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La présente invention concerne un nouveau procède
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. pour la préparation d'2IDino-isoxazolidones. Ces composes se
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distinguent par leur activité antibiotique prononcée.
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Selon le nouv.u procède de l'invention, un dérivé d'un a--2.mino--hydro.; --cide de la. formule générale
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dns laquelle R représente un atoa; d'hydrogèno, un rdicil :Zccy Ic: ou un grcupemcrt phényle G -<,=ntu#i lém ent mono s uD ,3t itu-é, R représenta un atoine d'hydrogène ou un groupe aralcoyie eventucllcincnt monosuï)st itU8, r:.t r r'.présente un ridical facilement elimi'- - n;c:.1:Jl:: ])8.r hydrog8nolYi3C:,
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est estérifié avec un acide, l'ester ebtenu est hydrogénolysé et l'acide hydroxamique formé est traité au moyen d'agents basiques.
Les composés de départ de la formule générale I peuvent être obtenus par traitement d'un acide de la formule générale
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dans laquelle R1 et X ont la même signification que ci-dessus, avec de l'hydroxylamine ou un. éther aralocylique éventuellement monosubstitué, de cette dernière, en présence d'un agent séparateur d'eau, en particulier de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, et dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne. Des produits de départ particulièrement avantageux sont ceux de la. formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R un groupe benzyle et X un groupe carbobenzyloxy ou carballyloxy.
Dans le premier échelon de la réaction, le composé de départ I est estérifié au groupement hydroxyle. Comme agent d'estérification on utilise de préférence l'halogénure d'un acide sulfonique aromatique, par exemple le chlorure p-toluènesulfonique ou méthylsulfonique. D'autres agents d' estérification appropriés sent les acides halogénohydriques, tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou l'acide trifluoracétique. Sauf dans les cas où un acide halogénohydrique est utilisé, l'estérification a lieu avantageusement en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine, la
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triéthylamine ou la N-éthyl-morpholine. L'opération peut se faire dans un solvant, par exemple dans du chloroforme ou du benzène; on peut également n'utiliser que la base tertiaire comme solvant.
Les esters obtenus dans le premier échelon de la réaction sont fissurés réductivement. Ceci peut être obtenu par exemple au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, avantageusement en présence d'un catalyseur énergique, par @ exemple un métal précieux, tel que le palladium, le.platine, etc. Un autre mode opératoire approprié d'hydrogénolyse consiste à utiliser des alcalis dans de l'ammoniac liquide; par exemple, l'ester obtenu est dissous dans de l'ammoniac liquide et du sodium métallique est introduit dans la solution jusqu'à coloration bleuc constante. Par cette hydrogénolyse, les esters obtenus dans le premier échelon de la réaction sont transformés en les acides Ó-amino-hydroxymaiques libres.
Ces derniers sont traités, dans le dernier échelon de réaction, avec des agents basiques. Comme tels, on utilise avantageusement des alcoolates alcalins, par exemple le méthlate et l'éthylate de sodium, le méthylate et l'éthylate de potassium, des agents alcalins inorganiques, par exemple les hydroxydes ou les carbonates alcalins, des bases organiques, par exemple la pipéridine cu la pyridine, ou des résines échangeuses d'ions basiques. En traitant avec les agents basiques, on obtient, par cyclisation, les dérivés d'aminoisoxazlidone correspondants. L'opération s'effectue avanta- geusement en solution alcoolique ou basique.
Il n'est pas nécessaire d'isoler les acides hydrox;miques. On peut, par
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exemple, laisser l'ammoniac contenu dans la solution d'acide hydroxamique obtenue lors de l'hydrogénolyse au moyen d' alcalis, s'évaporer et ajouter ensuite de l'eau, l'hydroxyde alcalin se formant ainsi provoquant la. cyclisation en les aminoisoxazolidones correspondante.
On peut également réunir les deux derniers échelons de la synthèse en un seul, en effectuant l'hydrogénolyse en présence d'agents basiques. Ainsi, on obtient des composes d'aminoisoxazolidone directement en partant des esters obtenue lors de l'estérification des composés de départ I. Un tel mode opératoire de la synthèse consiste par exemple à dissoudre dans de l'alcool les esters obtenus par estérification avec un acide inorganique et 1. hydrogéner jusqu'à saturation com-
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plète en présence d'un alcool,ta alc:.lin et d'un c2..t,,-lJTseur de métal précieux. Une fois l'hydrogénation terminée, on élimine par filtration le catalyseur et le sel alcalin de l'acide
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utilisé pour llestérific.tticn.
Du filtrat, on sépare l'aminoisoxazolidone puer au D.loy.::.n d'un échcvngeur d'ions par adsorption et élution consécutive.
@
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Les aminois,ox2zolidcnes obtenus sont des composés blancs, cristallisés, qui se dissolvent facilement dane de 1 eau et pratiquement pas dans les solvants organiques. ils se distinguent par leur activité antibiotique prononcée, en parti culier contre les pneumocoques et les bacilles de la tuberculose.
Lorsqu'on utilise ccmme substance de départ un dérive
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d'a-,amino-p-hydroxy-acide de 1- formule I, dans laquelle R 1 représente de l'hydrogène, on obtient le q.-a.mino-3-i.soxs.zoliicney
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qui est un antibiotique très actif, connu sous le nom de "cyclosérine". Les composés obtenus suivant le procédé de 1 invention peuvent âtre utilisés comme médicaments.
Exemple 1
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41 g d'acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- propionique et 21 g de benzyloxyamine sont dissous dans 300 cc. de tétrahydrofuranne. En refroidissant avec do la glace et en remuant, on introduit goutte à goutte, dans l'espace de 10-15
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minutes, une solution de 36 g de N,N1-dicyclohexyl-carbodiimjde dans 50 cc, de tétrahydrofuranne. On remue pendant encore 3 heures sans refroidissement, on élimine la N,N'-dicyclohoxylurée par succion et l'on élimine le solvant par évaporation dans le vide. Le produit de réaction se présente sous la forme
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d'un résidu cristallisé. Apres rccristallis.tion dans du méthanol, le benzylato do l'acide DL-1-carbobcnzyloxyamino 2-hydroxy-propionhydroxamique fond à 107-1090C.
A 63 g d'acide DZ-Z-cxbolaenzyloxyamino-2-hydroxy- propionhydroxamique en solution dans 300 cc. de pyridine, on
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ajoute, par portions et en r-fr:)idiss-int avec de l'eau glacée, 36 g de chlorure d'acide p-toluncsulfonique. On laisse au repos jusqu'au l'endemsi on verse lc tout dans 3 litres d' acide sulfurique 3-N et l'cn extrait avec du chlorure de méthylène.
La solution de chlorure de méthylène est lavée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique dilué et une solution de bicarbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium et concentrée dans le vide. L'huile résiduelle est dissoute à
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chaud dans 120 cc. d'éthanol absolu et la solution est additionnée d'éther de pétrole jusqu'. légère turbidité, après auoi le benzylate do l'acide DL-l-carbobenzyloxyamino-2-p- tosyloxy-propionhydroxamique sc sépare par cristallisation.
Ce dernier fond à 103-106 c après recristallisation dans de l'éthanol et de l'éther de pétrole.
5 g du produit ainsi obtenu sont mis en suspension dans 300 cc. d'éthanol et hydrogénés, en présence de palladium métallique. Une fois que 2 moles d'hydrogène cnt été absorbées, 1''hydrogénation ralentit très sensiblement. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre dans le vide ^. un petit volume et l'on ajoute une solution de 0,9 g de méthylate de sodium dans 20 cc. d'éthanol.
Du p-toluènesulfonate de sodium se sépare immédiatement. On chauffe pendant 5-10 minutes au bain de vapeur, on filtre avec succion,, on concentre le filtrat dans le vide et l'on dissout le résidu dans de 1:.au. Lors de la filtration à travers une colonne échangeuse d'ions (Amberlite IRC-120), l'aminoisoxazolidone est adsorbé cette dernière, de laquelle on peut l'éluer ensuite au moyen d'une solution ammoniacale 0,2-N. On concentre la solution, on porte son pH à 5-6 au moyen d'acide acétique dilué, puis on précipita au moyen d'isoprop.nol. Le 4-amino-3-isoxazolidoe ainsi obtenu. à l'état pur fond à 130-1350C (décomposition).
Exemple 2
5 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxamino- 2-p-tosyloxy-propionhydroxmaique obtenus suivant l'exemple 1, et 0,9 g de méthylate de sodium sont mis en solution dans 300 cc. d'éthanol. On hydrogène en présence de noir de palladium
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on élimine le catalyseur et le p-toluènesulfonate de sodium' par filtration, puis on concentre le filtrat dans le vide. On dissout dans de l'eau, puis on isole le 4-amino-3-isoxazloidone comme décrit à l'exemple 1, au moyen d'Amberlite IRC-120.
Exemple 3
5 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzylexyamino-
2-ptosyloxy-propionydroxyamique obtenus suivant l'exemple 1, sont mis en solution dans 300 cc. d'mmoniac liquide. On introduit dans cette solution, en remuant, de petits morceaux de sodium jusqu'à coloration bleue constante. On laisse 1 ammoniac s'évaporer, on dissout le résidu dans de l'eau, on élimine les impuretés huileuses en secouant avec de l'éther, puis on isole le 4-amino-3-isoxazlidonc obtenu en procédant suivant 1'exemple 1.
Exemple
100 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxy-d amino-2-p-tosyloxy-propionhydroxmqiue obtenus suivant 1 exemple 1, sont mis en suspension dans un mélange de 2000 ce. d'alcool et 40 cc. d'acide bromhydrique à 48% et hydrogéné en présence de 3 g de ncir de palladium. Une fois l'hydrogénation terminée, on sépara le catslysour par filtration et concentre dans le vide à 1400 cc On introduit dans 'LA solution obtenue un fort courant d'ammoniac séché, pendant environ 20 minutes à 20 c et 5 mintuse à 30-350C. Il se forme passagèrement un précipité blanc, épais, qui se dissout par la suite.
La solution ainsi obtenue est concentrée env. 900-1000 cc. dans le vide à une température du bain de 30-350C, puis diluée avec
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5000 cc. d'eau distillée. Le 4-amino-3-isoxazolidone est adscrbé à une colonne échangeuse de cations (Amberlite IRC- 120). On élue ensuite avec une solution ammoniacale 0,2-N, on concentre l'éluat dans le vide à un petit volume, on fixe le pH à 5-6 au moyen d'acide acétique dilué, puis on précipite
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le 4-amino-J-isoxe.zolidcne au moyen d'alcool.
Point de fusion 130-135 c
Exemple 5
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46,1 g d'acide DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- butyrique (obtenu par carbobenzyloxylation de l'acide 1-amino- 2-hydroxy-butyrique [thréonine] dans une solution alcaline de soude; le composé se présente sous la forme d'une huile jaune- clair, visqueuse, ne cristallisant pas) et 22,4 g de benzyl-
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oxyamine sont mis en solution dns 150 cc. de tétrahydrofuranne.
On ajoute goutte % goutt0 cetts solution, en remuant et en refroidissant à la glace, 37,7 g de N,N'-dicyclohexyl-carbo- diimide en solution dans peu de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer pendant 2-3 heures
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la température ambiante, on élimine la ,N'-dicyclohexyl- urée par succion, puis on concentre le filtrat dans le vide à siccité. L'huile résiduelle est dissoute dans 200-300 ce. d'éther et refroidie dans de l'eau glacée. Le benzylate de 1
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acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-butyrhydroxarnique commence bientôt à se séparer sous forme d'une masse gélatineuse. On laisse reposer jusqu'au lendemain dans la glacière en filtre par succion et l'on purifie par recristallisation dans 250 cc. de toluène.
Point de fusion 92-95 c
66 g de benzylate ainsi obtenu sont mis en solution
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dans 250 cc. de pyridine absolue. On élimine ensuite par filtration la partie non-dissoute, puis on ajoute 14 cc. de
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chlorure d'acide methylsulfonique, par portions et en r;frai- dissant à la glace. On laisse au repos jusqu'au lendemain dans la glacière; on verse alors le tout dans 2 litres d'une solution aqueuse glaciale d'acide sulfurique et l'on secoue avec 1500 cc. de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'acide sulfurique 3-N, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau,, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée à env: 400 cc.
On refroidit avec de la glace, après quoi une première frac-
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tion de benzylate de l'acide DL-l-carbobcnzyloxyamino-2-mésyloxy-butyrhydrox2iquG peut être séparée par filtrage avec succion. Une autre fraction, du point de fusion 115-116 c peut également être extraite des eaux-mères.
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39 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxyamino- 2-mésyloxy-butyrhydrx.mique ainsi obtenu sont mis cn suspenscn dans un mélange de 2200 cc. d'alcool et 16 cc. d'acide bromhydrique à 48%, et hydrogénés en présence de 2 g de noir do palladium. Une fois l'hydrogénation terminée, on élimine le catalyseur par filtration; le filtrat est ensuite traité de la
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manibre décrite à l'exemple 4. Le 5-méthyl-4-amino-3-isoxazo- lidone ainsi obtenu ne possède aucun point de fusion précis et se décompose cntr 160 et 170 C.
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The present invention relates to a new process
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. for the preparation of 2IDino-isoxazolidones. These compounds are
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distinguished by their pronounced antibiotic activity.
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According to the novel process of the invention, a derivative of an a - 2.mino - hydro .; --cide of the. general formula
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dns in which R represents an atoa; hydrogen, a rdicil: Zccy Ic: or a phenyl group G - <, = ntu # i lém ent mono s uD, 3t itu-é, R represented a hydrogen atom or an aralkyl group eventucllcincnt monosuï) st itU8, r: .tr r'.presents an easily removed ridical'- - n; c: .1: Jl ::]) 8.r hydrog8nolYi3C :,
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is esterified with an acid, the ester obtained is hydrogenolysed and the hydroxamic acid formed is treated with basic agents.
The starting compounds of the general formula I can be obtained by treating an acid of the general formula
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where R1 and X have the same meaning as above, with hydroxylamine or a. optionally monosubstituted aralocyl ether thereof, in the presence of a water separating agent, in particular N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, and in an inert solvent, such as tetrahydrofuran. Particularly advantageous starting materials are those of. formula I, wherein R1 represents a hydrogen atom, R a benzyl group and X a carbobenzyloxy or carballyloxy group.
In the first stage of the reaction, the starting compound I is esterified with the hydroxyl group. As esterification agent, the halide of an aromatic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic or methylsulfonic chloride, is preferably used. Other suitable esterifying agents are hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, or trifluoroacetic acid. Except in cases where a hydrohalic acid is used, the esterification takes place advantageously in the presence of a tertiary base, such as pyridine,
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triethylamine or N-ethyl-morpholine. The operation can be carried out in a solvent, for example in chloroform or benzene; it is also possible to use only the tertiary base as solvent.
The esters obtained in the first stage of the reaction are reductively cracked. This can be achieved, for example, by means of catalytically activated hydrogen, advantageously in the presence of a strong catalyst, for example a precious metal, such as palladium, platinum, etc. Another suitable hydrogenolysis procedure is to use alkalis in liquid ammonia; for example, the ester obtained is dissolved in liquid ammonia and metallic sodium is introduced into the solution until a constant blue color. By this hydrogenolysis, the esters obtained in the first stage of the reaction are transformed into the free Ó-amino-hydroxymic acids.
The latter are treated, in the last reaction step, with basic agents. As such, alkaline alcoholates are advantageously used, for example sodium methoxide and ethoxide, potassium methylate and ethoxide, inorganic alkaline agents, for example alkali hydroxides or carbonates, organic bases, for example. piperidine or pyridine, or basic ion exchange resins. By treating with the basic agents, the corresponding aminoisoxazlidone derivatives are obtained by cyclization. The operation is advantageously carried out in alcoholic or basic solution.
It is not necessary to isolate the hydroxy acids. We can, by
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For example, allowing the ammonia contained in the hydroxamic acid solution obtained during the hydrogenolysis by means of alkalis, to evaporate and then add water, the alkali hydroxide forming thus causing the. cyclization to the corresponding aminoisoxazolidones.
The last two stages of the synthesis can also be combined into one, by carrying out the hydrogenolysis in the presence of basic agents. Thus, aminoisoxazolidone compounds are obtained directly starting from the esters obtained during the esterification of the starting compounds I. Such an operating procedure for the synthesis consists, for example, in dissolving in alcohol the esters obtained by esterification with a inorganic acid and 1.hydrogenate to com-
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plete in the presence of an alcohol, ta alc: .lin and a c2..t ,, - lJTseur of precious metal. Once the hydrogenation is complete, the catalyst and the alkali salt of the acid are filtered off.
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used for esterification .tticn.
From the filtrate, the aminoisoxazolidone puer is separated using the D.loy.::n of an ion echcvngeur by adsorption and subsequent elution.
@
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The amines, oxyzolidcnes obtained are white compounds, crystalline, which dissolve easily in water and practically not in organic solvents. they are distinguished by their pronounced antibiotic activity, in particular against pneumococci and tuberculosis bacilli.
When using this starting substance a drift
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of a-, amino-p-hydroxy-acid of 1-formula I, in which R 1 represents hydrogen, the q.-a.mino-3-i.soxs.zoliicney is obtained
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which is a very active antibiotic known as "cycloserine". The compounds obtained according to the process of the invention can be used as medicaments.
Example 1
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41 g of DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-propionic acid and 21 g of benzyloxyamine are dissolved in 300 cc. of tetrahydrofuran. Cooling with ice and stirring, add drop by drop, in the space of 10-15
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minutes, a solution of 36 g of N, N1-dicyclohexyl-carbodiimjde in 50 cc of tetrahydrofuran. Stir for a further 3 hours without cooling, the N, N'-dicyclohoxylurea removed by suction and the solvent removed by evaporation in vacuo. The reaction product is in the form
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of a crystalline residue. After rccristallis.tion in methanol, the benzylato do acid DL-1-carbobcnzyloxyamino 2-hydroxy-propionhydroxamic melts at 107-1090C.
A 63 g of DZ-Z-cxbolaenzyloxyamino-2-hydroxy-propionhydroxamic acid dissolved in 300 cc. of pyridine, we
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adds, in portions and in r-fr :) idiss-int with ice water, 36 g of p-toluncsulfonic acid chloride. The mixture is left to stand until endemic, the whole is poured into 3 liters of 3-N sulfuric acid and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride solution is washed several times with dilute sulfuric acid and sodium bicarbonate solution, then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residual oil is dissolved in
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hot in 120 cc. of absolute ethanol and the solution is added to petroleum ether until. slight turbidity, after auoi the DL-1-carbobenzyloxyamino-2-p-tosyloxy-propionhydroxamic acid benzylate sc crystallizes out.
The latter melts at 103-106 ° C. after recrystallization from ethanol and petroleum ether.
5 g of the product thus obtained are suspended in 300 cc. ethanol and hydrogenated, in the presence of metallic palladium. Once 2 moles of hydrogen have been absorbed, the hydrogenation slows down very significantly. The catalyst is removed by filtration, concentrated in vacuo. a small volume and a solution of 0.9 g of sodium methoxide in 20 cc. ethanol.
Sodium p-toluenesulfonate separates immediately. The mixture is heated for 5-10 minutes in a steam bath, filtered with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 1% water. During filtration through an ion exchange column (Amberlite IRC-120), the aminoisoxazolidone is adsorbed to the latter, from which it can then be eluted by means of a 0.2-N ammoniacal solution. The solution is concentrated, its pH is brought to 5-6 by means of dilute acetic acid, then precipitation is carried out by means of isoprop.nol. The 4-amino-3-isoxazolidoe thus obtained. in the pure state melts at 130-1350C (decomposition).
Example 2
5 g of DL-1-carbobenzyloxamino-2-p-tosyloxy-propionhydroxmaic acid benzylate obtained according to Example 1, and 0.9 g of sodium methoxide are dissolved in 300 cc. ethanol. Hydrogenated in the presence of palladium black
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the catalyst and sodium p-toluenesulfonate are removed by filtration, then the filtrate is concentrated in vacuo. It is dissolved in water, then the 4-amino-3-isoxazloidone is isolated as described in Example 1, using Amberlite IRC-120.
Example 3
5 g DL-1-carbobenzylexyamino- acid benzylate
2-ptosyloxy-propionydroxyamic obtained according to Example 1, are dissolved in 300 cc. of liquid ammonia. Small pieces of sodium are introduced into this solution, while stirring, until constant blue coloring. The ammonia is allowed to evaporate, the residue is dissolved in water, the oily impurities are removed by shaking with ether, then the 4-amino-3-isoxazlid is isolated, thus obtained by proceeding according to Example 1. .
Example
100 g of DL-1-carbobenzyloxy-d amino-2-p-tosyloxy-propionhydroxmqiue acid benzylate obtained according to Example 1 are suspended in a mixture of 2000 cc. of alcohol and 40 cc. 48% hydrobromic acid and hydrogenated in the presence of 3 g of palladium ncir. Once the hydrogenation is complete, the catslysour is separated by filtration and concentrated in a vacuum at 1400 cc. A strong stream of dried ammonia is introduced into the solution obtained for about 20 minutes at 20 ° C. and 5 minutes at 30-350 ° C. . A white, thick precipitate transiently forms, which subsequently dissolves.
The solution thus obtained is concentrated for approx. 900-1000 cc. in vacuum at a bath temperature of 30-350C, then diluted with
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5000 cc. of distilled water. 4-Amino-3-isoxazolidone is adsorbed to a cation exchange column (Amberlite IRC-120). It is then eluted with 0.2-N ammoniacal solution, the eluate is concentrated in vacuo to a small volume, the pH is fixed at 5-6 using dilute acetic acid, and then precipitated.
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4-amino-J-isoxe.zolidcne by means of alcohol.
Melting point 130-135 c
Example 5
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46.1 g of DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-butyric acid (obtained by carbobenzyloxylation of 1-amino-2-hydroxy-butyric acid [threonine] in alkaline sodium hydroxide solution; the compound is shown as the form of a light yellow oil, viscous, not crystallizing) and 22.4 g of benzyl-
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oxyamine are dissolved in 150 cc. of tetrahydrofuran.
37.7 g of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide dissolved in little tetrahydrofuran are added dropwise, while stirring and cooling in ice. Once the addition is complete, continue stirring for 2-3 hours
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At room temperature, the, N'-dicyclohexylurea is removed by suction, then the filtrate is concentrated in vacuo to dryness. The residual oil is dissolved in 200-300 cc. of ether and cooled in ice water. Benzylate 1
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DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-butyrhydric acid soon begins to separate as a gelatinous mass. The mixture is left to stand overnight in the filter cooler with suction and purified by recrystallization from 250 cc. toluene.
Melting point 92-95 c
66 g of benzylate thus obtained are dissolved
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in 250 cc. of absolute pyridine. The non-dissolved part is then filtered off, followed by addition of 14 cc. of
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Methylsulfonic acid chloride, in portions and ice-cold. It is left to stand overnight in the cooler; the whole is then poured into 2 liters of a glacial aqueous solution of sulfuric acid and shaken with 1500 cc. methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with 3-N sulfuric acid, with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and concentrated to approx: 400 cc.
Cool with ice, after which a first frac-
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The DL-1-carbobcnzyloxyamino-2-mesyloxy-butyrhydrox2iquG acid benzylate can be separated by filtering with suction. Another fraction with a melting point of 115-116 c can also be extracted from the mother liquors.
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39 g of DL-1-carbobenzyloxyamino-2-mesyloxy-butyrhydrx.mique acid benzylate thus obtained are suspended in a mixture of 2200 cc. of alcohol and 16 cc. 48% hydrobromic acid, and hydrogenated in the presence of 2 g of palladium black. Once the hydrogenation is complete, the catalyst is removed by filtration; the filtrate is then treated with
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method described in Example 4. The 5-methyl-4-amino-3-isoxazolidone thus obtained does not have any precise melting point and decomposes at 160 and 170 C.