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PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A LA PREPARATION DE DERIVES DE LA PENICILLINE,
La présente invention est relative à des perfectionnements rélatifs à la préparation d'esters et d'amides de pénicilline G et de pénicil- line X. Comme on le sait,la pénicilline G et la pénicilline X peuvent être représentées par la formule générale
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dans laquelle R1 est de 1?hydrogène dans le cas dé la pénicilline G ou un groupe hydroxyle dans le cas de la pénicilline X. Le terme "pénicilline", tel qu'on l'utilise ci-après, se rapportesoit à la pénicilline G, soit à la pénicilline X.
On a reconnu que le maintien d'une concentration convenable
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de pénicilline dans certaines parties du corps peut être prolongé en administrant au patient certains des dérivés de pénicilline; un exemple d'un dérivé convenant à cet effet est l'ester diéthylaminoéthylique de pénicilli- ne; on croit qu'il peut être possible d'obtenir un effet similaire'en convertissant la pénicilline en l'un ou l'autre de ses dérivés d'acide carboxylique.
Au cours des travaux de recherche, auxquels la demanderesse a procédé dans ce domaine, elle a découvert un procédé nouveau et simple dé fabrication d'esters et d'amides de pénicilline, qu'elle croit être avantageux, d'une manière générale, et également d'application générale. Dans plusieurs cas, la production est meilleure que celle obtenue par les méthodes connues jusqu'à présent. Le nouveau procédé de l'invention facilite par conséquent les recherches dans le domaine des esters et des amides de pénicilline et est particulièrement intéressant en ce qu'il est d'application généraTe, par contraste avec les procédés connus jusqu'à présent ; il donne des productions raisonnables et est simple à mettre en oeuvre.
En plus, aucun réactif' n'est requis, qui pourrait provoquer une décomposition rapide de la pénicil- line.
Le nouveau procédé de l'invention pour la préparation d'esters et d'amides de pénicilline est basé sur l'utilisation, comme intermédiaires, de nouveaux composés de la formule générale :
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dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, et R2 est un grou- pe alkyle, aralkyle ou aryle. Ces composés, qui peuvent être facilement pré- parés par l'action d'un ester chloroformique sur un sel de pénicilline, peu- vent être aisément convertis en un ester de pénicilline par traitement avec un composé hydroxylique sous des conditions basiques, ou en une amide par traitement avec une amine primaire ou secondaire.
En conséquence, l'invention comprend, comme nouveaux composés, les composés de la formule générale II ci-avant, dans laquelle R a la même signification que ci-avant.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, on prévoit un procédé de préparation de composés de la formule générale II, dans lequel un sel de pénicilline est mis en réaction dans un solvant inerte avec un es- ter chloroformique.
Suivant une autre caractéristique encore de l'invention, on prévoit un procédé de production d'esters et d'amides de pénicilline, dans lequel des composés de la formule générale II sont mis en réaction dans un solvant inerte avec un composé hydroxylique sous des conditions basiques, com- me défini ci-après, ou avec une amine primaire ou secondaire.
La demanderesse préfère utiliser des composés de la formule générale II, dans lesquels est un groupe alkyle n'ayant pas plus de quatre atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propryle ou bu- tyle, ou un groupe benzyle, et l'invention comprend particulièrement ces com-
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posés, leur préparation, comme ona décrit ici, et leur conversion en esters ou amides.
Le procédé, suivant l'invention, est de valeur particulière' dans la préparation de l'ester diéthylaminoéthylique de pénicilline, qui est connu pour avoir des propriétés thérapeutiques précieuses, spécialement dans le traitement des tissus malades du poumon.
L'invention, par conséquent, comprend particulièrement un procédé de production de l'ester diéthylaminoéthylique de pénicilline, dans le- quel des composés de la formule générale II ci-avant sont mis en réaction avec du diéthylaminoéthanol en présence d'un solvant inerte.
Il doit être noté cependant que, dans la conversion de péni- cilline en un ester ou une amide suivant l'invention, il n'est pas nécessaire d'isoler le composé intermédiaire et que les composés désirés peuvent être @ obtenus par réaction du sel de pénicilline dans un solvant avec l'ester chlo- roformique, et ensuite addition, dans le cas d'esters, du composé hydroxyli- que sous des conditions basiques, ou dans le cas des amides, addition de l'a- mine primaire ou secondaire.
Tout sel convenable de pénicilline peut être utilisé dans le procédé de l'invention, soit un sel de base organique, soit un sel de métal.' Certains sels, par exemple, des sels d'amine primaire ne conviennent évidem- ment pas, puisque leurs parties basiques peuvent réagir avec l'anhydride; on doit se souvenir qu'il y a un certain nombre de métaux et de bases orga- niques qui, ou bien détruisent la pénicilline, ou bien ne forment pas de sels avec elle. La demanderesse préfère utiliser des sels de pénicilline des ami- nes tertiaires, par exemple la triéthylamine et la N-éthylpipéridine, mais d'autres exemples de sels convenables sont les sels de sodium et de potassium.
Les solvants utilisés dans la formation des nouveaux compo- sés de la formule générale II doivent évidemment être inertes aux réactifs.
Là où des sels de pénicilline dérivés de bases organiques sont utilisés, la demanderesse préfère employer des solvants tels que chloroforme, acétate d'éthyle, acétone ou éther, et lorsqu'on utilise des sels métalliques, la de- manderesse préfère que le solvant soit un solvant miscible dans l'eau, tel que acétone, dioxane ou tétrahydrofurane, avec ou sans addition d'eau. Il est préférable que de tels solvants aqueux ne contiennent pas plus d'environ 30% d'eau. De tels solvants conviennent également pour la seconde phase, - et les solvants utilisés dans les première et seconde phases peuvent évide ment être les mêmes.
Les procédés décrits ici sont, de préférence, mis en oeuvre à des températures basses de l'ordre de -20 C à + 60 C, et environ 0 C consti- tue une température convenable.
Comme signalé ci-avant, lorsqu'on forme les esters suivant l'invention, le composé hydroxylique est ajouté sous des conditions basiques; il doit être entendu que de telles conditions basiques sont procurées, soit,,, par la présence d'une amine tertiaire, soit par l'utilisation d'un composé hydroxylique qui lui-même contient un groupe d'amine tertiaire.
Des exemples d'amines tertiaires convenant pour créer les con- ditions basiques sont la pyridine, la diméthylaniline, ou la triéthylamine.
Normalement, il ne sera pas nécessaire d'isoler le composé de- la formule générale II ci-avant dans la préparation d'esters et d'amides, dé- crite ici, mais on peut l'isoler, si on le désire, par exemple comme décrit ci-après dans l'exemple 10.
Les esters et les amides préparés suivant l'invention peuvent, par exemple, être isolés en partant du mélange de réaction, de l'une des trois manières ci-après, suivant le type d'ester ou d'amide formé
1.- Esters et amides neutres.
Une solution dans le solvant non aqueux ou un extrait au chlo-
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roforme de la solution aqueuse est lavé avec une solution tampon de citralte (pH : 2,0) pour enlever l'excès de base, et avec une solution tampon de phosphate (pH : 8,0) pour enlever toute pénicilline non transformée; la solutim est séchée et le solvant en est enlevé par distillation.
2. - Esters et amides basiques.
La solution des réactifs dans un solvant organique, non miscible dans l'eau, est lavée avec une solution tampon de phosphate (pH : 8,0), et séchée; le solvant en est enlevé par distillation, et le résidu est repris dans de l'acétone ou autre solvant convenable, d'où l'amide ou l'ester basique est précipité sous forme d'acide halhydrique.
3. - Esters et amides acides.
La solution des réactifs dans un solvant organique, non miscible dans l'eau, est extraite avec une solution de bicarbonate de soude. La phase aqueuse est rendue acide, extraite avec un solvant organique convenable, l'extrait organique est séché, et le solvant est enlevé par distillation.
Pour mieux comprendre l'invention, les exemples suivants sort donnés mais à titre d'illustrations seulement.
EXEMPLE 1.
Benzylpénicillinate de méthyle.
(a) Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (l,9gr) dans du chloroforme sans alcool (10 c. c.) était agité à 0 avec une solutim de chloroformiate d'éthyle (0,475 gr) dans du chloroforme (5 c.c.) pendant 10 minutes. A la solution claire, incolore, on ajoutait du méthanol (10 c.c.) contenant quelques gouttes de pyridine. Un lent dégagement d'anhydride carbonique était observé. Après repos à 0 pendant une heure, le mélange de réaction était versé dans un grand volume d'eau, et extrait avec du chloro- forme. L'extrait au chloroforme était lavé avqc une solution tampon de citrate à pH = 2, avec ensuite deux lavages avec une solution tampon de phos- phate è. pH = 7,8.
Après séchage, le chloroforme était enlevé par distillation sous pression réduite, ce qui donne un solide blanc (0,81 gr. ). Une recristallisation à partir de tétrachlorure de carbone donnait l'ester de méthyle pur (0 ,51 gr); point de fusion: 96 ,5 - 97.5 [Ó] 22D + 172 (c = 1 dans CHAL3), (voir Penicillin Monograph, Princeton 1945, page 94).
(b) Du benzylpénicillinate de sodium (3,56 gr) dans de l'acétone aqueuse (25 c.c. d'acétone à 90%) était mélangé à 0 avec une solution de chloroformiate d'éthyle ( 1,085 gr) dans de l'acétone (5 c.c.) pendant 10 minutes. Le chlorure de sodium précipité était enlevé par filtration. Au filtrat clair, était ajouté du méthanol (10 c.c.) contenant quelques gouttes de pyridine, le mélange de réaction était laissé au repos à 0 pendant une heure avant d'être versé dans un grand volume d'eau.
La matière organique était extraite avec du chloroforme, l'extrait étant lavé une fois avec une solution tampon à pH = 2 et deux fois à pH = 7,8. Après séchage, le solvant' était enlevé sous pression réduite, le résidu solide blanc était recristallisé à partir de tétrachlorure de carbone/éther de pétrole pour produire l'ester de méthyle pur (2,12 gr; 66%); point de fusion: 96,5 - 97, 50 [Ó] 22D + 1720 (dans CHCl3).
EXEMPLE 2.
Benzylpénicillinate de phényle.
Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr) dans du chloroforme sans alcool (10 c.c.) était agité à 0 avec une solution de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) dans du chloroforme (10 c.c.) pendant
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10 minutes. Du phénol (0,94 gr) dans du chloroforme 10 c.c.) contenant qûel- ques gouttes de pyridine était ajouté, et le mélange de réaction laissé au repos à 0 pendant une nuit. La solution au chloroforme était lavée à @ pH = 2 et deux fois à pH = 7,iL Après séchage, le solvant était enlevé par distillation sous pression réduite, le résidu était dissous dans de l'éther (20 c.c.) et laissé au repos à 0 pendant quelques heures.
Les'cristaux blancs qui s'étaient formés étaient recueillis et recristallisés à partir d'acétate d'éthyle/éther, l'ester de phényle était obtenu sous forme d'aiguilles blanches (1,09 gr ; 27%); point de fusion : 154 - 155 .
[Ó] 22D + 1510 (c = 1 dans CHC). (Trouvé: C= 64,5% ; H= 5,5%; N= 7,05%).
Le C22H22O4N2S demande C= 64,35%; H= 3,4%; N= 6,85%.
EXEMPLE 3.
Benzylpénicillinate de 2-diéthylaminoéthyle.
(a) Du benzylpénicillinate de potassium (3,73 gr) dans de l'acétone aqueuse (25 c.c. d'acétone à 90%) à 0 était traité avec du chlorofomiate d'éthyle (1,085 gr) dans de l'acétone (5 c.c.) pendant 10 minutes.
Du diéthylaminoéthanol (1,13 gr) dans de l'acétone (5 c.c.) était ajouté, et le mélange de réaction était laissé au repos à 0 pendant 30 minutes.
Après versage dans un grand volume d'eau froide, la matière organique était extraite avec du chloroforme. Le solvant était enlevé sous le vide, en laissant une gomme brune (1,87 gr). La gomme était dissoute dans de l'acétone (1,0 coco) , et la solution était ensuite ajoutée, avec agitation vigoureuse, à une solution glaciale diacide acétique glacial (0,4 c.c.) dans de l'eau (6,5 c.c.). La solution aqueuse était extraite avec un peu d'acétate d'éthyle, refroidie ensuite jusqu'à 0 , et une solution d'iodure de sodium (1 gr) dans de l'eau était ajoutée lentement. Le solide blanc qui se précipitait était enlevé par filtration et séché. La production d'iodhydrate d'ester était de 2,31 gr; point de fusion: 177 -178 . (Trouvé: 1= 22,55. Le C22 H32O4N3SI demande I= 22,6%.
(b) Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (8,7 gr) dans du chloroforme (22 c.c.) était traité avec du chloroformiate d'éthyle (2,17 gr) dans du chloroforme (10 c.c.) à 0 pendant 10 minutes. A la solution claire, était ajouté du diéthylaminoéthanol (2,34 gr) dans du chloro- forme (10 o.c.), et la ablution était laissée au repos à 0 pendant 40 minutes. Après lavage de la solution au chloroforme avec de l'eau, le solvant était enlevé et le résidu (7,48 gr) était dissous dans de l'acétone (2 c.c.).
La solution à l'acétone, refroidie à 0 , était ajoutée lentement à une solution bien agitée d'acide acétique glacial (1,6 coco), d'eau (20 c.c.) et de glace (7 gr). La solution aqueuse était séparée par filtration d'un peu de solide gommeux qui s'était formé, et alors une solution d'iodure de sodium (4 gr) dans de l'eau (20 coco) était lentement ajoutée à la solution glacée.
L'iodhydrate d'ester précipité était recueilli sous forme d'un solide crémeux (8,23 gr) de point de fusion égal à 173 -177 .
EXEMPLE 4.
Cyclohexylamide de benzylpénicilline.
(a) Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr) dans du chloroforme sans alcool (10 c.c.) était agité à 0 avec du chloro-formiate d'éthyle (1,085 gr) dans du chloroforme (10 c.c.) pendant 10 minutes. De la cyclohexylamine (0,99 gr) dans du chloroforme (10 coco) était ajouté à la solution claire, et on observait un sérieux dégagementd'anhydri- de carbonique. Après repos à 0 pendant 30 minutes, la solution su chloroforme était lavée avec des solutions tampons à pH = 2 et pH = 7,8; après dessiccation, le solvant était enlevé sous pression réduite, ce qui donnait un solide de couleur fauve pâle (4,1 gr).
Une cristallisation à partir d'a-
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cétate d'éthyle donnait la cyclohexylamide de benzylpénicilline sous forme
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de plaques blanches (3,42 gr;B4%); point de fusion: 197,5 -199 (,<.J 2D + 246 (c =1 dans CHCI3 ) . (Trouvé: 0= 63 ,g; H= 7,0; N= 9.85. Le Ch03N3S demande C= 63 ,6; H= 7,05; N= 10,1%.
(b) Du benzylpénicillinate de sodium (3,566 gr) dans de l'acé- tone aqueuse (25 c.c. d'acétone à 90%) était agité à 0 avec une solution de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) dans de l'acétone (5 c.c.) pendant 10 minutes. Le chlorure de sodium précipité était enlevé par filtration, et au filtrat clair était ajouté de la cyclohexylamine (0,99 gr). Après repos à la température ambiant pendant 30 minutes, le mélange de réaction était versé dans une solution tampon à pH = 2, et la matière organique était extraire avec du chloroforme.
L'extrait au chloroforme était lavé deux fois avec uns solution tampon à pH = 7,8, séché, et le solvant était enlevé sous le vide.' Le solide résiduaire (2,1 gr) était recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donnait la cyclohexylamide sous forme de plaques blanches
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(1,75 gr; 42%) ; point de fusion: 1960-1g7o [ç(, J 1 + 248 ( c = 1 dans CHCl3).
EXEMPLE 5.
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2,2-diméthyloyclohexylamide de benzylpénicilline.
Préparée comme pour la cyclohexylamide de benzylpénicilline de l'exemple 4(a) ci-avant, et ce, à partir de sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr) , de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) et de
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2,2- diméthyleyclohexylamine (1,27 gr). Isolée sous forme de cubes blancs (2,97 gr; 65%); point de fusion : 218 -2200 (d) [if.] D + 213 (c = 1 dans CHC13). (Trouvé : C=65,0; H= 7,6; N= 9.. Le G24H3303N3S demande C= 64,95; H= 7,5; N=9.45%).
EXEMPLE 6. p-Toluidide de benzylpénicilline.
Préparée comme pour la cyclohexylamide de benzylpénicilline de l'exemple 4 (a) ci-avant, et ce, à partir de sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr), de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr), et de p-toluidine (1,07 gr) . Isolée sous forme d'aiguilles blanches (3 ,65 gr ; 86%);
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point de fusion: 192 -193 J D + 286 (c = 1 dans GHG13). (Trouvé} C= 65,8; H= 6,3; N= 9,95; le G23H2503N3S2 demande c= 65 ,25; H= 5 95; N= 9,9%).
EXEMPLE 7.
Morphalide de benzylpénicilline.
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Préparée comme pour la cyclohexylamide de benzylpénicilline de l'exemple 4(a) ci-avant, et ce, à partir de sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr) , de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) , et de morpholine (0,87 gr). Isolée sous-forme d'aiguilles blanches (3,12 gr ; 78%);
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point de fusion: I76,5 -I7S CC,l D + 89 (c = 1 dans CECI-). (Trouvé : 59,6; HF 6,15; N= 10,9. Le G2flH2504A3S demande C= ' H= 6,25; N=10,4%.
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EXEMPLE 8.
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Diéthy1aminoéthylamide de benz 1 énicillinea Préparée comme pour la cyclohexylamine de bonzylpénibllilné de l'exemple 4(a) ci-avant, sauf que le lavage avec la solution tampon acide à pH = 2 était supprimé. Préparation à partir de sel de triéthylamm6ni!0m de benzylpénicilline (4,35 gr)9 de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr), et de T,N-diéthyléthylèned3.ami.ne (1,16 gr). Isolée sous forme de cubes blancs (3,72 gr; 82%); point de fusion: 1/.3 ,5 -7.l,5 0 ',( JD + 227 (c= 1 dans CHC1.3)' (Trouvé: C= 61,0; H= 7,4; N= 12,9. Le G22H3203N4S1 requiert C= 61,1; H= 7,45; N= 12,95%).
EXEMPLE 9.
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Ethanolamide de benz:v1pénicil1ine.
Préparée comme pour la cyclohexylamide de benzylpénicilline de l'exemple 4 (a), et ce, à partir de sel de triéthylammonium de benzylpéni-
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cilline (4 ,35 gr), de chloroformiate d'éthyle (1,085 gr), et d'éthanolamine (0,61 gr). Isolée sous forme de rosaces plumeuses blanches (3,24 22; 86%) à partir d'acétate d'éthyle; point de fusion : 129 -131 [Ó] D + 256
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(c= 1 dans CH01 (Trouvé: C= 57,1; H: 6,4; N= 10,95. Le Cl$H04I3S requiert C= 57,3; H= 6,15; N= Il,15%).
EXEMPLE 10.
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Carbéthozyanhydzide de benzylpénicilline.
Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr) dans du chloroforme sec (20 c.c.) à 0 était agité avec du chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) dans du chloroforme (10 c.c.) pendant 10 minutes. La solution au chloroforme était lavée deux fois avec de l'eau glacée, séchée (MgSO4), et le solvant était enlevé sous le vide à 0 . Les dernières traces de chloroforme étaient enlevées en dessous de 25 à une pression de 10-4 m.m. Le carbéthoxyanhydride de benzylpénicilline était isolésous forme d'une gomme
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incolore (1,95 gr) 1±j DZ + 159 (c = 1 dans CHCl3 ) . (Trouvé: G= 55,9: H= 5,65; N= 6,95. Le G19H2206N2S demande C= 56,15; H= 5,54; N= 6,9%).
EXEMPLE 11.
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Acide p-amidobenzo3lque de benzylpénici11ine Du sel de triéthylammonium de benzylpénicilline (4,35 gr)
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dans de l'acétone sèche (20 c.c.) était agité à 0 avec du chloroformiate d'éthyle (1,085 gr) dans de l'acétone (10 c.c.) pendant 20 minutes, les aiguilles blanches qui se'séparaient étant enlevées par filtration; au filtrat
EMI7.9
était ajouté de l'acide p-aminobenzo3que (1,37 gr) et le mélange de réaction' était agité à la température ambiante pendant une nuit. On le versait ensuite dans un grand volume d'eau, et la matière organique était extraite avec' de l'acétate d'éthyle; et la matière acide était extraite de l'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de soude.
La couche aqueuse était séparée, acidifiée, et la matière organique était extraite dans du chlorofor-
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me. Après dessic.eation5>le volume de la solution au chloroforme était réduit par distillation, de l'éther et de 19'éther de pétrole étaient ajoutés, et là solution était laissée au repos pendant la nuit. Le solide qui s'était for-
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mé était recueilli et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/essence-de
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pétrole, ce qui donnait l'acide p-am3.dobenzoque de benzylpénicilline sous forme d'un solide blanc (3,2 gr); point de fusion: 130-138 (d) [Ó] 22 + 301 (c= 1 dans acétate d'éthyle). (Holysz et Stavely,. loco
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citate donnent point de fusion : 130 -135 (d) rI, J z + 295 dans acétate d' éfiihyle).
EXEMPLE 12.
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Carbobenzyloxyanhydride de benzyl-pénîcilline. Du sel de triéthylamine de benzylpénicilline (4,35 gr) dissous
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dans du chloroforme "Analar" (25 na ) était agité dans un bain d'eau glacée durant l'addition d'une solution de chloroformiate de benzyle dans du toluène (42% poids/volume; 2,47 ml). Après dix minutes, la solution était lavée rapidement avec deux parties d'eau glacée, séchée sur du sulfate de soude, et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite, ce qui donnait une gomme dore jaune pâle (2,8 gr) qui ne pouvait pas être cristallisée ou purifiée à nouveau.
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[-<. 2g + 1/.,b (1% dans chloroforme). (Trouvé: N= 6,81%. Le G24H2.4 N28 demande N= 5,98%).
A une solution de l'anhydride préparé comme ci-avant, était ajoutée une solution d'alcool furfurylique (0,98 gr) dans du chloroforme "Analar" (10 ml). La solution était laissée au repos à la température ambiante pendant une heure et demie après addition de triéthylamine (4 gouttes), et ensuite lavée avec une solution d'acide citrique (O,IM), une solution de
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phosphate disodiquef (0,24) et de l'eau, et séchée sur du sulfate de soude.
L'enlèvement du solvant sous pression réduite donnait une huile jaune (2,86 gr) qui, à la dissolution dans du tétrachlorure de carbone, déposait lentement des cristaux de benzylpénicillinate de furfuryle (0,63 gr); point de fusion : 121 -124 .
Deux recristallisations à partir de tétrachlorure de carbone
EMI8.7
élevaient le point de fusion à 130,5 -133,5 . (Trouvé: N= 6,8. Le G21H2.2 5N2S demande N= 6,8%).
EXEMPLE 13.
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Cyelohexylamide de benzylpénicilline.
A une solution de l'anhydride préparé comme dans l'exemple lu, était ajoutée une solution de eyelohexylamine (0,99 gr) dans du chloroforme "Analar" (10 ml). Après repos pendant une demi-heure à la température ambiante, la solution était lavée, séchée et évaporée comme ci-avant, ce qui donnait un emi-solide jaune (3,09 gr). Une cristallisation à partir d'acétate
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d'éthyle'donnait la cyclohexylamide de benzylpénici1line sous forme de pla- ques blanches (0,86 gr), point de fusion : 191 -193 , non diminué au mélange avec un spécimen authentique.
EXEMPLE 14.
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Carboisobutyloxyanhydride de benzylpénicilline.
Du sel de triéthylamine de benzylpénicilline (4,35 gr), dissous dans du chloroforme "Analar" (15 ml) était agité dans un bain d'eau glacée durant l'addition d'une solution de chloroformiate d'isobutyle dans du toluéne (11,4%; 11,9 ml). Après dix minutes, la solution était lavée rapidement
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avec deux parties d'eau glacée, séchée sur du sulfate de sodium et'évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite, ce qui donnait une gommé Jaune pâle (2,60 gr) qui ne pouvait pas être cristallisée ou purifiée à nouveau.
[Ó] 20 + 14 (1% dans CHCl3). (Trouvé: N= 6,46%. Le C21H26O6N2S demande N= 6,45%).
A une solution de l'anhydride préparé comme ci-avant., était ajoutée une solution d'alcool furfurylique (0,98 gr) dans du chloroforme @ "Analar" (10 ml). De la triéthylamine (4 gouttes)était ajoutée, et la solu-' tion était soumise à reflux pendant une demi-heure avant d'être traitée comme à l'exemple 12, ce qui donnait une gomme jaune (4,11 gr). La gomme dissoute dans de l'acétate d'éthyle était passée à travers une colonne d'alumine (100 gr) affaiblie par 19 addition diacide acétique dilué (10%; 5 ml).
L'éva- poration sous pression réduite de l'éluat donnait une huile jaune (1,88 gr) qui, à la cristallisation et recristallisation à partir de tétrachlorure de carbone, donnait de l'ester furfurylique de benzylpénicilline (0,31 gr) point de fusion : 129,50-131,5 , non diminué au mélange avec un spécimen authentique.
EXEMPLE 15.
Cyclohexylamide de benzylpénicilline.
A une solution glacée de l'anhydride prépare( comme à l'exemple 14, était ajoutée une solution de cyclohexylamine (0,99 gr) dans du chloroforme "Analar" (10 ml). Après trois quarts d'heure à la température du bain glacé, la solution était lavée, séchée et évaporée comme à 1'exemple 12, ce qui donnait un solide blanc (3,9 gr), point de fusions 170 -178 , qui se cristallisait à partir d'acétate d'éthyle sous forme de plaques blanches (2,26 gr), point de fusion: 196 -197 , non diminué au mélange avec un spécimen authentique de cyclohexylamide de benzylpénicilline.
EXEMPLE 16.
Carboisopropyloxyanhydride de benzylpénicilline.
Du sel de triéthylamine de benzylpénicilline (8,7 gr) dissous dans du chloroforme "Analar" (30 ml) était agité dans un bain d'eau glacée' durant l'addition d'une solution de chloroformiate d'isopropyle dans du toluène (6,4%; 38,2 ml). Après 30 minutes, le mélange était dilué jusqu'à 200 ml avec du chloroforme "Analar", et divisé en deux parties. Une partie était lavée rapidement deux fois avec de l'eau glacée, séchée sur du sulfa= te de soude, et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite, ce qui don- nait un verre presque incolore (2,74 gr) qui ne pouvait pas être cristallisé.
[Ó] 20 + 151 (1% dans CHC13). (Trouvé: N= 6,9%. Le C20H24O6N2S
D demande N= 6,7%).
A l'autre partie de la solution d'anhydride, était ajoutée une solution de cyclohexylamine (0,99 gr) dans du chloroforme "Analar" (10 ml). après une heure et demie à la température ambiante, la solution était lavée, séchée et évaporée, comme à l'exemple 12, ce qui donnait un solide blanc (3,00 gr), point de fusion: 159 -166 , qui se cristallisait à partir d'acétate d'éthyle sous forme de plaques blanches (1,63 gr), point de fusion: 191 -193 , non diminué au mélange avec un spécimen authentique de cyclohexylamide de benzylpénicilline.
EXEMPLE 17.
Carbométhoxyanhydride de benzylpénicilline.
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Du sel de triéthylamine de benzylpénicilline (2,17 gr) dissous dans du chloroforme "Analar" (10 ml) était agité à la température ambiante durant l'addition de chloroformiate de méthyle (0,4 ml). Après 10 minutés, la solution était lavée deux fois avec! de l'eau froide, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée sous le vide. Une gomme presque-incolore (1,8 gr) était obtenue, qui ne pouvait pas etre cristallisée. - + 151,8 (c= 1
EMI10.1
dans CHCl3). (Trouvé: C: 53,2%; H= 5,5%; N= 7,21%. Le C 18 H2006N2S demande C= 55,1; H= S,I; N= 7,15%.
EXEMPLE 18.
Benzylpénicillinate de furfuryle.
Une suspension de sel de triéthylazine de benzylpénicilline (2,17 gr) dans de l'éther (20 ml) était soumise à agitation pendant l'addition de chloroformiate d'éthyle (0,5 ml) puis de pyridine 2 (gouttes).
Après 10 minutes, de l'alcool furfurylique (0,43 ml) était ajouté, et le mélange était soumis à reflux pendant 30 minutes. Il était refroidi, filtré, et le filtrat était lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué (0,02N), une solution de bicarbonate de soude, de l'eau, et finalement il était séché sur du sulfate de magnésium. A ce stade, l'ester se cristallisait ; du chloroforme (20 ml) était ajouté et la solution était filtrée pour être libérée du sulfate de magnésium. Une évaporation du solvant sous le vide donnait une gomme (0,95 gr) qui se cristallisait lentement à partir de tétrachlorure de carbone, sous forme d'aiguilles blanches (0,25 gr), point
EMI10.2
de fusion: lI9 -124. .
Une recristallisation à partir de tétrachlorure de carbone élevait le point de fusion jusqu'à 127 -129 . [Ó] 22 + 1630 (c= 1 dans CHCl3).
EXEMPLE 19.
EMI10.3
Cyclohexylamide de benzy1pénicilline.
Une suspension de sel de triéthylamine de benzylpénicilline (2,17 gr) dans du dioxan (10 ml) était soumise à agitation pendant l'addition de chloroformiate d'éthyle (0,5 ml) puis de pyridine (2 gouttes). Après 10
EMI10.4
minutes, de la cyclohexylamide (0,61 ml) était ajoutée, et le mélange lais- sé au repos à la température ambiante pendant 30 minutes. Il était ensuite filtré, et la plus grande partie du dioxan était enlevée du filtrat sous le vicie. Un excès d'eau était ajouté, et le mélange était extrait avec du chloroforme, lavé ensuite et séché comme à l'exemple 18. Une évaporation du solvant sous le vide donnait un solide gommeux (3 gr) qui se cristallisait
EMI10.5
à partir d'acétate d étY120s0US forme de plaques blanches (1 gr), point de fusion: 1930-1950. [,1,. D + 246 (c = 1 dans CHC1 ).
EXEMPLE 20.
Cyc10hexylamide de benzylpénieilline.
Une suspension de sel de triéthylamine de benzylpénieilline (2,17 gr) dans du tétrahydrofurane (10 ml) était soumise à agitation pendant l'addition de chloroformiate d'éthyle (0,5 ml) puis de pyridine (2 gouttes).
EMI10.6
Après 10 minutes, de la cyclohexylamide (0,61 ml) était ajoutée, et le mé- lange était laissé au repos à la température ambiante pendant 30 minutes.
Il était ensuite traité comme dans l'exemple 19, ce qui donnait un solide blanc gommeux (2,9 gr) qui se cristallisait à partir d'acétate d'éthyle-sous forme de plaques blanches (0,95 gr), point de fusion: 195 -196 . [[alpha]] 20D +
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246,5 (c = 1 dans CHCl3).
EXEMPLE 21.
EMI11.1
..¯------=-Cyclohexlamide de benzylpénicilline.
Du chloroformiate de méthyle (0,5 ml) était ajouté à une suspension, soumise à agitation, de sel de triéthylamine de benzylpénîcilline (2,17 gr) et de pyridine (3 gouttes) dans de l'acétate d'éthyle (20 c.c.).
De la cyclohexylamine (0,61 ml) était ajoutée, et le mélange était laissé au repos pendant 30 minutes. Le produit était isolé comme dans l'exemple pré-
EMI11.2
cédent * poids* 1,5 gr; point de fusion 195 -197 eo4 -7 D + 2g7 (c= 1 dans CHAl3.
EXEMPLE 22.
EMI11.3
Benzlxénïcillinate de 3-morpholïrot-2-yl.
De la benzylpénicilline de sodium (7,12 gr) dans de l'acétone sèche (50 coco) contenant 2 gouttes de pyridine était soumise à agitation à
EMI11.4
0 C avec du chloroformiate d'éthyle (2,.7 gr). Après 10 minutes, le chloru- re de sodium précipité était enlevé pan filtration à travers un remplissage de kieselguhr. Le filtrat était concentré sous le vide jusqu'à environ 25 c.c., et du 3-morpholinopropan-2-ol (3,9 gr) était ajouté à 0 . Le solvant restent était enlevé sous le vide, l'huile résiduaire était dissoute dans un peu d'acétone, et l'ester de pénicilline se précipitait par addition d'un peu de pétrole. La liqueur surnageante était enlevée par décantation, l'ester était dissous dans de l'éther (100 caca) et filtré de toute matière solide.
L'iodhydrate était précipité par addition goutte à goutte d'une
EMI11.5
solution éthérée 0,2 N d'acide iodhydrique (80 c.c.) à une solution éthérée bien agitée de l'ester, maintenue à 0 dans un bain glacé. Le solide était enlevé par filtration et séché sous le vide. L'iodhydrate était une poudre amorphe jaune pâle (6 gr), se décomposant à la chaleur. [Ó] D + 87
EMI11.6
(c = 1 dans CECI.-). ( Trouvés N= 6,5; I= 21,3. Le C 23H3205N3SI demande N= 7,1; I= 21,5%).
Le composé avait une activité de 800 unités par milligramme,
EXEMPLE 23.
EMI11.7
Bis-benzylpénicillinate de N-étby1diéthanolamine.
Du sel de triéthylammonium de benzylpénïcilline (8,7 gr)dans du chloroforme (30 coco) contenant de la pyridine (3 gouttes) était traité à 0 avec du chloroformiate d'éthyle (2,17 gr) dans du chloroforme (20 c.c.). Après agitation de la solution pendant 10 minutes, de la N-éthyldiéthanolamine (1,33 gr) était ajoutée, et le mélange de réaction était laissé au repos à 0 pendant 3 jours. La solution au chloroforme était lavée avec de l'eau, avec une solution tampon à pH : 7,8, et avec de l'eau. L'extrait au chloroforme était séché sur du MgS04, et le solvant était enlevé sous le vide, ce, qui donnait une gomme jaune (7,12 gr) qui titrait 1070 unités internationales par milligramme.
Le chlorhydrate était préparé en dissolvant la base d'ester dans de l'isopropanol (100 c.c.) et en ajoutant de l'acide chlorhydrique isopropanolique (10 c.c. de 1,0 N). Lors de l'addition d'un grand volume d'éther, une matière gommeuse se séparait. Une trituration répétée de cette ma-
EMI11.8
tière donnait un solide de couleur champiè pâle (4,1 gr) . Àrd,7 4L + 11,1,,
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(c= 1 dans CHCl3). (Trouves CI = 4,3, le C38H48O8N5S2Cl demandait Cl = 4,35%).
Le solide titrait 1200 unités internationales par milligramme.
Un autre échantillon de la base d'ester (2,5 gr) dans un mélan- ge d'isopropanol et d'éther (1/1; 20 coco) lors d'un traitement avec de l'a- cide iodhydrique éthéré (léger excés) donnait 1'iodhydrate sous forme d'une poudre amorphe jaune (1,85 gr). [Ó] D + 140 (c= 1 dans CHCl3). (Trou- ves I= 14.5%. Le C38H48O8N5S2I demande 1 = 14,2%).
Le solide titrait 1270 unités internationales par milligramme.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation des composés de la formule générale:
EMI12.1
dans laquelle R1 est de 1-'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R2 est un groupe alkyle, aralkyle, ou aryle, dans lequel un sel de pénicilline est mis en réaction dans un solvant inerte avec un ester chloroformique.
2. 2Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe alkyle n'ayant pas plus de 4 atomes de car- boneo
3. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, dans lequel R2 est un groupe de méthyle, éthyle, propyle, butyle ou benzyle.
4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le sel de pénicilline est un sel d'aminé tertiaire de pénicilline.
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IMPROVEMENTS RELATING TO THE PREPARATION OF PENICILLIN DERIVATIVES,
The present invention relates to improvements relating to the preparation of esters and amides of penicillin G and penicillin X. As is known, penicillin G and penicillin X can be represented by the general formula
EMI1.1
wherein R1 is hydrogen in the case of penicillin G or a hydroxyl group in the case of penicillin X. The term "penicillin" as used hereinafter refers to penicillin G or penicillin X.
It has been recognized that maintaining a suitable concentration
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penicillin in certain parts of the body can be prolonged by administering to the patient some of the penicillin derivatives; an example of a derivative suitable for this purpose is diethylaminoethyl ester of penicillin; it is believed that it may be possible to obtain a similar effect by converting penicillin to either of its carboxylic acid derivatives.
During the research work, which the Applicant has carried out in this field, it has discovered a new and simple process for the manufacture of penicillin esters and amides, which it believes to be advantageous, in general, and also of general application. In several cases, the production is better than that obtained by the methods known until now. The new process of the invention consequently facilitates research in the field of penicillin esters and amides and is particularly advantageous in that it is generally applicable, in contrast to the processes known hitherto; it gives reasonable productions and is easy to implement.
In addition, no reagents are required, which could cause rapid decomposition of the penicillin.
The new process of the invention for the preparation of penicillin esters and amides is based on the use, as intermediates, of new compounds of the general formula:
EMI2.1
in which R1 has the same meaning as above, and R2 is an alkyl, aralkyl or aryl group. These compounds, which can be easily prepared by the action of a chloroform ester on a salt of penicillin, can be easily converted into a penicillin ester by treatment with a hydroxylic compound under basic conditions, or to a amide by treatment with a primary or secondary amine.
Consequently, the invention comprises, as new compounds, the compounds of the general formula II above, in which R has the same meaning as above.
According to another feature of the invention, there is provided a process for the preparation of compounds of the general formula II, wherein a salt of penicillin is reacted in an inert solvent with a chloroform ester.
According to yet another feature of the invention, there is provided a process for the production of penicillin esters and amides, wherein compounds of the general formula II are reacted in an inert solvent with a hydroxyl compound under conditions. basic, as defined below, or with a primary or secondary amine.
Applicant prefers to use compounds of general formula II, in which is an alkyl group having not more than four carbon atoms, for example, a methyl, ethyl, propryl or butyl group, or a benzyl group, and the invention particularly comprises these compounds
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posed, their preparation, as described here, and their conversion into esters or amides.
The process according to the invention is of particular value in the preparation of diethylaminoethyl ester of penicillin, which is known to have valuable therapeutic properties, especially in the treatment of diseased lung tissue.
The invention, therefore, particularly comprises a process for the production of diethylaminoethyl ester of penicillin, wherein compounds of the above general formula II are reacted with diethylaminoethanol in the presence of an inert solvent.
It should be noted, however, that in the conversion of penicillin to an ester or an amide according to the invention, it is not necessary to isolate the intermediate compound and that the desired compounds can be obtained by reaction of the salt. of penicillin in a solvent with the chloroform ester, and then addition, in the case of esters, of the hydroxyl compound under basic conditions, or in the case of amides, addition of the primary amine or secondary.
Any suitable salt of penicillin can be used in the process of the invention, either an organic base salt or a metal salt. Certain salts, for example primary amine salts, are obviously not suitable, since their basic parts can react with the anhydride; it must be remembered that there are a number of metals and organic bases which either destroy penicillin or do not form salts with it. Applicants prefer to use penicillin salts of tertiary amines, for example triethylamine and N-ethylpiperidine, but other examples of suitable salts are the sodium and potassium salts.
The solvents used in the formation of the new compounds of the general formula II must of course be inert to the reactants.
Where penicillin salts derived from organic bases are used, Applicant prefers to employ solvents such as chloroform, ethyl acetate, acetone or ether, and when metal salts are used Applicant prefers that the solvent be. a water-miscible solvent, such as acetone, dioxane or tetrahydrofuran, with or without the addition of water. It is preferable that such aqueous solvents contain no more than about 30% water. Such solvents are also suitable for the second phase, and the solvents used in the first and second phases can of course be the same.
The processes described herein are preferably carried out at low temperatures on the order of -20 C to + 60 C, and about 0 C is a suitable temperature.
As indicated above, when forming the esters according to the invention, the hydroxylic compound is added under basic conditions; it should be understood that such basic conditions are provided either by the presence of a tertiary amine or by the use of a hydroxylic compound which itself contains a tertiary amine group.
Examples of tertiary amines suitable for creating the basic conditions are pyridine, dimethylaniline, or triethylamine.
Normally, it will not be necessary to isolate the compound of the above general formula II in the preparation of esters and amides, described herein, but it can be isolated, if desired, by example as described below in Example 10.
The esters and amides prepared according to the invention can, for example, be isolated starting from the reaction mixture, in one of the following three ways, depending on the type of ester or amide formed.
1.- Neutral esters and amides.
A solution in the non-aqueous solvent or a chlorine extract
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roform from the aqueous solution is washed with citralte buffer solution (pH: 2.0) to remove excess base, and with phosphate buffer solution (pH: 8.0) to remove any unconverted penicillin; the solutim is dried and the solvent is removed therefrom by distillation.
2. - Basic esters and amides.
The solution of the reagents in an organic solvent, immiscible in water, is washed with a phosphate buffer solution (pH: 8.0), and dried; the solvent is removed therefrom by distillation, and the residue is taken up in acetone or other suitable solvent, from which the amide or the basic ester is precipitated in the form of halhydric acid.
3. - Acid esters and amides.
The solution of the reagents in an organic solvent, immiscible in water, is extracted with a solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is made acidic, extracted with a suitable organic solvent, the organic extract is dried, and the solvent is removed by distillation.
To better understand the invention, the following examples are given but by way of illustration only.
EXAMPLE 1.
Methyl benzylpenicillinate.
(a) Benzylpenicillin triethylammonium salt (1.9 g) in alcohol-free chloroform (10 c. c.) was stirred at 0 with a solution of ethyl chloroformate (0.475 g) in chloroform (5 c. c.) for 10 minutes. To the clear, colorless solution was added methanol (10 c.c.) containing a few drops of pyridine. A slow evolution of carbon dioxide was observed. After standing at 0 for one hour, the reaction mixture was poured into a large volume of water, and extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with a citrate buffer solution at pH = 2, followed by two washes with a phosphate buffer solution è. pH = 7.8.
After drying, the chloroform was removed by distillation under reduced pressure to give a white solid (0.81 gr.). Recrystallization from carbon tetrachloride gave pure methyl ester (0.51 g); melting point: 96.5 - 97.5 [Ó] 22D + 172 (c = 1 in CHAL3), (see Penicillin Monograph, Princeton 1945, page 94).
(b) Sodium benzylpenicillinate (3.56 gr) in aqueous acetone (25 cc of 90% acetone) was mixed at 0 with a solution of ethyl chloroformate (1.085 gr) in acetone (5 cc) for 10 minutes. The precipitated sodium chloride was removed by filtration. To the clear filtrate was added methanol (10 c.c.) containing a few drops of pyridine, the reaction mixture was left to stand at 0 for one hour before being poured into a large volume of water.
The organic material was extracted with chloroform, the extract being washed once with a buffer solution at pH = 2 and twice at pH = 7.8. After drying, the solvent was removed under reduced pressure, the white solid residue was recrystallized from carbon tetrachloride / petroleum ether to produce pure methyl ester (2.12 gr; 66%); melting point: 96.5 - 97.50 [Ó] 22D + 1720 (in CHCl3).
EXAMPLE 2.
Phenyl benzylpenicillinate.
Benzylpenicillin triethylammonium salt (4.35 g) in alcohol-free chloroform (10 c.c.) was stirred at 0 with a solution of ethyl chloroformate (1.085 g) in chloroform (10 c.c.) for
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10 minutes. Phenol (0.94 g) in 10 c.c. chloroform containing a few drops of pyridine was added, and the reaction mixture allowed to stand at 0 overnight. The chloroform solution was washed at @ pH = 2 and twice at pH = 7.1. After drying, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, the residue was dissolved in ether (20 cc) and allowed to stand. to 0 for a few hours.
The white crystals which had formed were collected and recrystallized from ethyl acetate / ether, the phenyl ester was obtained as white needles (1.09 gr; 27%); melting point: 154 - 155.
[Ó] 22D + 1510 (c = 1 in CHC). (Found: C = 64.5%; H = 5.5%; N = 7.05%).
C22H22O4N2S demands C = 64.35%; H = 3.4%; N, 6.85%.
EXAMPLE 3.
2-Diethylaminoethyl benzylpenicillinate.
(a) Potassium benzylpenicillinate (3.73 gr) in aqueous acetone (25 cc of 90% acetone) at 0 was treated with ethyl chlorofomate (1.085 gr) in acetone (5 cc) for 10 minutes.
Diethylaminoethanol (1.13 g) in acetone (5 c.c.) was added, and the reaction mixture was allowed to stand at 0 for 30 minutes.
After pouring into a large volume of cold water, the organic material was extracted with chloroform. The solvent was removed in vacuo, leaving a brown gum (1.87 g). The gum was dissolved in acetone (1.0 coconut), and the solution was then added, with vigorous stirring, to a glacial solution of glacial diacetic acid (0.4 cc) in water (6.5 cc). ). The aqueous solution was extracted with a little ethyl acetate, then cooled to 0, and a solution of sodium iodide (1 g) in water was added slowly. The white solid which precipitated was removed by filtration and dried. The production of ester hydrochloride was 2.31 g; melting point: 177 -178. (Found: 1 = 22.55. C22 H32O4N3SI requires I = 22.6%.
(b) Benzylpenicillin triethylammonium salt (8.7 g) in chloroform (22 c.c.) was treated with ethyl chloroformate (2.17 g) in chloroform (10 c.c.) at 0 for 10 minutes. To the clear solution was added diethylaminoethanol (2.34 g) in chloroform (10 o.c.), and the ablution was allowed to stand at 0 for 40 minutes. After washing the chloroform solution with water, the solvent was removed and the residue (7.48 g) was dissolved in acetone (2 c.c.).
The acetone solution, cooled to 0, was slowly added to a well stirred solution of glacial acetic acid (1.6 coco), water (20 c.c.) and ice (7 g). The aqueous solution was filtered off from a little gummy solid which had formed, and then a solution of sodium iodide (4 g) in water (coconut) was slowly added to the ice-cold solution.
The ester hydrochloride precipitated was collected as a creamy solid (8.23 g) with a melting point of 173-177.
EXAMPLE 4.
Benzylpenicillin cyclohexylamide.
(a) Benzylpenicillin triethylammonium salt (4.35g) in alcohol-free chloroform (10cc) was stirred at 0 with ethyl chloroformate (1.085g) in chloroform (10cc) for 10 minutes . Cyclohexylamine (0.99 g) in chloroform (10 coir) was added to the clear solution, and serious evolution of carbon dioxide was observed. After standing at 0 for 30 minutes, the chloroform solution was washed with buffer solutions at pH = 2 and pH = 7.8; after drying, the solvent was removed under reduced pressure to give a pale tawny solid (4.1 g).
Crystallization from a-
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Ethyl ketate gave benzylpenicillin cyclohexylamide as
EMI6.1
white plaques (3.42 gr; B4%); melting point: 197.5 -199 (, <. J 2D + 246 (c = 1 in CHCl3). (Found: 0 = 63, g; H = 7.0; N = 9.85. Ch03N3S demands C = 63 , 6; H = 7.05; N = 10.1%.
(b) Sodium benzylpenicillinate (3.566 g) in aqueous acetone (25 cc of 90% acetone) was stirred at 0 with a solution of ethyl chloroformate (1.085 g) in acetone. (5 cc) for 10 minutes. The precipitated sodium chloride was removed by filtration, and to the clear filtrate was added cyclohexylamine (0.99 g). After standing at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into a buffer solution at pH = 2, and the organic material was extracted with chloroform.
The chloroform extract was washed twice with a buffer solution pH = 7.8, dried, and the solvent was removed in vacuo. The residual solid (2.1 gr) was recrystallized from ethyl acetate to give cyclohexylamide in the form of white plaques.
EMI6.2
(1.75 gr; 42%); melting point: 1960-1g7o [ç (, J 1 + 248 (c = 1 in CHCl3).
EXAMPLE 5.
EMI6.3
Benzylpenicillin 2,2-dimethyloyclohexylamide.
Prepared as for the benzylpenicillin cyclohexylamide of Example 4 (a) above, and this, from triethylammonium salt of benzylpenicillin (4.35 gr), ethyl chloroformate (1.085 gr) and
EMI6.4
2,2-dimethylyclohexylamine (1.27 g). Isolated in the form of white cubes (2.97 gr; 65%); melting point: 218-2200 (d) [if.] D + 213 (c = 1 in CHC13). (Found: C = 65.0; H = 7.6; N = 9. G24H3303N3S calls for C = 64.95; H = 7.5; N = 9.45%).
EXAMPLE 6 Benzylpenicillin p-Toluidide.
Prepared as for the benzylpenicillin cyclohexylamide of Example 4 (a) above, and this, from triethylammonium salt of benzylpenicillin (4.35 gr), ethyl chloroformate (1.085 gr), and p -toluidine (1.07 gr). Isolated in the form of white needles (3.65 gr; 86%);
EMI6.5
melting point: 192 -193 J D + 286 (c = 1 in GHG13). (Found} C = 65.8; H = 6.3; N = 9.95; G23H2503N3S2 calls for c = 65.25; H = 595; N = 9.9%).
EXAMPLE 7.
Benzylpenicillin morphalide.
EMI6.6
Prepared as for the benzylpenicillin cyclohexylamide of Example 4 (a) above, and this, from triethylammonium salt of benzylpenicillin (4.35 gr), ethyl chloroformate (1.085 gr), and morpholine (0.87 gr). Isolated in the form of white needles (3.12 gr; 78%);
EMI6.7
melting point: 176.5 -17S CC, 1 D + 89 (c = 1 in CECI-). (Found: 59.6; HF 6.15; N = 10.9. G2flH2504A3S requires C = 'H = 6.25; N = 10.4%.
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EXAMPLE 8.
EMI7.1
Benz 1 enicillin diethylaminoethylamide Prepared as for the bonzylpéniblilné cyclohexylamine of Example 4 (a) above, except that the washing with the acidic buffer solution at pH = 2 was omitted. Preparation starting from triethylamm6ni salt of benzylpenicillin (4.35 gr) 9 of ethyl chloroformate (1.085 gr), and T, N-diethylethylened3.ami.ne (1.16 gr). Isolated in the form of white cubes (3.72 gr; 82%); melting point: 1 / .3, 5 -7.1, 5 0 ', (JD + 227 (c = 1 in CHC1.3)' (Found: C = 61.0; H = 7.4; N = 12.9 G22H3203N4S1 requires C = 61.1; H = 7.45; N = 12.95%).
EXAMPLE 9.
EMI7.2
Benz ethanolamide: v1penicillin.
Prepared as for the benzylpenicillin cyclohexylamide of Example 4 (a), and this, from the triethylammonium salt of benzylpeni-
EMI7.3
cillin (4.35 gr), ethyl chloroformate (1.085 gr), and ethanolamine (0.61 gr). Isolated as white feathery rosettes (3.24 22; 86%) from ethyl acetate; melting point: 129 -131 [Ó] D + 256
EMI7.4
(c = 1 in CH01 (Found: C = 57.1; H: 6.4; N = 10.95. Cl $ H04I3S requires C = 57.3; H = 6.15; N = 11, 15% ).
EXAMPLE 10.
EMI7.5
Benzylpenicillin carbethozyanhydzide.
Benzylpenicillin triethylammonium salt (4.35 g) in dry chloroform (20 c.c.) at 0 was stirred with ethyl chloroformate (1.085 g) in chloroform (10 c.c.) for 10 minutes. The chloroform solution was washed twice with ice water, dried (MgSO4), and the solvent was removed in vacuo to 0. The last traces of chloroform were removed below 25 at a pressure of 10-4 m.m. Benzylpenicillin carbethoxyanhydride was isolated as a gum.
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colorless (1.95 gr) 1 ± d DZ + 159 (c = 1 in CHCl3). (Found: G = 55.9: H = 5.65; N = 6.95. G19H2206N2S calls for C = 56.15; H = 5.54; N = 6.9%).
EXAMPLE 11.
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Benzylpenicillin p-amidobenzo3lque acid Triethylammonium salt of benzylpenicillin (4.35 gr)
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in dry acetone (20 c.c.) was stirred at 0 with ethyl chloroformate (1.085 g) in acetone (10 c.c.) for 20 minutes, the white needles which separated being removed by filtration; to the filtrate
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p-Aminobenzo3que acid (1.37 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. It was then poured into a large volume of water, and the organic material was extracted with ethyl acetate; and the acidic material was extracted from ethyl acetate with sodium bicarbonate solution.
The aqueous layer was separated, acidified, and the organic material was extracted into chlorofor-
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me. After drying, the volume of the chloroform solution was reduced by distillation, ether and petroleum ether were added, and the solution was left to stand overnight. The solid that was formed
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me was collected and recrystallized from ethyl acetate / gasoline.
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petroleum, which gave benzylpenicillin p-am3.dobenzoque acid as a white solid (3.2 g); melting point: 130-138 (d) [Ó] 22 + 301 (c = 1 in ethyl acetate). (Holysz and Stavely ,. loco
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citate give melting point: 130 -135 (d) rI, J z + 295 in ethyl acetate).
EXAMPLE 12.
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Benzyl-penicillin carbobenzyloxyanhydride. Benzylpenicillin triethylamine salt (4.35 gr) dissolved
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in chloroform "Analar" (25 na) was stirred in an ice-water bath during the addition of a solution of benzyl chloroformate in toluene (42% w / v; 2.47 ml). After ten minutes, the solution was washed quickly with two parts of ice water, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure, which gave a pale yellow golden gum (2.8 g) which did not. could not be crystallized or purified again.
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[- <. 2g + 1 /., B (1% in chloroform). (Found: N = 6.81%. G24H2.4 N28 requires N = 5.98%).
To a solution of the anhydride prepared as above was added a solution of furfuryl alcohol (0.98 gr) in "Analar" chloroform (10 ml). The solution was left to stand at room temperature for one and a half hours after adding triethylamine (4 drops), and then washed with citric acid solution (0.1M), solution of
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disodium phosphate (0.24) and water, and dried over sodium sulfate.
Removal of the solvent under reduced pressure gave a yellow oil (2.86 g) which, on dissolution in carbon tetrachloride, slowly deposited crystals of furfuryl benzylpenicillinate (0.63 g); melting point: 121 -124.
Two recrystallizations from carbon tetrachloride
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raised the melting point to 130.5 -133.5. (Found: N = 6.8. G21H2.2 5N2S requires N = 6.8%).
EXAMPLE 13.
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Benzylpenicillin cyelohexylamide.
To a solution of the anhydride prepared as in the example read was added a solution of eyelohexylamine (0.99 g) in "Analar" chloroform (10 ml). After standing for half an hour at room temperature, the solution was washed, dried and evaporated as above, to give a yellow semi-solid (3.09 g). Crystallization from acetate
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ethyl gave benzylpenicylin cyclohexylamide as white plaques (0.86 g), melting point: 191 -193, not decreased on admixture with an authentic specimen.
EXAMPLE 14.
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Benzylpenicillin carboisobutyloxyanhydride.
Benzylpenicillin triethylamine salt (4.35 g), dissolved in "Analar" chloroform (15 ml) was stirred in an ice water bath during the addition of a solution of isobutyl chloroformate in toluene ( 11.4%; 11.9 ml). After ten minutes, the solution was washed off quickly
<Desc / Clms Page number 9>
with two parts of ice water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give a pale yellow gum (2.60 gr) which could not be crystallized or purified again.
[Ó] 20 + 14 (1% in CHCl3). (Found: N = 6.46%. C21H26O6N2S calls for N = 6.45%).
To a solution of the anhydride prepared as above was added a solution of furfuryl alcohol (0.98 g) in chloroform ® "Analar" (10 ml). Triethylamine (4 drops) was added, and the solution was refluxed for half an hour before being treated as in Example 12, which gave a yellow gum (4.11 g). The gum dissolved in ethyl acetate was passed through an alumina column (100 g) weakened by the addition of dilute acetic acid (10%; 5 ml).
Evaporation under reduced pressure of the eluate gave a yellow oil (1.88 g) which, on crystallization and recrystallization from carbon tetrachloride, gave benzylpenicillin furfuryl ester (0.31 g). melting point: 129.50-131.5, not decreased on admixture with an authentic specimen.
EXAMPLE 15.
Benzylpenicillin cyclohexylamide.
To an ice-cold solution of the anhydride prepared (as in Example 14, was added a solution of cyclohexylamine (0.99 g) in "Analar" chloroform (10 ml). After three quarters of an hour at room temperature. ice bath, the solution was washed, dried and evaporated as in Example 12 to give a white solid (3.9 g), melting point 170 -178, which crystallized from ethyl acetate under white plaque form (2.26 g), melting point: 196 -197, not decreased when mixed with an authentic specimen of benzylpenicillin cyclohexylamide.
EXAMPLE 16.
Benzylpenicillin carboisopropyloxyanhydride.
Benzylpenicillin triethylamine salt (8.7 g) dissolved in "Analar" chloroform (30 ml) was stirred in an ice-water bath during the addition of a solution of isopropyl chloroformate in toluene ( 6.4%; 38.2 ml). After 30 minutes, the mixture was diluted to 200 ml with "Analar" chloroform, and divided into two parts. One part was washed quickly twice with ice-cold water, dried over sodium sulphate, and evaporated to dryness under reduced pressure, resulting in an almost colorless glass (2.74 gr) which did not could not be crystallized.
[Ó] 20 + 151 (1% in CHCl3). (Found: N = 6.9%. C20H24O6N2S
D asks for N = 6.7%).
To the other part of the anhydride solution was added a solution of cyclohexylamine (0.99 g) in "Analar" chloroform (10 ml). after an hour and a half at room temperature, the solution was washed, dried and evaporated, as in Example 12, which gave a white solid (3.00 g), melting point: 159 -166, which crystallized from ethyl acetate in the form of white plaques (1.63 g), melting point: 191 -193, not decreased on admixture with an authentic specimen of benzylpenicillin cyclohexylamide.
EXAMPLE 17.
Benzylpenicillin carbomethoxyanhydride.
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Benzylpenicillin triethylamine salt (2.17g) dissolved in "Analar" chloroform (10ml) was stirred at room temperature during the addition of methyl chloroformate (0.4ml). After 10 minutes, the solution was washed twice with! cold water, dried over magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. An almost colorless gum (1.8 gr) was obtained which could not be crystallized. - + 151.8 (c = 1
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in CHCl3). (Found: C: 53.2%; H = 5.5%; N = 7.21%. C 18 H2006N2S requires C = 55.1; H = S, I; N = 7.15%.
EXAMPLE 18.
Furfuryl benzylpenicillinate.
A suspension of benzylpenicillin triethylazine salt (2.17g) in ether (20ml) was stirred while adding ethyl chloroformate (0.5ml) followed by pyridine 2 (drops).
After 10 minutes, furfuryl alcohol (0.43 ml) was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. It was cooled, filtered, and the filtrate was washed with water, dilute hydrochloric acid (0.02N), baking soda solution, water, and finally it was dried over sodium sulfate. magnesium. At this stage, the ester crystallized; chloroform (20 mL) was added and the solution was filtered to release magnesium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave a gum (0.95 gr) which slowly crystallized from carbon tetrachloride, in the form of white needles (0.25 gr), period
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fusion: lI9 -124. .
Recrystallization from carbon tetrachloride raised the melting point to 127-129. [Ó] 22 + 1630 (c = 1 in CHCl3).
EXAMPLE 19.
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Benzy1penicillin cyclohexylamide.
A suspension of benzylpenicillin triethylamine salt (2.17g) in dioxan (10ml) was stirred while adding ethyl chloroformate (0.5ml) followed by pyridine (2 drops). After 10
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minutes, cyclohexylamide (0.61 ml) was added, and the mixture allowed to stand at room temperature for 30 minutes. It was then filtered, and most of the dioxan was removed from the filtrate under the liquid. Excess water was added, and the mixture was extracted with chloroform, then washed and dried as in Example 18. Evaporation of the solvent in vacuo gave a gummy solid (3 g) which crystallized.
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from ethyl acetate 120s0US forms white plaques (1 gr), melting point: 1930-1950. [, 1 ,. D + 246 (c = 1 in CHC1).
EXAMPLE 20.
Benzylpenillin cyc10hexylamide.
A suspension of benzylpenillin triethylamine salt (2.17g) in tetrahydrofuran (10ml) was stirred while adding ethyl chloroformate (0.5ml) followed by pyridine (2 drops).
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After 10 minutes, cyclohexylamide (0.61 ml) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes.
It was then treated as in Example 19, which gave a gummy white solid (2.9 g) which crystallized from ethyl acetate - in the form of white plaques (0.95 g), point fusion: 195 -196. [[alpha]] 20D +
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246.5 (c = 1 in CHCl3).
EXAMPLE 21.
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..¯ ------ = - Benzylpenicillin cyclohexlamide.
Methyl chloroformate (0.5 ml) was added to a suspension, stirred, of benzylpenicillin triethylamine salt (2.17 g) and pyridine (3 drops) in ethyl acetate (20 cc. ).
Cyclohexylamine (0.61 ml) was added, and the mixture was allowed to stand for 30 minutes. The product was isolated as in the example above.
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yield * weight * 1.5 gr; melting point 195 -197 eo4 -7 D + 2g7 (c = 1 in CHAl3.
EXAMPLE 22.
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3-Morpholirot-2-yl benzlxenicillinate.
Sodium benzylpenicillin (7.12 gr) in dry acetone (50 coconut) containing 2 drops of pyridine was stirred at
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0 C with ethyl chloroformate (2.7 g). After 10 minutes the precipitated sodium chloride was removed by filtration through a fill of kieselguhr. The filtrate was concentrated in vacuo to about 25 c.c., and 3-morpholinopropan-2-ol (3.9 g) was added to 0. The remaining solvent was removed in vacuo, the residual oil was dissolved in a little acetone, and the penicillin ester was precipitated by the addition of a little petroleum. The supernatant liquor was removed by decantation, the ester was dissolved in ether (100 poops) and filtered from any solid matter.
The hydrochloride was precipitated by the dropwise addition of a
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0.2N ethereal solution of hydriodic acid (80 c.c.) to a well-stirred ethereal solution of the ester, kept at 0 in an ice bath. The solid was removed by filtration and dried in vacuo. The hydrochloride was a pale yellow amorphous powder (6 g), decomposing on heat. [Ó] D + 87
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(c = 1 in THIS.-). (Found N = 6.5; I = 21.3. C 23H3205N3SI requires N = 7.1; I = 21.5%).
The compound had an activity of 800 units per milligram,
EXAMPLE 23.
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N-etby1diethanolamine bis-benzylpenicillinate.
Benzylpenicillin triethylammonium salt (8.7 gr) in chloroform (30 coconut) containing pyridine (3 drops) was treated to 0 with ethyl chloroformate (2.17 gr) in chloroform (20 cc) . After stirring the solution for 10 minutes, N-ethyldiethanolamine (1.33 g) was added, and the reaction mixture was allowed to stand at 0 for 3 days. The chloroform solution was washed with water, with a buffer solution at pH: 7.8, and with water. The chloroform extract was dried over MgSO4, and the solvent was removed in vacuo, yielding a yellow gum (7.12 gr) which titrated 1070 international units per milligram.
The hydrochloride was prepared by dissolving the ester base in isopropanol (100 c.c.) and adding isopropanolic hydrochloric acid (10 c.c. of 1.0 N). Upon addition of a large volume of ether, a gummy material separated. Repeated trituration of this ma-
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tière gave a pale mushroom-colored solid (4.1 gr). Rd, 7 4L + 11.1 ,,
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(c = 1 in CHCl3). (Found CI = 4.3, C38H48O8N5S2Cl required Cl = 4.35%).
The solid titrated 1200 international units per milligram.
Another sample of the ester base (2.5 g) in a mixture of isopropanol and ether (1/1; 20 coconut) when treated with ethereal hydriodic acid ( slight excess) gave the hydrochloride as a yellow amorphous powder (1.85 g). [Ó] D + 140 (c = 1 in CHCl3). (I holes = 14.5%. C38H48O8N5S2I requires 1 = 14.2%).
The solid titrated 1270 international units per milligram.
CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the general formula:
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wherein R1 is 1-hydrogen or a hydroxyl group, and R2 is an alkyl, aralkyl, or aryl group, wherein a salt of penicillin is reacted in an inert solvent with a chloroform ester.
2. 2A process for the preparation of compounds according to claim 1, wherein R is an alkyl group having not more than 4 carbon atoms.
3. A process for preparing compounds according to claim 1, wherein R2 is a methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl group.
4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the penicillin salt is a tertiary amine salt of penicillin.