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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouveaux composés stéroïdes, à savoir les 17 : 21 - diacyloxy - 2:4 - dibromo-3 : 11 : 20- tricétoalloprégnanes, de formule générale suivante :
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dans laquelle R et R' désignent chacun un radical acyle,de préférence un radical alcoylacyle, contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical ben- zoyle. R et R' étant des radicaux identiques ou différents, Une difficulté majeure dans la synthèsa de la cortisone a été l'établissement du système 3-céto ¯ dans le noyau; Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki (Nature, 1951. 168. 28) ont montré qu'un composé similaire à ceux de formule A donnée plus haut, à savoir le 21-acétoxy-2 : 4-dibromo- l7-hydroxy-3 : -.
Il : 20-tricétoalloprégnane,peut être transformé en acétate- 21 de cortisone par réaction avec de l'iodure de sodium suivie d'une réduc- tion du composé résultant., Aucune indication n'a été donnée au sujet de la pureté du 21-acétoxy-2 : 4-dibromo-17-hydroxy-3 : 11 : 20-tricétoallopré- gnane obtenu par les auteurs précités, ni au sujet du rendement de sa con- version en acétate de cortisone. En suivant le mode opératoire de ces au- teurs, tel qu'il est décrit dans l'article en question, on n'a pu obtenir que des rendements de 10 à 12 % pour la conversion de dihydroallocortisone e en cortisone par ce procédé.
On a constaté à présent qu'en utilisant des intermédiaires, dans lesquels le groupe 17-hydroxyle est estérifié, les com- posés 2 4-dibromés correspondants sont plus facilement isolés que les mo- noesters correspondants dudit procédé antérieur, ce qui rend plus aisée l'ob- tention de rendements raisonnables. Les composés précités de formule A peu- vent être transformés en le diester correspondant avec un rendement égal si- non plus élevé que dans le cas du monoacétate déjà décrit par Rosenkranz et autres (loc.cit.). Les nouveaux composés de formule A constituent, dès lors, des produits intermédiaires de valeur dans la synthèse de la cortisone, en ce sens qu'ils sont généralement plus convenables que les 21-monoesters cor- respondants.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale :
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dans laquelle R et R' ont les significations indiquées plus haut.
L'invention concerne spécifiquement le nouveau composé, dans lequel R et R' sont des groupes acétyle, à savoir le 17 : 21-diacétoxy-2 : 4dibromo-3 :11: 20-tricétoalloprégnaneo
On donnera ci-après à titre d'exemple seulement les caractéristiques d'un des nouveaux composés suivant l'invention; il va de soi que ces caractéristiques ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir et peuvent subir des variations selon la pureté d'un échantillon particulier..,
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17 : 21-diacétoxy-2 : 1 à-dibromo-3 11 : 20-tricétoalloprégnane, Polo: 200 C (décomposition) 1 ¯l JD: ' 23-50 (CHC13)
Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire peuvent être préparés par le réarrangement de composés de formule générale :
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à l'aide de bromure d'hydrogène, dans un solvant organique inerte. Le réarrangement de 2 : 2-dibromo-stéroïdes de manière à obtenir des 2 : 4-dibro- mo-stïroïdes a été exécuté jusqu'à présent, pour autant que le sache la demanderesse, dans de l'acide acétique, On a constaté qu'il est au contraire préférable d'exécuter le réarrangement selon la présente invention dans un solvant organique non polaire, tel que chloroforme, chlorure de méthylène et bromure d'éthyle. On préfère utiliser du chloroforme exempt d'alcool.
Les composés 2 : 2-dibromés (B) mentionnés ci-dessus peuvent être obtenus par bromuration de trois types de composés représentés par les formules générales suivantes (1), (2) et (3). en utilisant deux, deux et une proportions moléculaires de brome respectivement :
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(Dans la formule (2) donnée ci-dessus. R" est un groupe acyle, de préférence un groupe alcoylacyle comportant 1à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle ou benzoyle).
Dans ces réactions de bromuration, il se dégage évidemment du bromure d'hydrogène, en sorte que le composé 2 : 2-dibromé Intermédiaire résultant tend à se réarranger spontanément. Dans le cas de composés des types (2) et (3). la bromuration peut être exécutée en présence d'un agent de fixation des acides, ce qui permet d'isoler les intermédiaires 2 : 2-dibromés ; dans le cas de composés du type (1). ces conditions ne conduisent pas à une bromuration et on n'a pas pu isoler l'intermédiaire 2 : 2-dibromé à partir de composés du type (1).
En fait, la bromuration de chacun des types (1). (2) et (3) s'effectue plus aisément en milieu acide. C'est pourquoi, on préfère obtenir les nouveaux composés 2 : 4-dibromés, en faisant réagir des composés des types (1). (2) ou (3) avec du brome, en présence de bromure d'hydrogène ajouté, sans isolément du composé 2 : 2-dibromé intermédiaire.
La bromuration se fait, de préférence, dans de l'acide acétique, lorsqu'il s'agit d'isoler l'intermédiaire 2 : 2-dibromé; dans le cas où l'intermédiaire n'est pas isolé, la bromuration de même que le réarrangement peuvent s'effectuer dans un solvant non polaire approprié,tel que chloroforme, chlorure de méthylène ou bromure d'éthyle.
Le mode préféré de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention varie selon celui des trois types en question de matière de départ qui est utilisé. On préfère exécuter le procédé sans isolement des intermédiaires 2 : 2-dibromés. en utilisant le type de matière de départ représenté par la formule (1) donnée plus haut.
On décrira à présent les modes préférés d'exécution du procédé suivant l'invention.
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a) Emploi de composés de formule (Il--
La matière de départ, à savoir un composé de formule (1). peut être préparée de toute manière appropriée, par exemple par chauffage au re- flux de 21-acétoxy-17 Ó -hydroxy-3: 11 : 20-tricétoalloprégnane avec un anhydride d'acide approprié de formule R2O. tel que l'anhydride acétique. dans le cas où R désigne un groupe acétyle.
Les proportions préférées de brome sont comprises entre 1.8 et
2,2 équivalents moléculaires et sont, de préférence, de 2.0 équivalents mo- léculaires. La réaction de bromuration est, de préférence, exécutée à une température comprise entre -50 et +50 C.
Le réarrangement du composé 2 : 2-dibromé intermédiaire, tout en étant catalysé dans une mesure suffisante par le bromure d'hydrogène pro- duit dans la réaction, est facilité par l'addition d'un supplément de bromu- re d'hydrogène. par exemple d'environ 5.0 mois. En fait, le bromure d'hy- drogène est préférablement ajouté au début de la bromuration.
La durée de réaction variera selon le solvant, la concentration et la température. Il s'est, toutefois, révélé avantageux d'adopter dans toutes les circonstances le mode opératoire suivant.
Le premier équivalent moléculaire de brome est ajouté rapide- ment, la réaction étant presque instantanée, mais le second équivalent mo- léculaire est ajouté par portions, le mélange réactionnel étant admis à se décolorer entre chaque addition séparée. b) Emploi de composés de formule (2).
La matière de départ, c'est-à-dire un composé de formule (2). peut être préparée de n'importe quelle manière convenable, par exemple de la manière décrite dans l'exemple 2a donné plus loin.
Les modes préférés d'exécution de la bromuration et du réarrangement sont les mêmes que ceux décrits sous (a) ci-dessus. c) Emploi de composés de formule (3).
La matière de départ peut être préparée de n'importe quelle manière convenable, par exemple de la manière décrite dans l'exemple 3a donné plus loin.
Dans ce cas, les proportions préférées de brome sont comprises entre 0.9 et 1,1 équivalents moléculaires et sont avantageusement de 1.0 équivalent moléculaire. Les autres conditions préférées pour la bromuration et le réarrangement sont les mêmes que celles décrites plus haut sous (a) et (b). L'équivalent moléculaire de brome, tout comme le second équivalent moléculaire dans les deux cas précédents, est ajouté, de préférence, par portions, le mélange réactionnel étant admis à se décolorer entre chaque -addition séparée.
Comme indiqué plus haut, on préfère exécuter les stades de bromuration et de réarrangement, sans isoler le composé 2:2-dibmmé intermédiaire ; cet intermédiaire peut être isolé à partir de composés du type (2) ou du type (3), à condition que, comme on l'a déjà signalé, des mesures soient prises pour empêcher le réarrangement de l'intermédiaire par le bromure d'hydrogène produit pendant sa formation. Ainsi. le 17:21-diacyloxy-2- bromo-3:11:20-tricétoalloprégnane peut être bromé avec approximativement une proportion moléculaire de brome, par exemple à 70 C. en présence d'une quantité suffisante d'acétate de potassium, pour que cet acétate réagisse avec tout le bromure d'hydrogène dégagé.
Les exemples suivants, donnés à seul titre illustratif, permet-
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tront de bien comprendre l'invention. a) Emploi de composés de formule (1)
EXEMPLE 1.
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Préparation du 17 CÙ : : 21-diacétoxy 2:-dibromo-3:11.20-tricétoalloprénane.
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (0,502 N ; 44.6 cc) est ajoutée rapidement à une solution de 17 Ó :21-
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diacétoxy-3:11:20-tricétoalloprégnane (5,0 gr) dans du chloroforme (10 ce) et d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0,48 N ; 87,0 cc). Lorsque l'addition est terminée, une nouvelle quantité de brome dans du chloroforme (0.502 N ; 44.6 cc) est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 30 min.
La solution est alors lavée au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et débarrassée du solvant par évaporation sous vide à température ambiante. Après trituration, du résidu dans de l'éther et élimination du solvant sous vide, on obtient du 17 Ó: 21 - diacétoxy- 2 : 4-dibromo- 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane
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(6,8 gr ; ion %>. P.F. : 181 - 30; (1 j : + 250 (chloroforme). b) Emploi de composés de formule (2) EXEMPLE 2.
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a) Préparation de 3 : 17 oL g 21 - triacétoxy - 11 : 20 - dicéto-prén-2-éne.
Une solution d'acide perchlorique (solution aqueuse à 50%; 0,125 cc) dans de l'anhydride acétique (100 cc) est ajoutée à une suspension de 21-acétoxy-17 Ó- hydroxy - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane (50 gr) dans du benzène anhydre (800 cc) et le mélange est agité à température am- biante. Au bout de quelques minutes toute la matière solide est passée en solution et après une durée de réaction de 1/2 heure, la solution est lavée au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous pression réduite et la matière solide résultante est lavée à l'éther (approximativement 100 cc). L'élimination du solvant du filtrat éthéré donne un supplément de matière solide, qui est lavée à l'éther (10 cc).
Les deux fractions solides sont combinées, en sorte qu'on obtient 55,0 gr de 3 : 17 Ó : 21 - triacé- toxy - 11 : 20 - dicétoalloprégn-2-ène (91 %); P.F.: 169 - 173 C ; [Ó]D: + 45 (CHCl3). Par cristallisation dans le méthanol, on obtient l'énolacétate pur. P.F.: 178 - 81 (parfois, le point de fusion est de 170 - 2 C);
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f d j D = + 46,8 <GHCI3> Trouvé : C = 66.38 %; H = 7,49 %. L'analyse donne pour C27H36O8 C = 66,4 %; H = 7.4%. b) Préparation de 17Ó: 21 - diacétoxy - 2 : L-dibromo - 3 :11; 20 -
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tricétoal1oprégnaneo
Tout le chloroforme utilisé dans cet exemple a été séché sur du chlorure de calcium pendant plusieurs jours.
Une solution de 11 : 20 : dicéto - 3 : 17 Ó: 21 - triacétoxyalloprégn-2-ène(10 gr) dans du chloroforme (0.6 N ; 150 cc) est agitée à température ambiante, tandis qu'une solution de brome dans du chloroforme (0.455 N ; 100 ce) est ajoutée rapidement ; coloration du brome disparait presque instantanément. Lorsque l'addition est terminée une nouvelle solution de brome dans du chloroforme (0,455 N; 98 cc) est ajoutée goutte à goutte, en l'espace d'une demi-heure. Lorsque cette nouvelle addition est terminée, le mélange est agité pendant 3 minutes supplémentaires et lavé successivement au moyen d'eau, d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau.
Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est
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chassé sous pression réduite à une température n'excédant pas 30 Co Par ad- dition d'un peu d'éther, la gomme résultante se solidifie complètement, après quoi l'éther est chassé sous pression réduite. on obtient ainsi 13.0 gr de produit brut; P.Fo : 180 (décomposition);[Ó]D: + 32 (CHCl3). Par cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient du 17Ó: 21 -diacétoxy - 2 : 4-dibromo- 3 :11 :20 - tricétoalloprégnane pur ; P.F. : 200 (décomposition) ; [Ó]D26.5 (CHCl3). Trouvé : Br = 26.0%.
Pour C25H32O7Br2, le calcul donne Br : 26,5%. c) Emploi de composés de formule (3).
EXEMPLE 3. a) Préparation de 2-bromo-17Ó : 21 - diacétoxv - 3 - 11 :20- tricétoal- loprégnane.
Une solution de brome dans de l'acide acétique (1,32 N ; 76 cc;
1.0 mol. ) est ajoutée en une fois à une solution de 11 : 20 - dicéto - 3 :
17 Ó: 21 - triacétoxy-alloprégn-2-ène (24 gr) dans de l'acide acétique (100 cc) à température ambiante. La coloration du brome disparaît presque immédiatement et le produit cristallise hors de la solution. Après repos pendant 15 minutes supplémentaires, la matière solide est filtrée, lavée à l'éther et séchée. On obtient ainsi du 2-bromo-17 Ó: 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20-tricétoalloprégnane (18.0 gr ; 70 %). P.F. : 244 - 6 (décompo- sition); [Ó]D:+ 46.5 (CHCl3). (Trouvé Br = 15.0 %.
Pour C25H33O7Br. le calcul donne Br = 15,2 %). b) Préparation de 17 Ó :21- diacétoxy- 2 2 - dibromo- 3 : 11 : 20 tricétoalloprégnane.
Une solution de 2-bromo-17 Ó s 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20 tricétoalloprégnane (10 gr) dans de l'acide acétique anhydre, contenant 2 % d'acétate de potassium (1500 ce), est chauffée à 80 C et une solution de brome dans de l'acide acétique (0.5 N ; 99.0 ce ; 1.3 mol. ) est ajoutée en une seule fois. Le mélange est maintenu à 80 C pendant 40 minutes. Toute coloration de brome ayant disparu. le mélange est refroidi et versé dans de l'eau (70000 ce). La matière solide résultante est filtrée, la matière solide humide est recueillie dans du chlorure de méthylène, la solution est séchée et le solvant est chassé sous vide à température ambiante, Le résidu est trituré avec de l'acétate d'éthyle (50 cc) et la matière solide obtenue est filtrée et séchée sous vide.
Poids s 7,88 gr (69 %); P.F. : 215 - 7 ; [Ó] D: + 71.50 (CHC13) (Trouvé Br = 25.4 %; pour C25H3207Br2, le calcul donne Br = 26.2%).
Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient du 17Ó: 21- diacétoxy - 2 : 2- dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane pur ; P.F. 216 - 7 ; [Ó] D = + 72 (CHCl3).
(Trouvé : Br = 25.8 %; pour C25H32O7Br2. le calcul donne Br = 26,2 %. c) Préparation de 17 Ó :21 diacétoxv - 2 : 4- dibromo - 3: 11 : 20 - tricétoalloprégnane.
Une solution de 17 Ó : 21- diacétoxy - 2 : 2 - dibromo - 3 : 11: 20 - tricétoalloprégnane (2.0 gr) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (75 cc) et d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0,65 N; 26.0 cc) est laissée au repos à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est alors lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séché, et débarrassé du solvant, par évaporation sous vide à température ambiante. On obtient ainsi du 17 Ó : 21 - diacétoxy - 2 :4 dibmmo - 3 : 11 20 - tricétoalloprégnane (1,99 gr); P.F. : 200 C; [Ó]D=+ 26,2 (CHC13)o
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EXEMPLE 4.
Préparation de 17 Ó: 21 - diacétoxy - 2 - 4- dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane.
Une solution de brome dans du chloroforme anhydre exempt d'al- cool (0.54 N ; 7.45 ce) est ajoutée, en l'espace de 3/4 d'heure, à une solu-
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tion de 2-bxomo-1l o(. 21 - diacétoxy - 3 : 11 : 20-- tricétoalloprégnane (1.0 gr) dans du chloroforme (30 cc) et à une solution d'acide bromhydrique anhydre dans du chloroforme (0.63 N ; 10.5 cc). Lorsque l'addition est terminée, le mélange est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de magnésium et débarrassé du solvant par évaporation sous vide à température ambiante. On obtient ainsi du 17 Ó : 21 - diacétoxy - 2 : 4 - dibromo - 3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane brfzt (1,162 gr ; 100 %).
P.F.:182 - 1840 C; [Ó]D: + 29 (CHC13).
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale:
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dans laquelle R et R' désignent chacun un radical acyle.
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The present invention relates to improvements in the preparation of new steroid compounds, namely 17: 21 - diacyloxy - 2: 4 - dibromo-3: 11: 20- triketoallopregnans, of the following general formula:
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in which R and R 'each denote an acyl radical, preferably an alkylacyl radical, containing 1 to 4 carbon atoms or a benzoyl radical. R and R 'being identical or different radicals, A major difficulty in the synthesis of cortisone has been the establishment of the 3-keto system ¯ in the nucleus; Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki (Nature, 1951. 168. 28) have shown that a compound similar to those of formula A given above, namely 21-acetoxy-2: 4-dibromo-17-hydroxy-3 : -.
II: 20-triketoallopregnan, can be converted to cortisone acetate 21 by reaction with sodium iodide followed by reduction of the resulting compound., No indication has been given regarding the purity of 21. -acetoxy-2: 4-dibromo-17-hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnan obtained by the aforementioned authors, nor concerning the yield of its conversion into cortisone acetate. By following the procedure of these authors, as described in the article in question, only yields of 10 to 12% could be obtained for the conversion of dihydroallocortisone to cortisone by this method.
It has now been found that by using intermediates, in which the 17-hydroxyl group is esterified, the corresponding 24-dibromine compounds are more easily isolated than the corresponding monoesters of said prior process, which makes it easier to isolate. obtaining reasonable returns. The above compounds of formula A can be converted into the corresponding diester with an equal yield if not higher than in the case of the monoacetate already described by Rosenkranz et al. (Loc. Cit.). The new compounds of formula A are therefore valuable intermediates in the synthesis of cortisone, in that they are generally more suitable than the corresponding 21-monoesters.
The invention therefore relates, as new compounds, to the compounds of general formula:
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in which R and R 'have the meanings indicated above.
The invention specifically relates to the novel compound, wherein R and R 'are acetyl groups, namely 17: 21-diacetoxy-2: 4dibromo-3: 11: 20-tricetoallopregnaneo
The characteristics of one of the novel compounds according to the invention will be given below by way of example only; it goes without saying that these characteristics have been determined for the purest material that we have been able to obtain and may undergo variations depending on the purity of a particular sample.
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17: 21-diacetoxy-2: 1 to-dibromo-3 11: 20-triketoallopregnan, Polo: 200 C (decomposition) 1 ¯l JD: '23-50 (CHC13)
The new compounds described in the present specification can be prepared by the rearrangement of compounds of general formula:
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using hydrogen bromide, in an inert organic solvent. The rearrangement of 2: 2-dibromo-steroids so as to obtain 2: 4-dibromo-steroids has been carried out so far, as far as the Applicant is aware, in acetic acid. that on the contrary, it is preferable to carry out the rearrangement according to the present invention in a non-polar organic solvent, such as chloroform, methylene chloride and ethyl bromide. It is preferred to use chloroform free from alcohol.
The 2: 2-dibromine compounds (B) mentioned above can be obtained by bromination of three types of compounds represented by the following general formulas (1), (2) and (3). using two, two and one molecular proportions of bromine respectively:
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(In formula (2) given above. R "is an acyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example an acetyl or benzoyl group).
In these bromination reactions, obviously hydrogen bromide is given off, so that the resulting 2: 2-dibromine Intermediate compound tends to rearrange spontaneously. In the case of compounds of types (2) and (3). the bromination can be carried out in the presence of an acid binding agent, thereby isolating the 2: 2-dibrominated intermediates; in the case of compounds of type (1). these conditions do not lead to bromination and the 2: 2-dibrominated intermediate could not be isolated from compounds of type (1).
In fact, the bromination of each of the types (1). (2) and (3) is carried out more easily in an acidic medium. Therefore, it is preferred to obtain the new 2: 4-dibrominated compounds, by reacting compounds of types (1). (2) or (3) with bromine, in the presence of added hydrogen bromide, without isolation of the 2: 2-dibromine intermediate.
The bromination is preferably carried out in acetic acid, when it comes to isolating the intermediate 2: 2-dibromo; in the case where the intermediate is not isolated, the bromination as well as the rearrangement can be carried out in a suitable nonpolar solvent, such as chloroform, methylene chloride or ethyl bromide.
The preferred mode of carrying out the process according to the invention varies depending on which of the three types of starting material in question is used. It is preferred to carry out the process without isolation of the 2: 2-dibrominated intermediates. using the type of starting material represented by formula (1) given above.
The preferred embodiments of the method according to the invention will now be described.
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a) Use of compounds of formula (II--
The starting material, namely a compound of formula (1). can be prepared in any suitable manner, for example by refluxing 21-acetoxy-17 Ó -hydroxy-3: 11: 20-triketoallopregnane with a suitable acid anhydride of the formula R2O. such as acetic anhydride. in the case where R denotes an acetyl group.
The preferred proportions of bromine are between 1.8 and
2.2 molecular equivalents and are preferably 2.0 molecular equivalents. The bromination reaction is preferably carried out at a temperature between -50 and +50 C.
The rearrangement of the intermediate 2: 2-dibromine, while being catalyzed to a sufficient extent by the hydrogen bromide produced in the reaction, is facilitated by the addition of additional hydrogen bromide. for example about 5.0 months. In fact, the hydrogen bromide is preferably added at the start of the bromination.
The reaction time will vary depending on the solvent, the concentration and the temperature. It has, however, been found to be advantageous to adopt the following procedure under all circumstances.
The first molecular equivalent of bromine is added rapidly, the reaction being almost instantaneous, but the second molecular equivalent is added in portions, the reaction mixture being allowed to discolor between each separate addition. b) Use of compounds of formula (2).
The starting material, i.e. a compound of formula (2). can be prepared in any suitable manner, for example as described in Example 2a given below.
The preferred embodiments of the bromination and rearrangement are the same as those described under (a) above. c) Use of compounds of formula (3).
The starting material can be prepared in any suitable manner, for example as described in Example 3a given below.
In this case, the preferred proportions of bromine are between 0.9 and 1.1 molecular equivalents and are advantageously 1.0 molecular equivalents. The other preferred conditions for the bromination and rearrangement are the same as those described above under (a) and (b). The molecular equivalent of bromine, like the second molecular equivalent in the two preceding cases, is preferably added in portions, the reaction mixture being allowed to discolor between each separate addition.
As indicated above, it is preferred to carry out the bromination and rearrangement steps, without isolating the intermediate 2: 2-dibmmine; this intermediate can be isolated from compounds of type (2) or type (3), provided that, as already noted, measures are taken to prevent rearrangement of the intermediate by bromide. hydrogen produced during its formation. So. 17: 21-diacyloxy-2-bromo-3: 11: 20-triketoallopregnan can be brominated with approximately a molecular proportion of bromine, for example at 70 ° C. in the presence of a sufficient amount of potassium acetate, so that this acetate reacts with all the hydrogen bromide given off.
The following examples, given for illustrative purposes only, allow
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it is easy to understand the invention. a) Use of compounds of formula (1)
EXAMPLE 1.
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Preparation of 17 CÙ:: 21-diacetoxy 2: -dibromo-3: 11.20-triketoalloprenane.
A solution of bromine in anhydrous chloroform free of alcohol (0.502 N; 44.6 cc) is added rapidly to a solution of 17 Ó: 21-
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diacetoxy-3: 11: 20-triketoallopregnan (5.0 g) in chloroform (10 cc) and anhydrous hydrobromic acid in chloroform (0.48 N; 87.0 cc). When the addition is complete, a further quantity of bromine in chloroform (0.502 N; 44.6 cc) is added dropwise over 30 min.
The solution is then washed with water, a solution of sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulphate and freed from the solvent by evaporation under vacuum at room temperature. After trituration of the residue in ether and removal of the solvent in vacuo, 17 Ó: 21 - diacetoxy- 2: 4-dibromo- 3: 11: 20 - triketoallopregnan is obtained.
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(6.8 g; ion%>. M.P.: 181 - 30; (1 day: + 250 (chloroform). B) Use of compounds of formula (2) EXAMPLE 2.
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a) Preparation of 3: 17 oL g 21 - triacetoxy - 11:20 - diketo-pren-2-en.
A solution of perchloric acid (50% aqueous solution; 0.125 cc) in acetic anhydride (100 cc) is added to a suspension of 21-acetoxy-17 Ó-hydroxy - 3: 11: 20 - triketoallopregnan (50 g) in anhydrous benzene (800 cc) and the mixture is stirred at room temperature. After a few minutes all the solid matter has gone into solution and after a reaction time of 1/2 hour, the solution is washed with water, a solution of sodium bicarbonate and water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure and the resulting solid is washed with ether (approximately 100 cc). Removal of the solvent from the ethereal filtrate gives additional solid material, which is washed with ether (10 cc).
The two solid fractions are combined so that 55.0 g of 3:17 Ó:21 - triacetoxy - 11:20 - diketoallopregn-2-ene (91%) are obtained; Mp: 169-173 C; [Ó] D: + 45 (CHCl3). By crystallization from methanol, pure enolacetate is obtained. M.p .: 178 - 81 (sometimes melting point is 170 - 2 C);
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f d j D = + 46.8 <GHCl3> Found: C = 66.38%; H, 7.49%. Analysis gives for C27H36O8 C = 66.4%; H, 7.4%. b) Preparation of 17Ó: 21 - diacetoxy - 2: L-dibromo - 3:11; 20 -
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tricetoal1opregnaneo
All of the chloroform used in this example was dried over calcium chloride for several days.
A solution of 11:20: diketo - 3:17 Ó: 21 - triacetoxyallopregn-2-ene (10 g) in chloroform (0.6 N; 150 cc) is stirred at room temperature, while a solution of bromine in chloroform (0.455 N; 100 cc) is added rapidly; Bromine coloration disappears almost instantly. When the addition is complete a new solution of bromine in chloroform (0.455 N; 98 cc) is added dropwise over the course of half an hour. When this new addition is complete, the mixture is stirred for a further 3 minutes and washed successively with water, a solution of sodium bicarbonate and water.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is
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driven off under reduced pressure at a temperature not exceeding 30 ° C. By addition of a little ether, the resulting gum solidifies completely, after which the ether is driven off under reduced pressure. 13.0 g of crude product are thus obtained; P.Fo: 180 (decomposition); [Ó] D: + 32 (CHCl3). By crystallization from a mixture of methylene chloride and ether, pure 17O: 21 -diacetoxy - 2: 4-dibromo-3: 11: 20 -triketoallopregnane is obtained; M.p .: 200 (decomposition); [Ó] D26.5 (CHCl3). Found: Br = 26.0%.
For C25H32O7Br2, the calculation gives Br: 26.5%. c) Use of compounds of formula (3).
EXAMPLE 3. a) Preparation of 2-bromo-17O: 21 - diacetoxv - 3 - 11: 20-triketoal-lopregnan.
A solution of bromine in acetic acid (1.32 N; 76 cc;
1.0 mol. ) is added all at once to a solution of 11:20 - diketo - 3:
17 Ó: 21 - triacetoxy-allopregn-2-ene (24 gr) in acetic acid (100 cc) at room temperature. The bromine color disappears almost immediately and the product crystallizes out of solution. After standing for an additional 15 minutes, the solid material is filtered off, washed with ether and dried. This gives 2-bromo-17 Ó: 21 - diacetoxy - 3: 11: 20-triketoallopregnan (18.0 gr; 70%). Mp: 244-6 (decomposition); [Ó] D: + 46.5 (CHCl3). (Found Br = 15.0%.
For C25H33O7Br. the calculation gives Br = 15.2%). b) Preparation of 17 Ó: 21-diacetoxy-2 2-dibromo- 3: 11: 20 triketoallopregnan.
A solution of 2-bromo-17 Ó s 21 - diacetoxy - 3:11:20 triketoallopregnan (10 gr) in anhydrous acetic acid, containing 2% potassium acetate (1500 cc), is heated to 80 C and a solution of bromine in acetic acid (0.5 N; 99.0 cc; 1.3 mol.) is added all at once. The mixture is maintained at 80 C for 40 minutes. Any bromine coloring having disappeared. the mixture is cooled and poured into water (70,000 cc). The resulting solid is filtered off, the wet solid is collected in methylene chloride, the solution is dried and the solvent is removed in vacuo at room temperature, The residue is triturated with ethyl acetate (50 cc) and the solid material obtained is filtered and dried in vacuo.
Weight s 7.88 gr (69%); M.p .: 215-7; [Ó] D: + 71.50 (CHCl3) (Found Br = 25.4%; for C25H3207Br2, the calculation gives Br = 26.2%).
By crystallization from a mixture of methylene chloride and ether, pure 17O: 21-diacetoxy - 2: 2-dibromo - 3: 11: 20 - triketoallopregnane is obtained; M.p. 216-7; [Ó] D = + 72 (CHCl3).
(Found: Br = 25.8%; for C25H32O7Br2. Calculation gives Br = 26.2%. C) Preparation of 17 Ó: 21 diacetoxv - 2: 4-dibromo - 3: 11: 20 - triketoallopregnan.
A solution of 17 Ó: 21- diacetoxy - 2: 2 - dibromo - 3: 11: 20 - triketoallopregnan (2.0 gr) in anhydrous chloroform free of alcohol (75 cc) and anhydrous hydrobromic acid in chloroform (0 , 65 N; 26.0 cc) is left to stand at room temperature for 3 hours. The mixture is then washed with a sodium bicarbonate solution and with water, dried, and freed from the solvent, by evaporation under vacuum at room temperature. There is thus obtained 17 Ó: 21 - diacetoxy - 2: 4 dibmmo - 3: 11 20 - triketoallopregnan (1.99 g); M.p .: 200 C; [Ó] D = + 26.2 (CHC13) o
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EXAMPLE 4.
Preparation of 17 Ó: 21 - diacetoxy - 2 - 4- dibromo - 3: 11: 20 - tricetoallopregnan.
A solution of bromine in anhydrous chloroform free from alcohol (0.54 N; 7.45 cc) is added, over the course of 3/4 hour, to a solution.
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tion of 2-bxomo-1l o (. 21 - diacetoxy - 3: 11: 20-- triketoallopregnan (1.0 gr) in chloroform (30 cc) and to a solution of anhydrous hydrobromic acid in chloroform (0.63 N; 10.5 cc) When the addition is complete, the mixture is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulphate and freed from the solvent by evaporation under vacuum at room temperature This gives 17 Ó: 21 - diacetoxy - 2: 4 - dibromo - 3: 11: 20 - triketoallopregnane brfzt (1.162 gr; 100%).
M.p .: 182-1840 C; [Ó] D: + 29 (CHC13).
CLAIMS.
1. As new compounds, compounds of general formula:
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in which R and R 'each denote an acyl radical.