Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes
La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation des stéroïdes 11ss,16α,17α,21-tétrahy- droxy-3,20-dicéto de la série des prégnadiènes (ta4), caratérisé par les étapes suivantes:
1) on ortho-estérifie un composé de cette série, de formule partielle
EMI1.1
pour obtenir un composé de formule partielle
EMI1.2
2) on hydrolyse cet ortho-acétate pour obtenir le 17a-acétate de formule partielle
EMI1.3
3) on acétyle le 17a-acétate obtenu pour préparer le 17a,21-diacétate de formule partielle
EMI2.1
4) on désacétyle le composé IV pour obtenir le At6,21-acétate de formule partielle
EMI2.2
5) on oxyde sélectivement le composé V obtenu en phase liquide par une solution KMnO4 à une température ne dépassant pas 00 C, en observant une durée de réaction ne dépassant pas 30 secondes, pour obtenir le 16a,17a-diol-21-acétate de formule partielle
EMI2.3
6)
on hydrolyse ou alcoolyse le composé VI pour obtenir le composé final désiré, Ac dans les formules
III à VI désignant un groupe acétyle.
On a déjà proposé de préparer de tels composés, par exemple la triamcinolone, en soumettant le composé correspondant qui est saturé en positions 1 et 2, à une fermentation microbiologique, en présence d'un microorganisme qui effectue la déshydrogénation voulue.
Il a également été proposé de préparer la triamcinolone par hydrolyse, sous des conditions bien déterminées, du composé 16,17-méthylènedioxy (éventuellement substitué) correspondant, par exemple de l'acétonide du composé 16a, 17 -dihydroxy.
Le but de la présente invention était le développement d'une synthèse chimique à partir des substances aisément accessibles afin de pouvoir préparer les stéroïdes définis ci-dessus en grandes quantités, avec un rendement accru, et par un procédé ne nécessitant pas les installations vastes et coûteuses d'un procédé microbiologique qui, en plus, demande une récupération et purification entraînant des pertes considérables.
Le procédé selon l'invention trouve une application particulière pour la préparation de la triamcinolone.
Dans la description qui suit, il est donc souvent fait référence à ce stéroïde bien que le présent procédé soit approprié pour préparer tous les stéroïdes de la classe définie ci-dessous. Pour préparer la triamcinolone, on peut obtenir le composé de départ, la 9a-fluoro-prédnisolone, à partir de la prédnisolone qui est un produit commercialisé.
Pour cette préparation, on estérifie la prédnisolone, par exemple avec l'acide acétique ou ses dérivés fonctionnels, et l'on obtient le 21-acétate de prédnisoione. Cet acétate est déshydraté pour donner le 21-acétate de A9,ll-prédnisolone. Ce composé est ensuite amené à réagir avec du HOBr, et la 9a-bromo- prédnisolone, sous forme de 21-acétate, est déshydrohalogénée pour donner le 9a,110-époxy-prédnisolone-21- acétate, et, enfin, on obtient, par réaction avec du HF et hydrolyse subséquente, la 9a-fluoroprédnisolone (II).
Le procédé selon l'invention comprend 6 étapes qui seront maintenant expliquées plus en détail avant de donner des exemples de mise en oeuvre proprement dits.
L'étape 1) est une ortho-acétylation, c'est-à-dire la formation d'un ortho-acétate. On peut effectuer cette réaction par une transestérification en utilisant, par exemple, l'ortho-ester éthylique de l'acide acétique (ortho-acétate de triéthyle). Généralement, on utilise un catalyseur acide (HCI, HBr, H2SO4, acide p-toluène sulfonique, etc.), et l'on travaille au sein d'un solvant polaire. On donnera ci-dessous les conditions générales de cette étape.
L'étape 2) consiste en une hydrolyse du composé II pour obtenir le 17a-acétate, à savoir le composé ayant un groupe OH en 21 libre. On préfère conduire cette réaction au sein d'un système acide tamponné, généralement aux valeurs de pH comprises entre 1 et 3,5, et d'un solvant polaire, à température ambiante ordinaire, afin de conserver le groupe ester en 17a. La réaction est habituellement complète après 40 heures environ.
Dans la troisième étape, on éstérifie le groupe 21hydroxyle, en général au moyen d'un dérivé de l'acide acétique, par exemple de l'anhydride ou d'un halogénure, et en présence d'un agent accepteur d'acide comme un carbonate, oxyde ou hydroxyde métallique ou une base organique, de préférence une amine tertiaire. La réaction est habituellement conduite à des températures ne dépassant pas 100 C. Le temps de réaction peut varier; il est généralement voisin de 2 heures.
L'étape 4) comprend la désacétylation du composé IV. On effectue cette réaction d'une façon convenable en chauffant une solution du composé W avec un agent de désacétylation, par exemple l'acétate de sodium, en l'absence d'humidité. La température de réaction est généralement comprise entre 80 et 1300 et demande une
durée de 2 à 3 heures.
L'étape 4) est habituellement suivie d'une purification. I1 est à noter à ce propos que le procédé selon l'invention ne demande généralement pas de purification des produits intermédiaires qui sont obtenus avec un rendement élevé très surprenant et avec une pureté qui
est plus que suffisante pour l'utilisation du produit in
termédiaire respectif dans l'étape suivante.
Dans l'étape 5), on effectue l'oxydation du composé
V pour obtenir un glycol. Cette étape du procédé selon l'invention est conduite d'une façon nouvelle et permet de ce fait la glycolisation sélective de la double liaison 16,17 sans attaque notable des autres doubles liaisons du composé.
La température de réaction ne doit pas dépasser 00 C. Elle peut descendre jusqu'à 250 C environ, et l'on travaille de préférence autour de - 150 C; la température de réaction optimale dépend d'ailleurs de la concentration des composants de réaction. Le stéroïde est généralement admis à la réaction sous forme de solution acétonique à 1 à 5'0/, et le permanganate de sodium sous forme de solution dans l'acétone aqueux (environ 1:1) à 1 à 5 < )/o également. La quantité de permanganate est en général 1,05 à 1,5 fois la quantité stoechiométrique requise; l'excès est détruit par une solution d'agent réducteur plus réactif que le stéroïde insaturé.
I1 est pos- sible de travailler en continu en chargeant les solutions de réactifs, stéroïde et oxydant, dans un tube de réaction, et en passant l'effluent de ce tube dans la solution de réducteur.
L'hydrolyse finale (étape 6) est habituellement une hydrolyse alcaline, conduite à l'abri d'oxygène afin d'éviter une décoloration du produit. On préfère utiliser comme base le méthoxyde de sodium préparé in situ, mais on peut également prendre une base du commerce comme le méthoxyde de sodium, le carbonate, le bicarbonate ou l'hydroxyde de potassium ou leurs analogues sodiques. La température se situe en général voisine de 5O C, et la réaction demande une durée générale de 1 à 2 heures.
Dans l'exemple qui suit, toutes les parties et pourcentages sont en poids sauf indication contraire. La relation entre parties en poids et parties en volume est la même que celle entre kgs et litres. Les différentes parties de l'exemple correspondent aux chiffres des étapes ci-dessus; à la fin de chaque étape, on donne des notes concernant les variantes éventuelles.
Exemple
1. Préparation du 17a,21-ortho-acétate d'éthyle
de 9a-fluoroprédnisolone (C):
Le mélange de réaction est composé de: 1000 parties de 9 -fluoro-prédnisolone (B),
1000 parties en volume de diméthyl formamide,
1300 parties en volume d'orthoacétate de triéthyle, et
5 parties d'acide p-toluènesulfonique.
On charge le stéroïde, l'ortho-acétate de triéthyle, et la plupart du diméthylformamide dans un réacteur. Le réacteur est équipé d'un chauffage extérieur, d'un agitateur à faible vitesse de rotation, d'une tête de distillation, d'un système de purge à l'azote avec sortie par la tête de distillation, et d'une ampoule d'égouttage avec égalisation de pression.
On purge le réacteur pour chasser l'air, et l'on commence à chauffer sous agitation. Lorsque la température atteint 500 C, on ajoute l'acide toluènesulfonique par l'ampoule d'égouttage préalablement purgée, sous forme d'une solution dans le diméthylformamide restant; par exemple, d'une concentration de 1 g de catalyseur dans 10 ml de diméthylformamide.
La température optimale de réaction est voisine de
1200 C, température qu'on atteint après 1t/2 à 2 heures.
Pendant toute la réaction, on maintient un faible flux
d'azote. 30 minutes après le début de la réaction, la
tête de distillation et le flux d'azote sont ajustés de manière à permettre à l'méthanol qui se forme de distiller.
Lorsque la réaction est complète, on arrête le chauffage, et quand la température est descendue à 750 C, on ajoute une solution de 3 parties en volume de pyridine dans 500 parties en volume d'acétone sous agitation vigoureuse.
On obtient, après refroidissement à température ordinaire, une suspension que l'on transvase dans un récipient environ 10 fois plus grand, équipé d'un agitateur à vitesse élevée et l'on ajoute, sous agitation vigoureuse, 25000 parties d'eau. Le produit précipité est refroidi pendant 1 heure à 00 C, filtré, lavé avec de l'eau, et séché.
Rendement: A peu près quantitatif.
Propriétés du produit: voir tableau.
2. Préparation du 17a-acétate
de 9a-fluoro-prédnisolone (D):
On prépare une solution composée de 62,5 parties de biphtalate de potassium, 125 parties en volume de
HCl ln, 3650 parties d'eau et 21000 parties en volume de méthanol. A cette solution, on ajoute 100 parties du composé C. On agite la suspension obtenue à température ambiante ordinaire jusqu'à ce que l'hydrolyse soit complète, ce qui est indiqué par TLC (gel de silice/ BPB ). La durée de réaction est de l'ordre de 40 heures.
On concentre la solution sous pression réduite à un volume de 3500 parties environ et l'on obtient une suspension de cristaux. On dilue cette suspension avec 7000 parties d'eau, refroidit sous agitation à 00 C pendant 2 heures, on filtre le produit, le lave avec de l'eau, et on le sèche.
Rendement: 90 o/o environ de la théorie.
Propriétés: voir tableau.
3. Préparation du 17a,21-diacétate
de 9a-fluoro-prédnisolone (E):
Dans un réacteur muni d'un agitateur et d'une ampoule d'égouttage, on suspend 1000 parties du composé (D) dans 2000 parties en volume de pyridine, et on refroidit la suspension à une température inférieure à 30 C. On ajoute à cette suspension, sous agitation, 660 parties en volume d'anhydride acétique lentement par l'ampoule d'égouttage, en prenant soin que la température reste inférieure à 100 C. On observe la réaction par
TLC (gel de silice/ BPB ) jusqu'à ce que le test au produit de départ soit négatif. A ce moment, on ajoute jusqu'à 2000 parties d'eau en prenant soin que la température ne monte pas au-dessus de 250 C.
Le mélange de réaction est alors versé dans 20000 parties d'eau contenant 2100 parties d'acide chlorhydrique à 35 0/o. On refroidit la suspension obtenue à 00 C environ et l'agite à cette température pendant 2 heures au moins. On filtre le produit, le lave avec l'eau à un
pH de l'eau de lavage supérieur à 5,5, et on le sèche.
Rendement et propriétés: voir tableau.
4. Préparation du 21-acétate
de 9a4luoro-A16-prédnisolone (F):
Dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un conden
sateur à reflux, d'un système de purge à l'azote, et d'un
corps de chauffe, on charge 1000 parties du composé
(E), 500 parties d'acétate de potassium et 2000 parties
en volume de diméthylformamide. On purge le réacteur
à l'azote, et on commence à chauffer, de préférence
très lentement au début, jusqu'à la température de réaction (1050 C) qui est obtenue après 11/2 heure environ.
En général, la réaction est complète après 2 à 3 heures.
Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel, et on le transvase dans un récipient environ 10 fois plus grand. On ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, 30000 parties d'eau. On refroidit la suspension obtenue à une température inférieure à 5O C, et on l'agite pendant 2 heures. Le produit préci- pité est filtré, bien lavé avec l'eau, et séché. Le produit obtenu peut être purifié par filtration à travers une courte colonne de gel de silice.
5. Préparation du 21-acétate
de 9a-fluoro-16a-hydroxy-prédnisolone (G):
On prépare trois solutions:
Solution I composé F . 1000 parties acétone 37100 parties en volume acide formique 267 parties en volume eau 2670 parties
Solution 2 permanganate de potassium 747 parties eau 21300 parties acétone 32000 parties en volume
Solution 3 métabisulfite de sodium . 747 parties eau . .. . . .. 7500 parties
On refroidit les solutions 1 et 2 séparément à - 150 C, et on les fait passer dans un tube de réaction où elles sont mises en contact intime pendant 3 secondes à - 150 C. On arrête la réaction en passant 1'effluent du tube de réaction dans la solution 3. Le bioxyde de manganèse qui se forme est ensuite enlevé par filtration.
Le filtrat obtenu est alors concentré sous pression réduite pour enlever l'acétone. La suspension aqueuse restante est dilué avec 2 volumes d'eau et laissée au repos à 50 C pendant 10 à 24 heures. On collectionne le produit par filtration, on le lave et sèche.
6. Préparation de 16ce-hydroxy-9 -fluoroprédnisolone
(triamcinolone) (A):
Dans un réacteur muni d'un agitateur, on charge: composé G 1000 parties méthanol 7500 parties en volume et l'on refroidit la suspension à moins de 50 C. Pendant le refroidissement et toute la préparation suivante, on fait passer de l'azote à travers le réacteur pour éviter la présence d'oxygène qui peut avoir pour effet une coloration du produit. En même temps, on dissout 50 parties de sodium dans 2500 parties en volume de méthanol, on purge la solution également à l'azote, et on la refroidit. Lorsque les deux mélanges sont bien refroidis et exempts d'oxygène, on ajoute la solution de méthoxyde lentement au mélange contenant le stéroïde, sous agitation. Aux fins de sécurité, on maintient une très légère surpression d'azote.
La durée normale de réaction est de 11/2 à 2 heures.
Quand le produit de départ a disparu, on neutralise la solution avec de l'acide acétique aqueux à 50 ego en volume (250 parties en volume environ sont nécessaires).
Si un solvant non miscible à l'eau est présent, on le chasse sous pression réduite. La suspension méthanolique est versée dans 20000 à 100000 parties d'eau, sous forte agitation, et le tout est refroidi à 50 C.
Après 1 heure, le produit est filtré, lavé et séché.
Rendement et propriétés physiques: voir tableau.
La triamcinolone ainsi obtenue peut êre utilisée directement à des fins thérapeutiques. Mais il est également possible de la transformer en dérivés, par exemple en l'achetai avec l'acétone, etc.
Le tableau suivant résume les propriétés physiques des produits intermédiaires ainsi que les rendements de chaque étape.
Tableau
Etape Composé Spectroscopie à l'infrarouge M.P. Rendement
NO NO bandes formées bandes disparues o C ' /o
1 C - 3336, t/2 3516 (cul) 228-229 cs 100
2 D 3506, 1729, 1245 (cml) 248-251 cs 90
3 E 12411), 17261) (cul) 3506 (cet) 234-236 > 90 4 F 1585 (cmÚ) 1726, 17513), 1241, 12213) - co 95
P*) F - - - # 90
5 G 3416 (cmÚ)ê) 1585 226-228 85-92
6 (A) 1723-1709 (cm1)5) ¯ 240-245 90 rendement total:
> 60 µ/o ) très fort 2) très large 3) réduit
P*) facultatif (purification)
On voit que le rendement total, par rapport au stéroide de départ, est relativement très élevé et dépasse de loin celui des procédés mierobiologiques. Le procédé selon l'invention permet une synthèse aisée et, n'utili- sant que des matières auxiliaires courantes et peu coûteuses, dès lors une voie pour obtenir les llB,16a,17a,21- tétrahydroxy-3,20-dicétostéroïdes de la série des prégnadiènes en grandes quantités et d'un prix sensiblement réduit.
Le schéma suivant illustre les différentes étapes de préparation du produit (A).
EMI5.1
EMI5.2
Process for the preparation of a steroid of the pregnadienes series
The present invention relates to a new process for the preparation of steroids 11ss, 16 α, 17 α, 21-tetrahy-droxy-3,20-diketo of the pregnadienes (ta4) series, characterized by the following steps:
1) we ortho-esterify a compound of this series, of partial formula
EMI1.1
to obtain a compound of partial formula
EMI1.2
2) this ortho-acetate is hydrolyzed to obtain the 17α-acetate of partial formula
EMI1.3
3) the 17α-acetate obtained is acetylated to prepare the 17α, 21-diacetate of partial formula
EMI2.1
4) compound IV is deacetylated to obtain At6,21-acetate of partial formula
EMI2.2
5) the compound V obtained in the liquid phase is selectively oxidized with a KMnO4 solution at a temperature not exceeding 00 ° C., observing a reaction time not exceeding 30 seconds, to obtain 16a, 17a-diol-21-acetate. partial formula
EMI2.3
6)
compound VI is hydrolyzed or alcoholysed to obtain the desired final compound, Ac in the formulas
III to VI denoting an acetyl group.
It has already been proposed to prepare such compounds, for example triamcinolone, by subjecting the corresponding compound which is saturated in positions 1 and 2, to microbiological fermentation, in the presence of a microorganism which carries out the desired dehydrogenation.
It has also been proposed to prepare triamcinolone by hydrolysis, under well-defined conditions, of the corresponding 16,17-methylenedioxy compound (optionally substituted), for example of the acetonide of the compound 16a, 17 -dihydroxy.
The aim of the present invention was the development of a chemical synthesis from easily accessible substances in order to be able to prepare the steroids defined above in large quantities, with increased yield, and by a process which does not require extensive facilities and costly of a microbiological process which, in addition, requires recovery and purification leading to considerable losses.
The process according to the invention finds a particular application for the preparation of triamcinolone.
In the following description, therefore, reference is often made to this steroid although the present process is suitable for preparing all the steroids of the class defined below. To prepare triamcinolone, the starting compound, 9α-fluoro-prednisolone, can be obtained from prednisolone which is a marketed product.
For this preparation, prednisolone is esterified, for example with acetic acid or its functional derivatives, and prednisoione 21-acetate is obtained. This acetate is dehydrated to give A9,11-prednisolone 21-acetate. This compound is then reacted with HOBr, and the 9a-bromo-prednisolone, as 21-acetate, is dehydrohalogenated to give 9a, 110-epoxy-prednisolone-21-acetate, and, finally, one obtains, by reaction with HF and subsequent hydrolysis, 9a-fluoroprednisolone (II).
The method according to the invention comprises 6 steps which will now be explained in more detail before giving actual examples of implementation.
Step 1) is an ortho-acetylation, i.e. the formation of an ortho-acetate. This reaction can be carried out by transesterification using, for example, acetic acid ortho-ethyl ester (triethyl ortho-acetate). Generally, an acid catalyst (HCl, HBr, H2SO4, p-toluenesulfonic acid, etc.) is used, and one works in a polar solvent. The general conditions for this stage will be given below.
Step 2) consists of hydrolysis of compound II to obtain 17α-acetate, namely the compound having a free 21 OH group. It is preferred to carry out this reaction in a buffered acid system, generally at pH values between 1 and 3.5, and a polar solvent, at ordinary room temperature, in order to retain the ester group at 17a. The reaction is usually complete after about 40 hours.
In the third step, the hydroxyl group is esterified, generally by means of an acetic acid derivative, for example anhydride or a halide, and in the presence of an acid acceptor such as a metal carbonate, oxide or hydroxide or an organic base, preferably a tertiary amine. The reaction is usually carried out at temperatures not exceeding 100 C. The reaction time can vary; it is generally around 2 hours.
Step 4) comprises the deacetylation of compound IV. This reaction is suitably carried out by heating a solution of compound W with a deacetylating agent, for example sodium acetate, in the absence of moisture. The reaction temperature is generally between 80 and 1300 and requires a
duration of 2 to 3 hours.
Step 4) is usually followed by purification. It should be noted in this regard that the process according to the invention generally does not require purification of the intermediate products which are obtained with a very surprising high yield and with a purity which
is more than sufficient for the use of the product in
respective intermediary in the next step.
In step 5), the oxidation of the compound is carried out
V to obtain a glycol. This step of the process according to the invention is carried out in a new way and therefore allows the selective glycolization of the 16,17 double bond without significant attack of the other double bonds of the compound.
The reaction temperature should not exceed 00 C. It can drop to approximately 250 C, and the work is preferably done around - 150 C; the optimum reaction temperature also depends on the concentration of the reaction components. The steroid is generally admitted to the reaction as an acetone solution at 1 to 5'0 /, and sodium permanganate as a solution in aqueous acetone (approximately 1: 1) at 1 to 5 <) / o also. . The amount of permanganate is generally 1.05 to 1.5 times the stoichiometric amount required; the excess is destroyed by a reducing agent solution more reactive than the unsaturated steroid.
It is possible to work continuously by charging the reagent solutions, steroid and oxidant, into a reaction tube, and passing the effluent from this tube into the reducing agent solution.
The final hydrolysis (step 6) is usually an alkaline hydrolysis, carried out in the absence of oxygen in order to avoid discoloration of the product. It is preferred to use sodium methoxide prepared in situ as the base, but it is also possible to take a commercial base such as sodium methoxide, carbonate, bicarbonate or potassium hydroxide or their sodium analogues. The temperature is generally around 5O C, and the reaction requires a general duration of 1 to 2 hours.
In the example which follows, all parts and percentages are by weight unless otherwise indicated. The relationship between parts by weight and parts by volume is the same as that between kgs and liters. The different parts of the example correspond to the numbers of the steps above; at the end of each step, notes are given concerning possible variations.
Example
1. Preparation of ethyl 17a, 21-ortho-acetate
of 9a-fluoroprednisolone (C):
The reaction mixture is composed of: 1000 parts of 9 -fluoro-prednisolone (B),
1000 parts by volume of dimethyl formamide,
1300 parts by volume of triethyl orthoacetate, and
5 parts of p-toluenesulfonic acid.
The steroid, triethyl orthoacetate, and most of the dimethylformamide are charged to a reactor. The reactor is equipped with an external heater, a low speed stirrer, a still head, a nitrogen purge system with outlet through the still head, and a funnel drainage system with pressure equalization.
The reactor is purged to remove the air, and heating is started with stirring. When the temperature reaches 500 ° C., toluenesulphonic acid is added via the draining funnel previously purged, in the form of a solution in the remaining dimethylformamide; for example, with a concentration of 1 g of catalyst in 10 ml of dimethylformamide.
The optimum reaction temperature is close to
1200 C, temperature reached after 1t / 2 to 2 hours.
Throughout the reaction, a low flow is maintained
nitrogen. 30 minutes after the start of the reaction, the
still head and nitrogen flow are adjusted so as to allow the methanol which forms to distill.
When the reaction is complete, the heating is stopped, and when the temperature has fallen to 750 ° C., a solution of 3 parts by volume of pyridine in 500 parts by volume of acetone is added with vigorous stirring.
After cooling to room temperature, a suspension is obtained which is transferred to a vessel approximately 10 times larger, equipped with a high speed stirrer, and 25000 parts of water are added with vigorous stirring. The precipitated product is cooled for 1 hour at 00 C, filtered, washed with water, and dried.
Yield: Roughly quantitative.
Product properties: see table.
2. Preparation of 17a-acetate
of 9a-fluoro-prednisolone (D):
A solution is prepared consisting of 62.5 parts of potassium biphthalate, 125 parts by volume of
HCl ln, 3650 parts of water and 21000 parts by volume of methanol. To this solution is added 100 parts of compound C. The resulting suspension is stirred at room temperature until hydrolysis is complete, which is indicated by TLC (silica gel / BPB). The reaction time is of the order of 40 hours.
The solution is concentrated under reduced pressure to a volume of about 3500 parts and a suspension of crystals is obtained. This suspension is diluted with 7000 parts of water, cooled with stirring at 00 ° C. for 2 hours, the product is filtered, washed with water, and dried.
Yield: approximately 90% of theory.
Properties: see table.
3. Preparation of 17a, 21-diacetate
of 9a-fluoro-prednisolone (E):
In a reactor equipped with a stirrer and a dropping funnel, 1000 parts of compound (D) are suspended in 2000 parts by volume of pyridine, and the suspension is cooled to a temperature below 30 C. The mixture is added to this suspension, with stirring, 660 parts by volume of acetic anhydride slowly through the dropping funnel, taking care that the temperature remains below 100 C. The reaction is observed by
TLC (silica gel / BPB) until starting material test is negative. At this time, up to 2000 parts of water are added, taking care that the temperature does not rise above 250 C.
The reaction mixture is then poured into 20,000 parts of water containing 2100 parts of 35% hydrochloric acid. The suspension obtained is cooled to approximately 00 ° C. and stirred at this temperature for at least 2 hours. The product is filtered, washed with water at a
pH of the wash water greater than 5.5, and dried.
Yield and properties: see table.
4. Preparation of 21-acetate
of 9a4luoro-A16-prednisolone (F):
In a reactor fitted with a stirrer, a condenser
reflux generator, a nitrogen purge system, and a
heating body, we charge 1000 parts of the compound
(E), 500 parts of potassium acetate and 2000 parts
by volume of dimethylformamide. We purge the reactor
with nitrogen, and we start heating, preferably
very slowly at the start, up to the reaction temperature (1050 C) which is obtained after approximately 11/2 hours.
In general, the reaction is complete after 2-3 hours.
When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled, and it is transferred to a vessel about 10 times the size. 30,000 parts of water are added slowly, with vigorous stirring. The suspension obtained is cooled to a temperature below 5O C, and stirred for 2 hours. The precipitated product is filtered, washed well with water, and dried. The product obtained can be purified by filtration through a short column of silica gel.
5. Preparation of 21-acetate
of 9a-fluoro-16a-hydroxy-prednisolone (G):
We prepare three solutions:
Solution I compound F. 1000 parts acetone 37 100 parts by volume formic acid 267 parts by volume water 2670 parts
Solution 2 potassium permanganate 747 parts water 21,300 parts acetone 32,000 parts by volume
Sodium metabisulphite solution 3. 747 parts water. ... . .. 7500 games
Solutions 1 and 2 are cooled separately to -150 ° C., and passed through a reaction tube where they are brought into intimate contact for 3 seconds at -150 C. The reaction is stopped by passing the effluent from the tube. reaction in solution 3. The manganese dioxide which forms is then removed by filtration.
The filtrate obtained is then concentrated under reduced pressure to remove the acetone. The remaining aqueous suspension is diluted with 2 volumes of water and left to stand at 50 ° C. for 10 to 24 hours. The product is collected by filtration, washed and dried.
6. Preparation of 16ce-hydroxy-9 -fluoroprednisolone
(triamcinolone) (A):
In a reactor equipped with a stirrer, the following are charged: compound G 1000 parts methanol 7500 parts by volume and the suspension is cooled to less than 50 C. During the cooling and all the following preparation, nitrogen is passed through through the reactor to avoid the presence of oxygen which can cause the product to color. At the same time, 50 parts of sodium are dissolved in 2500 parts by volume of methanol, the solution is also purged with nitrogen, and cooled. When the two mixtures are well cooled and free of oxygen, the methoxide solution is added slowly to the mixture containing the steroid, with stirring. For safety purposes, a very slight nitrogen overpressure is maintained.
The normal reaction time is 11/2 to 2 hours.
When the starting material has disappeared, the solution is neutralized with aqueous acetic acid at 50 ego by volume (approximately 250 parts by volume are required).
If a water-immiscible solvent is present, it is removed under reduced pressure. The methanolic suspension is poured into 20,000 to 100,000 parts of water, with vigorous stirring, and the whole is cooled to 50 C.
After 1 hour, the product is filtered, washed and dried.
Yield and physical properties: see table.
The triamcinolone thus obtained can be used directly for therapeutic purposes. But it is also possible to transform it into derivatives, for example into the achiote with acetone, etc.
The following table summarizes the physical properties of the intermediates as well as the yields of each step.
Board
Step Compound M.P. infrared spectroscopy Yield
NO NO bands formed bands disappeared o C '/ o
1 C - 3336, t / 2 3516 (ass) 228-229 cs 100
2 D 3506, 1729, 1245 (cml) 248-251 cs 90
3 E 12411), 17261) (ass) 3506 (cet) 234-236> 90 4 F 1585 (cmÚ) 1726, 17513), 1241, 12213) - co 95
P *) F - - - # 90
5 G 3416 (cmÚ) ê) 1585 226-228 85-92
6 (A) 1723-1709 (cm1) 5) ¯ 240-245 90 total efficiency:
> 60 µ / o) very strong 2) very large 3) reduced
P *) optional (purification)
It can be seen that the total yield, relative to the starting steroid, is relatively very high and far exceeds that of the microbiological processes. The process according to the invention allows easy synthesis and, using only common and inexpensive auxiliary materials, therefore a route to obtain 11B, 16a, 17a, 21-tetrahydroxy-3,20-diketosteroids of Pregnadien series in large quantities and at a significantly reduced price.
The following diagram illustrates the different stages of preparation of the product (A).
EMI5.1
EMI5.2