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La présente invention, à la réalisation de laquelle a par-ticipé M. Serge TCHELITCHEFF, concerne de nouveaux esters possédant une activité thérapeutique et leur procédé de préparation.
Ces nouveaux esters sont formés par les antibiotiques du type spiramycine avec des mono- ou di- acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques mono- ou bi-cycliques, Lorsque l'acide est un diacide, l'une des fonctions acide peut être estérifiée par un reste hydrocarboné autre qu'un reste dérivé de l'une des spiramycines,
Par antibiotique du type spiramycine, on entend la spiramycine elle-même telle qu'elle est obtenue par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet français déposée le 31/7/53 pour "Nouvel antibiotique et son procédé de préparation", ses différents
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constituants : spiramycines I, II et III et les différents produits d'hydrogénation de ces divers antibiotiques (hydrospiramycines)..
Les antibiotiques du type spiramycine possèdent 4 fonctions estérifiables. On peut donc à volonté estérifier une ou plusieurs fonctions suivant les proportions de réactifs utilisées.
Les nouveaux esters sont obtenus, suivant l'invention,par acylation d'un antibiotique du type spiramycine, de préférence au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide. On opère soit à la température ordinaire, ce qui simplifie le mode opératoire, soit à une température plus élevée, ce qui accélère sensiblement la réaction Il n'y a cependant pas intérêt à opérer à une température supérieure à 1200 car dans ces conditions l'antibiotique de départ peut se décomposer partiellement ce qui entraîne des pertes.
On opère avec ou sans solvant organique, de préférence en présence d'un composé basique qui peut se trouver en solution ou en suspension dans le milieu. On utilise soit les quantités théoriques des réactifs soit un léger excès de l'un par rapport à l'autre.
Parmi les composés basiques utilisables, on peut citer à titre d'exemples les carbonates et bicarbonates alcalins,les aminés tertiaires, les bases hétérocycliques tertiaires telles que pyridine ou alcoylpipéridine.
Les nouveaux dérivés conservent l'activité des antibiotiques du type spiramycine avec l'avantage d'être pratiquement dépourvus de saveur.
Les exemples suivants, donnés à titre nor limitatif,montrent comment l'invention peut être mise en pratiquer dans ces exemples "spiramycine" désigne le mélange obtenu selon la demande
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de brevet précitée; Iltétrahydros--)irainyci-ne" désigne le produit d'hydrogénation de la "spiramycine" Les points de fusion ont été @ déterminés au bloc Kofler.
EXEMPLE 1.- A une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60 cm3 d'acétone anhydre exempte d'alcool on ajoute 15 g de bicarbonate
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de sodium sec et 4,5 g de chlorocarbonate d'éthyle. Après trois heures d'agitation on essore le solide* Par évaporation de l'acétone on obtient 11 g d'un produit qui, après recristallisation dans un mélange toluène - cyclohexane, présente les constantes suivantes :
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P.F. 160 - lb5 ; D7= - 9505 (c = 1 , méthanol) et dont l'analyse montre qu'il s'agit de la monoéthoxyformyispirsjnycine de formule brute : CSIHS601SNZ.
EXEMPLE 2.- A une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60- cm3 d'acé- tone anhydre on ajoute 15 g de carbonate de sodium sec et 5,6 g de chlorure de benzoyle. Après trois heures d'agitation on essore le solide. L'acétone évaporée laisse 12 g d'un produit fondant à
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90 - 95 ; TcOl)7 ¯ "" 73 (c w 1 , méthanol) . L'analyse montre qu'il s'agit de tétrabenzoylspiramycine de formule brute : c,Ha2alz.
E:F1TPLF 3. -
A une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60 cm3 de toluène on ajoute 2,2 g de triéthylamine anhydre puis 6,1 g de chlorure de stéaroyle. Après un repos de deux heures on essore le solide qui se forme. L'élimination du toluène laisse 15 g de dis-
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toaroylspiramycine, fondant à 50 .
EXEMPLE 4.-
En..opérant comme à l'exemple 3 mais avec 1,1 g de triéthylamine et 3 g de chlorure de stéaroyle on obtient 12 g de
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monostéaroylspiramycine fondant à 75 - 80 ; [é.t J;7 == '- b9 (c 1. méthanol). de fornule brute C 66 lî 116017N 26 $]::El1PLE ." On' laisse reposer trois jours à la température ordinaire une solution de 2 g de spiramycine dans 40 cm3 d'anhydride acétique et 0,1 cm3 de pyridine. On verse alors sur 200 g de glace puis, l'hydrolyse terminée, on amène la solution à pH 7 par de la soude (d = 1,33), essore le précipité obtenu, le lave par 5 cm3 d'eau et
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le sèche sous vide.
On a ainsi 2,0 g de triacétylspiramycine fondant à 145 - 1470 que l'on peut recristalliser dans l'éther de pétrole.
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Kl?7 ¯ " 99 (c = 1, méthanol).
EXEMPLE 6 . -
On laisse reposer 24 heures un mélange de 0,5 g de tétrahydrospiramycine, 10 cm3 d'anhydride acétique et 0,25 cm3 de pyridine On verse alors sur 50 g de glace, alcalinise jusqu'à pH 8 par 20 cm3 environ de soude (d= 1,33) et essore le solide blanc obtenu. On obtient 0,5 g de triacétyltétrahydrospiramycine que l'on peut recristalliser dans l'éther de pétrole et qui fond alors à 120 - 124 .
EXEMPLE 7.-
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A une solution de 3,1 g de tétrahyarospiramycine dans 40 cm3 de toluène on ajoute 0,5 'g de triéthylamine anhydre puis 0,5 g de chlorocarbonate d'éthyle Après 24 heures de repos on essore le chlorhydrate de triéthylamine et élimine le toluène. On
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obtient 3e2 g de monoëthoxyformyltétrahydrospiramycine que l'on peut recristalliser dans un mélange en quantités égales de cyclohexane et dther de pétrole et qui fond alors à 102 - 106 ;
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18 == - 740 (c ¯ 1> méthanol).
TEMPLE 8.-
En opérant comme à l'exemple 6, en partant de 0,5 g de spiramycine I, on obtient 0,46 g de triacétylspiramycine I fondant à 142 - 143 .
EXEMPLE %-
En opérant comme à l'exemple 6, en partant de, 0,5 g de spiramycine II, on obtient 0,45 g de triacétylspiramycine II fondant à 140 - 141 .
EXEMPLE 10.-
En opérant comme à l'exemple 6, en partant de 0,5 g de spiramycine III, on obtient 0,38 g de triacétylspiramycine III fon-
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dent à 141 .
EXEMPLE¯!!.-.
En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1g de
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spiramycine I, on obtient 3,2 g de monoéthoxyformyispiraycine I fondant à 155 - 1600 [Ó] D26 = - 92 (c = 1, méthanol) .
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FXE IPLE 12 . -
En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1 g de spiramycine II, on obtient 3,2 g de monoéthoxyformylspiramycine II fondant à 145 - 1500 [Ó]26D =-86 (C = 1, métbanol) .
EXDEMPLE 13.-
En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1 g de
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spiramycine III, on obtient 3,2 g de monoéthoxyformyispiramycine Il[ fondant à 130 - 1350 [c{] 8 = * 730 (c 1, méthanol) .
EXEMPLE 14.-
On laisse reposer pendant 24 h. à température ordinaire une solution de 9,25 g de spiramycine base et 1,00 g d'anhydride succinique dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. L'anhydride a alors entièrement réagi. On évapore le solvant et on obtient 10,1 g de spiramycine monosuccinylée sous forme d'une poudre crème facilement soluble dans l'eau.
P.F. = 150 - 155 [Ó]19D=- 99 )c= 1, méthanol) EXEMPLE 15.-
En opérant de la même façon mais avec 9,25 g de spiramycine et 2,00' g d'anhydride succinique on obtient 10,9 g de spiramy. cine disuccinylée.
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P.F. 150-ilr,50 [c<] D9 = ¯ 93 (c = 1, méthanol) EXEMPLE 16 . -
On laisse reposer 48 h. à température ordinaire 27,76 g
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de spiramycine base et bzz g d'anhydride inaléiqui5-cans 300 cm3 d,: benzène. Il se forme un précipité cristallisé de spiramycine dimaléylée Que l'on essore et sèche. On obtient 30 g de poudre blanche.
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P.F. = 165.170 c7( Dl = ¯ 79 (c = 1, méthanol).
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The present invention, in the realization of which Mr. Serge TCHELITCHEFF participated, relates to new esters having a therapeutic activity and their method of preparation.
These new esters are formed by antibiotics of the spiramycin type with mono- or dicarboxylic acids, aliphatic or aromatic mono- or bicyclic, When the acid is a diacid, one of the acid functions can be esterified by a residue hydrocarbon other than a residue derived from one of the spiramycins,
By antibiotic of the spiramycin type is meant spiramycin itself as obtained for example by the process described in the French patent application filed on 7/31/53 for “New antibiotic and its preparation process”, its different
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constituents: spiramycins I, II and III and the various hydrogenation products of these various antibiotics (hydrospiramycins).
Antibiotics of the spiramycin type have 4 esterifiable functions. One or more functions can therefore be esterified at will, depending on the proportions of reagents used.
The new esters are obtained, according to the invention, by acylation of an antibiotic of the spiramycin type, preferably by means of a halide or of an acid anhydride. The operation is carried out either at ordinary temperature, which simplifies the procedure, or at a higher temperature, which appreciably accelerates the reaction.However, there is no advantage in operating at a temperature higher than 1200 because under these conditions the starting antibiotic may partially break down resulting in waste.
The operation is carried out with or without an organic solvent, preferably in the presence of a basic compound which may be in solution or in suspension in the medium. Either the theoretical amounts of the reactants or a slight excess of one over the other are used.
Among the basic compounds which can be used, mention may be made, by way of examples, of alkali metal carbonates and bicarbonates, tertiary amines, tertiary heterocyclic bases such as pyridine or alkylpiperidine.
The new derivatives retain the activity of antibiotics of the spiramycin type with the advantage of being practically devoid of flavor.
The following examples, given by way of limitation, show how the invention can be put into practice in these examples "spiramycin" designates the mixture obtained according to the application.
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of the aforementioned patent; Iltetrahydros -) irainyci-ne "denotes the hydrogenation product of" spiramycin ". The melting points were determined using the Kofler block.
EXAMPLE 1.- To a solution of 9.5 g of spiramycin in 60 cm3 of anhydrous acetone free from alcohol, 15 g of bicarbonate are added.
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of dry sodium and 4.5 g of ethyl chlorocarbonate. After three hours of stirring, the solid is filtered off with suction. By evaporation of the acetone, 11 g of a product is obtained which, after recrystallization from a toluene - cyclohexane mixture, exhibits the following constants:
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Mp 160 - lb5; D7 = - 9505 (c = 1, methanol) and whose analysis shows that it is monoethoxyformyispirsjnycine of the crude formula: CSIHS601SNZ.
EXAMPLE 2. 15 g of dry sodium carbonate and 5.6 g of benzoyl chloride are added to a solution of 9.5 g of spiramycin in 60 cm 3 of anhydrous acetone. After three hours of stirring, the solid is filtered off. The evaporated acetone leaves 12 g of a melting product
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90 - 95; TcOl) 7 ¯ "" 73 (c w 1, methanol). Analysis shows that it is tetrabenzoylspiramycin of the crude formula: c, Ha2alz.
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2.2 g of anhydrous triethylamine and then 6.1 g of stearoyl chloride are added to a solution of 9.5 g of spiramycin in 60 cm 3 of toluene. After standing for two hours, the solid which forms is filtered off. Removal of toluene leaves 15 g of dis-
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toaroylspiramycin, melting at 50.
EXAMPLE 4.-
By operating as in Example 3 but with 1.1 g of triethylamine and 3 g of stearoyl chloride, 12 g of
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monostearoylspiramycin, melting at 75-80; [é.t J; 7 == '- b9 (c 1. methanol). of crude formula C 66 116017N 26 $] :: El1PLE. "A solution of 2 g of spiramycin in 40 cm3 of acetic anhydride and 0.1 cm3 of pyridine is left to stand for three days at room temperature. on 200 g of ice then, the hydrolysis completed, the solution is brought to pH 7 with sodium hydroxide (d = 1.33), the precipitate obtained is filtered off, washed with 5 cm3 of water and
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dries it under vacuum.
There is thus 2.0 g of triacetylspiramycin melting at 145-1470 which can be recrystallized from petroleum ether.
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K? 7 ¯ "99 (c = 1, methanol).
EXAMPLE 6. -
A mixture of 0.5 g of tetrahydrospiramycin, 10 cm3 of acetic anhydride and 0.25 cm3 of pyridine is left to stand for 24 hours. This is then poured onto 50 g of ice, basified to pH 8 with approximately 20 cm3 of sodium hydroxide ( d = 1.33) and filtered off the white solid obtained. 0.5 g of triacetyltetrahydrospiramycin is obtained which can be recrystallized from petroleum ether and which then melts at 120-124.
EXAMPLE 7.-
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To a solution of 3.1 g of tetrahyarospiramycin in 40 cm3 of toluene is added 0.5 g of anhydrous triethylamine then 0.5 g of ethyl chlorocarbonate After standing for 24 hours, the triethylamine hydrochloride is filtered off and the toluene is removed. . We
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3e2 g of monoethoxyformyltetrahydrospiramycin is obtained which can be recrystallized from a mixture of equal amounts of cyclohexane and petroleum dther and which then melts at 102-106;
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18 == - 740 (c ¯ 1> methanol).
TEMPLE 8.-
Working as in Example 6, starting with 0.5 g of spiramycin I, 0.46 g of triacetylspiramycin I is obtained, melting at 142-143.
EXAMPLE% -
Working as in Example 6, starting from 0.5 g of spiramycin II, 0.45 g of triacetylspiramycin II is obtained, melting at 140-141.
EXAMPLE 10.-
Operating as in Example 6, starting with 0.5 g of spiramycin III, 0.38 g of triacetylspiramycin III is obtained.
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tooth at 141.
EXAMPLE!!.-.
By operating as in Example 7, starting with 3.1 g of
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spiramycin I, 3.2 g of monoethoxyformyispiraycin I are obtained, melting at 155-1600 [Ó] D26 = - 92 (c = 1, methanol).
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FXE IPLE 12. -
Working as in Example 7, starting from 3.1 g of spiramycin II, 3.2 g of monoethoxyformylspiramycin II are obtained, melting at 145 - 1500 [Ó] 26D = -86 (C = 1, metbanol).
EXDAMP 13.-
Operating as in Example 7, starting with 3.1 g of
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spiramycin III, 3.2 g of monoethoxyformyispiramycin II [melting point 130 - 1350 [c {] 8 = * 730 (c 1, methanol) are obtained.
EXAMPLE 14.-
It is left to stand for 24 h. at room temperature a solution of 9.25 g of spiramycin base and 1.00 g of succinic anhydride in 100 cm3 of ethyl acetate. The anhydride has then fully reacted. The solvent is evaporated off and 10.1 g of monosuccinylated spiramycin are obtained in the form of a cream powder which is easily soluble in water.
M.p. = 150 - 155 [Ó] 19D = - 99) c = 1, methanol) EXAMPLE 15.-
By operating in the same way but with 9.25 g of spiramycin and 2.00 g of succinic anhydride, 10.9 g of spiramy are obtained. disuccinylated cine.
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M.p. 150-ilr, 50 [c <] D9 = ¯ 93 (c = 1, methanol) EXAMPLE 16. -
Leave to stand for 48 hours. at room temperature 27.76 g
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of spiramycin base and bzz g of inaléiqui5-cans anhydride 300 cm3 d: benzene. A crystalline precipitate of dimaleylated spiramycin forms which is filtered off and dried. 30 g of white powder are obtained.
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M.p. = 165.170 c7 (Dl = ¯ 79 (c = 1, methanol).