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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation, à partir de sapogénines stéroïdes, de pseudo-sapogénines et de leurs esters, à savoir de composés stéroïdes dont le noyau D et la chaine latérale y attachée peuvent être représentés par la formule généra- 5 le suivante :
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dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy.
Un stade essentiel dans l'utilisation des sapogénines stéroides pour la préparation de nombreuses hormones, telles que la cortisone et les hormones sexuelles, est l'enlèvement de leur chaîne latérale caractéristique, consistant en noyaux hétérocycliques à 5 et 6 éléments, attachés au noyau D, qui peut être représentées comme suit :
EMI1.2
Il a été proposé précédemment que, comme premier stade de cette dégradation, les sapogënines stéroidès soient transformées en pseudo-sapogénines par chauffage de la sapogénine avec un anhydride d'acide, tel que 1 anhydride acétique, soit dans un autoclave, soit, si on le désire, sous reflux, en présence d'un catalyseur, de manière à obtenir la pseudo-sapogénine par ouverture du noyau hétérocyclique à 6 éléments.
Il a également été proposé, comme stades subséquents de la dégradation que la pseudo-sapogénine soit oxydée, par exemple à l'aide de trioxyde de chrome, de manière à obtenir un 20-oxo-stéroide contenant la chaîne latérale suivante
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ce dernier composé pouvant ensuite être traité à l'aide d'un acide ou d'un alcali, de manière à donner un #16-20-céto-stéroïde, qui est,comme on le sait, utile dans la synthèse de diverses hormones. La présente invention concerne, toutefois, le premier de ces stades de dégradation, à savoir le stade de conversion des sapogénines stéroides en pseudo-sapogénines.
On a constaté à présent que cette conversion peut être exécutée convenablement et efficacement, en utilisant des acides carboxyliques au
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lieu des anhydrides d'acides utilisés et proposés jusqu'ici. L'emploi d'acides au lieu d'anhydrides présente un certain nombre d'avantages parmi lesquels on peut mentionner le fait que les acides sont, en général, plus faciles à obtenir et considérablement moins coûteux que leurs anhydrides.
Les acides sont également plus faciles à éliminer et à récupérer lorsque la réaction est achevée, étant donné qu'ils sont aisément extraits à l'aide d'alcali, tandis qu'ils révèlent une tendance moindre à se décomposer dans les conditions de réaction employéeso De nombreux acides carboxyliques conviennent pour les besoins de la présente invention, à condition que ces acides n'affectent pas, de manière indésirable, les composés stéroïdes dans une autre partie de la molécule, dans les conditions de réaction employées. En général, les acides organiques forts ne conviennent pas et on préfère, par exemple, que l'acide employé ne contienne pas de groupe nitro, halogéno ou acide sulfonique. On a constaté que les acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbone sont appropriés.
La présente invention concerne, dès lors, un proédé pour la préparation de pseudo-sapogénines et de leurs esters, ce procédé comprenant le stade de chauffage d'une sapogénine stéroïde en présence d'un ou plusieurs acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbonée
On préfère que 1 acide soit un acide monocarboxylïque.aliphatique saturé contenant 6 à 12 atomes de carbone
Le procédé suivant l'invention peut, en général, être appliqué à toutes les sapogénines stéroïdes, à condition que la molécule du stéroide ne contienne pas de substituants instables dans les conditions de la réaction.
Lorsque des groupes hydroxyle ou hydroxyle estérifiés, tel qu'un groupe 3-hydroxyle éventuellement estérifié sont présents dans la molécule, une estérification ou un échange d'ester peut avoir lieu pendant la réaction,, Toutefois, les groupes ester ainsi formés peuvent, si on le dé-
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sire, être aisément saponifiés pendant l'isolement de la pseudo-sapogénineo Ou bien,de tels groupes ester peuvent être laissés dans la molécule et la saponification peut, par exemple, être exécutée au moment de la formation
EMI2.2
deun 20-céto=stéroid.e à partir d'un 20-oxo-stéroide substitué de formule III obtenu au départ d'une pseudo-sapogénine préparée par le procédé suivant l'invention.
Lorsque le procédé suivant l'invention doit être utilisé dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparentées, la sapogénine stéroïde utilisée comme matière de départ peut avantageusement être l'une
EMI2.3
des suivantes ou un ester de celles-ci: 3e-hydroxy--5 : 22a-spirostan-12one(hécogénine), 3 -hdroxr5 : 22a-spirostane (tigogénine), 3 p-hydroxy- 5 : 22a-sfirostan-11-one (céto-tigogénine), 3 hclroxy5:22aspirost 9-ène ( ,911)déhdrotigogénïne), 3 : lltOt-dihydroXY-5 <g{ :
22a-spirostane (llc(-hydroxytigogénine) ou 3 #-hyàroxy-22a-spirost-5-ène (àiosgénine)a
La température la plus basse à laquelle il convient d'exécuter le procédé suivant l'invention est d'environ 150 C, étant donné qu'en dessous de cette température, la durée de la réaction devient très longueo La limite supérieure de température est fixée uniquement par la stabilité de l'acide, de la sapogénine stéroïde et de la pseudo-sapogénine. On comprendra, dès lors,que la température optimum variera avec chaque acide partic lier et avec chaque sapogénine utilisée, cette température devant être dé-' terminée par un essai préalable dans chaque caso On a constaté qu'en général des températures comprises entre 160 et 3500 sont appropriées.,
Lorsque le point d'ébullition de l'acide est supérieur à 1600 et inférieur à 350 C, il convient d'exécuter la réaction sous reflux; dans le cas d'acides à bas point d'ébullition, il est évidemment nécessaire d'utiliser un récipient fermé, tel qu'un autoclave.
Le temps nécessaire pour achever la réaction varie également avec
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la nature de la sapogénine-stéroïde et de l'acide utilisés, ainsi qu'avec la température à laquelle la réaction est exécutée. Ce temps doit être déterminé par des essais. Le déroulement de la réaction peut être suivi polarimétriquement, étant donné que la conversion de la sapogénine-stéroide @ en pseudo-sapogénine donne lieu à une augmentation de la rotation spécifique et la réaction peut être considérée comme complète, lorsque la valeur maxi- mum de la rotation spécifique est atteinte.
Ainsi, par exemple, on a cons- taté que, dans le cas de la 11-cétotigogénine, lorsque réaction est exé- cutée sous reflux, en utilisant de l'acide caproique (P.E. :205 C, la du- rée optimâ est de 5 à 6 heures, tandis qu'elle est de deux heures avec l'a- cide , caprylique (P.E. : 240 C) et d'une heure avec l'acide caprique (P.E. 2700C).
On préfère exécuter la réaction en présence d'une quantité d'un
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anhydride d'acide qui équivaut à la quantité d'eau pro duite pendai.t '1a réac- tion; l'anhydride d'acide peut correspondre à l'acide utilisé ou peut être dérivé d'un acide différent. Dans ce dernier cas, on peut par exemple, utiliser un mélange d'un acide monocarboxylique aliphatique saturé contenant 6 à 12 atomes de carbone tels que l'acide caprylique, et d'une quantité d'anhydride acétique correspondant à la quantité d'eau produite pendant la réaction. Un tel anhydride d'acide.doit, en général, ne pas être dérivé d'un acide organique fort et tout comme pour les acides employés dans le procédé suivant l'invention, on préfère que l'anhydride ne soit pas dérivé d'un acide contenant un groupe nitro, halogéno ou acide sulfonique.
Lorsque la réaction est terminée, l'acide peut être aisément séparé de la pseudo-sapogénine par extraction alcaline, comme décrit dans les exemples suivants. Lorsqu'on désire obtenir des esters de la pseudo-sapogénine, ces esters peuvent être isolés du produit de réaction, dont l'acide a été séparé par l'extraction alcaline, Par contre, lorsque la pseudo-sapogénine elle-même est requise, le produit de la réaction est, de préféren- ce,soumis à une hydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'un alcali caustique alcoolique ou alcoolique aqueux, tel que de la potasse caustique métha- nolique, et la pseudo-sapogénine est isolée de l'hydrolysat. En général, on préfère passer par une hydrolyse alcaline, car la purification du produit de réaction est ainsi facilitée,
la pseudo-sapogénine isolée et purifiée étant re-estérifiée par une méthode appropriée lorsque l'on désire obtenir
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des esters de pseudo-sapogênïneo
Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.-
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3 : 26-?Zh-11céto-5 urost -20 ( 22 )-éne .-
De l'acétate de 11-cétotigogénine (5 gr) a été chauffé au reflux sous azote dans de l'acide n-caproique (100cc) pendant 6 heures. Après cette durée, la rotation, observée en retirant un cc aliquote et en diluant jusqu'à 10 cc avec du chloroforme avait atteint une valeur maximum ([alpha] obser- vé = +1,55).
La solution de réaction a été refroidie et addditionnée d'éther (20000),après quoi la solution organique a été lavée avec 3 portions d'hydroxyde sodique 0,5 N (total : s 600 ce) puis à l'eau. Après séchage (MgS04) et élimination du solvant sous vide, on a obtenu une huile jaune pâle;
cette huile a été chauffée au reflux pendant 30 minutes avec une solution d'hydroxyde de potassium (2,5 gr) dans du méthanol (50 cc), après quoi on a ajouté lentement de l'eau chaude (environ 400 cc) et on a laissé le tout se refroidir jusqu'à température ambiante. La matière solide précipitée a été recueillie par filtration et lavée avec plusieurs portions d'eau chaude ren-
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due légèrement alcaline à l'aide d'hydroxyde de potassium, un.lavage final étant exécuté au moyen d'eau distillée.
La matière solide a été séchée sous vide sur des grains d'hydroxyde de sodium et a été lavée, après séchage, avec de l'éther (environ 30 ce). Après un nouveau séchage, on a obtenu du 3ss : 26-dihydroxy-11-céto-5[alpha]-furost-20(22)-ène, sous forme d'une poudre blanche (3,70 g: 81%), PoFo : 183-190 ; [[alpha]] D +74 (c - 2 dans CHCl3).
Une nouvelle cristallisation dans l'acétone a donné des aiguil- les, P.F. : 194 - 196 C, qui paraissent constituer un solvant à l'analyse.
(Trouvé :C=74,1%; H=10,0%, C27H42O4. C3H6O requiert 0=73,7%; H=9,9%). Par recristallisation dans le méthanol, on obtient des prismes, P.F. : 194- 196 C, [[alpha]]D20 +76 (c, 2,0 dans chloroforme), # EtOH 217 m (E 5,300). (Trouve : C=75,0%; H=9,7%, C27H4204 requiert C=max75,3%; H=9,8%:
EXEMPLE 2.
Réaction avec l'acide acétique-
De l'acétate de 11-cétotigogénine (3 g) en suspension dans de l'acide acétique glacial (6cc) a été chauffé dans un tube en verre de Carius à 2700 à raison de 145 par heure. Dès que la température a atteint 270 , le tube en verre a été refroidi rapidement jusqu'à température ambiante.
Le solvant a été chassé sous vide et l'huile résultante a été chauffée au reflux pendant 30 minutes avec de l'hydroxyde de potassium (1,5 gr) dans du méthanol (30 ce). La solution de réaction a été admise à se refroidir et à ensuite été réfrigérée pendant plusieurs heures. La matière solide cristalline a été recueillie, lavée avec un peu de méthanol froid et séché sous vide, en sorte que l'on a obtenu du 3 ss:26-dihydroxy-11-céto-5 [alpha]-furost-20 (22)-ène, sous forme d'aiguilles (0,96 gr; 35%), P.F. : 186-1900, [[alpha]]D= +77 (c = 1,0 dans le chloroforme).
De l'acétate de 11-cétotigogénine (5 g), de l'acide acétique glacial (8,5 ce) et de l'anhydride acétique (1,5 ce) traités exactement de la même manière que ci-dessus ont donné le furostène diol (1,95 g: 43%), P.F. : 186-191 , [[alpha]] D = +73 (c = 1,0 dans le chloroforme).
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EXEMPLE 3.
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<tb>
Poids <SEP> d'a- <SEP> Acide <SEP> Volume <SEP> Volume <SEP> de <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Point <SEP> d'é- <SEP> Poids <SEP> % <SEP> ¯-¯ <SEP> [[alpha]] <SEP> D
<tb> cétate <SEP> de <SEP> utilisé <SEP> ou <SEP> poids <SEP> l'anhydri- <SEP> lare- <SEP> bullition <SEP> #[alpha] <SEP> du <SEP> Rende- <SEP> P.F. <SEP> c, <SEP> 2 <SEP> dans
<tb> 11-cétoti- <SEP> d'acide <SEP> de <SEP> corres- <SEP> action <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> produit
<tb> gogénine <SEP> pondant <SEP> produit <SEP> ment <SEP> CHCl3
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-butyrique <SEP> 8,3 <SEP> cc <SEP> 1,7 <SEP> ml. <SEP> 24 <SEP> h.
<SEP> 1640 <SEP> - <SEP> 3,65 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 181-186 <SEP> +72
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-caproïque <SEP> 10 <SEP> ce <SEP> - <SEP> 6 <SEP> ho <SEP> 205 <SEP> +3,10 <SEP> 3,70 <SEP> g <SEP> 81 <SEP> 183-190 <SEP> +74
<tb> 3 <SEP> g <SEP> iso-caproique <SEP> 24 <SEP> cc <SEP> 6 <SEP> h. <SEP> 208 <SEP> +0,98 <SEP> 2,15 <SEP> g <SEP> 79 <SEP> 186-191 <SEP> +73
<tb> 5 <SEP> g <SEP> n-caprylique <SEP> 16 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +2,78 <SEP> 4,15 <SEP> g <SEP> 91 <SEP> 179-183 <SEP> +710
<tb> 5 <SEP> g <SEP> -caprylique <SEP> 6,8 <SEP> cc <SEP> 3,2 <SEP> ml. <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +3,50 <SEP> 3,66 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 176-181 <SEP> +74
<tb> 5 <SEP> g <SEP> a-caprique <SEP> 15 <SEP> g <SEP> - <SEP> 1/2 <SEP> h;
<SEP> 269 <SEP> 3,55 <SEP> g <SEP> 78 <SEP> 170-177 <SEP> +75
<tb> 5 <SEP> g <SEP> myristique <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 1/2 <SEP> ho <SEP> 295-310 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> g <SEP> 66 <SEP> 181-186 <SEP> +74
<tb> (+)
<tb> 5 <SEP> g <SEP> oléique <SEP> 10 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 1 <SEP> he <SEP> 270-280 <SEP> - <SEP> 3,07 <SEP> g <SEP> 66 <SEP> 184-1880 <SEP> +69
<tb> (+)
<tb>
(+) = Température réelle de la réaction;
l'eau formée au cours de la réaction a abaissé le P.E. de l'acide.Les essais montrés dans le tableau ci-dessus ont tous été exécutés par le procédé décrit dans l'exemple 1.-
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EXEMPLE 4.
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3 fl :26Dihydroy 5 -spirost-20(22)èneo (Pseudotig2ge
Du 3 ss-acétoxy-5[alpha] :22a-spirostane (10,0 gr) dans de l'acide caprylique (13,2 cc) contenant de l'anhydride caprylique (6,8 cc) a été chauffé à la température de reflux sous azote pendant 1 heure.
Après refroidissement, le produit a été repris dans de l'éther (200 ce), lavé à 1 aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N (4 x 50 cc), puis à l'aide d'eau (4 x 100 ce), après quoi il a été séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduiteo Le résidu (12,35 gr) dans du méthanol (260 cc) a été hydrolysé par chauffage au reflux avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium (32 ce) pendant 30 minutes. La moitié du méthanol a été ensuite chassée sous pression réduite et le diol a été précipité au moyen d'eau (500 cc) et filtré après refroidissement, le précipité a été lavé avec une solution diluée chaude d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau
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chaude (8,93 gr), 90F, : = 165-1780C.
Par cristallisation dans du méthanol non-acide, on a obtenu du 3 : 26-dihydroXY-5 :spirost-20(22)-ène pur, 90Fo : 1gmlBgCo . 0 +24 (c, 047 ORC13) # EtOH 218 m El 114 (Trouvé 0=77,93% max. 1cm.
EMI6.3
H-10,51%- Calculé pour 027H4403 C=77,83%; H * la,65$ EXEMPLE 5.-- 3 g :26-dîhydroxy 12 eéto-5 -spirost-20(22)-êneo-
De l'acétate de 12-cétotigogénine ( acétate d'hécogénine" 10 gr) a été chauffé au reflux dans de l'acide caprylique (13,2 cc) et de l'anhydride caprylique (6,8 cc) sous azote pendant 2 heures. On a suivi ensuite le mode opératoire donné dans l'exemple,, 1, en sorte qu'après saponification, il s'est séparé, sous forme d'un solide blanc du 3ss :26-dihydroxy-12-céto-
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5 -spirost-20(22)-ène (8,3 gr; *92%), 9,Fo : 189-190 , zij 20 bzz (c * 1,8 dans CHCl3). Par cristallisation dans de l'acétone aqueuse, on a obtenu un échantillon pur sous forme de plaquettes, P.F. : 190-191 , [[alpha]]D + 1030 (c = 1,5% dans CHCl3).
EXEMPLE 6. -
Un mélange de 11-cétotigogénine (50 gr), d'anhydride acétique (25 ce) et d'acide caprylique (95 ce) a été chauffé sous reflux, en utilisant un tube de Dean et Stark contenant de l'acide .. caprylique La température du mélange réactionnel a monté lentement jusqu'à 220 , après quoi on a poursuivi le chauffage pendant 2 heures supplémentaires Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi et versé dans du benzène, (350 ce). La solution obtenue a été lavée à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux (8%; 2 x 350 ce). L'extrait aqueux a été extrait à l'aide de benzène et les extraits benzéniques ont été combinés, lavés à l'eau (250cc) et distillés jusqu'à siccité.
Le résidu a été chauffé sous reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique (5%; 500 cc) pendant 45 minutes. On a ensuite ajouté de l'eau chaude (400 ce) et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'eau (30000 ce) et séchée à 40 sous vide
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pendant 16 heures, en sorte qu'on a obtenu du 3: 26-dihydroxy11-céto-5 0(furost-20(22)-ène (45,8g; 91,6%), P.F. 183-18809 [0(1 D -g-68,2 (0, 1,0 dans chloroforme).
EXEMPLE 7.-
De la smilagénine (1,7 gr), del'anhydride n-caprylique (2,46 ce) et de l'acide n-caprylique (5 ce) ont été chauffés au reflux sous azote pendant 105 minutes après quoi l'indice[4 20 de la solution restait cons-
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tant à +5 .
Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait à l'éther et l'extrait éthéré après lavage à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux et d'eau, a été évaporé, en sorte qu'on a obtenu une gomme qui a 5 été saponifiée par chauffage au reflux dans une solution méthanolique d'hy- droxyde de potassium (5%; 20 ce) dans une atmosphère d'azote pendant 30 mi- nutes. Par addition d'eau chaude, on a obtenu un précipité d'une matière solide, qui a été filtrée, lavée, à l'aide de méthanol aqueux chaud, légè- rement alcalin et séchée de manière à donner du 3ss :26-dihydroxy-5 P :25D- O furost-20(22)-ène (pseudo-smilagénine), P.F. : 158-161 , [[alpha]]D22 +24 (c, 0,98 dans chloroforme).
EXEMPLE 8.-
De l'acétate de sarsasapogénine (1,55 gr) a été chauffé au reflux sous azote dans un mélange d'acide n-caprylique (6 cc) et d'anhydride n-ca- @ prylique (0,9 cc) pendant 2 heures. La solution a été refroidie et addi- tionnée d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium (6%; 50 ce)-
Le mélange obtenu a été chauffé au reflux sous azote pendant 30 minutes.
Après addition lente d'eau chaude (400cc), le mélange a été laissé au re- pos à 0 pendant 16 heures. La matière solide cristalline, qui a préoipi- té, a été filtrée, lavée à l'eau chaude et séchée. Par cristallisation dans du méthanol, on a obtenu 3ss:26-dihydroxy-5ss; 25L-furost-ène (pseudo- sarsasapogénine) (384 mg.; 27%), P.F. 165-1680, [[alpha]]D24 +12 (c, 0,73 dans chloroforme).
EXEMPLE¯21¯
De la diosgénine (4 gr) a été dissoute dans un mélange d'acide n-caprylique (27 ce) et d'anhydride n-caprylique (10 cc). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 105 minutes. Après refroidissement la solution a été extraite à l'éther et l'extrait éthéré a été lavé successivement à l'aide d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et à l'aide d'eau (deux fois) puis évaporé jusqu'à siccité. La gomme résiduelle a été saponifiée par chauffage dans de l'hydroxyde de potassium méthanolique (6%; 50 ce), sous reflux pendant 30 minutes.
Après addition d'eau chaude, le précipité a été séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau chaude légèrement alcaline, re- précipité à l'aide de méthanol légèrement alcalin et finalement recristal- lisé dans du méthanol aqueux, de manière à donner du 3 ss:26-dihydroxy-fu- rosta-5 :20(22)-diène (pseudo-diosgénine) (3 47 gr; 87%), P.F. 157-163 , nouvelle fusion à 174-177 (Kofler), [[alpha]]D18 -36 (c, 1,7 dans chloroforme).
REVENDICATIONS.
1. - Procédé pour la préparation de pseudo-sapogénines et de leurs esters, dans lequel procédé on chauffe une sapogénine stéroide en présence d'un ou plusieurs acides carboxyliques contenant 2 à 20 atomes de carbone.
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The present invention relates to improvements in the preparation, from steroid sapogenins, of pseudo-sapogenins and their esters, namely steroid compounds whose D ring and the side chain attached to it can be represented by the general formula. 5 the following:
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wherein R is a hydroxyl group or an acyloxy group.
An essential step in the use of steroid sapogenins for the preparation of many hormones, such as cortisone and sex hormones, is the removal of their characteristic side chain, consisting of 5- and 6-membered heterocyclic rings attached to the D ring. , which can be represented as follows:
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It has been proposed previously that, as a first stage of this degradation, steroidal sapogenins are converted into pseudo-sapogenins by heating the sapogenin with an acid anhydride, such as acetic anhydride, either in an autoclave or, if one is used. desired, under reflux, in the presence of a catalyst, so as to obtain the pseudo-sapogenin by opening the heterocyclic ring with 6 elements.
It has also been proposed, as subsequent stages of the degradation that the pseudo-sapogenin is oxidized, for example with the aid of chromium trioxide, so as to obtain a 20-oxo-steroid containing the following side chain
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the latter compound can then be treated with an acid or an alkali, so as to give a # 16-20-keto-steroid, which is, as is known, useful in the synthesis of various hormones . The present invention relates, however, to the first of these degradation stages, namely the stage of conversion of steroid sapogenins to pseudo-sapogenins.
It has now been found that this conversion can be carried out properly and efficiently, using carboxylic acids at
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instead of the acid anhydrides used and proposed so far. The use of acids instead of anhydrides has a number of advantages, among which may be mentioned the fact that acids are, in general, easier to obtain and considerably less expensive than their anhydrides.
Acids are also easier to remove and recover when the reaction is complete, since they are easily extracted using alkali, while they show less tendency to decompose under the reaction conditions employed. Many carboxylic acids are suitable for the purposes of the present invention, provided that these acids do not adversely affect the steroid compounds in another part of the molecule under the reaction conditions employed. In general, strong organic acids are not suitable and it is preferred, for example, that the acid employed does not contain a nitro, halo or sulfonic acid group. Carboxylic acids containing 2 to 20 carbon atoms have been found to be suitable.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of pseudo-sapogenins and their esters, this process comprising the stage of heating a steroid sapogenin in the presence of one or more carboxylic acids containing 2 to 20 carbon atoms.
It is preferred that 1 acid is a saturated aliphatic monocarboxylic acid containing 6 to 12 carbon atoms.
The process according to the invention can, in general, be applied to all steroid sapogenins, provided that the steroid molecule does not contain substituents which are unstable under the reaction conditions.
When esterified hydroxyl or hydroxyl groups, such as an optionally esterified 3-hydroxyl group are present in the molecule, esterification or ester exchange may take place during the reaction. However, the ester groups so formed may, if we de-
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sire, be readily saponified during the isolation of pseudo-sapogenin. Or, such ester groups can be left in the molecule and saponification can, for example, be carried out at the time of formation.
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deun 20-keto = steroid from a substituted 20-oxo-steroid of formula III obtained from a pseudo-sapogenin prepared by the process according to the invention.
When the process according to the invention is to be used in the synthesis of cortisone and related substances, the steroid sapogenin used as the starting material can advantageously be one.
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of the following or an ester thereof: 3e-hydroxy - 5: 22a-spirostan-12one (hecogenin), 3 -hdroxr5: 22a-spirostane (tigogenin), 3 p-hydroxy- 5: 22a-sfirostan-11- one (keto-tigogenin), 3 hclroxy5: 22aspirost 9-ene (, 911) dehdrotigogenin), 3: lltOt-dihydroXY-5 <g {:
22a-spirostane (llc (-hydroxytigogenin) or 3 # -hyàroxy-22a-spirost-5-en (atiosgenin) a
The lowest temperature at which the process according to the invention should be carried out is about 150 ° C., since below this temperature the reaction time becomes very long. The upper temperature limit is set. only by the stability of acid, steroid sapogenin and pseudo-sapogenin. It will therefore be understood that the optimum temperature will vary with each particular acid and with each sapogenin used, this temperature having to be determined by a preliminary test in each case. It has been found that in general temperatures between 160 and 3500 are appropriate.,
When the boiling point of the acid is above 1600 and below 350 ° C., the reaction should be carried out under reflux; in the case of low boiling acids, it is obviously necessary to use a closed container, such as an autoclave.
The time required to complete the reaction also varies with
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the nature of the sapogenin steroid and the acid used, as well as the temperature at which the reaction is carried out. This time should be determined by testing. The course of the reaction can be followed polarimetrically, since the conversion of the sapogenin-steroid @ to pseudo-sapogenin gives rise to an increase in the specific rotation and the reaction can be considered complete, when the maximum value of the specific rotation is reached.
Thus, for example, it has been found that in the case of 11-ketotigogenin, when the reaction is carried out under reflux, using caproic acid (bp: 205 C, the optimum time is 5 to 6 hours, while it is two hours with caprylic acid (PE: 240 C) and one hour with capric acid (PE 2700C).
It is preferred to carry out the reaction in the presence of an amount of a
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acid anhydride which is equivalent to the amount of water produced during the reaction; the acid anhydride may match the acid used or may be derived from a different acid. In the latter case, it is possible, for example, to use a mixture of a saturated aliphatic monocarboxylic acid containing 6 to 12 carbon atoms such as caprylic acid, and an amount of acetic anhydride corresponding to the amount of water produced during the reaction. Such an acid anhydride should, in general, not be derived from a strong organic acid and just as with the acids employed in the process according to the invention, it is preferred that the anhydride is not derived from a strong organic acid. acid containing a nitro, halo or sulfonic acid group.
When the reaction is complete, the acid can be easily separated from the pseudo-sapogenin by alkaline extraction, as described in the following examples. When it is desired to obtain esters of pseudo-sapogenin, these esters can be isolated from the reaction product, the acid of which has been separated by alkaline extraction, On the other hand, when the pseudo-sapogenin itself is required, the reaction product is preferably subjected to alkaline hydrolysis, for example with the aid of an aqueous alcoholic or alcoholic caustic alkali, such as methanol caustic potash, and the pseudo-sapogenin is isolated from the hydrolyzate. In general, it is preferred to go through an alkaline hydrolysis, since the purification of the reaction product is thus facilitated,
the isolated and purified pseudo-sapogenin being re-esterified by an appropriate method when it is desired to obtain
EMI3.2
pseudo-sapogenin esters
In order for the invention to be fully understood, the following examples are given solely by way of illustration.
EXAMPLE 1.-
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3: 26-? Zh-11keto-5 urost -20 (22) -ene .-
11-Ketotigogenin acetate (5g) was refluxed under nitrogen in n-caproic acid (100cc) for 6 hours. After this time, the rotation, observed by removing an aliquot and diluting to 10 cc with chloroform had reached a maximum value ([alpha] observed = +1.55).
The reaction solution was cooled and added with ether (20,000), after which the organic solution was washed with 3 portions of 0.5N sodium hydroxide (total: s 600 cc) followed by water. After drying (MgSO4) and removing the solvent in vacuo, a pale yellow oil was obtained;
this oil was heated under reflux for 30 minutes with a solution of potassium hydroxide (2.5 gr) in methanol (50 cc), after which hot water (about 400 cc) was added slowly and let everything cool to room temperature. The precipitated solid material was collected by filtration and washed with several portions of hot water.
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due slightly alkaline with the aid of potassium hydroxide, a final washing being carried out with distilled water.
The solid was dried in vacuo over grains of sodium hydroxide and washed, after drying, with ether (ca. 30 cc). After further drying, 3ss: 26-dihydroxy-11-keto-5 [alpha] -furost-20 (22) -ene was obtained in the form of a white powder (3.70 g: 81%), PoFo: 183-190; [[alpha]] D +74 (c - 2 in CHCl3).
Further crystallization from acetone gave needles, m.p .: 194 - 196 C, which appeared to be a solvent on analysis.
(Found: C = 74.1%; H = 10.0%, C27H42O4. C3H6O requires 0 = 73.7%; H = 9.9%). By recrystallization from methanol, prisms are obtained, m.p .: 194-196 C, [[alpha]] D20 +76 (c, 2.0 in chloroform), # EtOH 217 m (E 5.300). (Find: C = 75.0%; H = 9.7%, C27H4204 requires C = max 75.3%; H = 9.8%:
EXAMPLE 2.
Reaction with acetic acid
11-Ketotigogenin acetate (3g) suspended in glacial acetic acid (6cc) was heated in a Carius glass tube at 2700 at 145 per hour. As soon as the temperature reached 270, the glass tube was cooled rapidly to room temperature.
The solvent was removed in vacuo and the resulting oil was heated under reflux for 30 minutes with potassium hydroxide (1.5 g) in methanol (30 cc). The reaction solution was allowed to cool and then was refrigerated for several hours. The crystalline solid was collected, washed with a little cold methanol and dried in vacuo, so that 3 ss: 26-dihydroxy-11-keto-5 [alpha] -furost-20 (22 ) -ene, in the form of needles (0.96 g; 35%), mp: 186-1900, [[alpha]] D = +77 (c = 1.0 in chloroform).
11-Ketotigogenin acetate (5 g), glacial acetic acid (8.5 cc) and acetic anhydride (1.5 cc) treated in exactly the same way as above gave the furostene diol (1.95 g: 43%), mp: 186-191, [[alpha]] D = +73 (c = 1.0 in chloroform).
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EXAMPLE 3.
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<tb>
Weight <SEP> of a- <SEP> Acid <SEP> Volume <SEP> Volume <SEP> of <SEP> Duration <SEP> of <SEP> Point <SEP> of e- <SEP> Weight <SEP> % <SEP> ¯-¯ <SEP> [[alpha]] <SEP> D
<tb> cetate <SEP> of <SEP> used <SEP> or <SEP> weight <SEP> anhydri- <SEP> lare- <SEP> bubbling <SEP> # [alpha] <SEP> of <SEP> Return- <SEP> PF <SEP> c, <SEP> 2 <SEP> in
<tb> 11-ketoti- <SEP> of <SEP> of <SEP> acid <SEP> corresponding <SEP> action <SEP> of <SEP> the <SEP> produced
<tb> gogenin <SEP> spawning <SEP> produces <SEP> ment <SEP> CHCl3
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-butyric <SEP> 8.3 <SEP> cc <SEP> 1.7 <SEP> ml. <SEP> 24 <SEP> h.
<SEP> 1640 <SEP> - <SEP> 3.65 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 181-186 <SEP> +72
<tb> 5 <SEP> gr <SEP> n-caproic <SEP> 10 <SEP> ce <SEP> - <SEP> 6 <SEP> ho <SEP> 205 <SEP> +3.10 <SEP> 3, 70 <SEP> g <SEP> 81 <SEP> 183-190 <SEP> +74
<tb> 3 <SEP> g <SEP> iso-caproic <SEP> 24 <SEP> cc <SEP> 6 <SEP> h. <SEP> 208 <SEP> +0.98 <SEP> 2.15 <SEP> g <SEP> 79 <SEP> 186-191 <SEP> +73
<tb> 5 <SEP> g <SEP> n-caprylic <SEP> 16 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +2.78 <SEP> 4.15 <SEP> g <SEP> 91 <SEP> 179-183 <SEP> +710
<tb> 5 <SEP> g <SEP> -caprylic <SEP> 6.8 <SEP> cc <SEP> 3.2 <SEP> ml. <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 238 <SEP> +3.50 <SEP> 3.66 <SEP> g <SEP> 80 <SEP> 176-181 <SEP> +74
<tb> 5 <SEP> g <SEP> a-capric <SEP> 15 <SEP> g <SEP> - <SEP> 1/2 <SEP> h;
<SEP> 269 <SEP> 3.55 <SEP> g <SEP> 78 <SEP> 170-177 <SEP> +75
<tb> 5 <SEP> g <SEP> myristic <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 1/2 <SEP> ho <SEP> 295-310 <SEP> - <SEP> 3.02 <SEP> g <SEP> 66 <SEP> 181-186 <SEP> +74
<tb> (+)
<tb> 5 <SEP> g <SEP> oleic <SEP> 10 <SEP> cc <SEP> - <SEP> 1 <SEP> he <SEP> 270-280 <SEP> - <SEP> 3.07 <SEP > g <SEP> 66 <SEP> 184-1880 <SEP> +69
<tb> (+)
<tb>
(+) = Actual reaction temperature;
the water formed during the reaction lowered the P.E. of the acid. The tests shown in the table above were all carried out by the method described in Example 1.-
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EXAMPLE 4.
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3 fl: 26 Dihydroy 5 -spirost-20 (22) eneo (Pseudotig2ge
3s-acetoxy-5 [alpha]: 22a-spirostane (10.0g) in caprylic acid (13.2cc) containing caprylic anhydride (6.8cc) was warmed to temperature. reflux under nitrogen for 1 hour.
After cooling, the product was taken up in ether (200 cc), washed with 1 using 2N sodium hydroxide solution (4 x 50 cc), then with water (4 x 100 cc), after which it was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure o The residue (12.35 g) in methanol (260 cc) was hydrolyzed by heating under reflux with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide (32 cc) for 30 minutes. Half of the methanol was then removed under reduced pressure and the diol was precipitated with water (500 cc) and filtered after cooling, the precipitate was washed with hot dilute sodium hydroxide solution, then with sodium hydroxide. the water
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hot (8.93 gr), 90F,: = 165-1780C.
By crystallization from non-acidic methanol, pure 3: 26-dihydroXY-5: spirost-20 (22) -ene, 90Fo: 1gmlBgCo was obtained. 0 +24 (c, 047 ORC13) # EtOH 218 m E114 (Found 0 = 77.93% max. 1cm.
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H-10.51% - Calculated for 027H4403 C = 77.83%; H * la, $ 65 EXAMPLE 5 .-- 3 g: 26-dihydroxy 12 eeto-5 -spirost-20 (22) -eneo-
12-Ketotigogenin acetate (hecogenin acetate "10 g) was heated to reflux in caprylic acid (13.2 cc) and caprylic anhydride (6.8 cc) under nitrogen for 2 The procedure given in Example 1 was then followed so that after saponification it separated out in the form of a white solid of 3ss: 26-dihydroxy-12-keto.
EMI6.4
5 -spirost-20 (22) -ene (8.3 gr; * 92%), 9, Fo: 189-190, zij 20 bzz (c * 1.8 in CHCl3). By crystallization from aqueous acetone a pure sample was obtained as platelets, m.p .: 190-191, [[alpha]] D + 1030 (c = 1.5% in CHCl3).
EXAMPLE 6. -
A mixture of 11-ketotigogenin (50 g), acetic anhydride (25 cc) and caprylic acid (95 cc) was heated under reflux, using a Dean and Stark tube containing caprylic acid. The temperature of the reaction mixture slowly rose to 220, after which heating was continued for a further 2 hours. The reaction mixture was then cooled and poured into benzene, (350 cc). The resulting solution was washed with aqueous sodium hydroxide (8%; 2 x 350 cc). The aqueous extract was extracted with benzene and the benzene extracts were combined, washed with water (250cc) and distilled to dryness.
The residue was heated under reflux with methanolic potassium hydroxide (5%; 500 cc) for 45 minutes. Hot water (400 cc) was then added and the precipitated solid was filtered off, washed with water (30,000 cc) and dried at 40 in vacuo.
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for 16 hours, so that 3: 26-dihydroxy11-keto-5 0 (furost-20 (22) -ene (45.8g; 91.6%), mp 183-18809 [0 (1 D -g-68.2 (0, 1.0 in chloroform).
EXAMPLE 7.-
Smilagenin (1.7 g), n-caprylic anhydride (2.46 cc) and n-caprylic acid (5 cc) were refluxed under nitrogen for 105 minutes after which the index [ 4 20 of the solution remained
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both at +5.
After cooling, the reaction mixture was extracted with ether and the ethereal extract after washing with aqueous sodium hydroxide and water, was evaporated, so that a gum was obtained which was It was saponified by heating under reflux in a methanolic solution of potassium hydroxide (5%; 20 cc) in a nitrogen atmosphere for 30 minutes. By adding hot water a precipitate of a solid material was obtained which was filtered, washed with hot, slightly alkaline aqueous methanol and dried to give 3ss: 26-dihydroxy. -5 P: 25D- O furost-20 (22) -ene (pseudo-smilagenin), PF: 158-161, [[alpha]] D22 +24 (c, 0.98 in chloroform).
EXAMPLE 8.-
Sarsasapogenin acetate (1.55 g) was heated to reflux under nitrogen in a mixture of n-caprylic acid (6 cc) and n-caprylic anhydride (0.9 cc) for 2 hours. The solution was cooled and added with a methanolic solution of potassium hydroxide (6%; 50 cc) -
The resulting mixture was heated at reflux under nitrogen for 30 minutes.
After slow addition of hot water (400cc) the mixture was allowed to stand at 0 for 16 hours. The crystalline solid material, which precipitated, was filtered, washed with hot water and dried. By crystallization from methanol, 3ss was obtained: 26-dihydroxy-5ss; 25L-furost-ene (pseudosarsasapogenin) (384 mg .; 27%), m.p. 165-1680, [[alpha]] D24 +12 (c, 0.73 in chloroform).
EXAMPLE¯21¯
Diosgenin (4 g) was dissolved in a mixture of n-caprylic acid (27 cc) and n-caprylic anhydride (10 cc). The mixture was heated at reflux for 105 minutes. After cooling, the solution was extracted with ether and the ethereal extract was washed successively with a 2N solution of sodium hydroxide and with water (twice) then evaporated to to dryness. The residual gum was saponified by heating in methanolic potassium hydroxide (6%; 50 cc), under reflux for 30 minutes.
After addition of hot water, the precipitate was filtered off, washed with warm slightly alkaline water, reprecipitated with slightly alkaline methanol and finally recrystallized from aqueous methanol, so to give 3 ss: 26-dihydroxy-fu- rosta-5: 20 (22) -diene (pseudo-diosgenin) (347 gr; 87%), PF 157-163, new fusion at 174-177 (Kofler) , [[alpha]] D18 -36 (c, 1.7 in chloroform).
CLAIMS.
1. - Process for the preparation of pseudo-sapogenins and their esters, in which the process is heated a steroid sapogenin in the presence of one or more carboxylic acids containing 2 to 20 carbon atoms.