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La présente invention est relative à des perfectionnements à
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la préparation de composés de formule générale : CII2OR 1 00 - - - OH 0 Br dans laquelle $,est un groupe acyle, par exemple un groupe acétyle ou un groupe benzoyle.
Rosenkranz, Mancera, Gatica et Djerassi (J. Amer. Chem. Soc..., 1950, 72, 4077) ont montré que des composés similaires à ceux définis plus
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haut peuvent être transformés en composés 2-iodo-3--céto- 1 , par traite- ment avec de l'iodure de sodium, et que ces derniers composés peuvent être réduits à l'aide de chlorure chromeux et de réactifs similaires, pour don-
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ner des 3-céto- A 4-stéroides. Plus récemment, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature. 1950, 68. 28) ont appliqué ces réactions pour transformer du 21-acétate de A:5-dihvdroallocortisone en 21-acétate de cortisone en utilisant un intermédiaire 2:4-dibromé.
La préparation de ces composés 2:4-dibromés à partir de 3-cêtotérodes a été décrite dans des publi- cations antérieures de Djerassi et ses collaborateurs et sera décrite plus en détails dans la suite du présent mémoire. En ce qui concerne le procédé susmentionné pour la transformation de 21-acétate de 2:4-dibromo-4:5-dihy-
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droalipportisone en 21-acétate de cortisone, il apparaîtra que le premier composé est une intermédiaire de valeur dans la synthèse de la cortisone et, dès lors, un procédé perfectionné pour sa préparation sera également précieux dans le travail de synthèse de la cortisone.
Djerassi et ses collaborateurs ont montré, dans une série de publications que la réaction d'un 3-cétoallostérolde avec deux équivalents moléculaires de brome donne lieu à la formation d'un dérivé 2:2-dibromé, qui subit un réarrangement sous l'influence de bromure d'hydrogène, de manière à former l'isomère 2:4-dibromé; voir par exemple, Djerassi et Scholz,
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J. Amer. Hem. Soc.. 1947, 9. 2410, et Rosenkranz, Pataki, St. Kaufman, Berlin et Djerassi, .T, AmA1"o ChAmiço poc? 1950, 2 4081.
Dans tous les cas, le procédé consistait à exécuter la bromuration dans de l'acide acéti - que glacial, auquel on avait ajouté une petite quantité de bromure d'hydrogène, et à permettre, après l'addition du brome, au mélange de rester au repos pendant une nuit ou deux à température ambiante, le rearrangement de l'intermédiaire 2:2-dibromé ayant lieu pendant cette période.
Dans la pu- blication susmentionnée, décrivant la préparation de 21-acétate de corti-
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sone à partir de 21-acétate de 4.-5-dihydroâll.Qcortîsone à l'aide d'un inter-- médiaire 2:4-dibromé (Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki, rature. 1950 168. 28) aucun rendement n'a été mentionné pour la préparation de l'intermédiaire 2:4-dibromé, qui a été isolé à l'état impur, ou pour les stades subséquents conduisant au 21-acétate de cortisone. En suivant les procédés des auteurs précités, tels qu'ils sont décrits dans la littérature, la deman- deresse n'a pu obtenir que des rendements de 10-12% pour la conversion de
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21-acétate de 4:5-dihydro±%cortisone en 21-acétate de cortisone.
On a trouvé à présent un procède perfectionné pour la prépara-
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tion de 21-esters de 2:4-dibromo-4:5-dihydrosllocortisone, grâce auquel procédé des rendements considérablement meilleurs que ceux obtenus par Djerassi et ses collaborateurs peuvent être obtenus.
Dans ce procédé perfectionné, la période réservée pour le rearrangement de l'intermédiaire 2 :2-dibromé en composé 2:4-dibromé requis est réduite des 16 heures appliquées par Djerassi et ses collaborateurs à 180 à 3 minutes, selon la température appliquée, celle-ci pouvant être comprise entre -20 et + 50 C. On a trouvé, au surplus, que le volume de solvant peut, si on le désire, être réduit de façon que la bromuration soit exécutée en suspension, plutot qu'en solution, comme dans le procédé décrit précédemment.
La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la
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(dans laquelle IL est un groupe acyle), dans lequel procédé l'isomère 2:2-dibromé correspondant est rearrangé par traitement avec du bromure d'hydrogène dans un solvant organique inerte, pendant une période de 3 à 180 minutes.
Les isomères 2:2-dibromés peuvent être obtenus par l'action de 2 mols. de brome sur un 21-ester de 4:5-dihydroallocortisone et comme il se dégage du bromure d'hydrogène pendant cette bromuration, le composé 2:2dibromé s'isomërise normalement in situ; toutefois, si la bromuration est exécutée dans des conditions basiques, par exemple en présence d'acétate de potassium, le composé 2:2-dibromé peut être isolé. Lorsque le procédé suivant l'invention est exécuté dans des conditions non-basiques, la durée pour le rearrangement compte à partir de la première addition de brome.
Dans ces cas, également, il est souhaitable d'ajouter du bromure d'hydrogène supplémentaire, car le bromure d'hydrogène produit lors de la bromuration peut ne pas être suffisant pour obtenir un rearrangement réellement efficace et rapide.
L'invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de composés de formule générale spécifiée plus haut, dans laquelle R désigne un groupe acyle, par bromuration de 21-esters de 4:5-dihydroallocortisone avec approximativement 1,9-2,3 équivalents moléculaires de brome, en présence d'un solvant organique inerte et par rearrangement des composés 2:2dibromés formés, au besoin en présence de bromure d'hydrogène ajouté, la réaction étant arrêtée après 3 à 180 minutes environ, après la première ad- dition du brome.
Suivant une particularité de l'invention, la bromuration est exécutée à l'aide d'une suspension de la matière de départ dans le solvant organique inerte.
On a constaté que, lorsqu'on utilise le procédé suivant l'inven- tion pour la préparation de 21-acétate de 2:4-dibromo-4:5-dihydroallocortisone, le produit obtenu est beaucoup plus par que celui obtenu par le procédé de Djerassi et ses collaborateurs et peut être obtenu sous une forme cristalline, par cristallisation dans un solvant approprié, tel qu'un mé-
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lange d'acétate d'éthyle et de .-hexane, avec des rendements allant jusqu'à
72%. Une quantité appréciable de la matière de départ peut être récupérée de la liqueur-mère par réduction, par exemple au moyen de chlorure chro- meux, ce qui permet d'élever le rendement global jusqu'à 82%.
Le solvant organique inerte peut être un acide carboxylique aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone notamment de l'acide acé- tique ou un mélange de plusieurs de ces acides avec ou sans addition d'un hydrocarbure chloré,, tel que le chloroforme.
Des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme et le chlo- rure de méthylène, peuvent aussi être utilisés comme solvants et peuvent avantageusement être utilisés en mélange avec d'autres solvants. Ainsi;, du chlorure de méthylène contenant 10% d'éther diéthylique ou 2% d'éthanol constitue un solvant avantageux. Il n'est pas possible de donner des règles générales concernant le choix exact du solvant et le caractère approprié d'un solvant ou d'un mélange de solvants particulier peut seulement être dé- terminé par un essai préalable. La teneur en humidité du milieu ne doit pas excéder 0,5%.
La bromuration peut être effectuée en solution homogène ou en utilisant une suspension de la matière stéroïde de départ sous forme fine- ment divisée. Jusqu'à prisent, on ne savait pas que des suspensions pou- vaient être utilisées pour les réactions du genre en question, et on a constaté à présent qu'il peut souvent être avantageux d'utiliser des sus- pensions, ce qui évite la nécessité de grands volumes de réaction.
La forme préférée d'exécution de l'invention, à savoir celle qui consiste à opérer simultanément la bromuration et le rearrangement, peut être m se en oeuvre à des températures comprises entre -20 et +50 C. On préfère utiliser des températures de 15 à 2000. Il va de soi que la limite inférieure de température variera selon la nature du solvant, étant donné que certains des solvants spécifiés se solidifient à des températures supérieures à -20 C.
Gomme indiqué plus haut, le rearrangement doit être terminé en approximativement 3-180 minutes, cette période étant comptée, dans le cas où la bromuration et le rearrangement s'opèrent simultanément à partir de l'addition de brome La limite inférieure de temps ou de durée correspond à la limite supérieure de température. On a constaté que la durée optimum varie selon la température à laquelle la réaction est exécutée, le solvant utilisé est la quantité de bromure d'hydrogène ajoutée. En conséquence, la durée optimum pendant laquelle le milieu réactionnel doit être laissé au repos, après la fin de l'addition du brome,doit être déterminée par essai préalable dans les diverses conditions en présence.
On a constaté, par exemple, que lorsqu'on opère dans la gamme préférée de températures allant de 15 à 20 C,la durée optimum est comprise entre 3 et 5 minutes.
A la fin de cette période, la réaction doit être arrêtée, par exemple en versant le mélange réactionnel dans un grand volume d'eau.
Dans le procédé de bromuration et de rearrangement simultanés; on doit utiliser 1,9 à 2,3 équivalents moléculaires, et, de préférence, 2,1 équivalents moléculaires de brome.
Le brome doit être ajouté aussi rapidement que possible, en veillant à ce qu'on ne soit Jamais en présence d'un grand excès de brome n'ayant pas réagi.
Lorsqu'on utilise un acide aliphatique comme solvant., la vitesse d'addition du brome peut, par exemple., être contrôlée;, en ajoutant des fractions successives et en attendant, avant chaque addition, que la coloration produite par l'addition précédente ait disparu. Lorsqu'on utilise un hydrocarbure halogéné comme solvant, le stade de bromuration est trop rapide pour que le mode de contrôle spécifié ci-dessus puisse être appliqué et la vitesse d'addition la plus satisfaisante ne peut être exterminée que par des essais.
Dans le cas d'essais effectués à échelle relativement petite, il convient
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généralement d'ajouter le brome en 10 à 15 minutes. Comme indiqué plus haut, le procédé est avantageusement exécuté en présence de bromure d'hydro- gène, qui constitue un catalyseur spécifique pour le rearrangement des in- termédiaires 2 :2-dibromés, defaçon que l'on obtienne les composés 2:4- dibromés requis. On préfère, dès lors, ajouter 0,1 à 5 équivalents molé- culaires de bromure d'hydrogène au mélange réactionnel, avant addition du brome.
Les exemples suivants, donnés à seul titre illustratif, per- mettront de mieux comprendre l'invention.
EXEMPLE 1,-
A une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17 Ó -hydroxy- 3:11:20-tricétoalloprégnane (80 gr) dans de l'acide acétique (900 cc; hu- midité : 0,1%), on ajoute une solution 5,6 N de bromure'd'hydrogène dans l'acide acétique (70 cc; 2 équivalents moléculaires ; humidité : 0,1%).
On agite vigoureusement la suspension, en l'additionnant d'une solution de brome (64,8 gr.; 2,05 équivalents moléculaires) dans l'acide acéti- que (200 ce) en l'espace de 3 1/4 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à approximativement 16 , pendant ce traitement, à l'aide d'un bain d'eau et de glace. Lorsque tout le brome a été ajouté, le bain d'eau et de glace est éloigné et la solution est agitée pendant 6 minutes sup- plémentaires. La solution est ensuite versée dans de l'eau (3 litres) et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de mé- thylène sont séparés, lavés successivement à l'eau à l'aide d'une solu- tion 0,25 N de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau puis déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre.
La solution est évaporée jusqu'à un faible volume sous pression réduite, puis additionnée d'acétate d'éthy- le (250 ce), après quoi la distillation est poursuivie. Le résidu (120 gr) est ajouté à un mélange bouillant d'acétate d'éthylène (50 cc) et de cyclo- hexane (60 cc). En chauffant et en agitant, on obtient un précipité de 21-acétoxy-2;4-dibromo-17 Ó-hydroxy-3:11:20-tricétoalloprégnane.
Le mé- lange est refroidi à température ambiante, dilué à l'aide de benzène (80 cc), après quoi le composé dibromé est recueilli, lavé à deux reprises avec du benzène et finalement avec du Il -hexane, en sorte que l'on obtient 72,3 gr de produit, (rendement : 65%); P.F.:172-4 (décomposition); # Ó #20 = + 81 (c: 1,04 chloroforme).. A l'analyse, on trouve Br : 28,0%
D Le calcul donne pour C23H30O6Br2, Br = 28,4% EXEMPLE 2.-
On met du 21-acétoxy-17 Ó hydroxy-3:11:20-tricétoalloprégnane (5 gr) finement divisé en suspension dans un mélange d'acide acétique (56 cc; humidité : 0,1%) et de chloroforme anhydre exempt d'alcool (14 cc), qui a été refroidi à 0 C.
Une solution 4,2 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (6 ce,, 2 équivalents moléculaires) est ajoutée, après quoi on ajoute, en agitant, une solution de brome (4 gr. 2 équivalents moléculaires), le brome étant ajouté goutte à goutte en l'espace de 27 mi- nutes. On laisse la solution au repos à 0 C pendant 70 minutes supplémen- taires ; après quoi on la dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme.
La couche organique est séparée, lavée à l'eau jusqu'à être neutre, déshy- dratée sur du sulfate de magnésium anhydre et débarrassée du chloroforme par distillation sous pression réduite. Le résidu est ajouté à de l'acé- tate d'éthyle chaud (4 cc) et agité jusqu'à séparation du composé dibromé.
Le produit obtenu est recueilli et lavé avec du benzène et du 11--hexane.
On obtient ainsi du 21-acétoxy-2:4-dibromo-17 Ó -hydroxy-3:11:20-tricéto- alloprégnane (3,3 gr ; 47,5%); P.F. : 174,6 (décomposition);[Ó]D =+81 (chloroforme).
EXEMPLE 3.-
Une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17Ó -hydroxy-3: 11:20-tricétoalloprégnane (5 gr) dans un mélange d'acide acétique (60 ce;
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humidité : 0,1%) et de chloroforme anhydre exempt d'alcool (65 cc) est refroidie à -12 et traitée avec une solution 4,2 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (12 cc; 4 équivalents moléculaires). Tout en agitant la suspension, une solution de brome (4 gr; 2 équivalents moléculaires) dans de l'acide acétique (14 ce) y est ajoutée, en l'espace de 15 minutes. La solution est laissée au repos à -12 pendant 60 minutes sup- plémentaires,, après quoi on la laisse revenir à la température ambiante en l'espace de 100 minutes.
On ajoute ensuite de l'eau et on sépare la
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couche ch10rot'ormique, qui est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et est déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle chaud (4 cc), en sorte que le composé dibromé se sépare. Le produit est recueilli, lavé à l'aide de benzène et de a-hexane, en sorte qu'on obtient
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du 2l-acétoxy-2:/-dïbromo-17 o(-hydroty-3:..:20-trïcétoa,'t,nrégnane (2,4 gr; 34e4%); 3 pif. 175-60 (décomposition);L 0( .,7D = + 78,5 (chloroforme).
Exemple Une suspension finement divisée de 21-acétoxy-17 oC -hydroxy- 3:11:20-tricétorégnane (20 gr) dans un mélange d'acide acétique (70 cc) et d'acide formique (120 ce; 98-100%; déshydraté par addition d'anhydride acétique) est traitée avec une solution 5,6 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (9 ce; 1 équivalent moléculaire), après quoi la suspension est additionnée d'une solution de brome (16,2 gr ;
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2,05 équivalents moléculaires) dans de l'acide acétique (50 cc.). La solution de brome est ajoutée en l'espace de 2 minutes, tandis que le mélange réactionnel est agité vigoureusement. Après avoir agité pendant 5 minutes supplémentaires., la solution est versée dans de l'eau (1.200 cc) et extraite avec du chlorure de méthylène..
L'extrait est lavé à l'eau, à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, pour être ensuite déshydraté sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est ajouté., en agitant, à un mélange bouillant d'acétate d'éthyle (15 cc) et de cyclo-
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hexane (18 ce), ce qui provoque la séparation du composé dlbromé. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est dilué à 1' aide de benzène et le produit est recueillis lavé à deux reprises à l'aide de benzène et finalement à l'aide de n-hexane. On obtient ainsi du
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21-acétoxy-2:4-dibromo-17 -hydroy-3:11:20-.trïcétorégnane (14 gr. 50,5%);
P.F. 16-70 (décomposition); /'c<.7p + 93 (chloroforme) EXEMPLE 5, -
Prépration de 21-acétoxy-2 :2-dibromo-17Ói-hvdroxy-3:11:20-
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t..a..on8,r'f On dissout du 21-acéto 2-bromo-l7 -hydror 3;11s20-tricétosHoprégnane (10 gr) dans une solution 0,5 N d'acétate de potassium dans de l'acide acétique (600 cc; humidité 1, 0,1%) à 80 C et une solution de brome (1,25 cc; 1,15 mol. ) dans une solution 0,5 N d'acétate de potassium dans de l'acide acétique (100 cc) est ajoutée à une vitesse correspon- dant à celle à laquelle l'halogène est absorbé. L'addition prend environ 15 minutes, après quoi la solution est versée dans de la saumure (6 litres) Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé avec de l'acide acétique à 10% et séché sur P2O5.
De cette manière, on obtient un composé dibromé brut (10 gr); [Ó ]D = + 135 (chloroforme) . Par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de la:-hexane., on obtient des aiguilles
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(4,25 gr; rendement : 36%) de 21-aeétoxv-2:2-dJ.bromo-17 0< -hvdT-o-3:l: ZQ.rj,2a,llog,r,gn POF. : 160-4 (décomposition).. 'c<.7 4J + 152 (chloroforme). Trouvé : Br = 28,3%. Pour C23H30O6Br2, le calcul donne Br = 28,4%. 23-30 EXEMPLE 6..-
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21-actg 5:ibromo-17 eI' '...'s"TSS'roallo'tre'
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On met du 21-acétoxy-2:2-dibromo-17c(-hydroxy-3:11:20-tricétoatrégnane(3,35 gr) en suspension dans de l'acide acétique (100 cc; hu- midité : 0,1%). A la suspension obtenue, on ajoute une solution 3,4 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (6,7 ce).
Après 10 minutes, la matière solide a passé en solution et le cours ultérieur de la réaction est suivi dans un tube de polarimètre. Après 10 minutes, la rotation spé- cifique est de + 80,5 et après 15 minutes cette rotation est tanbée à + 78 , après quoi elle est restée constante. Après 20 minutes, la solu- tion est diluée avec de la saumure (4 litres) et la matière précipitée est recueillie, lavée à l'eau et séchée sous vide sur du P2O5. Le produit (3,05 gr) est dissous dans du benzène (50 cc). A la solution chauffée est ajouté du n-hexane (40 cc), qui provoque la précipitation d'une matiè- re solide gommeuse.
Le mélange est admis à se refroidir à 0 , après quoi la liqueur surnageante est décantée et la matière solide est dissoute dans du benzène (10 cc); cette solution est chauffée et agitée, ce qui provoque
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la séparation de 21-acétoxy-2:.1{-dibromo-l7 -hydro 3:11:20--ricéto prégnane. Le produit est recueilli, lavé au benzène et finalement au n-hexane, en sorte qu'on obtient 1,62 gr (48,5%), P.F. : 172-4 (décomposition);
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,,-r P< -7D - + 91..5 (chloroforme).
Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle (30 cc) et du n-hexane (68 ce), on obtient des aiguilles incolores (1,16 gr); P.F.: 172-3 (décompositïon); c<¯7D = + 87 (CHC13, c = 1,01%) Trouvé :Br = 27,5%. Pour G23H30O6Br2, le calcul donne Br = 28,4%. EXEMPLE 7.-
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Bromuration d'acétate de dihvdroa11ocortisone dans du chlorofor- me et du chlorure de méthylène. a) dans du chloroforme.-
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre (1,02 N ; 16,0 ce; 1,1 mol. ) est ajoutée en une fois, en agitant, à une solution d'
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acétate de dihvdroallocortisoïB f3 gr) dans du chloroforme anhydre (87 ce) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol.). Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 ce; 1,1 mol.) est ajoutée en agitant, en l'espace d'une demiheure.
On ajoute immédiatement de l'eau (200 ce), on lave la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 cc) et à l'aide d'eau (100 cc). Après évaporation du solvant à température ambiante, on obtient une matière vitreuse; /* Ó ] = + 72 (c = 1,0 dans CHCl3). Br = 28,0%. Le spectre infra-rouge indique que le verre con-
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tient une forte proportion d'acétate de 2:4-dibromodihydro±&cortisone. b) clans du chlorure de méthylène.=,
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,02 N ; 16,0 cc; 1,1 mol.) est ajoutée en une fois, en agitant, à une solu-
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tion d'acétate de dihydroallocortisone (3 gr) dans du chlorure de méthylène anhydre (87 cc) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol.).
Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 cc; 1,1 mol) est ajoutée, en agitant, en l'espace d'une demi-heure. Le produit est isolé de la manière décrite ci-dessus sous a). On obtient une matière vitreuse, qui est dissoute dans un mélange bouillant de cyclohexane (3 cc) et d'acétate d'éthyle (3 gr.) Après refroidis-
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sement et addition de benzène (3 ce), de l'acétate de 2:1 dibromodihydro cortisone se sépare lentement. La matière solide est recueillie et lavée à l'aide de benzène (3 ce) et d'éther (3 cc). Poids : 0,98 gr ; [ Ó]D = + 85 (c = 1,0 dans CECI 3); P.F. : 175 (décomposition ; Br : 28,0%. c) dans du chlorure de méthylène contenant de l'éther éthylique.
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,05 N; 32,5 cc; 2,3 mol. ) est ajoutée en.15 minutes, en agitant, à une
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solution d'acétate de d1hydrocortisone (3 gr) dans un mélange de chlorure de méthylène (75 ce) et d'éther éthylique (12 cc) contenant du bromure d'hydrogène (1 mol). L'acétate de 2:4-dibromodihydro±&cortisone est isolé et cristallisé comme décrit ci-dessus sous b) . Poids de matière soli-
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de : 1,26 gr; [Ó]D: + 86 (c = 1,0 dans CHCL3); P.F.: 173 (décomposition). Br=28,8%. d) dans du chlorure de méthylène contenant de l'[alcool éthylique.
Une solution de brome dans du chlorure de méthylène anhydre (1,02 N; 16,0 cc; 1,1 mol.) est ajoutée en une fois, en agitant,, à une soh@- tion d'acétate de dihydroallocortisone (3 gr) dans du chlorure de méthylène anhydre (87 ce) contenant de l'alcool éthylique anhydre (2,4 cc) et du bro- mure d'hydrogène (1 mol.). Une autre solution de brome (1,02 N; 16,0 ml.
1,1 mol) est ajoutée, en agitant, en une demi-heure. Le produit est isolé comme décrit sous a) ci-dessus On obtient une matière vitreuse ! [Ó]D + 65 (c = 1,0 dans CHCl3). Br = 28,0%. Le spectre infra-rouge indique que la matière vitreuse contient une forte proportion d'acétate de 2:4-di- bromodihydroallocortisone.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour la préparation de composés de formule géné-
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(dans laquelle $,est un groupe acyle),par rearrangement des isomères 2:2dibromés correspondants par traitement à l'aide du bromure d'hydrogène, en présence d'un solvant inerte, caractérisé en ce que la durée du traitement à l'aide de bromure d'hydrogène est comprise entre 3 et 180 minutes environ.
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The present invention relates to improvements to
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the preparation of compounds of general formula: CII2OR 1 00 - - - OH 0 Br in which $, is an acyl group, for example an acetyl group or a benzoyl group.
Rosenkranz, Mancera, Gatica and Djerassi (J. Amer. Chem. Soc ..., 1950, 72, 4077) have shown that compounds similar to those defined more
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top can be converted into 2-iodo-3 - keto-1 compounds, by treatment with sodium iodide, and that the latter compounds can be reduced using chromous chloride and similar reagents, to Don-
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ner 3-keto-A 4-steroids. More recently, Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki (Nature. 1950, 68. 28) have applied these reactions to convert 21-acetate from A: 5-dihvdroallocortisone to 21-acetate from cortisone using a 2: 4-dibrominated intermediate. .
The preparation of these 2: 4-dibrominated compounds from 3-ketoterodes has been described in previous publications by Djerassi et al and will be described in more detail later in this specification. With regard to the above-mentioned process for the conversion of 2: 4-dibromo-4: 5-dihy- 21-acetate
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droalipportisone in cortisone 21-acetate, the first compound will appear to be a valuable intermediate in the synthesis of cortisone and therefore an improved process for its preparation will also be valuable in the work of cortisone synthesis.
Djerassi and his colleagues have shown in a series of publications that the reaction of a 3-ketoallosteroid with two molecular equivalents of bromine gives rise to the formation of a 2: 2-dibromine derivative, which undergoes a rearrangement under the influence hydrogen bromide, so as to form the 2: 4-dibromine isomer; see for example, Djerassi and Scholz,
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J. Amer. Hem. Soc .. 1947, 9.2410, and Rosenkranz, Pataki, St. Kaufman, Berlin and Djerassi,. T, AmA1 "o ChAmiço poc? 1950, 24 081.
In all cases, the process was to carry out the bromination in glacial acetic acid, to which a small amount of hydrogen bromide had been added, and to allow, after the addition of the bromine, the mixture to remain. standing overnight or two at room temperature, rearrangement of the 2: 2-dibrominated intermediate taking place during this time.
In the above-mentioned publication, describing the preparation of 21-corti-
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sone from 21-acetate of 4.-5-dihydroâll.Qcortîsone using a 2: 4-dibrominated intermediate (Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki, rature. 1950 168. 28) no yield was mentioned for the preparation of intermediate 2: 4-dibromo, which was isolated in the impure state, or for the subsequent stages leading to cortisone 21-acetate. By following the methods of the above-mentioned authors, as described in the literature, the Applicant could only obtain yields of 10-12% for the conversion of
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4: 5-dihydro ±% cortisone 21-acetate to cortisone 21-acetate.
An improved method has now been found for the preparation.
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tion of 21-esters of 2: 4-dibromo-4: 5-dihydrosllocortisone, by which the process considerably better yields than those obtained by Djerassi and his colleagues can be obtained.
In this improved process, the period reserved for rearrangement of the 2: 2-dibromo intermediate to the 2: 4-dibromine compound required is reduced from the 16 hours applied by Djerassi and his collaborators to 180 to 3 minutes, depending on the temperature applied, this can be between -20 and + 50 C. It has been found, moreover, that the volume of solvent can, if desired, be reduced so that the bromination is carried out in suspension, rather than in solution. , as in the process described above.
The present invention therefore relates to a method for
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(where IL is an acyl group), wherein the corresponding 2: 2-dibromine isomer is rearranged by treatment with hydrogen bromide in an inert organic solvent, for a period of 3 to 180 minutes.
The 2: 2-dibrominated isomers can be obtained by the action of 2 mols. bromine to a 21-ester of 4: 5-dihydroallocortisone and since hydrogen bromide is given off during this bromination, the 2: 2dibrominated compound is normally isomerized in situ; however, if the bromination is carried out under basic conditions, for example in the presence of potassium acetate, the 2: 2-dibromo compound can be isolated. When the process according to the invention is carried out under non-basic conditions, the time for the rearrangement counts from the first addition of bromine.
In these cases, too, it is desirable to add additional hydrogen bromide, since the hydrogen bromide produced during the bromination may not be sufficient to achieve really efficient and rapid rearrangement.
The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the general formula specified above, in which R denotes an acyl group, by bromination of 21-esters of 4: 5-dihydroallocortisone with approximately 1,9-2, 3 molecular equivalents of bromine, in the presence of an inert organic solvent and by rearrangement of the 2: 2 bromine compounds formed, if necessary in the presence of added hydrogen bromide, the reaction being stopped after about 3 to 180 minutes, after the first ad - editing of bromine.
According to a feature of the invention, the bromination is carried out using a suspension of the starting material in the inert organic solvent.
It has been found that when the process according to the invention is used for the preparation of 2: 4-dibromo-4: 5-dihydroallocortisone 21-acetate, the product obtained is much larger than that obtained by the process. de Djerassi et al and can be obtained in crystalline form by crystallization from a suitable solvent, such as a melamine.
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mixture of ethyl acetate and.-hexane, with yields up to
72%. An appreciable amount of the starting material can be recovered from the mother liquor by reduction, for example by means of chromium chloride, which allows the overall yield to be increased up to 82%.
The inert organic solvent may be an aliphatic carboxylic acid containing from 1 to 4 carbon atoms, in particular acetic acid, or a mixture of several of these acids with or without the addition of a chlorinated hydrocarbon, such as chloroform.
Halogenated hydrocarbons, such as chloroform and methylene chloride, can also be used as solvents and can advantageously be used in admixture with other solvents. Thus ;, methylene chloride containing 10% diethyl ether or 2% ethanol constitutes an advantageous solvent. It is not possible to give general rules for the exact choice of solvent and the suitability of a particular solvent or mixture of solvents can only be determined by a preliminary test. The moisture content of the medium should not exceed 0.5%.
The bromination can be carried out in homogeneous solution or by using a suspension of the steroid starting material in finely divided form. Until recently, it was not known that suspensions could be used for reactions of the kind in question, and it has now been found that it can often be advantageous to use suspensions, thereby avoiding the need for large reaction volumes.
The preferred embodiment of the invention, namely that which consists in carrying out the bromination and the rearrangement simultaneously, can be carried out at temperatures between -20 and +50 C. It is preferred to use temperatures of 15. to 2000. Of course, the lower temperature limit will vary depending on the nature of the solvent, since some of the specified solvents solidify at temperatures above -20 ° C.
As stated above, the rearrangement should be completed in approximately 3-180 minutes, this period being counted, in the event that the bromination and rearrangement occur simultaneously from the addition of bromine The lower time limit or duration corresponds to the upper temperature limit. It has been found that the optimum time varies depending on the temperature at which the reaction is carried out, the solvent used is the amount of hydrogen bromide added. Consequently, the optimum time during which the reaction medium must be left to stand, after the end of the addition of the bromine, must be determined by prior testing under the various conditions present.
It has been found, for example, that when operating in the preferred temperature range of 15 to 20 C, the optimum time is between 3 and 5 minutes.
At the end of this period, the reaction should be stopped, for example by pouring the reaction mixture into a large volume of water.
In the process of simultaneous bromination and rearrangement; 1.9 to 2.3 molecular equivalents, and preferably 2.1 molecular equivalents, of bromine should be used.
The bromine should be added as quickly as possible, ensuring that there is never a large excess of unreacted bromine present.
When using an aliphatic acid as a solvent, the rate of addition of bromine can, for example, be controlled by adding successive fractions and waiting, before each addition, for the color produced by the previous addition has disappeared. When using a halogenated hydrocarbon as a solvent, the bromination stage is too rapid for the control mode specified above to be applied and the most satisfactory rate of addition can only be exterminated by trial and error.
In the case of tests carried out on a relatively small scale, it is appropriate
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usually add the bromine in 10 to 15 minutes. As indicated above, the process is advantageously carried out in the presence of hydrogen bromide, which constitutes a specific catalyst for the rearrangement of 2: 2-dibrominated intermediates, so that the 2: 4- compounds are obtained. dibromated required. It is therefore preferred to add 0.1 to 5 molecular equivalents of hydrogen bromide to the reaction mixture, before addition of the bromine.
The following examples, given by way of illustration only, will make it possible to better understand the invention.
EXAMPLE 1, -
To a finely divided suspension of 21-acetoxy-17 Ó -hydroxy- 3: 11: 20-triketoallopregnan (80 gr) in acetic acid (900 cc; humidity: 0.1%) is added a solution. 5.6 N of hydrogen bromide in acetic acid (70 cc; 2 molecular equivalents; moisture: 0.1%).
The suspension is stirred vigorously, adding a solution of bromine (64.8 gr .; 2.05 molecular equivalents) in acetic acid (200 cc) over a period of 3 1/4 minutes. . The reaction mixture is cooled to approximately 16, during this work-up, using an ice-water bath. When all of the bromine has been added, the ice water bath is removed and the solution is stirred for an additional 6 minutes. The solution is then poured into water (3 liters) and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are separated, washed successively with water using a 0.25 N solution of sodium bicarbonate and again with water and then dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. .
The solution is evaporated to a small volume under reduced pressure, followed by addition of ethyl acetate (250 cc), after which the distillation is continued. The residue (120 g) is added to a boiling mixture of ethylene acetate (50 cc) and cyclohexane (60 cc). On heating and stirring, a precipitate of 21-acetoxy-2; 4-dibromo-17 Ó-hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnan is obtained.
The mixture is cooled to room temperature, diluted with benzene (80 cc), after which the dibromine compound is collected, washed twice with benzene and finally with II-hexane, so that the 72.3 g of product are obtained (yield: 65%); M.p.:172-4 (decomposition); # Ó # 20 = + 81 (c: 1.04 chloroform) .. On analysis, we find Br: 28.0%
D The calculation gives for C23H30O6Br2, Br = 28.4% EXAMPLE 2.-
Finely divided 21-acetoxy-17 Ó hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnan (5 g) is suspended in a mixture of acetic acid (56 cc; moisture: 0.1%) and anhydrous chloroform free of acid. alcohol (14 cc), which has been cooled to 0 C.
A 4.2 N solution of hydrogen bromide in acetic acid (6 cc ,, 2 molecular equivalents) is added, after which is added, with stirring, a solution of bromine (4 gr. 2 molecular equivalents), the bromine being added dropwise over 27 minutes. The solution is left to stand at 0 ° C. for an additional 70 minutes; after which it is diluted with water and extracted with chloroform.
The organic layer is separated, washed with water until it is neutral, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate and freed from chloroform by distillation under reduced pressure. The residue is added to hot ethyl acetate (4 cc) and stirred until separation of the dibromo compound.
The product obtained is collected and washed with benzene and 11 - hexane.
Thus obtained 21-acetoxy-2: 4-dibromo-17 Ó -hydroxy-3: 11: 20-triketo-allopregnan (3.3 g; 47.5%); M.P .: 174.6 (decomposition); [Ó] D = + 81 (chloroform).
EXAMPLE 3.-
A finely divided suspension of 21-acetoxy-17O -hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnan (5 g) in a mixture of acetic acid (60 cc;
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moisture: 0.1%) and anhydrous chloroform free of alcohol (65 cc) is cooled to -12 and treated with a 4.2 N solution of hydrogen bromide in acetic acid (12 cc; 4 equivalents molecular). While stirring the suspension, a solution of bromine (4 g; 2 molecular equivalents) in acetic acid (14 cc) is added to it, over the course of 15 minutes. The solution is allowed to stand at -12 for an additional 60 minutes, after which it is allowed to come to room temperature over 100 minutes.
Then add water and separate the
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chlorine layer, which is washed with water until neutral and is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is stirred with hot ethyl acetate (4 cc), whereby the dibromo compound separates. The product is collected, washed with benzene and a-hexane, so that one obtains
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2l-acetoxy-2: / - dibromo-17o (-hydroty-3: ..: 20-tricetoa, 't, nregnan (2.4 g; 34e4%); 3 pif. 175-60 (decomposition); L 0 (., 7D = + 78.5 (chloroform).
Example A finely divided suspension of 21-acetoxy-17 oC -hydroxy- 3: 11: 20-triketoregan (20 gr) in a mixture of acetic acid (70 cc) and formic acid (120 cc; 98-100% ; dehydrated by addition of acetic anhydride) is treated with a 5.6 N solution of hydrogen bromide in acetic acid (9 cc; 1 molecular equivalent), after which the suspension is added with a solution of bromine (16.2 gr;
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2.05 molecular equivalents) in acetic acid (50 cc.). The bromine solution is added over 2 minutes, while the reaction mixture is stirred vigorously. After stirring for a further 5 minutes, the solution is poured into water (1,200 cc) and extracted with methylene chloride.
The extract is washed with water, with a dilute solution of sodium bicarbonate and again with water, to be then dehydrated over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is added, with stirring, to a boiling mixture of ethyl acetate (15 cc) and cyclo-.
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hexane (18 cc), which causes separation of the dlbrominated compound. After cooling to room temperature, the mixture is diluted with benzene and the product is collected washed twice with benzene and finally with n-hexane. We thus obtain
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21-Acetoxy-2: 4-dibromo-17 -hydroy-3: 11: 20-.tricetoregan (14 gr. 50.5%);
M.p. 16-70 (decomposition); /'c<.7p + 93 (chloroform) EXAMPLE 5, -
Preparation of 21-acetoxy-2: 2-dibromo-17Ói-hvdroxy-3: 11: 20-
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t..a..on8, r'f 21-aceto 2-bromo-17 -hydror 3; 11s20-trikétosHopregnane (10 g) is dissolved in a 0.5 N solution of potassium acetate in acid acetic (600 cc; humidity 1, 0.1%) at 80 C and a solution of bromine (1.25 cc; 1.15 mol.) in a 0.5 N solution of potassium acetate in acid acetic acid (100 cc) is added at a rate corresponding to that at which the halogen is absorbed. The addition takes about 15 minutes, after which the solution is poured into brine (6 liters). The white precipitate is filtered off, washed with 10% acetic acid and dried over P2O5.
In this way, a crude dibromine compound (10 g) is obtained; [Ó] D = + 135 (chloroform). By crystallization from a mixture of ethyl acetate and: -hexane., Needles are obtained.
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(4.25 g; yield: 36%) of 21-aeetoxv-2: 2-dJ.bromo-17 0 <-hvdT-o-3: l: ZQ.rj, 2a, llog, r, gn POF. : 160-4 (decomposition) .. 'c <.7 4J + 152 (chloroform). Found: Br = 28.3%. For C23H30O6Br2, the calculation gives Br = 28.4%. 23-30 EXAMPLE 6 ..-
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21-actg 5: ibromo-17 eI '' ... 's "TSS'roallo'tre'
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21-acetoxy-2: 2-dibromo-17c (-hydroxy-3: 11: 20-triketoatregnane (3.35 gr) is suspended in acetic acid (100 cc; humidity: 0.1 To the suspension obtained, a 3.4 N solution of hydrogen bromide in acetic acid (6.7 cc) is added.
After 10 minutes the solid matter has gone into solution and the further course of the reaction is followed in a polarimeter tube. After 10 minutes the specific rotation is + 80.5 and after 15 minutes this rotation is tan to + 78, after which it has remained constant. After 20 minutes the solution is diluted with brine (4 liters) and the precipitated material is collected, washed with water and dried in vacuo over P2O5. The product (3.05 gr) is dissolved in benzene (50 cc). To the heated solution is added n-hexane (40 cc), which precipitates a gummy solid.
The mixture is allowed to cool to 0, after which the supernatant liquor is decanted and the solid is dissolved in benzene (10 cc); this solution is heated and stirred, which causes
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the separation of 21-acetoxy-2: .1 {-dibromo-17 -hydro 3: 11: 20 - riketo pregnan. The product is collected, washed with benzene and finally with n-hexane, so that 1.62 g (48.5%) are obtained, m.p .: 172-4 (decomposition);
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,, - r P <-7D - + 91..5 (chloroform).
By recrystallization from ethyl acetate (30 cc) and n-hexane (68 cc), colorless needles (1.16 g) are obtained; Mp: 172-3 (decomposition); c <¯7D = + 87 (CHCl3, c = 1.01%) Found: Br = 27.5%. For G23H30O6Br2, the calculation gives Br = 28.4%. EXAMPLE 7.-
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Bromination of dihvdroa11ocortisone acetate in chloroform and methylene chloride. a) in chloroform.
A solution of bromine in anhydrous chloroform (1.02 N; 16.0 cc; 1.1 mol.) Is added all at once, with stirring, to a solution of
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dihvdroallocortisoïB acetate f3 gr) in anhydrous chloroform (87 cc) containing hydrogen bromide (1 mol.). Another bromine solution (1.02 N; 16.0 cc; 1.1 mol.) Is added, with stirring, over the course of half an hour.
Water (200 cc) is immediately added, the organic layer washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 cc) and with water (100 cc). After evaporation of the solvent at room temperature, a vitreous material is obtained; / * Ó] = + 72 (c = 1.0 in CHCl3). Br, 28.0%. The infra-red spectrum indicates that the glass con-
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holds a high proportion of 2: 4-dibromodihydro ± acetate & cortisone. b) clans of methylene chloride. =,
A solution of bromine in anhydrous methylene chloride (1.02 N; 16.0 cc; 1.1 mol.) Is added all at once, with stirring, to a solution.
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tion of dihydroallocortisone acetate (3 gr) in anhydrous methylene chloride (87 cc) containing hydrogen bromide (1 mol.).
Another bromine solution (1.02 N; 16.0 cc; 1.1 mol) is added, with stirring, over the course of half an hour. The product is isolated as described above under a). A vitreous material is obtained, which is dissolved in a boiling mixture of cyclohexane (3 cc) and ethyl acetate (3 gr.) After cooling.
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Sement and addition of benzene (3 cc), 2: 1 dibromodihydro cortisone acetate slowly separates. The solid material is collected and washed with benzene (3 cc) and ether (3 cc). Weight: 0.98 gr; [Ó] D = + 85 (c = 1.0 in CECI 3); M.P .: 175 (decomposition; Br: 28.0%. C) in methylene chloride containing ethyl ether.
A solution of bromine in anhydrous methylene chloride (1.05 N; 32.5 cc; 2.3 mol.) Is added over 15 minutes, with stirring, at a rate of
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solution of hydrocortisone acetate (3 g) in a mixture of methylene chloride (75 cc) and ethyl ether (12 cc) containing hydrogen bromide (1 mol). The 2: 4-dibromodihydro ± & cortisone acetate is isolated and crystallized as described above under b). Solid material weight
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from: 1.26 gr; [Ó] D: + 86 (c = 1.0 in CHCL3); P.F .: 173 (decomposition). Br, 28.8%. d) in methylene chloride containing [ethyl alcohol.
A solution of bromine in anhydrous methylene chloride (1.02 N; 16.0 cc; 1.1 mol.) Is added all at once, with stirring, to a solution of dihydroallocortisone acetate (3 gr) in anhydrous methylene chloride (87 cc) containing anhydrous ethyl alcohol (2.4 cc) and hydrogen bromide (1 mol.). Another bromine solution (1.02 N; 16.0 ml.
1.1 mol) is added, with stirring, over half an hour. The product is isolated as described under a) above A glassy material is obtained! [Ó] D + 65 (c = 1.0 in CHCl3). Br, 28.0%. The infrared spectrum indicates that the vitreous material contains a high proportion of 2: 4-di-bromodihydroallocortisone acetate.
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of compounds of the general formula
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(where $, is an acyl group), by rearrangement of the corresponding 2: 2dibrominated isomers by treatment with hydrogen bromide, in the presence of an inert solvent, characterized in that the duration of the treatment with using hydrogen bromide is between 3 and 180 minutes approximately.