させ、後処理す
る。塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有す
る混合物（０〜12％）を用いてシリカゲル450ｇ
で精製した後、17α−ベンゾイルオキシ−21−ブ
チリルオキシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
1.9ｇが単離される。融点218℃（分解）。〔α〕２５ Ｄ
＝＋21゜（ピリジン）。UV：ε234＝28900（メタ
ノール）。
例 23
17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン2.8ｇを例２と同様にして、酪
酸無水物の代りに吉草酸無水物と反応させ、後処
理する。粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの
濃度勾配を有する混合物（０〜12％アセトン）を
用いてシリカゲル450ｇで精製する。17α−ベン
ゾイルオキシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−21−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン1.81ｇが得られる。融点
208℃、〔α〕２５ Ｄ＝＋22゜（ピリジン）。UV；ε234
＝29000（メタノール）。
例 24
17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン2.1ｇを例２と同様にして、酪
酸無水物の代りにイソ酪酸無水物と反応させ、後
処理する。粗生成物を塩化メチレンとアセトンと
の濃度勾配を有する混合物（０〜12％アセトン）
を用いてシリカゲル200ｇでクロマトグラフイー
する。17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン1.09ｇ
を得る。
例 25
17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン1.8ｇを例２と同様にして酪酸
無水物の代りにトリメチル酢酸無水物と反応さ
せ、相応して後処理し、例２に記載したようにし
てクロマトグラフイーする。17α−ベンゾイルオ
キシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−21−
トリメチルアセトキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン720mgが単離される。
例 26
ヘキサメチル燐酸トリアミド10mlを０℃で塩化
チオニル1.3mlと共に30分間撹拌する。その後17
α−アセトキシ−９α−フルオル−11β・21−ジ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン800mgを添加し、０℃で55時間更に撹拌す
る。氷水上に入れ、酢酸エステルで抽出し、抽出
液を炭酸水素ナトリウム及び水で中性になるまで
洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮した後、単離された粗生成物１ｇを塩化メチ
レンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０
〜15％アセトン）を用いてシリカゲル65ｇで精製
する。収量；17α−アセトキシ−21−クロル−９
α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン535mg。融点265℃
（分解）。〔α〕２５ Ｄ＝＋101℃（ピリジン）。UV：
ε
239＝15800（メタノール）。
例 27
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−17
α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオンをヘキサメチル燐酸トリアミ
ド中で塩化チオニルと例26と同様に反応させる。
粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配
を有する混合物（０〜15％アセトン）を用いてシ
リカゲル150ｇでクロマトグラフイーする。収
量；21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン860mg。融点229℃
（分解）。〔α〕２５ Ｄ＝＋98゜（ピリジン）。UV：ε
239
＝15900（メタノール）。
例 28
９α−フルオル−11β・21−ジヒドロキ−17α
−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン950mgを例26と同様にしてヘキ
サメチル燐酸トリアミド中で塩化チオニルで処理
する。粗生成物の後処理は、塩化メチレンとアセ
トンとの濃度勾配を有する混合物（０〜15％アセ
トン）を用いてシリカゲル120ｇで行なう。収
量；21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオン520mg、融点216℃。
例 29
17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル−11
β・21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン2.5ｇを例26と同様にして反応
させ、粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃
度勾配を有する混合物（０〜12％アセトン）を用
いてシリカゲル250ｇで精製する。収量；17α−
ベンゾイルオキシ−21−クロル−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン1.1ｇ。融点256℃（分解）。〔α〕
２５ Ｄ＝＋15゜（ピリジン）。UV：ε234＝28600（メ
タノール）。
例 30
(a) ジエチレングリコールジメチルエーテル100
ml中の21−フルオル−17α−ヒドロキシ−１・
４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン
8.7ｇの懸濁液を、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン12ｇ及び酢酸無水物8.8mlと共に80℃で
6.5時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、2N塩酸で洗浄する。水蒸気蒸留
後、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発後、17α−アセトキシ−21−フ
ルオル−１・４・９(11)−プレグナトリエン−
３・20−ジオン7.9ｇが単離する。
(b) 17α−アセトキシ−21−フルオル−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン7.6
ｇをジオキサン76mlに溶かし、Ｎ−ブロムスク
シンイミド7.2ｇと混合する。10％過塩素酸水
溶液38mlを滴加した後、室温で更に30分撹拌
し、反応混合物を水350ml中の亜硫酸水素ナト
リウム3.5ｇの溶液中に加える。沈殿を吸引濾
過し、乾燥後17α−アセトキシ−９α−ブロム
−21−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン10ｇを得る。
(c) 上記の粗生成物10ｇをエタノール600ml中で
酢酸カリウム14.0ｇと共に110℃で２時間還流
する。反応溶液を真空中で濃縮し、氷水上に加
える。沈殿を濾過し、粗生成物を塩化メチレン
とアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜
６％アセトン）を用いてシリカゲル700ｇで精
製する。収量；17α−アセトキシ−９・11β−
エポキシ−21−フルオル−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン3.4ｇ。
(d) 70％（HF）ｎ／ピリジン溶液31mlを−60℃
に冷却し、ピリジン３ml中の17α−アセトキシ
−９・11β−エポキシ−21−フルオル−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン３ｇの溶液
と混合する。反応溶液を−５℃で10時間撹拌
し、引続き冷蔵庫中に３日間保存する。アンモ
ニアアルカリ性氷水上に加え、沈殿を濾別す
る。粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃
度勾配を有する混合物（０〜15％アセトン）を
用いてシリカゲル350ｇで精製する。収量；17
α−アセトキシ−９α・21−ジフルオル−11β
−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン2.15ｇ。融点276℃（分解）。〔α〕２５ Ｄ
＝＋16゜（クロロホルム）。UV：ε239＝15800
（メタノール）。
例 13
(a) 例30aと同様にして21−フルオル−17α−ヒ
ドロキシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン−
３・20−ジオン7.9ｇ及びプロピオン酸無水物
から、21−フルオル−17α−プロピオニルオキ
シ−１・４・９(11)−プレグナトリエン−３・20
−ジオン５ｇを製造し、これを例30bに記載し
た条件下でＮ−ブロムスクシンイミドと反応さ
せる。収量；９α−ブロム−21−フルオル−11
β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン8.5
ｇ。
(b) 上記の粗生成物8.5ｇを例30cに記憶した条件
下で酢酸カリウムと反応させる。粗生成物を塩
化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有する混
合物（０〜６％アセトン）を用いてシリカゲル
700ｇで精製する。収量；９・11β−エポキシ
−21−フルオル−17α−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン53
ｇ。
(c) 例30dと同様にして９・11β−エポキシ−21
−フルオル−17α−プロピオニルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン5.0ｇを
70％（HF）ｎ／ピリジン溶液で処理する。反
応生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾
配を有する混合物（０〜15％アセトン）を用い
てシリカゲル700ｇで精製する。収量；９α・
21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17α−プ
ロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン3.98ｇ。融点214℃。〔α〕２５ Ｄ＋
15゜（クロロホルム）。UV：ε239＝15800（メ
タノール）。
例 32
(a) 21−フルオル−17α−ヒドロキシ−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン及び
酪酸無水物から例30aと同様にして製造した17
α−ブチリルオキシ−21−フルオル−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン20.0
ｇをＮ−ブロムスクシンイミドで例30bと同様
にして処理する。収量；９α−ブロム−17α−
ブチリルオキシ−21−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン24.9ｇ。
(b) 例30cに記載した条件下で、上記粗生成物を
酢酸カリウムで処理する。17α−ブチリルオキ
シ−９・11β−エポキシ−21−フルオル−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン161ｇが
単離される。
(c) 例30dと同様にして、17−ブチリルオキシ−
９・11β−エポキシ−21−フルオル−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン15.1ｇを70％
（HF）ｎ／ピリジン溶液で処理する。粗生成物
を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有す
る混合物（０〜15％アセトン）を用いてシリカ
ゲル1.5Kgで精製する。17α−ブチリルオキシ
−９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン13.4
ｇを得る。融点126℃。〔α〕２５ Ｄ＝＋11゜（クロ
ロホルム）。UV：ε239＝15300（メタノー
ル）。
例 33
(a) 例30aと同様にして、21−フルオル−17α−
ヒドロキシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン
−３・20−ジオン9.0ｇ及び吉草酸無水物から
21−フルオル−17α−ヴアレリルオキシ−１・
４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン
7.1ｇを製造し、これを例30bと同様にしてＮ−
ブロムスクシンイミドで処理する。収量：９α
−ブロム−21−フルオル−11β−ヒドロキシ−
17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン8.7ｇ。
(b) 上記粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢酸
カリウムと反応させる。反応生成物を塩化メチ
レンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物
（０〜５％アセトン）を用いて、シリカゲル700
ｇで精製した後、９・11β−エポキシ−21−フ
ルオル−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン4.2ｇを得る。
(c) 例30dと同様にして、９・11β−エポキシ−
21−フルオル−17α−ヴアレリルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン3.8ｇを
70％（HF）ｎ／ピリジン溶液と反応させるこ
とにより、９α・21−ジフルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン3.1ｇを製造す
る（塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配を有
する混合物（０〜15％アセトン）を用いてシリ
カゲル450ｇで精製した後得られる）。融点139
℃、〔α〕２５ Ｄ＝＋10゜（クロロホルム）、UV：ε
239＝15800（メタノール）。
例 34
(a) 例30aに記載した条件下で、21−フルオル−
17α−ヒドロキシ−１・４・９(11)−プレグナト
リエン−３・20−ジオン8.9ｇ及びカプロン酸
無水物から21−フルオル−17α−ヘキサノイル
オキシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン−
３・20−ジオン7.3ｇを製造し、これを例30bと
同様にしてＮ−ブロムスクシンイミドと反応さ
せる。収量；９α−ブロム−21−フルオル−17
α−ヘキサノイルオキシ−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン8.2
ｇ。
(b) 例30cと同様にして前記粗生成物8.0ｇを酢酸
カリウムで処理し、粗生成物を塩化メチレンと
アセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜５
％アセトン）で精製する。９・11β−エポキシ
−21−フルオル−17α−ヘキサノイルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン5.8
ｇが単離される。
(c) ９・11β−エポキシ−21−フルオル−17α−
ヘキサノイルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン3.2ｇを例30dに記載したよう
に、70％（HF）ｎ／ピリジン溶液で処理す
る。反応生成物を塩化メチレンとアセトンとの
濃度勾配を有する混合物（０〜15％アセトン）
を用いてシリカゲル350ｇで精製する。収量：
９α・21−ジフルオル−17α−ヘキサノイルオ
キシ−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン2.6ｇ。
例 35
(a) 例30aと同様にして、21−フルオル−17α−
ヒドロキシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン
−３・20−ジオン8.1ｇ及びイソ酪酸無水物か
ら21−フルオル−17α−イソブチリルオキシ−
１・４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン6.2ｇを製造し、これを例30bと同様にして
Ｎ−ブロムスクシンイミドと反応させる。収
量；９α−ブロム−21−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン6.9ｇ。
(b) 上記粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢酸
カリウムと反応させ、反応生成物を塩化メチレ
ンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０
〜５％アセトン）を用いてシリカゲル600ｇで
精製する。９・11β−エポキシ−21−フルオル
−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン4.1ｇを得る。
(c) ９・11β−エポキシ−21−フルオル−17α−
イソブチリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン3.5ｇを例30dと同様にして70
％（HF）ｎ／ピリジン溶液と反応させる。粗
生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配
を有する混合物（０〜15％アセトン）を用いて
シリカゲル400ｇで精製する。収量；９α・21
−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17α−イソ
ブチリルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.9ｇ。
例 36
(a) 21−フルオル−17α−ヒドロキシ−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン8.0
ｇをイソ吉草酸80ml及びトリフルオロ酢酸無水
物32mlの混合物に加え、続いて80℃で2.5時間
撹拌する。過剰の無水物を分解するため、温湯
上に加え、次に塩化メチレンで抽出する。１％
ピリジン／水で中和し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、真空中で蒸発する。物質を少量のピ
リジン中に溶かし、氷水上に加え、ピリジンを
希塩酸で中和する。常法で後処理した後、21−
フルオル−17α−イソヴアレリルオキシ−１・
４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン
5.8ｇを分離する。
(b) 21−フルオル−17α−イソヴアレリルオキシ
−１・４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−
ジオン5.3ｇを例30bと同様にＮ−ブロムスクシ
ンイミドで処理する。９α−ブロム−21−フル
オル−11β−ヒドロキシ−17α−イソヴアレリ
ルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン6.2ｇを得る。
(c) 前記粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢酸
カリウムと反応させる。反応生成物を塩化メチ
レンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物
（０〜５％アセトン）を用いてシリカゲル600ｇ
で精製する。収量；９・11β−エポキシ−21−
フルオル−17α−イソヴアレリルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン3.7ｇ。
(d) 例30dの条件下で９・11β−エポキシ−21−
フルオル−17α−イソヴアレリルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン３ｇを70
％（HF）ｎ／ピリジン溶液と反応させる。粗
生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度勾配
を有する混合物（０〜15％アセトン）を用いて
シリカゲル300ｇで精製する。収量；９α・21
−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−17α−イソ
ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.1ｇ。
例 37
(a) 例30aに記載したように、21−フルオル−17
α−ヒドロキシ−１・４・９(11)−プレグナトリ
エン−３・20−ジオン8.7ｇ及びトリメチル酢
酸無水物を反応させて、21−フルオル−17α−
トリメチルアセトキシ−１・４・９(11)−プレグ
ナトリエン−３・20−ジオン6.3ｇを得、これ
を例30bと同様にしてＮ−ブロムスクシンイミ
ドで処理する。常法で後処理した後、９α−ブ
ロム−21−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α
−トリメチルアセトキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン6.5ｇが単離される。
(b) 前記粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢酸
カリウムと反応させ、粗生成物を塩化メチレン
とアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０〜
５％アセトン）を用いてシリカゲル600ｇで精
製する。収量；９・11β−エポキシ−21−フル
オル−17α−トリメチルアセトキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン3.1ｇ。
(c) 例30dと同様にして、９・11β−エポキシ−
21−フルオル−17α−トリメチルアセトキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン3.0
ｇから70％（HF）ｎ／ピリジン溶液と反応さ
せることにより９α・21−ジフルオル−11β−
ヒドロキシ−17α−トリメチルアセトキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン1.9
ｇを製造する（塩化メチレンとアセトンとの濃
度勾配を有する混合物（０〜15％アセトン）を
用いてシリカゲル300ｇで精製した後得られ
る）。
例 38
(a) 例30aと同様にして、21−フルオル−17α−
ヒドロキシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン
−３・20−ジオン15.4ｇ及び２−フエニルプロ
ピオン酸クロリドから21−フルオル−17α−
（２−フエニルプロピオニルオキシ）−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン7.0
ｇを製造し、これを例30bと同様にしてＮ−ブ
ロムスクシンイミドと反応させる。９α−ブロ
ム−21−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−
（２−フエニル−プロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン6.9ｇを得
る。
(b) 前記の粗生成物6.5ｇを例30cの条件下で酢酸
カリウムと反応させる。粗生成物を塩化メチレ
ンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０
〜５％アセトン）を用いてシリカゲル650ｇで
精製する。収量；９・11β−エポキシ−21−フ
ルオル−17α−（２−フエニル−プロピオニル
オキシ）１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン3.8ｇ。
(c) 例30dと同様にして９・11β−エポキシ−21
−フルオル−17α−（２−フエニル−プロピオ
ニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン3.5ｇを70％（HF）ｎ／ピリジン溶
液で処理し、粗生成物を塩化メチレンとアセト
ンとの濃度勾配を有する混合物（０〜15％アセ
トン）を用いてシリカゲル400ｇで精製する。
収量；９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキ
シ−17α−（２−フエニル−プロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン2.1ｇ。
例 39
(a) 21−フルオル−17α−ヒドロキシ−１・４・
９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジオン9.1
ｇ、シクロペンタン酸91ml及びトリフルオル酢
酸無水物44mlから例36と同様にして17α−シク
ロペンタンカルボニルオキシ−21−フルオル−
１・４・９(11)−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン5.8ｇを製造し、これを例30bと同様にして
Ｎ−ブロムスクシンイミドで処理する。常法で
後処理した後、９α−ブロム−17α−シクロペ
ンタンカルボニルオキシ−21−フルオル−11β
−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン6.1ｇが単離される。
(b) 前記の粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢
酸カリウムと反応させ、粗生成物を塩化メチレ
ンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０
〜５％アセトン）を用いてシリカゲル600ｇで
精製する。17α−シクロペンタンカルボニルオ
キシ−９・11β−エポキシ−21−フルオル−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン4.5
ｇを得る。
(c) 17α−シクロペンタンカルボニルオキシ−
９・11β−エポキシ−21−フルオル−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン4.0ｇを例30d
と同様にして70％（HF）ｎ／ピリジン溶液と
反応させる。粗生成物を塩化メチレンとアセト
ンとの濃度勾配を有する混合物（０〜15％アセ
トン）を用いてシリカゲル400ｇで精製する。
収量；17α−シクロペンタンカルボニルオキシ
−９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン2.8
ｇ。
例 40
(a) 例36の条件下で21−フルオル−17α−ヒドロ
キシ−１・４・９(11)−プレグナトリエン−３・
20−ジオン9.2ｇ、シクロヘキサンカルボン酸
92ml及びトリフルオル酢酸無水物40mlから、17
α−シクロヘキサンカルボニルオキシ−21−フ
ルオル−１・４・９(11)−プレグナトリエン−
３・20−ジオン5.8ｇを製造し、これを例30bと
同様にＮ−ブロムスクシンイミドと反応させ
る。収量；９α−ブロム−17α−シクロヘキサ
ンカルボニルオキシ−21−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン6.1ｇ。
(b) 前記の粗生成物6.0ｇを例30cと同様にして酢
酸カリウムと反応させ、粗生成物を塩化メチレ
ンとアセトンとの濃度勾配を有する混合物（０
〜５％アセトン）を用いてシリカゲル600ｇで
精製する。収量；17α−シクロヘキサンカルボ
ニルオキシ−９・11β−エポキシ−21−フルオ
ル−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
3.4ｇ。
(c) 例30dと同様にして、17α−シクロヘキサン
カルボニルオキシ−９・11β−エポキシ−21−
フルオル−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン3.1ｇから70％（HF）ｎ／ピリジン溶液
との反応により、17α−シクロヘキサンカルボ
ニルオキシ−９α・21−ジフルオル−11β−ヒ
ドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン2.4ｇを製造する（塩化メチレンとアセ
トンとの濃度勾配を有する混合物（０〜15％ア
セトン）を用いてシリカゲル300ｇで精製した
後得られる）。
例 41
17α・21−（１−エトキシベンジリデンジオキ
シ）−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン１ｇをジメ
チルホルムアミド40ml中でトリメチルシリルフル
オリド４mlと共に室温で２時間撹拌する。氷水で
沈殿させ、常法で後処理した後真空中で蒸発させ
る。粗生成物を塩化メチレンとアセトンとの濃度
勾配を有する混合物（０〜10％アセトン）を用い
てシリカゲル120ｇで精製する。収量；17α−ベ
ンゾイルオキシ−９α・21−ジフルオル−11β−
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン240mg。
医薬製剤
例 １
軟膏の組成
９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α・21−
ジプロピオニルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン 0.03％
アレルクール（Allercur）ヘキサクロロフエネー
ト（微粉砕した粒径約８μのもの、アレルクール
＝１−ｐ−クロルベンジル−２−ピロリジル−メ
チル−ベンズイミダゾールの登録商標）。2.50％
ホスタフエート（Hostaphat）KW340Ｒ○（０−燐
酸とロウアルコールテトラグリコールエーテルと
の第三級エステル 6.00％
ソルビン酸 0.10％
中性油〔ミグロヨール（Migloyol）812Ｒ○〕
10.00％
ステアリルアルコール 3.50％
羊毛脂、無水DAB6 1.50％
脱塩水 76.36％
例 ２
吸入剤の製造
微細に粉砕した９α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−17α・21−ジプロピオニルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン（平均粒径、
７μ以下）1000ｇ及び粉砕乳糖39000ｇを混合す
る。
１回の吸入に対して20mgの吸入剤を使用する。[Table] Using the known thymic tissue destruction test or the known sodium-potassium retention test, the
Similar results are obtained when measuring the systemic effects of -fluoroprednisolone-derivatives. The new compound, together with excipients commonly used in preparations, can be used to treat contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatitis, erythroderma, burns, vulvar and anal pruritus, rosacea, lupus erythematosus, psoriasis, Suitable for topical treatment of lichen planus and verrucous and similar skin diseases. the active ingredient together with suitable excipients in the desired dosage form;
The formulation can be carried out in a conventional manner, for example by forming into a solution, lotion, ointment, cream or plaster. The concentration of active ingredient in the drug thus formulated depends on the dosage form. In the case of lotions and ointments it is advantageous to use active ingredient concentrations of 0.001 to 1%. Furthermore, the novel compounds, optionally together with customary excipients and auxiliaries, are also suitable for the preparation of inhalants which can be used for the treatment of allergic diseases of the respiratory tract, such as bronchial asthma or rhinitis. Next, the present invention will be described in detail based on Examples, but the present invention is not limited thereto. Synthesis Example 1 (a) 500 mg of pyridine todylate, which had been evaporated to dryness twice in vacuo with benzene, was converted to 9α- in 500 ml of benzene and 40 ml of N·N-dimethylformamide.
Mix with 5 g of fluoro-prednisolone.
At a bath temperature of 130°C, 50 ml of the solvent is distilled off and 6 ml of orthoacetic acid triethyl ester is added. The remaining benzene was distilled off within 2.5 hours and the pyridine 2.4
After adding ml, evaporate in vacuo. 17α・21
-(1-ethoxyethylidenedioxy)-9α-
Fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is isolated as a yellow oily epimer mixture. (b) A solution of the oil thus obtained in 150 ml of methanol is refluxed for 1 hour at 90° C. with a mixture of 54 ml of 0.1N acetic acid and 6 ml of 0.1N aqueous sodium acetate solution. Evaporate to dryness, take up water and extract with acetic acid ester. The organic extract is washed with water, dried and evaporated in vacuo. Yield: as foam
17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21
-dihydroxy-1,4-pregnadiene-
9 g of 3.20-dione. (c) 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・
21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-
3.0 g of 3.20-dione is stirred in 17 ml of pyridine and 8 ml of propionic anhydride at room temperature for 1.5 hours. After precipitation in ice water, it is filtered, the residue is taken up in methylene chloride, washed, dried over sodium sulphate and evaporated. 4.9 g of product are isolated and chromatographed on 450 g of silica gel with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
2.96g. Melting point: 219℃. [α] 25 D = +81° (pyridine). UV: ε 239 = 15100 (methanol). Example 2 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21
-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3.
4.5 g of 20-dione, 50 ml of pyridine and butyric anhydride
Stir overnight at room temperature in 25 ml. The reaction product is precipitated with ice water, filtered and dissolved in methylene chloride.
The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 700g of silica gel for the remainder
Chromatograph with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 17α-acetoxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 3.6
g. Melting point 218℃. Example 3 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21
-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3.
1.0 g of 20-dione is reacted as in Example 2 with 6 ml of valeric anhydride instead of butyric anhydride in 10 ml of pyridine. Yield: 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 680
mg. Melting point: 213℃. Example 4 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21
-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3.
3.0 g of 20-dione are stirred in 30 ml of pyridine with 15 ml of caproic anhydride at room temperature for 1.5 hours. Example 2
Post-process in the same way. Crude product silica gel 450
Purify with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone) at g. 17α
2.36 g of -acetoxy-9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. melting point
222℃. [α] 25 D = +82° (pyridine). UV: ε 239
=15500 (methanol). Example 5 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21
-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3.
3.0 g of 20-dione are stirred in 30 ml of pyridine with 15 ml of trimethylacetic anhydride at room temperature. The crude product was isolated as described in Example 2 and mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12%).
Chromatograph on 700 g of silica gel using acetone). Yield: 17α-acetoxy-9α
-Fluoro-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-
Zeon 2.06g. Melting point 227℃. [α] 25 D = +79° (pyridine). UV: ε 239 = 15500 (methanol). Example 6 9α-fluoro-11β·21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1. prepared from 9α-fluoro-prednisolone in the same manner as in Examples 1a and 1b using orthopropionic acid triethyl ester instead of orthoacetic acid triethyl ester. 4
-5.0 g of pregnadiene-3.20-dione are stirred in 50 ml of pyridine with 25 ml of propionic anhydride at room temperature for 2 hours. Work up as described in Example 2. 4.8 g of the crude product are purified on 450 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15%). Yield: 4.62 g of 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α·21-dipropyloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. Melting point: 191℃. [α] 25 D = +51° (chloroform). UV: ε 239 = 15700 (methanol). Example 7 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
5.0 g of α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with butyric anhydride as in Example 2. The crude product was mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0 to 12
% acetone) on 450 g of silica gel. 21-butyryloxy-9α-
4.93 g of fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. Melting point: 179℃. [α] 25 D =+
51° (chloroform). UV: ε 239 = 15700 (methanol). Example 8 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
5 g of α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted similarly to Example 2 with valeric anhydride instead of butyric anhydride. Example 2
Post-process as described in . The crude product was purified on silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone).
Purify with 750g. Yield: 9α-fluoro-11β
-Hydroxy-17α-propionyloxy-21-
Valeryloxy-1,4-pregnadiene-
3.20-dione 5.03g. Melting point 190℃, [α] 25 D = +
54° (chloroform). UV: ε 239 = 15800 (methanol). Example 9 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
5.0 g of α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted in the same manner as in Example 2 with caproic anhydride instead of butyric anhydride. 5.8 g of the crude product was added to a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone).
Purify with 700g of silica gel. 4.32 g of 9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. Melting point 208℃. [α] 25 D = +52° (chloroform). UV: ε 239 = 15900 (methanol). Example 10 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
5.0 g of α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted and worked up in the same manner as in Example 2 with trimethylacetic anhydride instead of butyric anhydride. 5.9 g of the crude product was added to a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0 to 12
% acetone) on 450 g of silica gel. Yield: 9α-fluoro-11β
-Hydroxy-17α-propionyloxy-21-
2.23 g of trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Melting point: 214℃. [α] 25 D =
+53° (chloroform). UV: ε239=15700 (methanol). Example 11 (a) 25 g of 9α-fluoro-prednisolone are stirred in 250 ml of pyridine and 125 ml of butyric anhydride at room temperature overnight. After precipitation with ice water, it is filtered and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is washed in water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on 2.5 kg of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 21-butyryloxy-9α-fluoro-
23.1 g of 11β.17α-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione. (b) To a suspension of 24 g of cuprous iodide in 480 ml of dry tetrahydrofuran at 0° C. and under argon, 100 ml of a 5% solution of methyllithium in ether are added dropwise. The yellow mixture was cooled to -30°C and 21-butyryloxy-
9α-fluoro-11β・17α-dihydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 22.3
Add a solution of g. Stir at this temperature for 3-4 hours. Excess reagent is destroyed with aqueous ammonium chloride solution. After extraction with methylene chloride, the organic phase is washed, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. Yield: 17α-butyryloxy-
9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 20.3
g. (c) 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11
2.0 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are reacted with propionic anhydride, worked up and purified analogously to Example 1c. 17α-butyryloxy-9α-fluoro-
11β-hydroxy-21-propionyloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 1.4
g is isolated. Melting point 146℃. Example 12 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11
1.5 g of β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione was reacted with valeric anhydride instead of butyric anhydride in the same manner as in Example 2, and 17
α-Butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. melting point 220
℃. Example 13 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11
1.4 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are stirred in 15 ml of pyridine and 10 ml of enanthic anhydride at room temperature overnight. Subsequently, the mixture is stirred into ice water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Excess enanthic acid in the residue is removed by steam distillation. The crude product was purified on silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone).
Chromatograph at 250 g. 790 mg of 17α-butyryloxy-9α-fluoro-21-heptanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. Example 14 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11
4.5 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione as in Example 2, but
React with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride. The crude product is purified on 700 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone). Yield: 2.1 g of 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Example 15 (a) 3 g of 9α-fluoroprednisolone are stirred in 3.0 ml of pyridine and 15 ml of valeric anhydride at room temperature overnight. Subsequently, the mixture was stirred into ice water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Excess valeric acid is removed from the residue by steam distillation. The crude product is chromatographed on 300 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 9α-fluoro-11β・17
α-dihydroxy-21-valeryloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 2.87
g. (b) 2 g of 9α-fluoro-11β·17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione are reacted with lithium dimethyl curate as in Example 11b to give 9α-fluoro- 1.86 g of 11β.21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione is obtained. (c) 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-
1.8 g of 17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were reacted analogously to Example 2, but with propionic anhydride instead of butyric anhydride to give 9α-fluoro-11β-
Hydroxy-21-propionyloxy-17α-
Valeryloxy-1,4-pregnadiene-
920 mg of 3.20-dione is obtained. Melting point 206℃. Example 16 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
3.4 g of .alpha.-valeryloxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are treated with butyric anhydride as in Example 2 and worked up accordingly. 21-Butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17
1.96 g of α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. melting point 234
℃. Example 17 9α-fluoro-11β・21− in 20 ml of pyridine
Dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4
-A solution of pregnadiene-3.20-dione is stirred at room temperature for 1.5 hours with 10 ml of caproic anhydride. The reaction product is precipitated with ice water, filtered and dissolved in methylene chloride. Wash the solution with water, dry,
Evaporate in vacuum. The residue, 1.96 g of the crude product, was purified on silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone).
Chromatograph at 200 g. Yield: 9α-
1.58 g of fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Example 18 (a) 12 g of 9α-fluoroprednisolone in Example 11a
In the same manner as above, 9α-fluoro-11β·17 was obtained by reacting with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride.
α-dihydroxy-21-isobutyryloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 10.4
get g. (b) 10 g of 9α-fluoro-11β·17α-dihydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione are reacted with lithium dimethyl kewplate as in Example 11b to give 9α 6.9 g of -fluoro-11β.21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are obtained. (c) 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-
2.1 g of 17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were reacted with propionic anhydride as in Example 1c to give 9α-
Fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4
1.3 g of -pregnadiene-3.20-dione are obtained. Example 19 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
1.2 g of .alpha.-isobutyryloxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are reacted, worked up and chromatographed as in Example 2. twenty one
670 mg of -butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. Example 20 (a) 5.0 g of 9α-fluoro-11β·17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione was rearranged with lithium dimethyl curate as in Example 11b, 9α-Fluoro-11β・21-dihydroxy-17α-trimethylacetoxy-1・4-
3.4 g of pregnadiene-3.20-dione are obtained. (b) 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-
2.4 g of 17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with propionic anhydride as in Example 1c to give 9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-17α-trimethylacetoxy. -1・4
1.2 g of -pregnadiene-3.20-dione was obtained. Example 21 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β·21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3·20- prepared from 9α-fluoro-prednisolone using orthobenzoic acid triethyl ester instead of orthoacetic acid triethyl ester 3.1g of dione, 30ml of pyridine and propionic anhydride
Stir in 15 ml at room temperature for 1 hour. Work-up is carried out as in Example 1c. The crude product is purified on 450 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone). Yield: 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-
11β-hydroxy-21-propionyloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 1.34
g. Melting point 235℃ (decomposition). [α] 25 D = +22° (pyridine). UV: ε 234 = 28800 (methanol). Example 22 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11
3.0 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are reacted and worked up as in Example 2 in 30 ml of pyridine and 15 ml of butyric anhydride. 450 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12%)
17α-benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
1.9g is isolated. Melting point 218℃ (decomposition). [α] 25 D
= +21° (pyridine). UV: ε 234 = 28900 (methanol). Example 23 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11
2.8 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are worked up as in Example 2 by reacting with valeric anhydride instead of butyric anhydride. The crude product is purified on 450 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone). 1.81 g of 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained. melting point
208°C, [α] 25 D = +22° (pyridine). UV; ε 234
=29000 (methanol). Example 24 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11
2.1 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are worked up analogously to Example 2 by reacting with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride. The crude product was converted into a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone).
Chromatograph on 200 g of silica gel using 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 1.09g
get. Example 25 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11
1.8 g of β.21-dihydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione were reacted analogously to Example 2 with trimethylacetic anhydride instead of butyric anhydride and worked up accordingly. Chromatograph as described. 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-
720 mg of trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. Example 26 10 ml of hexamethylphosphoric triamide are stirred with 1.3 ml of thionyl chloride at 0° C. for 30 minutes. then 17
α-acetoxy-9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3・20-
Add 800 mg of dione and stir further for 55 hours at 0°C. Place on ice water, extract with acetate, and wash the extract with sodium bicarbonate and water until neutral. After drying over sodium sulfate and concentration in vacuo, 1 g of the isolated crude product was added to a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0
~15% acetone) on 65 g of silica gel. Yield: 17α-acetoxy-21-chloro-9
535 mg of α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Melting point 265℃
(Disassembly). [α] 25 D = +101°C (pyridine). UV:
ε
239 = 15800 (methanol). Example 27 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17
α-Propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is reacted analogously to Example 26 with thionyl chloride in hexamethylphosphoric triamide.
The crude product is chromatographed on 150 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 860 mg of 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Melting point 229℃
(Disassembly). [α] 25 D = +98° (pyridine). UV:ε
239
=15900 (methanol). Example 28 9α-fluoro-11β・21-dihydroxy-17α
950 mg of -isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are treated analogously to Example 26 with thionyl chloride in hexamethylphosphoric triamide. Work-up of the crude product is carried out on 120 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 520 mg of 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, melting point 216°C. Example 29 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11
2.5 g of β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were reacted as in Example 26, and the crude product was mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-12% acetone). ) on 250 g of silica gel. Yield: 17α−
Benzoyloxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-
1.1 g of 3.20-dione. Melting point 256℃ (decomposition). [α]
25 D = +15° (pyridine). UV: ε 234 = 28600 (methanol). Example 30 (a) Diethylene glycol dimethyl ether 100
21-fluoro-17α-hydroxy-1 in ml
4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione
8.7 g of the suspension was mixed with 12 g of N.N-dimethylaminopyridine and 8.8 ml of acetic anhydride at 80°C.
Stir for 6.5 hours. The reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed with 2N hydrochloric acid. After steam distillation, extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate, and after evaporation, 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4,9(11)-pregnatriene-
7.9 g of 3.20-dione are isolated. (b) 17α-acetoxy-21-fluoro-1,4.
9(11)-pregnatriene-3・20-dione 7.6
g is dissolved in 76 ml of dioxane and mixed with 7.2 g of N-bromsuccinimide. After dropwise addition of 38 ml of 10% aqueous perchloric acid solution and stirring for a further 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is added to a solution of 3.5 g of sodium bisulfite in 350 ml of water. The precipitate was filtered with suction, and after drying, 17α-acetoxy-9α-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-1,4-
10 g of pregnadiene-3.20-dione is obtained. (c) 10 g of the above crude product are refluxed in 600 ml of ethanol with 14.0 g of potassium acetate at 110° C. for 2 hours. Concentrate the reaction solution in vacuo and add onto ice water. The precipitate was filtered and the crude product was mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (from 0 to
6% acetone) on 700 g of silica gel. Yield: 17α-acetoxy-9・11β-
3.4 g of epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione. (d) 31ml of 70% (HF)n/pyridine solution at -60℃
17α-acetoxy-9·11β-epoxy-21-fluoro-1·4 in 3 ml of pyridine.
- Mix with a solution of 3 g of pregnadiene-3.20-dione. The reaction solution is stirred at −5° C. for 10 hours and then stored in the refrigerator for 3 days. Add ammonia alkaline on ice water and filter off the precipitate. The crude product is purified on 350 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 17
α-acetoxy-9α・21-difluoro-11β
-Hydroxy-1,4-pregnadiene-3.
20-dione 2.15 g. Melting point: 276°C (decomposition). [α] 25 D
= +16° (chloroform). UV: ε 239 = 15800
(methanol). Example 13 (a) 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-
From 7.9 g of 3,20-dione and propionic anhydride, 21-fluoro-17α-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20
5 g of the dione are prepared and reacted with N-bromsuccinimide under the conditions described in Example 30b. Yield: 9α-bromo-21-fluoro-11
β-hydroxy-17α-propionyloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 8.5
g. (b) 8.5 g of the above crude product are reacted with potassium acetate under the conditions memorized in Example 30c. The crude product was purified on silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-6% acetone).
Purify with 700g. Yield: 9.11β-epoxy-21-fluoro-17α-propionyloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 53
g. (c) 9.11β-epoxy-21 as in Example 30d.
-Fluor-17α-propionyloxy-1.
5.0 g of 4-pregnadiene-3,20-dione
Treat with 70% (HF) n/pyridine solution. The reaction product is purified on 700 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 9α・
21-difluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-
3.98g of 3.20-dione. Melting point: 214℃. [α] 25 D +
15° (chloroform). UV: ε 239 = 15800 (methanol). Example 32 (a) 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,
17 prepared analogously to Example 30a from 9(11)-pregnatriene-3,20-dione and butyric anhydride
α-Butyryloxy-21-fluoro-1,4,
9(11)-pregnatriene-3・20-dione 20.0
g is treated with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. Yield: 9α-bromo-17α-
24.9 g of butyryloxy-21-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. (b) Treat the crude product with potassium acetate under the conditions described in Example 30c. 17α-butyryloxy-9・11β-epoxy-21-fluoro-1・
161 g of 4-pregnadiene-3.20-dione are isolated. (c) Analogously to Example 30d, 17-butyryloxy-
9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-
Pregnadiene-3,20-dione 15.1g 70%
Treat with (HF)n/pyridine solution. The crude product is purified on 1.5 Kg of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). 17α-Butyryloxy-9α・21-difluoro-11β-hydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 13.4
get g. Melting point 126℃. [α] 25 D = +11° (chloroform). UV: ε 239 = 15300 (methanol). Example 33 (a) Similarly to Example 30a, 21-fluoro-17α-
From 9.0 g of hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and valeric anhydride
21-fluoro-17α-valeryloxy-1.
4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione
7.1g was prepared and treated as in Example 30b with
Treat with bromsuccinimide. Yield: 9α
-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-
8.7 g of 17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. (b) 6.0 g of the above crude product are reacted with potassium acetate analogously to Example 30c. The reaction product was purified using silica gel 700 using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-5% acetone).
4.2 g of 9.11β-epoxy-21-fluoro-17α-valeryloxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione are obtained. (c) Similarly to Example 30d, 9.11β-epoxy
21-fluoro-17α-valeryloxy-1.
3.8g of 4-pregnadiene-3,20-dione
3.1 g of 9α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione are prepared by reaction with a 70% (HF) n/pyridine solution (methylene chloride and acetone). (obtained after purification on 450 g of silica gel using a gradient mixture of 0 and 15% acetone). Melting point 139
°C, [α] 25 D = +10° (chloroform), UV: ε
239 = 15800 (methanol). Example 34 (a) Under the conditions described in Example 30a, 21-fluoro-
From 8.9 g of 17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and caproic anhydride, 21-fluoro-17α-hexanoyloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-
7.3 g of 3.20-dione are prepared and reacted with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. Yield: 9α-bromo-21-fluoro-17
α-hexanoyloxy-11β-hydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 8.2
g. (b) Treat 8.0 g of the crude product with potassium acetate analogously to Example 30c and mix the crude product with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-5
% acetone). 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-hexanoyloxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 5.8
g is isolated. (c) 9・11β-epoxy-21-fluoro-17α-
3.2 g of hexanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are treated with a 70% (HF) n/pyridine solution as described in Example 30d. The reaction product is a mixture of methylene chloride and acetone with a concentration gradient (0-15% acetone).
Purify with 350g of silica gel. yield:
2.6 g of 9α.21-difluoro-17α-hexanoyloxy-11β-hydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione. Example 35 (a) Similarly to Example 30a, 21-fluoro-17α-
21-Fluoro-17α-isobutyryloxy- from 8.1 g of hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and isobutyric anhydride
6.2 g of 1.4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione are prepared and reacted with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. Yield: 9α-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-
6.9 g of pregnadiene-3.20-dione. (b) 6.0 g of the above crude product is reacted with potassium acetate as in Example 30c and the reaction product is mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0
~5% acetone) on 600 g of silica gel. 4.1 g of 9,11β-epoxy-21-fluoro-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained. (c) 9・11β-epoxy-21-fluoro-17α-
3.5 g of isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione was prepared in the same manner as in Example 30d.
%(HF)n/pyridine solution. The crude product is purified on 400 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 9α・21
-difluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-
2.9 g of 3.20-dione. Example 36 (a) 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,
9(11)-pregnatriene-3・20-dione 8.0
g is added to a mixture of 80 ml of isovaleric acid and 32 ml of trifluoroacetic anhydride, followed by stirring at 80° C. for 2.5 hours. To destroy excess anhydride, add over hot water and then extract with methylene chloride. 1%
Neutralize with pyridine/water, dry over sodium sulfate and then evaporate in vacuo. The substance is dissolved in a small amount of pyridine, added on ice water and the pyridine is neutralized with dilute hydrochloric acid. After post-treatment in a conventional manner, 21−
Fluor-17α-isovaleryloxy-1.
4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione
Separate 5.8g. (b) 21-fluoro-17α-isovaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-
5.3 g of dione are treated with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. 9α-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-
Obtain 6.2g of Zeon. (c) 6.0 g of the above crude product are reacted with potassium acetate analogously to Example 30c. The reaction product was purified using 600 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-5% acetone).
Refine with. Yield: 9.11β-epoxy-21-
Fluor-17α-isovaleryloxy-1.
3.7 g of 4-pregnadiene-3.20-dione. (d) 9.11β-epoxy-21- under the conditions of Example 30d.
Fluor-17α-isovaleryloxy-1.
70g of 4-pregnadiene-3,20-dione
%(HF)n/pyridine solution. The crude product is purified on 300 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 9α・21
-difluoro-11β-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-
2.1 g of 3.20-dione. Example 37 (a) 21-Fluor-17 as described in Example 30a
8.7 g of α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and trimethylacetic anhydride were reacted, and 21-fluoro-17α-
6.3 g of trimethylacetoxy-1.4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione are obtained, which is treated with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. After post-treatment in a conventional manner, 9α-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α
6.5 g of -trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated. (b) 6.0 g of the above crude product is reacted with potassium acetate as in Example 30c and the crude product is mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0 to
5% acetone) on 600 g of silica gel. Yield: 9.11β-epoxy-21-fluoro-17α-trimethylacetoxy-1.4-
3.1 g of pregnadiene-3.20-dione. (c) Similarly to Example 30d, 9.11β-epoxy
21-fluoro-17α-trimethylacetoxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 3.0
9α・21-difluoro-11β- by reacting with 70% (HF) n/pyridine solution from g
Hydroxy-17α-trimethylacetoxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 1.9
(obtained after purification on 300 g of silica gel with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone)). Example 38 (a) Similarly to Example 30a, 21-fluoro-17α-
21-fluoro-17α- from 15.4 g of hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,20-dione and 2-phenylpropionic acid chloride
(2-phenylpropionyloxy)-1.4.
9(11)-pregnatriene-3・20-dione 7.0
g is prepared and reacted with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. 9α-bromo-21-fluoro-11β-hydroxy-17α-
(2-phenyl-propionyloxy)-1.4
6.9 g of -pregnadiene-3.20-dione are obtained. (b) 6.5 g of the above crude product are reacted with potassium acetate under the conditions of Example 30c. The crude product was mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0
~5% acetone) on 650 g of silica gel. Yield: 3.8 g of 9.11β-epoxy-21-fluoro-17α-(2-phenyl-propionyloxy)1.4-pregnadiene-3.20-dione. (c) 9.11β-epoxy-21 as in Example 30d.
-Fluor-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadiene-3.
3.5 g of 20-dione are treated with a 70% (HF) n/pyridine solution and the crude product is purified on 400 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone).
Yield: 2.1 g of 9α.21-difluoro-11β-hydroxy-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1.4-pregnadiene-3.20-dione. Example 39 (a) 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,
9(11)-pregnatriene-3,20-dione 9.1
g, 17α-cyclopentanecarbonyloxy-21-fluoro- from 91 ml of cyclopentanoic acid and 44 ml of trifluoroacetic anhydride in the same manner as in Example 36
5.8 g of 1.4.9(11)-pregnatriene-3.20-dione are prepared and treated with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. After post-treatment in a conventional manner, 9α-bromo-17α-cyclopentanecarbonyloxy-21-fluoro-11β
-Hydroxy-1,4-pregnadiene-3.
6.1 g of 20-dione are isolated. (b) 6.0 g of the above crude product are reacted with potassium acetate analogously to Example 30c and the crude product is mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0
~5% acetone) on 600 g of silica gel. 17α-cyclopentanecarbonyloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 4.5
get g. (c) 17α-cyclopentanecarbonyloxy-
9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-
Example 30d of 4.0g of pregnadiene-3.20-dione
React with 70% (HF) n/pyridine solution in the same manner as above. The crude product is purified on 400 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone).
Yield: 17α-cyclopentanecarbonyloxy-9α・21-difluoro-11β-hydroxy-
1,4-pregnadiene-3,20-dione 2.8
g. Example 40 (a) Under the conditions of Example 36, 21-fluoro-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatriene-3,
20-dione 9.2g, cyclohexanecarboxylic acid
From 92 ml and 40 ml of trifluoroacetic anhydride, 17
α-Cyclohexanecarbonyloxy-21-fluoro-1,4,9(11)-pregnatriene-
5.8 g of 3.20-dione are prepared and reacted with N-bromsuccinimide analogously to Example 30b. Yield: 9α-bromo-17α-cyclohexanecarbonyloxy-21-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-
Zeon 6.1g. (b) 6.0 g of the above crude product are reacted with potassium acetate analogously to Example 30c and the crude product is mixed with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0
~5% acetone) on 600 g of silica gel. Yield: 17α-cyclohexanecarbonyloxy-9,11β-epoxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione
3.4g. (c) Analogously to Example 30d, 17α-cyclohexanecarbonyloxy-9·11β-epoxy-21-
Fluor-1,4-pregnadiene-3,20-
By reaction with 70% (HF) n/pyridine solution from 3.1 g of dione, 17α-cyclohexanecarbonyloxy-9α·21-difluoro-11β-hydroxy-1·4-pregnadiene-3·20-
2.4 g of dione are produced (obtained after purification on 300 g of silica gel with a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-15% acetone)). Example 41 17α・21-(1-ethoxybenzylidenedioxy)-9α-fluoro-11β-hydroxy-1・
1 g of 4-pregnadiene-3.20-dione is stirred in 40 ml of dimethylformamide with 4 ml of trimethylsilylfluoride at room temperature for 2 hours. Precipitate with ice water, work up in the usual manner and evaporate in vacuo. The crude product is purified on 120 g of silica gel using a gradient mixture of methylene chloride and acetone (0-10% acetone). Yield: 17α-benzoyloxy-9α・21-difluoro-11β-
Hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-
Zion 240mg. Pharmaceutical formulation example 1 Composition of ointment 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α・21-
Dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 0.03% Allercur hexachlorophenate (finely ground particle size approximately 8 microns, Allercur = 1-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidyl- Methyl-benzimidazole (registered trademark). 2.50% Hostaphat KW340R○ (tertiary ester of 0-phosphoric acid and wax alcohol tetraglycol ether) 6.00% Sorbic acid 0.10% Neutral oil [Migloyol 812R○]
10.00% Stearyl alcohol 3.50% Wool fat, anhydrous DAB6 1.50% Demineralized water 76.36% Example 2 Manufacture of inhalant Finely ground 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α・21-dipropionyloxy-1.4
-Pregnadiene-3,20-dione (average particle size,
7μ or less) and 39,000 g of ground lactose. Use 20 mg of inhalant for each inhalation.
Claims (1)
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは弗素原子、塩
素原子又は炭素原子数３乃至８個のアルカノイル
オキシ基を表わす〕の９−フルオルプレドニゾロ
ンの誘導体。 ２ 17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−
ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 17α−アセトキシ−21−ブチリルオキシ−９
α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンである特許請求の範
囲第１項記載の誘導体。 ４ 17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−
ヒドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオンである特許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 ５ 17α−アセトキシ−９α−フルオル−21−ヘ
キサノイルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 17α−アセトキシ−９α−フルオル−11β−
ヒドロキシ−21−トリメチルアセトキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α・
21−ジプロピオニルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ８ 21−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11β
−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α−
プロピオニルオキシ−21−ヴアレリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １０ ９α−フルオル−21−ヘキサノイルオキシ
−11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １１ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α
−プロピオニルオキシ−21−トリメチルアセトキ
シ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンで
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １２ 17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １３ 17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 １４ 17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
21−ヘプタノイルオキシ−11β−ヒドロキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １５ 17α−ブチリルオキシ−９α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １６ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−21−
プロピオニルオキシ−17α−ヴアレリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １７ 21−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β−ヒドロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 １８ ９α−フルオル−21−ヘキサノイルオキシ
−11β−ヒドロキシ−17α−ヴアレリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １９ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−17α
−イソブチリルオキシ−21−プロピオニルオキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２０ 21−ブチリルオキシ−９α−フルオル−11
β−ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２１ ９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−21−
プロピオニルオキシ−17α−トリメチルアセトキ
シ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンで
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２２ 17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−21−プロピオニルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２３ 17α−ベンゾイルオキシ−21−ブチリルオ
キシ−９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２４ 17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−21−ヴアレリルオキシ−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２５ 17α−ベンゾイルオキシ−21−イソブチリ
ルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オンである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２６ 17α−ベンゾイルオキシ−９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−21−トリメチルアセトキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２７ 17α−アセトキシ−21−クロル−９α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ２８ 21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−プロピオニルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオンである特許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 ２９ 21−クロル−９α−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオンである特許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 ３０ 17α−ベンゾイルオキシ−21−クロル−９
α−フルオル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンである特許請求の範
囲第１項記載の誘導体。 ３１ 17α−アセトキシ−９α・21−ジフルオル
−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 ３２ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−プロピオニルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 ３３ 17α−ブチリルオキシ−９α・21−ジフル
オル−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 ３４ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−イソブチリルオキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 ３５ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−ヴアレリルオキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ３６ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−イソヴアレリルオキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲
第１項記載の誘導体。 ３７ ９α・21−ジフルオル−17α−ヘキサノイ
ルオキシ−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 ３８ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−トリメチル−アセトキシ−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンである特許請求の範
囲第１項記載の誘導体。 ３９ 17α−シクロペンチルカルボニルオキシ−
９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４０ 17α−シクロヘキシルカルボニルオキシ−
９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４１ 17α−ベンゾイル−９α・21−ジフルオル
−11β−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 ４２ ９α・21−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−17α−（3′−フエニルプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４３ 一般式（）： 〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは弗素原子、塩
素原子又は炭素原子数３乃至８個のアルカノイル
オキシ基を表わす〕の９−フルオルプレドニゾロ
ンの誘導体を製造するため、一般式（）： 〔式中Ｘ及びR1は前記のものを表わす〕の化合物
のエポキシド環を弗化水素で開環させることを特
徴とする９−フルオルプレドニゾロン誘導体の製
法。 ４４ 一般式（）： 〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは塩素原子を表
わす〕の９−フルオルプレドニゾロン誘導体を製
造するため、一般式（）： 〔式中R1は前記のものを表わす〕の９−フルオル
誘導体を塩化チオニルを用いて21−位で塩素化す
ることを特徴とする９−フルオルプレドニゾロン
誘導体の製法。 ４５ 一般式（）： 〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは炭素原子数３
乃至８個のアルカノイルオキシ基を表わす〕の９
−フルオルプレドニゾロンの誘導体を製造するた
め、一般式（）： 〔式中R1は前記のものを表わす〕の９−フルオル
誘導体を酸又は塩基の存在で酸クロリド又は酸無
水物を用いて21−位でエステル化することを特徴
とする９−フルオルプレドニゾロン誘導体の製
法。 ４６ 一般式（）： 〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは弗素又は塩素
原子を表わす〕の９−フルオルプレドニゾロン誘
導体を製造するため、一般式（）： 〔式中R3は水素原子、炭素原子数７個までのアル
キル基若しくはシクロアルキル基又はフエニル基
を表わし、R2は炭素原子数１乃至４個のアルキ
ル基を表わす〕のオルトエステルをトリメチルシ
リルハロゲニド又はトリフエニルメチルハロゲニ
ドで開裂させることを特徴とする９−フルオルプ
レドニゾロン誘導体の製法。 ４７ 有効成分として、一般式（）： 〔式中R1は炭素原子数１乃至８個のアルカノイル
基又はベンゾイル基を表わし、Ｘは弗素原子、塩
素原子又は炭素原子数３乃至８個のアルカノイル
オキシ基を表わす〕の化合物を１種又は２種含む
ことを特徴とする消炎剤。[Claims] 1 General formula (): 9-Fluoroprednisolone [wherein R 1 represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X represents a fluorine atom, a chlorine atom or an alkanoyloxy group having 3 to 8 carbon atoms] derivatives of. 2 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-
Hydroxy-21-propionyloxy-1,4-
The derivative according to claim 1, which is pregnadiene-3.20-dione. 3 17α-acetoxy-21-butyryloxy-9
The derivative according to claim 1, which is α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 4 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-
The derivative according to claim 1, which is hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 5 17α-acetoxy-9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-
The derivative according to claim 1, which is pregnadiene-3.20-dione. 6 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-
Hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4
The derivative according to claim 1, which is -pregnadiene-3.20-dione. 7 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α・
Claim 1 which is 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
Derivatives described in Section. 8 21-Butyryloxy-9α-fluoro-11β
-Hydroxy-17α-propionyloxy-1.
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 9 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-
Propionyloxy-21-valeryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. The derivative according to claim 1, which is 109α-fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 11 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α
-Propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 12 17α-butyryloxy-9α-fluoro-
11β-hydroxy-21-propionyloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 13 17α-butyryloxy-9α-fluoro-
11β-hydroxy-21-valeryloxy-1.
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 14 17α-butyryloxy-9α-fluoro-
21-heptanoyloxy-11β-hydroxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 15 17α-butyryloxy-9α-fluoro-
11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 16 9α-fluoro-11β-hydroxy-21-
Propionyloxy-17α-valeryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 17 21-Butyryloxy-9α-fluoro-11
β-hydroxy-17α-valeryloxy-1.
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 18 9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 19 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α
The derivative according to claim 1, which is -isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 20 21-Butyryloxy-9α-fluoro-11
β-Hydroxy-17α-isobutyryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 21 9α-fluoro-11β-hydroxy-21-
The derivative according to claim 1, which is propionyloxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 22 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 23 17α-benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-1.
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 24 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 25. The derivative according to claim 1, which is 17α-benzoyloxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 26 The derivative according to claim 1, which is 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 27 Claim 1 which is 17α-acetoxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
Derivatives described in Section. 28 The derivative according to claim 1, which is 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 29 The derivative according to claim 1, which is 21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 30 17α-benzoyloxy-21-chloro-9
The derivative according to claim 1, which is α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. 31 17α-acetoxy-9α・21-difluoro-11β-hydroxy-1・4-pregnadiene-
The derivative according to claim 1, which is a 3,20-dione. 32 The derivative according to claim 1, which is 9α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. 33 The derivative according to claim 1, which is 17α-butyryloxy-9α·21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. 34 The derivative according to claim 1, which is 9α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. 35 9α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione Claim 1
Derivatives described in Section. The derivative according to claim 1, which is 369α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. The derivative according to claim 1, which is 379α.21-difluoro-17α-hexanoyloxy-11β-hydroxy-1.4-pregnadiene-3.20-dione. 38. The derivative according to claim 1, which is 9α·21-difluoro-11β-hydroxy-17α-trimethyl-acetoxy-1,4-pregnadiene-3·20-dione. 39 17α-cyclopentylcarbonyloxy-
9α・21-difluoro-11β-hydroxy-1・
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 40 17α-cyclohexylcarbonyloxy-
9α・21-difluoro-11β-hydroxy-1・
The derivative according to claim 1, which is 4-pregnadiene-3.20-dione. 41 17α-benzoyl-9α・21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-
The derivative according to claim 1, which is a 3,20-dione. 42 9α・21-difluoro-11β-hydroxy-17α-(3′-phenylpropionyloxy)-
The derivative according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 43 General formula (): 9-Fluoroprednisolone [wherein R 1 represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X represents a fluorine atom, a chlorine atom or an alkanoyloxy group having 3 to 8 carbon atoms] To produce derivatives of the general formula (): A method for producing a 9-fluoroprednisolone derivative, which comprises opening the epoxide ring of the compound represented by the formula [wherein X and R 1 are as defined above] with hydrogen fluoride. 44 General formula (): In order to produce the 9-fluoroprednisolone derivative [wherein R 1 represents an alkanoyl group or benzoyl group having 1 to 8 carbon atoms, and X represents a chlorine atom], the general formula (): 1. A method for producing a 9-fluoroprednisolone derivative, which comprises chlorinating the 9-fluorol derivative represented by the above formula at the 21-position using thionyl chloride. 45 General formula (): [In the formula, R 1 represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms, and
9 representing 8 to 8 alkanoyloxy groups
- To produce derivatives of fluoroprednisolone, general formula (): 9-fluoroprednisolone, characterized in that the 9-fluorol derivative of [in the formula R 1 represents the above] is esterified at the 21-position using an acid chloride or an acid anhydride in the presence of an acid or a base. Method for producing derivatives. 46 General formula (): To produce a 9-fluoroprednisolone derivative [wherein R 1 represents an alkanoyl group or benzoyl group having 1 to 8 carbon atoms, and X represents a fluorine or chlorine atom], the general formula (): The orthoester of [in the formula, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having up to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group, or a phenyl group, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] is converted into a trimethylsilyl halide. 1. A method for producing a 9-fluoroprednisolone derivative, which is characterized by cleavage with a halogenide or triphenylmethyl halide. 47 As an active ingredient, the general formula (): [In the formula, R 1 represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group, and X represents a fluorine atom, a chlorine atom, or an alkanoyloxy group having 3 to 8 carbon atoms] or An anti-inflammatory agent characterized by containing two types.
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