<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de préparation de cétones cycliques polynucléaires substituées, non saturées, à partir de stérines et d'acides biliaires"
Il est connu qu'on peut obtenir des cetones cycliques polynucléaires substituées avec un noyau saturé par oxydation des dérivés des stérines ou des acides biliaires.
La demanderesse a fait l'observation surprenante qu'on peut aussi ob-
<Desc/Clms Page number 2>
tenir les cétones cycliques polynucléaires substituées, non saturées lorsqu'on traite avec des oxydants les dérivés des stérines et des acides biliaires ou de leurs produits de dé- gradation dont le ou les groupes oxhydryles fixés à leurs noyaux sont protégés contre l'action des oxydants soit par esterification ou étherification, soit par remplacement des groupes oxhydryles par des halogènes, et dont les doubles li- aisons de leurs noyaux sont protégées contre l'action des oxy- dants par addition d'halogène ou d'acide halogènehydrique, puis on sépare les produits neutres de la masse réactionnelle,
éli- mine le produit initial éventuellement présent par cristallisa- tion régénère les doubles liaisons dans une phase quelconque de la purification des cétones cycliques, sépare des produits neutres les dérivés cétoniques cycliques, le cas échéant après distillation dans le vide, au moyen d'agents susceptibles de réagir avec des cétones, régénère les cétones libres à partir de ces dérivés cétoniques et retransforme le cas échéant les groupes oxhydryles protégés en groupes oxhydryles libres.
er Comme agents susceptibles de régéner er les doubles liaisons on emploira d'une part pour éliminer l'halogène par exemple de la poudre de zinc et de l'acide acétique ou des iodures alca- lins ou d'autre part pour scinder les acides halogènehydriques par exemple des bases tertiaires telles que la pyridine ou la diméthylaniline ou des sels d'acides organiques tels que les acétates alcalins.
Comme agents d'oxydation on emploie dans le procédé de la présente invention par exemple l'acide chromique, le permanga- nate, etc..
Les produits initiaux appropriés sont par exemple les dérivés de la choléstérine, de la sitostérine, de la stigmatérine, du
<Desc/Clms Page number 3>
cinchol des acides biliaires non saturés, etc., ainsi que les composés allo et épi correspondants, par exemple de l'épi-allocholéstérine. On peut aussi employer comme produits initiaux pour le procédé de la présente invention les dérivés non saturés dans leurs noyaux des stérines ou des acides biliaires substitués, dont les longues chaînes latérales ont déjà été partiellement dégradées. Des produits de ce genre se forment par exemple comme produits secondaires dans le procédé de la présente invention.
En outre on peut aussi employer des mélanges de stérines ou d'acides biliaires dont l'un ou l'autre ou plusieurs de leurs noyaux sont non-saturés, pour autant que la structure de leur squelette est analogue.
Pour protéger les groupes oxhydryles desstérines contre l'action des oxydants, on part par exemple de leurs éthers-sels avec des acides monocarboxyliques (acide acétique, acide propionique, acide benzoïque, acide carbamique, etc.), avec des acides dicarboxyliques (acide succinique, acide phtalique etc. ) avec l'acide carbonique, les acides halogènehydriques, etc.. La transformation du groupe oxhydryle en éther-oxyde permet également d'obtenir de bons résultats.
Parmi les agents susceptibles de réagir avec les cétones cycliques non saturées du mélange réactionnel, on peut utiliser par exemple la semicarbazide, la thiosemicarbazide, l'hydroxylamine, l'aminoguanidine, les acylhydrazides substitués, neutres ou basiques, par exemple les sels chlorhydriques des trialkyl- ammonium-acétylhydrazides, la phénylhydrazine, la diphénylhydra- zine, les nitrophénylhydrazines, etc..
Lorsqu'on saponifie de façon énergique les produits de l'action des agents susceptibles de réagir avec les cétones sur les
<Desc/Clms Page number 4>
oxycétones, obtenus d'après le procédé de la présente invention, dont les groupes oxhydryles sont transformés en groupes éthers-sels, par exemple lorsqu'on saponifie alternativement avec des agents acides et avec des agents alcalins, ou avec une solution alcoolique-aqueuse relativement concentrée d'acide sulfurique, on obtient directement les oxycétones libres. Par contre lorsqu'on effectue prudemment l'hydrolyse, seul l'agent qui a réagi avec le groupe cétonique est scindé et l'on obtient les éthers-sels des oxycétones.
Dans ce cas il est particulièrement avantageux d'employer pour la saponification par exemple une solution alcoolique d'aci- de oxalique ou d'acide sulfurique dilué (1: 1), en présence de l'acide organique avec lequel l'oxycétone est éthérifiée, par exemple de l'acide acétique glacial dans le cas d'oxycétones acéty- lées. Des éthers-sels de ce genre peuvent naturellement aussi être obtenus par transformation subséquente des oxycétones libres en éthers-sels.
Les nouveaux composés obtenus sont voisins des hormones sexuelles ; ils trouvent leur emploi en thérapeutique et peuvent servir de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés du caractère des hormones sexuelles.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On chauffe à 45 en remuant énergiquement, 1 partie d'acétate de dibromo-cholestérine avec 37 parties d'acide acétique glacial, puis introduit au cours de 4 heures une solution de 1,15 partie de trioxyde de chrome dans 3,5 parties d'acide acétique à 80%, ce qui fait passer rapidement tout le produit en solution; on chauffe encore pendant 6 heures en remuant, détruit l'acide chromique en excès en ajoutant du méthanol, puis concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau
<Desc/Clms Page number 5>
et le soumet pendant 1 heure à une distillation à la vapeur d'eau dans le vide. On extrait ensuite complètement avec de l'éther et lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique à 10%, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.
Après avoir évaporé la solution éthérée, on chauffe le résidu pendant 1 heure, en secouant, au bain-marie bouillant avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique glacial pour scinder le brome, filtre par aspiration et ajoute environ 5% d'eau à la solution dans l'acide acétique glacial. En abandonnant le tout à lui-même, la majeure partie de l'acétate de choléstérine formé par débromuration du produit initial inchangé se précipite. On dilue avec une grande quantité d'eau les eaux-mères acétiques, extrait avec de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau et une solution normale d'hydroxyde de sodium; le sel de sodium difficilement soluble de l'acide 15,6-3-acétoxy-cholénique se précipite.
On lave encore la solution éthérée avec de l'eau, on la concentre et fait réagir le résidu contenant les autres parties neutres, directement ou après distillation préalable sous un vide élevé, avec de la semi- carbazideo
La semicarbazone obtenue fond, après recristallisation dans l'alcool méthylique, à 279-280 avec décomposition.
On peut effectuer la saponification du reste semicarbazidique ainsi que du groupe éther-sel par exemple en chauffant alternativement avec de l'acide sulfurique dilué et avec un alcali, ou aussi en une opération en traitant ce produit avec de l'acide sulfurique alcoolique fort; par exemple on chauffe avantageusement la semicarbazone avec un mélange d'acide sulfurique 15 fois normal et d'alcool 1 :2, verse le mélange de saponification dans de l'eau, extrait complètement avec de l'éther, lave la solution éthérée
<Desc/Clms Page number 6>
avec de l'eau, évapore cette solution à sec et recristallise le résidu avec un peu de charbon animal dans de l'héxaneo On obtient ainsi la déhydroandrostérone non saturée (4,5,6-3-oxy- étio-cholénone-[17]) correspondant à la semicarbazone, sous forme de deux formes polymorphes.
L'une de ces formes cristallise en aiguilles fondant à 140-141 et l'autre sous forme de feuillets hexagonaux irréguliers fondant à 152-153 . Le nouveau composé a la constitution suivante:
EMI6.1
Au lieu de partir de l'acétate de la dibromo-oholéstérine on peut aussi partir du benzoate. De la même manière on peut employer comme produits initiaux les produits d'addition du chlore ou des acides halogènehydriques, tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, aux éthers-sels du cholestérol. On peut de plus employer par exemple l'hydroxylamine à la place de la semicarbazide pour séparer la cétone cyclique.
Exemple 2
On dissout 67 parties d'acétate de dibromo-stigmastérine dans 450 parties de tétrachlorure de carbone et 1500 parties d'acide acétique glacial et introduit en remuant dans ce mélange, à 45 , au cours d'environ 40 heures, une solution de 90 parties de trioxyde de chrome dans 51 parties d'eau et 220 parties d'acide acétique glacial. Puis on abandonne le mélange à lui-même pendant encore 20 heures à 450eet traite ensuite comme on l'a indiqué à l'exemple précédent. On obtient ainsi également la déhydroan-
<Desc/Clms Page number 7>
drostérone décrite dans cet exemple.
On obtient la même cétone cyclique non saturée en employant l'acétate de dibromo-sitostérine comme produit initial.
Exemple 3
Dans les exemples 1 et 2 on peut remplacer l'acide chromique par le permanganate de potassium. Les quantités nécessaires de cet oxydant sont environ une fois et demi celles indiquées pour l'acide chromique.
Exemple 4
On dissout 5 parties d'éther méthylique de la choléstérine dans 20 parties de chlorure d'éthylène, refroidit à 10 et introduit goutte à goutte, à cette température, une solution de 2 parties de brome dans 5 parties de chlorure d'éthylène. A cette solution du dibromure on ajoute 200 parties d'acide acétique glacial, puis lentement une solution de 20 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties d'acide acétique glacial et 40 parties d'eau, et remue le tout pendant 36 heures à 30 . On détruit l'acide chromique en excès en ajoutant 14 parties d'alcool, remue la solution réactionnelle encore pendant 6 heures et évapore ensuite dans le vide 2/3 de son volume de dissolvant. Puis on élimine le brome en remuant le mélange réactionnel pendant 12 heures avec 6 parties de poudre de zinc à la température ambiante, filtre et évapore le filtrat dans le vide.
Le résidu est additionné d'eau et extrait par du benzène. On secoue soigneusement la solution benzénique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, puis avec de l'eau et on la sè.che. Après avoir évaporé à sec on fait réagir le résidu de l'évaporation avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide et isole à froid la semicarbazone difficilement soluble, qu'on peut recristalliser dans de l'alcool méthylique. Après saponification du - -
<Desc/Clms Page number 8>
résidu semicarbazidique avec de l'acide sulfurique alcoolique dilué et recristallisation dans l'acétone ou dans l'alcool di-
EMI8.1
lué, on obtient la ((5'6-3éthoxy-étio-cnolénone-(17) à l'état incolore, cristallin ; l'éther méthylique de la déhydro- androstérone.
De manière analogue on peut employer comme produit initial l'éther-oxyde éthylique ou un éther-oxyde plus élevé du cholestérol.
Exemple 5
On dissout 5 parties de chlorure de choléstérine dans 25 parties de tétrachlorure de carbone et 25 parties diacide acétique. Dans cette solution on introduit à froid de l'acide ohlor- hydrique jusqu'à ce que la solution soit saturée et on la concentre à 2/3 de son volume, dans le vide, à 40 ,pour éliminer l'acide chlorhydrique en excès. Au résidu on ajoute 150 parties d'acide glacial, puis lentement une solution de 25 parties de trioxyde de chrome dans 75 parties d'acide acétique glacial et 50 parties d'eau et remue le tout pendant 40 heures à 40 puis, après avoir ajouté 10 parties d'alcool, on remue encore pendant 8 heures à la température ambiante. On évapore ensuite presque complètement le dissolvant, verse le résidu dans de l'eau et extrait avec du benzène.
On secoue la solution benzénique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5% puis avec de l'eau, on la concentre, ajoute une solution de 1 partie d'hydroxyde de sodium dans 40 parties d'alcool et chauffe pendant 3 heures à l'é- bullition. pour scinder l'acide chlorhydrique. On coule le mélange réactionnel dans de l'acide dilué,,secoue avec du benzène, lave la solution benzénique avec de l'eau, sèche et évapore à sec dans le vidéo On fait réagir le résidu avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide, sépare la semicarbazone formée, difficilement soluble à froid et la recristallise dans de l'alcool
<Desc/Clms Page number 9>
éthylique jusqu'à ce que le produit obtenu fonde à 278-2790.
En saponifiant le reste semicarbazidique avec de l'acide sulfurique dilué on obtient la 45,6-3-chloro-étio-cholénone-(17) qui fond à 159-160 après recristallisation dans de l'alcool méthylique. Ce produit peut être le cas échéant transformé en son éther-sel correspondant, par exemple en benzoate fondant à 254-255 , en le chauffant avec des sels alcalins des acides carboxyliques, par exemple avec le benzoate de sodium.
Par saponification alcaline on obtient la déhydroandrostérone dont l'une des formes cristallines fond à 140-141 et l'autre à 152-153 .
De manière analogue on peut employer comme produit initial un dihalogénure, du chlorure ou du bromure de cholestéryle.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the preparation of unsaturated, polynuclear substituted cyclic ketones from sterins and bile acids"
It is known that polynuclear cyclic ketones substituted with a saturated nucleus can be obtained by oxidation of the derivatives of sterins or of bile acids.
The Applicant has made the surprising observation that it is also possible to
<Desc / Clms Page number 2>
keep polynuclear substituted cyclic ketones, unsaturated when treating with oxidants the derivatives of sterins and bile acids or their degradation products whose oxhydryl group (s) attached to their rings are protected against the action of oxidants either by esterification or etherification, or by replacement of the oxhydryl groups by halogens, and in which the double bonds of their nuclei are protected against the action of oxidants by the addition of halogen or of hydrochloric acid, then separating neutral products of the reaction mass,
eliminates the initial product possibly present by crystallization regenerates the double bonds in any phase of the purification of cyclic ketones, separates the cyclic ketone derivatives from neutral products, optionally after vacuum distillation, using agents capable of reacting with ketones, regenerates the free ketones from these ketone derivatives and, where appropriate, transforms the protected oxhydryl groups back into free oxhydryl groups.
As agents capable of regenerating the double bonds, use will be made, on the one hand, to remove halogen, for example, of zinc powder and acetic acid or alkaline iodides or, on the other hand, to split hydrohalogen acids. for example tertiary bases such as pyridine or dimethylaniline or salts of organic acids such as alkali acetates.
As oxidizing agents, for example chromic acid, permanganate, etc. are employed in the process of the present invention.
Suitable starting products are, for example, derivatives of cholesterin, sitosterin, stigmatérin,
<Desc / Clms Page number 3>
cinchol from unsaturated bile acids, etc., as well as the corresponding allo and epi compounds, for example epi-allocholesterin. It is also possible to use as initial products for the process of the present invention the derivatives unsaturated in their cores of sterins or substituted bile acids, the long side chains of which have already been partially degraded. Such products are formed, for example, as side products in the process of the present invention.
In addition, it is also possible to use mixtures of sterins or bile acids in which one or the other or more of their nuclei are unsaturated, provided that the structure of their backbone is similar.
To protect the oxhydryl groups of the sterins against the action of oxidants, one starts, for example, from their salt ethers with monocarboxylic acids (acetic acid, propionic acid, benzoic acid, carbamic acid, etc.), with dicarboxylic acids (succinic acid , phthalic acid, etc.) with carbonic acid, hydrhalogen acids, etc. The transformation of the oxhydryl group into ether-oxide also makes it possible to obtain good results.
Among the agents capable of reacting with the unsaturated cyclic ketones of the reaction mixture, use may be made, for example, of semicarbazide, thiosemicarbazide, hydroxylamine, aminoguanidine, substituted, neutral or basic acylhydrazides, for example the hydrochloric salts of trialkyls. - ammonium-acetylhydrazides, phenylhydrazine, diphenylhydrazine, nitrophenylhydrazines, etc.
When vigorously saponifying the products of the action of agents capable of reacting with ketones on
<Desc / Clms Page number 4>
oxyketones, obtained according to the process of the present invention, the oxhydryl groups of which are converted into ether-salt groups, for example when saponifying alternately with acidic agents and with alkaline agents, or with a relatively aqueous alcoholic solution concentrated sulfuric acid, the free oxycetones are obtained directly. On the other hand, when the hydrolysis is carried out cautiously, only the agent which has reacted with the ketone group is cleaved and the ethers-salts of the oxyketones are obtained.
In this case it is particularly advantageous to use for the saponification, for example, an alcoholic solution of oxalic acid or dilute sulfuric acid (1: 1), in the presence of the organic acid with which the oxyketone is etherified. for example glacial acetic acid in the case of acetylated oxyketones. Such ethers salts can of course also be obtained by the subsequent conversion of free oxyketones into ethers salts.
The new compounds obtained are similar to sex hormones; they find their use in therapy and can serve as intermediates for the preparation of other compounds of the character of sex hormones.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
Is heated to 45 while stirring vigorously, 1 part of dibromo-cholesterin acetate with 37 parts of glacial acetic acid, then introduced over 4 hours a solution of 1.15 part of chromium trioxide in 3.5 parts of 80% acetic acid, which rapidly dissolves all of the product; it is still heated for 6 hours with stirring, the excess chromic acid is destroyed by adding methanol, then the solution is strongly concentrated in vacuo. The residue is diluted with water
<Desc / Clms Page number 5>
and subjected for 1 hour to steam distillation in a vacuum. It is then extracted completely with ether and the ethereal solution is washed several times with 10% sulfuric acid, with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water.
After evaporating the ethereal solution, the residue is heated for 1 hour, shaking, in a boiling water bath with zinc powder and glacial acetic acid to split the bromine, filter by suction and add about 5% d water to solution in glacial acetic acid. By leaving everything to itself, most of the cholesterine acetate formed by debromurizing the initial unchanged product precipitates out. The acetic mother liquors are diluted with a large quantity of water, extracted with ether and the ethereal solution washed with water and a normal solution of sodium hydroxide; the sparingly soluble sodium salt of 15,6-3-acetoxy-cholenic acid precipitates.
The ethereal solution is washed further with water, concentrated and the residue containing the other neutral parts is reacted, directly or after pre-distillation under a high vacuum, with semi-carbazideo.
The semicarbazone obtained melts, after recrystallization from methyl alcohol, at 279-280 with decomposition.
The saponification of the semicarbazidic residue as well as of the ether-salt group can be carried out, for example, by heating alternately with dilute sulfuric acid and with an alkali, or also in one operation by treating this product with strong alcoholic sulfuric acid; for example, the semicarbazone is advantageously heated with a mixture of 15 times normal sulfuric acid and 1: 2 alcohol, the saponification mixture is poured into water, extracted completely with ether, the ethereal solution washed
<Desc / Clms Page number 6>
with water, evaporate this solution to dryness and recrystallize the residue with a little animal charcoal in hexaneo This gives unsaturated dehydroandrosterone (4,5,6-3-oxy-etio-cholenone- [17 ]) corresponding to semicarbazone, in the form of two polymorphic forms.
One of these forms crystallizes in needles melting at 140-141 and the other in the form of irregular hexagonal sheets melting at 152-153. The new compound has the following constitution:
EMI6.1
Instead of starting from dibromo-oholésterine acetate, it is also possible to start from benzoate. Likewise, the adducts of chlorine or of hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, to the ethers-salts of cholesterol can be used as initial products. For example, hydroxylamine can be used instead of semicarbazide to separate the cyclic ketone.
Example 2
67 parts of dibromo-stigmasterin acetate are dissolved in 450 parts of carbon tetrachloride and 1500 parts of glacial acetic acid and introduced with stirring into this mixture, at 45, over the course of about 40 hours, a solution of 90 parts of chromium trioxide in 51 parts of water and 220 parts of glacial acetic acid. Then the mixture is left to itself for a further 20 hours at 450 and then treated as indicated in the previous example. This also gives dehydroan-
<Desc / Clms Page number 7>
drosterone described in this example.
The same unsaturated cyclic ketone is obtained by using dibromositosterine acetate as the starting product.
Example 3
In Examples 1 and 2, the chromic acid can be replaced by potassium permanganate. The required amounts of this oxidant are about one and a half times those indicated for chromic acid.
Example 4
5 parts of methyl ether of cholesterine are dissolved in 20 parts of ethylene chloride, cooled to 10 and added dropwise, at this temperature, a solution of 2 parts of bromine in 5 parts of ethylene chloride. To this solution of the dibromide is added 200 parts of glacial acetic acid, then slowly a solution of 20 parts of chromium trioxide in 50 parts of glacial acetic acid and 40 parts of water, and stir the whole for 36 hours at 30 . The excess chromic acid is destroyed by adding 14 parts of alcohol, the reaction solution is stirred for a further 6 hours and then 2/3 of its volume of solvent is evaporated in vacuum. Then the bromine is removed by stirring the reaction mixture for 12 hours with 6 parts of zinc powder at room temperature, filtered and the filtrate evaporated in vacuo.
The residue is added with water and extracted with benzene. The benzene solution is shaken thoroughly with 5% sodium hydroxide solution, then with water and dried. After evaporating to dryness, the residue of the evaporation is reacted with an alcoholic solution of semicarbazide acetate and the sparingly soluble semicarbazone is cold isolated, which can be recrystallized from methyl alcohol. After saponification of - -
<Desc / Clms Page number 8>
semicarbazidic residue with dilute alcoholic sulfuric acid and recrystallization from acetone or di-alcohol
EMI8.1
lue, one obtains the ((5'6-3ethoxy-etio-cnolenone- (17) in the colorless, crystalline state; the methyl ether of dehydroandrosterone.
Similarly, ethyl ether oxide or a higher cholesterol ether oxide can be used as the starting product.
Example 5
5 parts of cholesterine chloride are dissolved in 25 parts of carbon tetrachloride and 25 parts of acetic acid. In this solution, cold hydrochloric acid is introduced until the solution is saturated and it is concentrated to 2/3 of its volume, in a vacuum, at 40, to remove excess hydrochloric acid. . To the residue is added 150 parts of glacial acid, then slowly a solution of 25 parts of chromium trioxide in 75 parts of glacial acetic acid and 50 parts of water and stir the whole for 40 hours at 40 then, after adding 10 parts of alcohol, stirred for 8 hours at room temperature. The solvent is then evaporated almost completely, the residue is poured into water and extracted with benzene.
Shake the benzene solution with 5% sodium hydroxide solution and then with water, concentrate, add a solution of 1 part sodium hydroxide in 40 parts alcohol and heat for 3 hours at boiling. to split hydrochloric acid. The reaction mixture is poured into dilute acid, shaken with benzene, the benzene solution washed with water, dried and evaporated to dryness in the video The residue is reacted with an alcoholic solution of semicarbazide acetate , separates the semicarbazone formed, which is hardly soluble in cold, and recrystallizes it in alcohol
<Desc / Clms Page number 9>
ethyl until the product obtained melts at 278-2790.
By saponifying the semicarbazidic residue with dilute sulfuric acid, 45,6-3-chloro-etio-cholenone- (17) is obtained which melts at 159-160 after recrystallization from methyl alcohol. This product can be optionally converted into its corresponding ether-salt, for example a benzoate melting at 254-255, by heating it with alkali metal salts of the carboxylic acids, for example with sodium benzoate.
By alkaline saponification, dehydroandrosterone is obtained, one of the crystalline forms of which melts at 140-141 and the other at 152-153.
Similarly, a cholesteryl dihalide, chloride or bromide can be used as the initial product.
Claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.