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T.a présente'invention est ,relative à dès perfectionnements à des c'omposés organiques et plus spécialement aux 6-méthyl 3-oxo-' A 1'-stér9ïdes'.' '- :, : : - ¯,' . : .' . , Un but. de la présente'.invention est de procurer un nouveau procédé de conversion de3-oxô- 1-stérodes ayant la formule générale I ci-après en 5c( -hydroxy-.6 -mëthyl-3-oxo-sté-
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roides ayant la formule générale V ci-après et ensuite én 6-mé-
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thyl-3-oxq- A ''-stéroïdes ayant la formule générale VI, qui sont
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des produits de valeur en ce qui concerne leurs propriétés biolo giques ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles.
En particulier, les
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5Cv -hydroxy-6 {3 -méthyl-3-oxo-stéroides et 6-méthyi-3-oxo- Ô- stéroïdes suivants, ayant les formules générales V et VI sont in téressants du fait de leurs propriétés biologiques ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles.
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La 5 .1(, ,17 -dihydroxy-6 , ,17 eL -diméthylandrostan- 3-one est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 17 j3 -hydroxy-6 , l'7 OC -diméthylandrost.-l.-én-3-one . Celle-ci est intéressante du fait de son rapport anabolique/androgène plus favorable par rapport au propionate de testostérone (pour les animaux).
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La 17 -acétoxy-5 OG -hydroxy-6f3-méthylandrostan-3-one est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 6 /U méthyltestostérone et de 6 ,-méthyltestostérone. Les 6 - et 6 ±L-méthyltestostéronoemontrent un rapport anabolique/androgène plus favorable par rapport au propionate de testostérone (animaux La 5 .-hydroxy-b -méthylalloprégnane-3,0-âione est intéressante comme intermédiaire dans la préparation de 6 6L - et 6 e-méthylprogestérones. La 6 -mëthylprogestérone est de valeu comme agent progestationnel (pour les animaux) et comme intermédiaire dans la préparation de 6 d-méthyiprogestérone. La 6 ce - méthylprogestérone est de valeur comme agent progestationnel plus puissant que la progestérone (pour lee animaux).
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La 5 a -hydroxy-6 -méthylcholestan-3-orre est de valeur comme intermédiaire dans la préparation de 6 p( -méthylcl101est-I.- èn-3-one. Celle-ci est intéressante du fait de sa propriété d'altérer le niveau de cholestérol du sang.
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La 5 o(.,17 -dihydroxy-17 0( -éthinyl-6 f3 -méthylandros . tan-3-one est de valeur comme intermédiaire dans la préparation de 6 oL -méthyléthistérone. Celle-ci est intéressante car on a trouvé par des essais cliniques quelle est un agent progesta-
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tionnel buccal plus'puissant que ltéthistérone.
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La 5 0(- )Il .-dihydroxy-6 J3-méthylallOprégnane-3,20dione, la Il et -hydroxy-6 -méthyl-pro7estérone, la 5 ,11 13 17 ,1-tétrahydroxy-6 /J -méthylalloprégnane.-3,2(7-dione et la 6 ss -méthylhydrocortisone sont de valeur comme intermédiaires dans la préparation de 6-méthyl corticoïdes, tels que, par exem-
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ple, la 1-hydro-6 -méthylhydrocortisone qui est un glucocorti- colde puissant.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de
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préparation de 6-méthyi-3-oxo- à4-stéroides ayant la formule générale VI ci-après en partant d'un 3,3éthyiènedioxy- ±15- stéroïde ayant la formule générale
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Ce procédé comprenant la conversion du 3,3-éthylènedioxy- #- stéroïde en un 5Ó, 6 Ó-époxyde ayant la formule générale
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la réaction du 5Ó ,6Ó -époxyde avec un réactif organo-métalli-
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que méthylé pour former un 3,3-substitué 5% -hydroxy-6 -mé- thyl stéroïde ayant la formule générale
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la régénération du groupe 3-oxo en partant du 3,3-substitué
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5 0(. -hydroxy-6 f:
> -méthyl' stéroïde pour former un 5 c, -hydroxy- 6 {b-méthyl-3-oxo-stéroïde ayant la formule générale
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et la conversion du 5 .-hydroxy-6 lâ-méthyl-3-oxo-stérolde en le 6-méthyl-3-oxo- à4-stéroiâe ayant la formule, générale
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Le 3,'3-éthylènedioxy- -stéroide peut être préparé en partant du 3-oxo- #4-stéroêde correspondant ayant la formule générale
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par réaction du 3-oxo- #4-stéroYde avec un agent cétalisant par toute méthode convenable connue des spécialistes.en ce domaine.
Ltagent cétalisant peut dériver d'un Ó-ss-glycol aliphatique ou alicyclique contenant entre 2 et 8 atomes de carbone ou d'un Ó -glycol aliphatique contenant entre 3 et 9 atomes de carbone. C'est ainsi, par exemple, qu'une conversion du 3-oxo-
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.4 4-stéroïde (I) en 3,3-cétal- 5-stérode (cf.II) peut être réalisée en traitant le composé (I) avec du glycol éthylénique
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en présence d'un catalyseur acide, tel que de l'acide toluene p-sulfonique.
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Une e'ohversion du 3,3-e,hylènedioxy- L% 5-stéroïde (IÏ) enle 5 Ó ,6Ó -époxyde peut être. convenablement réalisée en fai-
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sant réagir le A 5-stéro!de avec un peracide organique, tel que de l'acide perphtalique ou perbenzo5:que.
En général, on obtiendra un mélange de 5 a , 6 - et 5 , 6 -époxydes, à partir des- @ quels 1' Ó -époxyde requis peut être isolé par des processus standards, tels que, par exemple, une cristallisation fractionnée ou une chromatographie sur de l'alumine.
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Une conversion du 3,3'-substitué 5 ç:(, -6 .-époxy stéro5:de (III) en le 3,3-substi.iué 5 -hydroxy-6! -méthyl stéroïde (IV) peut être convenablement réalisée en utilisant le réactif de Grignard, halogénure de méthyl magnésium. La réaction est mise en oeuvre d'une manière bien connue aux spécialistes en ce demain- ne. Il est recommandable, cependant, de maintenir la température de la réaction dans le voisinage de la température ambiante.
Une régénération du 3-oxo-stéroïde (V) en partant du
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3,3-substitué 5 -hydroxy-6 fi -méthyl stéroïde (IV) peut être réalisée par des méthodes appropriées au substituant en 3 et bien connue des spécialistes. C'est ainsi', par exemple, que le
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groupe 3,3-éthylènedioxy peut être'enlevé et le groupe 3-oxo peut être régénéré pour produire le :5. '-hydroxy-6 ' -rnéthyl-3- oxo stéroïde (V) par. un traitement soigneux avec un acide dilué dans un solvant, tel que, par exemple de-1'.acide 'acétique.
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Une conversion du 5 # -hYd:;'XY--'6, -méthyl-3-oxo-stéroide ( Jj en le 6-.méthyl-3-oxo-- ¯''-stéroide (VI) peut être réalisée en utilisant des réactifs capables d'éliminer les éléments d'eau, soit du composé 5 Ó-hydroxy lui-même, soit d'un dérivé du composé 5 Ó-hydroxy, dont le groupe 3-oxo a été condensé avec un réactif carbonylé qui est une hydrazine substituée et est obtenu comme décrit ci-après.
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Leséactifs employés pour réaliser la'déshydratation du composé 5 Ó -hydroxy (V) peuvent être, par exemple, des agents déshydratants alcalins, tels que les alcoolates d'aluminium, sous les conditions expérimentales de l'oxydation d'Uppenauer, ou peuvent être aussi des solutions alcooliques aqueuses très diluées d'un hydrate ou d'un carbonate de métal alcalin. Des agents déshydratants acides peuvent également être utilisés, par exemple, du chlorure de thionyle dans de la pyridine, de l'acide chlorhydrique dans un solvant organique, tel que du chloroforme, et des solutions très diluées d'acide chlorhydrique dans un alcool aliphatique inférieur sous les conditions de reflux.
Ou bien, le 5Ó -hydroxy- 6ss -méthyl-3-oxo-stéroïde (V) peut être condensé avec un réactif carbonylé qui est un hydrogène substitué, telle que le semicarbazide ou un réactif de Girard, et l'hydrazone résultante chauffée avec une solution organique contenant des ions hydrogène, tels que provenant, par exemple, d'acide acétique ou d'acide chlorhydrique très dilué, dans un alcool aliphatique inférieur; une déhydratation se produit alors facilement pour donner le dérivé d'hydrazone du 6-méthyl-3-oxo- A 4-stéroïde, à partir duquel le 3-oxo-stéroïde (VI) libre peut être régénéré par des méthodes standards bien connues aux spécialistes en ce domaine.
Le produit de la déshydratation du 5Ó -hydroxy-6ssméthyl-3-oxo stéroïde (V) par les méthodes-décrites ci-avant peut consister en les 6ss -méthyl- ou 6Ó -méthyl-3-oxo-# 4-stéroïdes (VI) ou un mélange de ceux-ci suivant la nature du cétoalcool et le procédé de déshydratation employé. Dans les cas où le 6ss -méthyl-3-oxo- 4-stéroïde (VI) est obtenu, il peut être ensuite converti en le 6Ó -méthyl-3-oxo- # 4-stéroïde (VI) par isomérisation avec des réactifs acides ou alcalins.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à une série
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de 3-oxo- ,4-stérodes..;En 'particulier, le procédé de l'invention peut' être appliatzé: aux-=3-oxo-.x-stêroï:des de ta série de l'androstane et duprégnane, peuvent dé plus être 'substitués par de l'éthginyle, par exemple en CI?' de l'hydroxyle par exemple en C11' CI? et C21' et des groupes oxo, par exemple en CI? et C20, La présence de ces groupes supplémentaires n'entrave en rien l'application de l'invention, connue le verront les spécialistes en ce domaine.
On peut mentionner, cependant, que les groupes oxo qui peuvent réagir avec le réactif.organo-métallique, devraient en général être convenablement protégés, par exemple par une formation de cétal, avant réaction avec le réactif
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organo-mëtallique:méthylé, et ensuite régénéré. On peut s'atten- dre à ce que les 'groupes acyloxy présents dans le composé III subissent une conversion en groupes hydroxyles libres durant cette phase du procédé, ce dont tiendront compte les spécialistes en ce domaine.
Ci-après est donnée, à titre d'exemple, une description de méthodes de mise en peuvre de l'invention.
EXEMPLE l
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17 {)-HVdroxy-6 <3( .17 -diméthylandrost-lF-èn-3-one (VII; R = OH; R' = 1-le)
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y , -XCéto, -étr lènediox -ï7 -méthylandrost-5 -ène (cf.II)- Du 17 -acétoxy-l7 c,-méthylandrost-k-èn-3-one (cf.I) (13-gr) dans du benzène (300 ml) et du glycol éthylénique (20 ml) était libéré des traces d'humidité en enlevant par distilla= tion quelques millilitres de solvant et est ensuite traité avec
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de l'acide toluène p-sulfonique monohydraté (300 mgr) sous reflu: pendant 4 heures .et demie avec enlèvement continu d'eau formée dans la réaction, grâce à un appareil Dean-Stark.
La solution de benzène résiduaire était lavée avec une solution de bicarbona te de soude et avec de l'eau,puis séchée et le solvant était enlevé. Le .résidu cristallin jaune était purifié en partant de
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pyridine/méthanol (1/50) pour produire le 17 r" -acéto.xy-3t3'- éthylènedioxy-l'7 -méthyJ.androst-5-ène, en aiguilles, ayant un point.de'-fusion de 179 à ICI OC et un fo(,]23 de -35 (ci 0,77 dans du chloroforme).-
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17 -Acéto -éth lèr.edioh - 6 é o -1 -méth rlan-- d drostane (cf.III). Le composé ci-avant (19,3 gr) dans du chlorof( me'(200 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (13,6 gr) dans de l'éther (340 ml).
Après repos pendant une nuit à 0 C, le mélange était dilué avec un volume égal d'éther, et la solution était lavée avec du ca@@@sonate de potassium aqueux et de l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée. Le résidu laissé lors de l'enlèvement du solvant était cristallisé à partir d'acétone/
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pyridine (100/1) pour produire du 17 it3-acétoxv-3.3-éthylènedioxy-5 p6,6 oG-époxv-17 oC-méthylandrost8ne sous forme de parallè-- 23 logrammes plats; , point de fusion de 2020 à 203 C; 23- 67 (c: 1,03 dans du chloroforme).
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5 0(.,17 -dihvdro 1'7 oC...diméthvlandros'të.n -3-one (cf.V).
M-6 P, G(-dir:,ét .
A une solution éthérée d'iodure de méthyl rtiagnésium (préparé à partir de tournures de magnésium (5,4 gr) et d'ioaure de mé-chyle (15 ml) j, on ajoutait du 17 t.-ac- toxy-3, 3-écYylëneâioxy-5 c( 6 Ó-époxy-17 oC-méthyl androstane (8,7 gr) dans du benzène
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( 3CU ml) et de l'éther ( 1GC ml). Après agitation à la teupéra- ture ambiante pendant 5 heures, le mélange était laissé à la tem-
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pérature ambiante pendant 2 jours et àier;1¯, reiroi ai dans de la n
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glace et débmposé par addition de chlorure d'art!monium aqueux.
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Le produit était isolé avec de,7:téther et purifié en partant dual cide acétique aqueux (avec une régénération concomitante du groupe 3-oxo ) pour produire de la, 5 17 -dihydroxy-.6 ,17 0 .. diméthylandrostan -3-one en plaques ; de fusion : 253 C; [Ó]25 [Ó]D- 28 (c:0,4 dans du-chloroforme).
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17¯ hydroxy-6 G ,17 OC -dîmétnlandro st -ip-èn-3 -one Le produit ci-avant f2,12 gr) dans de l'éthanol (140 ml) était chauffé sous reflux avec:de l'acide chlorhydrique concentré (0,35 ml) pendant 30 'minutes. Après dilution avec de l'eau (1 litre), le mélange était laissé pendant une nuit à 0 C et les cris-, taux précipités étaient recueillis et purifiés à partir d'acéto-
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ne/hexane .
La '17 3 -hydroxy-6 . Ù 17 C -diméthylandrost-4-èn-3one formait des-prismes ayant un point de fusion de 136 à 137 ( et un LA 26 de. +. '66 (c: 0,88 dans du'chloroforme).
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La'conversion de la 5C6 ,17ï.-dihydroxy-6 ,17oC -diméthylandrostan-3-one en-17 -hydroxy-6 C ,17 et; -diméthylandrostan-lr- èn-3-one était également réalisée comme suit : De la .5 ct 17 ft -dihYdrO-6 f3 1706 -diméthylandrostan'r 3-one (1,1 gr) était ajoutée à du chlohydrate de semicarbazide (830 mgr) et de l'acétate de sodium anhydre (660 mgr) dans du méthanol (55 ml) et le mélange était bouilli sous reflux pendant 90 minutes.
Après évaporation jusqu'à la moitié de la masse, le mélange était versé dans de l'eau et la semicarbazone précipitée était recueillie.
La semicarbazone brute ci-avant (910 mgr) dans de l'éthanol (45 ml) était chauffée avec de l'acide acétique glacial (5ml) sous reflux pendant deux heures et demie. Lors d'un déversement dans de l'eau, la semicarbazone brute de 17ss -hydroxy
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6 ,17 -diméthylandrost-4-èn-3-one se séparait. Elle était
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dissoute dans de l'acide acétique glacial (20 ml) et la solution
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était traitée avec du p=hyd.roxy-benzaldéhyde (3,2 gr)-dans de l'eau (12 ml).L'air se trouvant dans l'appareil était déplacé par du CO2 et le mélange était laissé à la température ambiante pendant 24 heures.
Le produit était isolé avec de l'éther et, lors d'une purification à l'acétone/hexane, il produisait de la
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17 -h,,rdroxy-6 , ,17 -dixnéthylandrost.lèn.-3-one, identique à un échantillon préparé comme décrit ci-avant.
EXEMPLE 2
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Acétate de 6 méthyltestostérone et 6'(- -méthyltestostérone.
Du 3,â-éthylènedioxv-5 OC 6 OC-époxyandrostan- -ol (cf.III). Du 3,3-éthylènedioxyandrost-5-èn-17 -ol (1è,8 gr) (cf.II) dans du chloroforme (60 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (4 gr) dans de l'éther (46 ml) pendant 12 heu-
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res à 0 C, pour produire du .3-.éthylènedioxY-5 , cC'-époxyandrostan-17 /-'-ol en aiguilles plates (en partant d'acétone contenant une trace de pyridine); point de fusion : 199 à 200 C; [Ó[D21- 68,5 (c: 0,51F dans du chloroforme).
D
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Du -éth lènedio -6 -méth ?androstane- 1 diol (cf.IV), préparé en partant de 3,3-éthylènedioxy-5 CÉ ,6 Cé - époxyandrostan-17 P-ol en utilisant de l'iodure de méthyl ma- gnésium comme décrit à l'exemple 41, formait des prismes (contenant du méthanol de cristallisation); point de fusion : 103 C
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(transsudation à 93 (%); [c{,) 26 - 28 (c: 0,72 dans du chloro-
D forme), après cristallisation avec du méthanol/pyridine (50/1).
L'acétylation avec ae l'anhydride acétique/pyridine pendant 1 heure à 100 C donnait l'acétate en fines aiguilles;
22
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point de fusion : 169 à iJ0 C; rot ]22 - 30 (c: 0,99 dans du chloroforme). D
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17 -acétox - -droxy-6 /$-méthylandrostan-3-one (ci. V)
Le produit ci-avant (cf.IV) (1 gr) dans de l'acide acétique était traité avec quelques gouttes d'eau et la solution était chauffée au bain-marie bouillant pendant 40 minutes. Après dilution avec de l'eau et repos pendant une nuit,'les solides précipités étaient recueillis, séchés, acétylés (20 ml Ac2O/pyri-
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dine; 1/1) et purifiés avec de l'éthanol.
Le 1 -ac6toxy-5 hy roxv-6 ;m6tl -vlandrostan-3-one formait des prismes hexàgo- ' 58 vaux d'un point de fusion de 216 à 217'01 }oCj - 11 (c:. ut
D dansduchloroforme).
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Acétate dé 6 L3-méthvltestostérone (VII; R = OAc; RI'= H)
Le composé ci-avant (200 mgr) dans de la pyridine sèche 2,5ml) était traité en des.sous de 0 C avec du¯ chlorure de thionyle (0,12.ml) ajouté goutte à goutte avec agitation. Après une nouvelle période de 10 minutes, le mélange était précipité avec de l'eau (20 ml) et les solides séparés étaient recueillis, bien lavés avec de l'eau et purifiés à partir d'éthanol aqueux.
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L'acétate de 6 -méthyltestostêrone formait des cristaux; point de fusion : 157 à 1580u; fou 27 + 49 ' (c: 0,65 dans du chloro-
D forme).
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6 i4µ-Î"iéthyltestostéronç (VII; R = OH; R' = H ) . Le produit ci- avant (100 mgr) dans du méthanol (36 ml) était chauffé avec de l'hydrate de potassium (400 mgr) sous reflùx dans un 'courant d'azote'pendant 20 heures. Après dilution avec de l'eau et acidification.'avec de l'acide acétique, le produit était extrait avec de l'éther. L'enlèvement.de l'éther laissait un résidu cistallin qui-'était purifié à partir d'éthanol pour donner de la 26
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6 .-méthyltestostérone; point de fusion : 151F à- 155 C;
D 90 (c: 0,34 dans du chloroforme).
De la 6Ó -méthyltestostérone était similairement ob-
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tenue par chauffage d'acétate de 6 il -.méthyltestostérone avec une solution aqueuse/alcoolique de carbonate de potassium.
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EXEMPLE 3
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6 - et 6 Iéthylproestérones Du 0 20-biséth' lènëdio l,6 -cC -épQxyalloprégnane était préparé'en "partant de biséthylènediôxy prégn-5-ène et formait des lames ténues; point de fusion : 186 à 187 C; [Ó]20- 51 (c: 0,73 dans du chloroforme), après cristalli-
D sation en partant d'acétone/hexane.
EMI12.2
Du ,, 3 LO, 0-biséthylànediox.h-5 -.ydrox - -méthyl- alloprégnane était préparé en traitant le produit ci-avant avec de l'iodure de méthyl magnésium et formait des proies; point de 28 fusion : 136 C; 23,5 (c: 0,48 dans du chloroforme)
D après cristallisation en partant de méthanol/pyridine (50/1).
EMI12.3
De la' 5 -hdroxY-6 -mëth. Zallopré;nane-3 L'2U-dione (cf.V) préparée par hydrolyse du produit précédent avec de l'acide acétique aqueux pendant 50 minutes à [Ó]4- se séparait de l'éthanol aqueux en aiguilles plates ; de fusion ; 100 C à
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250 C (décomposition); [Ç(-] ,30 a- 73 (c: 0,49 dans du chlorofor-
D me).
EMI12.5
La 6 , -méthylroestérone préparée par déshydratation du composé ci-avant avec du chlorure de thionyle dans de la pyridine formait des aiguilles plates; point de fusion : 166 G;
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14 24 1430 ( c : 1, 008 dans -du chloroforme).
Riéthylprogestérone (VII; R"= C#'le; R' H ) a) Le produit précédent {b00'mr)-dns,du méthanol (25ml) était chauffé avec de l'hydrate de potassium (500 mgr) dans de l'eau (5ml) sous reflux dans un courant d'azote pendant 16 heures. Le produit était isolé avec del'éther et produisait de la 6 @- méthylprogestérone sous forme d'aiguilles floconneuses ; point de fusion : 122 à 123 C; [[alpha]]27D + 177 (c:
1,05 dans du chloro- forme) après cristallisation en partant de mézhanol aqueux.
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b) Une solution de 5 -hydroxy-6 -méthylalloprégnane-3,20-
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dione (500 mgr) dans d.e, l'éthanol (40ml) était traitée avec 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange était
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soumis'.à'reflux pendant 30 minutes.
Une concentration de la solution, suivie par addition d'eau et refroidissement, donnait de la 6 '-méthylprogestérone, d'un point de fusion : 121=à 12300 après recristallisation à partir de méthanol aqueux, EXEMPLE 4
EMI13.2
6 -Tléthlcholest-tén3-one (VII; R = C8H17; R' = H) ,,-éthylènedioxy5 . 6 -épox.Ycholestane (cf.III) Du 3,3-éthylènedioxycholest-5-ène (15 gr) dans du chloroforme (140 ml) était traité avec de l'acide monoperphtalique (10 gr) dans une solution éthérée (140 ml). Le mélange était laissé au repos à 0 C pendant 4 jours et demi, un volume égal d'éther était ajouté et la solution était lavée avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et,de lteau, et séchée sur du sulfate de sodium.
Après enlèvement du solvant, le résidu était fractionné à partir de méthanol chaud (500 ml) pour donner du 3,3-éthylè-
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nedioxY-5 06 6 0(, -époxycholestane en lames= soyeuses; point de fusion: 1181 à 12010; s 5 - 33 (c: 0,87 dans du chloroforme).
3 ,3-Ethylèneàioxy'5 -h drox -6 -méthylcholestane (cf.IV). Le composé ci-avant (1 gr) dans de l'éther (45 ml) était traité avec une solution éthérée d'iodure de méthyl magnésium ( préparé en partant de tournures de magnésium (600 mgr) et dtiodure de méthyle (3,5 gr) ). Après agitation à la température ambiante pendant 5 heures et repos pendant une nuit, le.mélange était décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium, et le produit était isolé avec de l'éther. Une purification donnait
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des aiguilles de 3 éthylènedioxy- -hydroxv-6 f3 -méthylcholestane; point de fusion : 86 à 87 C; 1063 24 -1.,So ('c."0>83
D dans du dioxane) à partir de -méthanol--froid.
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De la -hydroxY-6 I- -méthylcholestan-3-one ( cf.V) préparée par dissolution du composé ci-avant (158 mgr) dans du méthanol et évaporation de la.;olution jusqu'à ce qu'une cris- tallisation commence formait des plaques; point de fusion : 228 à 229 C (décomposition);[Ó]24 +18,7 (c:0,51 dans du D dioxane) après purification à partir de méthanol.
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6 oC -Méthvlcholest--èn-3-one (VII; R = CgHI7; Rut = H) Le produit précédent (2 gr) dans de l'éthanol (150 ml) était traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (3 gouttes) et le mélange était chauffé sous reflux pendant 30 minutes. Après concentration jusqu'à une masse faible, on ajoutait de l'eau pour
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amorcer une cristallisation pour donner de la 6 of -méthylcholest 4-èn-3-one en fines aiguilles, d'un point de fusion de 125 à 128 C. Le même produit était obtenu par traitement du composé ciavant dans une solution de chloroforme avec de l'acide chlorhydri que pendant une heure et dmie.
EXEMPLE 5
EMI14.4
6 <?( -Méthyléthistérone (VII; R = OH; R' = C CH) De la 17/3 -acétoxy-17r -éth3.nylandrost-lr-èn-3-one (point de fusion de 164 à 165 U) était traitée avec du glycol éthylénique, du benzène et de l'acide toluène p-sulfonique sous les conditions employées pour la préparation des dérivés 3,3- éthylènedioxy décrits dans les exemples précédents. L'éthylène cétal cyclique résultant (cf.II) était traité avec un léger excès par rapport à la quantité molaire d'acide monoperphtaliqu
EMI14.5
éthéré pour donner un mélange des 5o(--!6o(- et 5 /3 6 -épo- xydes correspondants, qui étaient séparés par fractionnement.
Une réaction entre le 5Ó 60( -époxyde (ef,III) et l'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther/benzène à la température ambian-
EMI14.6
te fournissait le 3,3-éthylènedioxy-5 )17/ -dihydroxy- 17 - éthinyl-6 -méthylandrostane (cf.IV) à partir duquel on obte-
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nait la 5 rlvJ 17/3 -dihydroxy-170C -éthinYl-6j3 -méthylandrostan- 3-one (cf.V) par-traitement avec de.l'acide acétique aqueux. Elle formait des aiguilles plates d!un .point de fusion-de 243 à 244 C
EMI15.2
et de [[alpha]]23D - 42 (chloroforme), après cristallisation à par- tir d'éthanol aqueux.
Une solution de la cétone ci-avant (cf.V) (8,5 gr) dans de l'éthanol (250 ml) était traitée avec 6 gouttes d'acide chlorh drique concentré et le mélange était soumis à reflux pendant 30 minutes. Le produit était repris dans.de l'éther (1,5 litre) et la solution était lavée, séchée et concentrée jusqu'à une masse
EMI15.3
faible.
De la 6 -méthyléthistérone fV!I; R = OH;' Rt = C CH) se séparait en cristaux denses .d'un point de fusion de '195 à 197 C.
EXEMPLE 6
EMI15.4
11 .-Hydroxy6 (4-méthylproestérone- (VII'; :,R ,=0(; -OH; R hn ' H)
EMI15.5
EMI15.6
De. la .J. -hydroxyprogeséroné était. traitée avec du glycol éthylénique, du benzène- et de' 1.'acide .toluène p-sulfonique sous les conditions employées pour.la préparation des dérivés
EMI15.7
3,3-éthy-lènediôxy décrits, dans les exemples ci-avant.
On obtenait du ,3 U,O-biséthvlènedioxyprën-5-èn-11 -ol, qui se séparait à partir de chlorure de méthylène/acétone sous forme d'un
123
EMI15.8
Bolide. microcristallin; point de fusion ; 2llpO à .?l7 C; oc - 39 (c: 0,26 dans du chloroforme).
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Du 3,3,G,2U--biséthvlènedioxy¯- .,6'-é o¯ o 11Ó-ol préparéà partir du compsé précédent formant ds pail-
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lettes, d'un point de fusion de 1,,g à 2u1 C et der,;,c) 21 - 650 (c: 0,31 dans du chloroformée après cristallisation à partir d'acétone/hexane.
EMI16.3
Le 5 ,6 -époxyde précédent (3gr) dans un mélange de benzène sec (60 ml) et'd 'éther (100 ml) était ajouté à une solution d'iodure de méthyl magnésium, preparée en partant de magnésium (1,5 gr) et d'iodure de méthyle (3,9 ml) dans de l'éther (20 ml). Le mélange était agité à la température ambiante pendant 6 heures, laissé au repos pendant une nuit, et ensuite versé dans un excès de chlorure d'ammonium aqueux. La couche organique était lavée, séchée et les solvants étaient enlevés. Le résidu dans du méthanol à 90% (60 ml) était traité avec de l'acide oxalique (1 gr) et le mélange était chauffé sous reflux pendant
EMI16.4
30 minutes. Une concentration donnait de la '-',11 -dih¯ydroxy-6 -méthyl-5 --rérnane-3 , 0-dione qui cirstallisait à partir d 'acétate d'éthyle en aiguilles; point de fusion: 2260 à 8 C; t,..
' ,, 3 + . 19 (c: 0,29 dans du chloroforme).
. D
Une solution du composé ci-avant (300 mgr) dans du mé- thanol contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,2 ml) était soumise à reflux pendant 1 heure. Le produit était isolé avec du chlorure de méthylène et cristallisé avec de l'acétone/
EMI16.5
hexane. La ll-hydroxy-6c'-méthylprogestérone se séparait en paillettes; point de fusion : 151 à 153 C ; [[alpha]]23D + 122 (c:
EMI16.6
0,29 dans du chloroforme) ; @max. 241m (log # 4,17) (dans de l'éthanol)
EXEMPLE 7
EMI16.7
6-ré'Ylhydrocortisone (VIII; R =/3 -OH;
R' = H" = OH) De la 3, 3, 0, 20-biséthylènedéioxy-5,, , ,6-époxyprégnan il n ,17.,21-triol (1,6 gr) dans un mélange de tétrahydrofurane
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EMI17.1
sec (70 ml) et d'éther (40'ffil) était ajoutée à une solution dvio-. dure de méthyl magnésium,,.préparée en partant de magnésium (1,8 gr), d'iodure de méthyle (7 ml) et d'éther (70 ml). Le mélange était chauffé sous reflux pendant 6 heures, refroidi et traité avec un excès de chlorure d'ammonium aqueux. Le produit était isolé avec du chloroforme et.purifié à partir d'acétone/hexane.
EMI17.2
Le ,0 0-'biséth lènediox -6 /3 -méth 1- '- ré nane-- 11 I ,1',1-tétrol avait un point de fusion de 229 à 232 C et un 06]?3 de -29 (c: 0,83 dans de la pyridine).
D -
Le composé précédent (1,34 gr) dans un mélange de méthanol (72 ml) et d'acide sulfurique dilué (7,2 ml de 8,5% v/v) était chauffé sous reflux pendant 10 minutes. Le produit était isolé avec du-chloroforme et cristallisait à partir d'acétone.
EMI17.3
Le 5c± iio ,.17 ,.1-tétrahydroxy-6, -méthylalloprégnane-3,,203 dione avait un-point de fusion de 224 à ,6 C,- urde + 35 " " . ' "' ,U! D (c: 0,4 dans de.-la pyridine).
Le dicétone saturée ci-avant (200 mgr) dans du méthanol (20 ml) était traitée avec une solution d'hydrate de sodium N/10 (1 ml). Après repos pendant 21.¯heures à la température ambiante, le mélange était acidifié avec de l'aciae chlorhydrique N/10 (1 ml), ensuite dilué avec de leau, et le.produit était isolé avec du chloroforme. Une purification à partir, d'acétone donnait
EMI17.4
de la 6<o( -méthylhydrocortisoned'un point de fusion de 2030 ! 3 C (avec effervescence)... - ....;
Le même composé était obtenu lorsque la dicétone saturée en cause était-déshydratée en la.chauffant sous reflux avec de l'éthanol contenant une trace diacide chlorhydrique sous les conditions décrites à l'exemple 3 (b).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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EMI1.1
The present invention relates to improvements to organic compounds and more especially to 6-methyl 3-oxo- 'A 1'-ster9ides'. '-:,:: - ¯,'. :. ' . , A goal. of the present invention is to provide a novel process for the conversion of 3-oxo-1-sterodes having the general formula I below into 5c (-hydroxy-.6-methyl-3-oxo-sté).
EMI1.2
stiffnesses having the general formula V below and then en 6-m-
EMI1.3
thyl-3-oxq- A '' -steroids having the general formula VI, which are
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products of value in terms of their biological properties or as intermediates in the preparation of compounds having useful biological properties.
In particular, the
EMI2.1
The following 5Cv -hydroxy-6 {3 -methyl-3-oxo-steroids and 6-methyl-3-oxo-Ô-steroids, having the general formulas V and VI are of interest because of their biological properties or as intermediates in the preparation of compounds having useful biological properties.
EMI2.2
5 .1 (,, 17 -dihydroxy-6,, 17 eL -dimethyllandrostan-3-one is useful as an intermediate in the preparation of 17j3 -hydroxy-6, l'7OC -dimethyllandrost.-l.-en- 3-one This is interesting because of its more favorable anabolic / androgenic ratio compared to testosterone propionate (for animals).
EMI2.3
17-Acetoxy-5 OG -hydroxy-6f3-methylandrostan-3-one is useful as an intermediate in the preparation of 6 / U methyltestosterone and 6, -methyltestosterone. The 6 - and 6 ± L-methyltestostero show a more favorable anabolic / androgenic ratio compared to testosterone propionate (animals 5.-Hydroxy-b -methylallopregnane-3,0-aione is useful as an intermediate in the preparation of 6 6L - and 6 e-methylprogesterone. 6-methylprogesterone is valuable as a progestational agent (for animals) and as an intermediate in the preparation of 6 d-methylprogesterone. 6 ce-methylprogesterone is valuable as a more potent progestational agent than progesterone ( for animals).
EMI2.4
5α-Hydroxy-6 -methylcholestan-3-orre is valuable as an intermediate in the preparation of 6 p (-methylcl101est-I. -en-3-one. This is of interest due to its spoiling property. blood cholesterol level.
EMI2.5
5 o (., 17 -dihydroxy-17 0 (-ethinyl-6 f3 -méthylandros. Tan-3-one is valuable as an intermediate in the preparation of 6 oL -methylethisterone. This is interesting because it has been found by clinical trials what is a progestogen
<Desc / Clms Page number 3>
oral agent more potent than ethisterone.
EMI3.1
5 0 (-) II-dihydroxy-6 J3-methylallopregnane-3,20dione, II and -hydroxy-6 -methyl-pro7esterone, 5,11 13 17, 1-tetrahydroxy-6 / J -methylallopregnane. 3,2 (7-dione and 6 ss -methylhydrocortisone are of value as intermediates in the preparation of 6-methyl corticosteroids, such as, e.g.
EMI3.2
ple, 1-hydro-6 -methylhydrocortisone which is a potent glucocorticoid.
According to the present invention, there is provided a method of
EMI3.3
preparation of 6-methyl-3-oxo-to4-steroids having the general formula VI below starting from a 3,3ethylenedioxy- ± 15-steroid having the general formula
EMI3.4
This process comprising converting the 3,3-ethylenedioxy- # - steroid to a 5Ó, 6 Ó-epoxide having the general formula
EMI3.5
reacting the 5O, 6O -epoxide with an organometallic reagent
EMI3.6
than methylated to form a 3,3-substituted 5% -hydroxy-6-methyl steroid having the general formula
EMI3.7
<Desc / Clms Page number 4>
regeneration of the 3-oxo group starting from the 3,3-substituted
EMI4.1
5 0 (. -Hydroxy-6f:
> -methyl 'steroid to form a 5 c, -hydroxy- 6 {b-methyl-3-oxo-steroid having the general formula
EMI4.2
EMI4.3
and converting 5.-hydroxy-6-methyl-3-oxo-steroid to 6-methyl-3-oxo-to 4-steroid having the general formula,
EMI4.4
EMI4.5
The 3, '3-ethylenedioxy- -steroid can be prepared starting from the corresponding 3-oxo- # 4-steroid having the general formula
EMI4.6
by reacting 3-oxo- # 4-steroid with a ketalising agent by any suitable method known to those skilled in the art.
The ketalising agent may be derived from an aliphatic or alicyclic Ó-ss-glycol containing between 2 and 8 carbon atoms or from an aliphatic Ó-glycol containing between 3 and 9 carbon atoms. Thus, for example, a conversion of 3-oxo-
EMI4.7
.4 3,3-ketal-5-steroid 4-steroid (I) (see II) can be achieved by treating compound (I) with ethylenic glycol
<Desc / Clms Page number 5>
in the presence of an acid catalyst, such as toluene p-sulfonic acid.
EMI5.1
An e'ohversion of the 3,3-e, hylenedioxy-L% 5-steroid (III) to the 5 Ó, 6 -epoxide can be. properly carried out by doing
EMI5.2
sant to react the A 5-steroid with an organic peracid, such as perphthalic acid or perbenzo5: that.
In general, a mixture of 5 α, 6 - and 5, 6 -epoxides will be obtained, from which the required Ó -epoxide can be isolated by standard procedures, such as, for example, fractional crystallization or chromatography on alumina.
EMI5.3
A conversion of the 3,3'-substituted 5 :(, -6.-Epoxy steroid: of (III) to the 3,3-substituted 5-hydroxy-6! -Methyl steroid (IV) can conveniently be carried out. using Grignard's reagent, methyl magnesium halide. The reaction is carried out in a manner well known to those skilled in the art. It is advisable, however, to maintain the temperature of the reaction in the vicinity of the reaction temperature. ambient temperature.
Regeneration of the 3-oxo-steroid (V) from the
EMI5.4
3,3-substituted 5-hydroxy-6 -methyl steroid (IV) can be carried out by methods suitable for the 3-substituent and well known to those skilled in the art. It is thus', for example, that the
EMI5.5
3,3-ethylenedioxy group can be removed and the 3-oxo group can be regenerated to produce: 5. '-hydroxy-6' -rnethyl-3-oxo steroid (V) par. careful treatment with an acid diluted in a solvent, such as, for example, acetic acid.
EMI5.6
A conversion of 5 # -hYd:; 'XY -' 6, -methyl-3-oxo-steroid (Jj to 6-.methyl-3-oxo-- ¯ '' - steroid (VI) can be carried out in using reagents capable of removing the elements of water, either from the 5 Ó-hydroxy compound itself or from a derivative of the 5 Ó-hydroxy compound, the 3-oxo group of which has been condensed with a carbonyl reagent which is a substituted hydrazine and is obtained as described below.
<Desc / Clms Page number 6>
The reagents employed to effect the dehydration of the 5 Ó -hydroxy (V) compound may be, for example, alkaline dehydrating agents, such as aluminum alcoholates, under the experimental conditions of Uppenauer's oxidation, or may be. also very dilute aqueous alcoholic solutions of an alkali metal hydrate or carbonate. Acidic dehydrating agents can also be used, for example, thionyl chloride in pyridine, hydrochloric acid in an organic solvent, such as chloroform, and very dilute solutions of hydrochloric acid in lower aliphatic alcohol. under reflux conditions.
Or, the 5Ó -hydroxy-6ss -methyl-3-oxo-steroid (V) can be condensed with a carbonyl reagent which is substituted hydrogen, such as semicarbazide or a Girard reagent, and the resulting hydrazone heated with an organic solution containing hydrogen ions, such as originating, for example, from acetic acid or very dilute hydrochloric acid, in a lower aliphatic alcohol; dehydration then readily occurs to give the hydrazone derivative of 6-methyl-3-oxo-A 4-steroid, from which the free 3-oxo-steroid (VI) can be regenerated by standard methods well known to specialists in this field.
The product of the dehydration of 5Ó -hydroxy-6ssmethyl-3-oxo steroid (V) by the methods described above may consist of 6ss -methyl- or 6Ó -methyl-3-oxo-# 4-steroids (VI ) or a mixture of these depending on the nature of the ketoalcohol and the dehydration process employed. In cases where 6ss -methyl-3-oxo-4-steroid (VI) is obtained, it can then be converted to 6Ó -methyl-3-oxo- # 4-steroid (VI) by isomerization with acidic reagents. or alkaline.
The method of the invention can be applied to a series
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
of 3-oxo-, 4-sterodes ..; In particular, the process of the invention can be applied: aux- = 3-oxo-.x-steroid: of the series of androstane and of prepregnane, can further be 'substituted with ethginyl, for example C1?' hydroxyl, for example C11 'CI? and C21 'and oxo groups, for example C1? and C20. The presence of these additional groups in no way hinders the application of the invention, as will be seen by specialists in this field.
It may be mentioned, however, that oxo groups which may react with the organometallic reagent, should in general be suitably protected, for example by ketal formation, before reaction with the reagent.
EMI7.2
organo-metallic: methylated, and then regenerated. The acyloxy groups present in Compound III can be expected to undergo conversion to free hydroxyl groups during this phase of the process, which will be taken into account by those skilled in the art.
Hereinafter is given, by way of example, a description of methods for carrying out the invention.
EXAMPLE l
EMI7.3
17 {) -HVdroxy-6 <3 (.17 -dimethyllandrost-1F-en-3-one (VII; R = OH; R '= 1-le)
EMI7.4
EMI7.5
y, -XKeto, -etr lenediox -7 -methyllandrost-5 -ene (see II) - 17 -acetoxy-17 c, -méthylandrost-k-en-3-one (see I) (13-gr) in benzene (300 ml) and ethylenic glycol (20 ml) was freed from traces of moisture by distilling off a few milliliters of solvent and is then treated with
<Desc / Clms Page number 8>
toluene p-sulfonic acid monohydrate (300 mgr) under reflux: for 4 and a half hours with continuous removal of water formed in the reaction, using a Dean-Stark apparatus.
The residual benzene solution was washed with a sodium bicarbonate solution and with water, then dried and the solvent was removed. The yellow crystalline residue was purified from
EMI8.1
pyridine / methanol (1/50) to produce 17 r "-acetoxy-3t3'-ethylenedioxy-7-methyJ.androst-5-ene, in needles, having a melting point of 179 to ICI OC and a fo (,] 23 of -35 (ci 0.77 in chloroform) .-
EMI8.2
17 -Aceto -eth lèr.edioh - 6 é o -1 -méth rlan-- d drostane (see III). The above compound (19.3g) in chlorof (me '(200ml) was treated with monoperphthalic acid (13.6g) in ether (340ml).
After standing overnight at 0 ° C, the mixture was diluted with an equal volume of ether, and the solution was washed with aqueous potassium sonate and water until neutral, then dried. The residue left on removal of the solvent was crystallized from acetone /
EMI8.3
pyridine (100/1) to produce 17 it3-acetoxv-3.3-ethylenedioxy-5 p6.6 oG-epoxv-17 oC-methylandrostin as parallel 23 flat lograms; , melting point 2020 at 203 C; 23-67 (c: 1.03 in chloroform).
EMI8.4
5 0 (., 17 -dihvdro 1'7 oC ... dimethvlandros'të.n -3-one (see V).
M-6 P, G (-dir:, st.
To an ethereal solution of methyl rtiagnesium iodide (prepared from magnesium turnings (5.4 gr) and methyl chloride (15 ml), was added 17 t.-ac-toxy-3 , 3-ecYyleneaioxy-5 c (6 Ó-epoxy-17 oC-methyl androstane (8.7 gr) in benzene
EMI8.5
(3CU ml) and ether (1GC ml). After stirring at room temperature for 5 hours, the mixture was left at room temperature.
EMI8.6
room temperature for 2 days and then; 1¯, reiroi ai in n
EMI8.7
ice and debonded by the addition of aqueous chloride of art! monium.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
The product was isolated with de, 7: tether and purified starting with aqueous dual acetic acid (with concomitant regeneration of the 3-oxo group) to produce 1α, 17 -dihydroxy-6,17 0 .. dimethyllandrostan -3-. one in plates; melting point: 253 C; [Ó] 25 [Ó] D-28 (c: 0.4 in chloroform).
EMI9.2
17¯ hydroxy-6 G, 17 OC -dîmétnlandro st -ip-en-3 -one The product above f2.12 gr) in ethanol (140 ml) was heated under reflux with: hydrochloric acid concentrate (0.35 ml) for 30 minutes. After dilution with water (1 liter), the mixture was left overnight at 0 C and the crystals precipitated were collected and purified from aceto.
EMI9.3
ne / hexane.
'17 3 -hydroxy-6. Ù 17 C -dimethyllandrost-4-en-3one formed prisms with a melting point of 136 to 137 (and an LA 26 of. +. '66 (c: 0.88 in chloroform).
EMI9.4
The conversion of 5C6,17I-dihydroxy-6,17oC -dimethyllandrostan-3-one to 17-hydroxy-6C, 17 and; -diméthylandrostan-lr- en-3-one was also carried out as follows: .5 ct 17 ft -dihYdrO-6 f3 1706 -diméthylandrostan'r 3-one (1.1 gr) was added to semicarbazide hydrochloride ( 830 mgr) and anhydrous sodium acetate (660 mgr) in methanol (55 ml) and the mixture was boiled under reflux for 90 minutes.
After evaporating to half the mass, the mixture was poured into water and the precipitated semicarbazone was collected.
The above crude semicarbazone (910 mgr) in ethanol (45 ml) was heated with glacial acetic acid (5 ml) under reflux for two and a half hours. In a spill in water, the crude 17ss -hydroxy semicarbazone
EMI9.5
6, 17 -dimethylandrost-4-en-3-one separated. She was
<Desc / Clms Page number 10>
dissolved in glacial acetic acid (20 ml) and the solution
EMI10.1
was treated with p = hydroxy-benzaldehyde (3.2 gr) -in water (12 ml). The air in the apparatus was displaced by CO2 and the mixture was left at temperature room temperature for 24 hours.
The product was isolated with ether and upon purification with acetone / hexane produced
EMI10.2
17 -h ,, rdroxy-6 ,, 17 -dixnéthylandrost.lèn.-3-one, identical to a sample prepared as described above.
EXAMPLE 2
EMI10.3
6 methyltestosterone and 6 'acetate (- -methyltestosterone.
3, α-ethylenedioxv-5 OC 6 OC-epoxyandrostan -ol (see III). 3,3-Ethylenedioxyandrost-5-en-17 -ol (1st, 8g) (see II) in chloroform (60ml) was treated with monoperphthalic acid (4g) in ether ( 46 ml) for 12 hours
EMI10.4
res at 0 C, to produce .3-.ethylenedioxY-5, cC'-epoxyandrostan-17 / -'-ol in flat needles (starting with acetone containing a trace of pyridine); melting point: 199-200 C; [Ó [D21-68.5 (c: 0.51F in chloroform).
D
EMI10.5
Du -ethlenedio -6 -meth? Androstan- 1 diol (see IV), prepared from 3,3-ethylenedioxy-5 CE, 6 CE - epoxyandrostan-17 P-ol using methyl ma iodide - gnesium as described in Example 41, formed prisms (containing crystallization methanol); melting point: 103 C
EMI10.6
(transudation at 93 (%); [c {,) 26 - 28 (c: 0.72 in chloro-
D form), after crystallization with methanol / pyridine (50/1).
Acetylation with acetic anhydride / pyridine for 1 hour at 100 ° C gave the acetate in fine needles;
22
EMI10.7
melting point: 169-10 ° C; rot] 22 - 30 (c: 0.99 in chloroform). D
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
17 -acetox - -droxy-6 / $ - methylandrostan-3-one (ci. V)
The above product (cf. IV) (1 gr) in acetic acid was treated with a few drops of water and the solution was heated in a boiling water bath for 40 minutes. After dilution with water and standing overnight, the precipitated solids were collected, dried, acetylated (20 ml Ac2O / pyri-
EMI11.2
dine; 1/1) and purified with ethanol.
The 1-ac6toxy-5 hy roxv-6; m6tl -vlandrostan-3-one formed hexagonal prisms with a melting point of 216 to 217'01} oCj - 11 (c :. ut
D in duchloroform).
EMI11.3
6 L3-methstosterone acetate (VII; R = OAc; RI '= H)
The above compound (200 mgr) in dry pyridine 2.5 ml) was treated below 0 ° C. with thionyl chloride (0.12 ml) added dropwise with stirring. After a further 10 minutes, the mixture was precipitated with water (20 ml) and the separated solids were collected, washed well with water and purified from aqueous ethanol.
EMI11.4
6-Methyltestosterone acetate formed crystals; melting point: 157-1580u; crazy 27 + 49 '(c: 0.65 in chloro-
D shape).
EMI11.5
6 i4µ-Î "ethyltestosteronç (VII; R = OH; R '= H). The above product (100 mgr) in methanol (36 ml) was heated with potassium hydrate (400 mgr) under reflux. in a 'stream of nitrogen' for 20 hours. After dilution with water and acidification with acetic acid, the product was extracted with ether. Removal of the ether left a cistalline residue which was purified from ethanol to give 26
EMI11.6
6.-Methyltestosterone; melting point: 151F to 155C;
D 90 (c: 0.34 in chloroform).
6Ó -methyltestosterone was similarly ob-
EMI11.7
held by heating 6 µl -.methyltestosterone acetate with an aqueous / alcoholic solution of potassium carbonate.
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 3
EMI12.1
6- and 6-ethylproesterones O 20-biseth-lenedio 1,6 -cC -epQxyallopregnane was prepared starting from bisethylenedioxy pregn-5-ene and formed thin laminae; melting point: 186-187 C; [Ó] 20-51 (c: 0.73 in chloroform), after crystallizing
D sation starting from acetone / hexane.
EMI12.2
3 LO, 0-bisethylenediox.h-5 -.ydrox - -methyl-allopregnane was prepared by treating the above product with methyl magnesium iodide and formed prey; melting point: 136 C; 23.5 (c: 0.48 in chloroform)
D after crystallization starting from methanol / pyridine (50/1).
EMI12.3
From '5 -hdroxY-6 -mëth. Zallopré; nane-3 2U-dione (see V) prepared by hydrolysis of the above product with aqueous acetic acid for 50 minutes at [Ó] 4- separated from aqueous ethanol in flat needles; fusion; 100 C to
EMI12.4
250 C (decomposition); [Ç (-], 30 a- 73 (c: 0.49 in chlorofor-
D me).
EMI12.5
6, -Methylroesterone prepared by dehydrating the above compound with thionyl chloride in pyridine formed flat needles; melting point: 166 G;
EMI12.6
14 24 1430 (c: 1.008 in chloroform).
Riethylprogesterone (VII; R "= C # 'le; R' H) a) The previous product (b00'mr) -dns, methanol (25ml) was heated with potassium hydrate (500 mgr) in water (5ml) under reflux in a stream of nitrogen for 16 hours The product was isolated with ether and produced 6 @ - methylprogesterone in the form of fluffy needles, melting point: 122 to 123 C; [[ alpha]] 27D + 177 (c:
1.05 in chloroform) after crystallization from aqueous mezhanol.
EMI12.7
b) A solution of 5-hydroxy-6 -methylallopregnane-3,20-
<Desc / Clms Page number 13>
dione (500 mgr) in d.e, ethanol (40ml) was treated with 3 drops of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was
EMI13.1
flowed for 30 minutes.
Concentration of the solution, followed by addition of water and cooling, gave 6 '-methylprogesterone, melting point: 121 = to 12300 after recrystallization from aqueous methanol, EXAMPLE 4
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6 -Tlethlcholest-ten3-one (VII; R = C8H17; R '= H) ,, - ethylenedioxy5. 6 -epox Ycholestane (see III) 3,3-ethylenedioxycholest-5-ene (15 g) in chloroform (140 ml) was treated with monoperphthalic acid (10 g) in ethereal solution (140 ml) ). The mixture was left to stand at 0 ° C. for 4.5 days, an equal volume of ether was added and the solution was washed with aqueous sodium carbonate solution and, water, and dried over sodium sulfate.
After removing the solvent, the residue was fractionated from hot methanol (500 mL) to give 3,3-ethylene.
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nedioxY-5 06 6 0 (, -epoxycholestane leafy = silky; melting point: 1181 to 12010; s 5 - 33 (c: 0.87 in chloroform).
3, 3-Ethyleneàioxy'5 -h drox -6 -methylcholestane (cf. IV). The above compound (1 gr) in ether (45 ml) was treated with an ethereal solution of methyl magnesium iodide (prepared starting from magnesium turnings (600 mgr) and methyl iodide (3.5 gr)). After stirring at room temperature for 5 hours and standing overnight, the mixture was decomposed with ammonium chloride solution, and the product was isolated with ether. A purification gave
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needles of 3 ethylenedioxy- -hydroxv-6 f3 -methylcholestane; melting point: 86-87 C; 1063 24 -1., So ('c. "0> 83
D in dioxane) from -methanol - cold.
<Desc / Clms Page number 14>
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-HydroxY-6 I- -methylcholestan-3-one (see V) prepared by dissolving the above compound (158 mg) in methanol and evaporating the solution until a cris- tallization begins to form plaques; melting point: 228-229 C (decomposition); [Ó] 24 +18.7 (c: 0.51 in D dioxane) after purification from methanol.
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6 oC -Methylcholest - en-3-one (VII; R = CgHI7; Rut = H) The previous product (2 gr) in ethanol (150 ml) was treated with concentrated hydrochloric acid (3 drops ) and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After concentration to a low mass, water was added to
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initiate crystallization to give 6 of -methylcholest 4-en-3-one in fine needles, with a melting point of 125 to 128 C. The same product was obtained by treating the above compound in a solution of chloroform with of hydrochloric acid only for an hour and a half.
EXAMPLE 5
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6 <? (-Methylethisterone (VII; R = OH; R '= C CH) 17/3 -acetoxy-17r -eth3.nylandrost-lr-en-3-one (melting point 164-165 U) was treated with ethylenic glycol, benzene and toluene p-sulfonic acid under the conditions employed for the preparation of the 3,3-ethylenedioxy derivatives described in the preceding examples. The resulting cyclic ethylene ketal (see II) was treated with a slight excess over the molar amount of monoperphthalic acid
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ethereal to give a mixture of the corresponding 5o (-! 6o (- and 5/3 6 -epoxides, which were separated by fractionation.
A reaction between 5Ó 60 (-epoxide (ef, III) and methyl magnesium iodide in ether / benzene at room temperature
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supplied you with 3,3-ethylenedioxy-5) 17 / -dihydroxy- 17 - ethinyl-6 -méthylandrostane (cf. IV) from which we obtain
<Desc / Clms Page number 15>
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5 rlvJ 17/3 -dihydroxy-170C -ethinYl-6j3 -methylandrostan-3-one (see V) is born by treatment with aqueous acetic acid. It formed flat needles with a melting point of 243 to 244 C
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and [[alpha]] 23D - 42 (chloroform), after crystallization from aqueous ethanol.
A solution of the above ketone (see V) (8.5 g) in ethanol (250 ml) was treated with 6 drops of concentrated hydrochloric acid and the mixture was refluxed for 30 minutes. The product was taken up in ether (1.5 liters) and the solution was washed, dried and concentrated to a mass.
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low.
6-methylethisterone fV! I; R = OH; ' Rt = C CH) separated into dense crystals with a melting point of 195-197 C.
EXAMPLE 6
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11.-Hydroxy6 (4-methylproesterone- (VII ';:, R, = 0 (; -OH; R hn' H)
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From. The .J. -hydroxyprogeséroné was. treated with ethylenic glycol, benzene- and p-sulfonic acid toluene under the conditions employed for the preparation of the derivatives
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3,3-ethy-lènediôxy described in the examples above.
3 U, O-bisethylenedioxypren-5-en-11 -ol was obtained, which separated from methylene chloride / acetone as a
123
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Bolide. microcrystalline; Fusion point ; 2110 to 17 C; oc - 39 (c: 0.26 in chloroform).
<Desc / Clms Page number 16>
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From 3,3, G, 2U - biséthvlenedioxy¯-., 6'-é ō o 11Ó-ol prepared from the previous pail-forming compound
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leaves, with a melting point of 1,, g at 2u1 C and der,;, c) 21 - 650 (c: 0.31 in chloroform after crystallization from acetone / hexane.
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The preceding 5,6 -epoxide (3gr) in a mixture of dry benzene (60 ml) and ether (100 ml) was added to a solution of methyl magnesium iodide, prepared starting from magnesium (1.5 g) and methyl iodide (3.9 ml) in ether (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, allowed to stand overnight, and then poured into excess aqueous ammonium chloride. The organic layer was washed, dried and the solvents were removed. The residue in 90% methanol (60 ml) was treated with oxalic acid (1 g) and the mixture was heated under reflux for
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30 minutes. Concentration gave '-', 11 -dih¯ydroxy-6 -methyl-5 -rernane-3, 0-dione which crystallized from ethyl acetate in needles; melting point: 2260-8 C; t, ..
',, 3 +. 19 (c: 0.29 in chloroform).
. D
A solution of the above compound (300 mgr) in methanol containing concentrated hydrochloric acid (0.2 ml) was refluxed for 1 hour. The product was isolated with methylene chloride and crystallized with acetone /
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hexane. The 11-hydroxy-6c'-methylprogesterone separated into flakes; melting point: 151-153 C; [[alpha]] 23D + 122 (c:
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0.29 in chloroform); @max. 241m (log # 4.17) (in ethanol)
EXAMPLE 7
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6-re'Ylhydrocortisone (VIII; R = / 3 -OH;
R '= H "= OH) 3, 3, 0, 20-bisethylenedéioxy-5 ,,,, 6-epoxypregnan il n, 17., 21-triol (1.6 gr) in a mixture of tetrahydrofuran
<Desc / Clms Page number 17>
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dry (70 ml) and ether (40'ffil) was added to a dvio- solution. Methyl magnesium hard, prepared starting from magnesium (1.8 g), methyl iodide (7 ml) and ether (70 ml). The mixture was heated under reflux for 6 hours, cooled and treated with excess aqueous ammonium chloride. The product was isolated with chloroform and purified from acetone / hexane.
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The, 0 0-'biseth lenediox -6 / 3 -meth 1- '- renane-- 11 I, 1', 1-tetrol had a melting point of 229-232 C and a 06]? 3 of -29. (c: 0.83 in pyridine).
D -
The preceding compound (1.34 g) in a mixture of methanol (72 ml) and dilute sulfuric acid (7.2 ml of 8.5% v / v) was heated under reflux for 10 minutes. The product was isolated with chloroform and crystallized from acetone.
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The 5c ± 10, .17, .1-tetrahydroxy-6, -methylallopregnane-3,203 dione had a melting point of 224 at .6 ° C + 35 "". '"', U! D (c: 0.4 in de.-pyridine).
The above saturated diketone (200 mgr) in methanol (20 ml) was treated with N / 10 sodium hydrate solution (1 ml). After standing for 21½ hours at room temperature, the mixture was acidified with N / 10 hydrochloric acid (1 ml), then diluted with water, and the product was isolated with chloroform. A purification from acetone gave
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6 <o (-methylhydrocortison having a melting point of 2030! 3 C (with effervescence) ... - ....;
The same compound was obtained when the saturated diketone in question was dehydrated by heating it under reflux with ethanol containing a trace of dihydrochloric acid under the conditions described in Example 3 (b).
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.