BE877327A - OCTAHYDRO-PYRAZOLO (3,4-G) QUINOLEINES AND THEIR THERAPEUTIC USE - Google Patents

OCTAHYDRO-PYRAZOLO (3,4-G) QUINOLEINES AND THEIR THERAPEUTIC USE

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BE877327A
BE877327A BE1/9436A BE1009436A BE877327A BE 877327 A BE877327 A BE 877327A BE 1/9436 A BE1/9436 A BE 1/9436A BE 1009436 A BE1009436 A BE 1009436A BE 877327 A BE877327 A BE 877327A
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BE
Belgium
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emi
mixture
essentially
evaporation
reaction mixture
Prior art date
Application number
BE1/9436A
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French (fr)
Inventor
E C Kornfeld
N J Bach
Original Assignee
Lilly Co Eli
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
thérap-utique -  ^&#65533;qulncïeïie^aé^c^^

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'alkyle ou d'allyle ou par alkylation réductrice avec.un aldéhyde et un hydrure métallique appropriés pour obtenir les composés de 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
hydrure métallique pour obtenir - les- composés intermédiaires de' 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>   <EMI ID=15.1> 

  
Font également partie du domaine de cette invention, les  nouveaux intermédiaires ayant les formules générales suivantes ; : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1>  <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1>  <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
sont, en équilibre dynamique. En outre, les composés de formules 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
constitue une. étape du mode opératoire de synthèse utilise pour

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
conclure à la configuration trans en se basant sur les données

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1>   <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
asymétrique est . introduit en C-7. ' Cependant, on pense, à L'heure  actuelle, que la configuration du groupement en C-7 est principa-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1>  

  
 <EMI ID=60.1> 

  
&#65533;3,4-glqu&#65533;nolêine. 

  
Pour les composés indiques ci-dessus, il est entendu que 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
En outre, l'orientation des substituants n'est pas donnée , pas  plus que la configuration des hydrogènes en 4a et 8a, mais il est

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
l'hydrogène 8a ; c'est-à-dire que, quand l'hydrogène Sa est alpha, le substituant en 7 est bêta et quand l'hydrogène en Sa est bêta, 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 
 <EMI ID=70.1> 
  <EMI ID=71.1> 

  
présence d'un catalyseur acide pour former- la pyrrolidine-ënamine. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tel que défini précédemment et X est un atome d'halogène,, comme Cl,

  
 <EMI ID=77.1>   <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Dans le schéma de réaction précédent' on voit d'après 

  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  

 <EMI ID=86.1> 
 

  
 <EMI ID=87.1>  <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
la réaction sur le carbone C-7: (adjacent au groupement cétonique}' <EMI ID=92.1>  <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Les acétals des des utilisés pour produire  <EMI ID=97.1>  <EMI ID=98.1> 
 <EMI ID=99.1> 
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1>  

  
 <EMI ID=102.1>   <EMI ID=103.1> 
 <EMI ID=104.1> 
  <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
est évidemment également produit.car il constitue La moitié .de

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
transformé chimiquement en agent potentialisateur de la dopamine actif. . 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
hydroxy ainsi produit est ensuite remplacé par un groupement  "labile"/ c'est-à-dire un groupement facilement déplacé par un  réactif nucléophile, comprenant le chlore, le brame et les esters .  de type halogène , le tosylate (habituellement le p-toluëne sulfonate) , les alkylsulfonates, les benzène suif ouates, pour former un  composé de structure (XVII). Les groupements labiles Cl ou Br 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
sulfonyle correspondant. La réaction du composé (XVII) avec le 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
cyanure de sodium, le nêthanesulfinate de sodium ou d'autres sels

  
 <EMI ID=119.1> 

  
composés de formules. la, Ib, le ou- Id dans lesquelles X est SCH3..

  
 <EMI ID=120.1> 

  
également d'hydrolyser le groupement sulfonyle du noyau pyrazole, s'il existe, en donnant un - mélange tautomère XVIII (dont seulement

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Cette inventionest en outre illustrée par les exemples  <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
benzène. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant une heure dans un appareil équipé d'un piège à eau Dean-Stark.-.:. Puis on refroidit le mélange rëactionnel et on chasse les constituants volatils. par évaporation sous vide.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
autre purification dans 1000 ml de dioxanne. On ajoute 64 g d'acrylamide- On chauffe ce nouveau mélange réactionnel sous  azote à la température de reflux pendant deux jours, après quoi on

  
 <EMI ID=128.1> 

  
sous vide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
d'abord avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On  dissout dans du chloroforme le résidu résultant, comprenant un 

  
 <EMI ID=130.1>  la réaction précédente, et on chromatographie la solution chloro-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
les fractions dont une chromatographie sur couche mince (CCM) 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
solvant par évaporation sous vide. On cristallise le résidu résul-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
dans un mélange solvant éther-hexane. 

  

 <EMI ID=137.1> 
 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
minutes sous atmosphère d'azote, après quoi on ajoute lentement en

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Une fois l'addition terminée, on chauffe Le mélange réactionnel. 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Puis, on refroidit le mélange rëactionnel et on détruit 1* excès 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1>  <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
décantation de 1.. éther .:, On dissout les sels résiduels dans 10 0 ml

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
l'addition terminée* on enlève le bain de refroidissement et on  agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant  1 heure un quart, après quoi on le verse dans un mélange d'acide chlorhydrique aqueux 121 et de glace . On extrait la solution acide avec de. l'éther et on rejette l'extrait éthéré. puis on alcalinise la solution acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et,- 

  
on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec un mélange sol- 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée  de chlorure de sodium puis on les sèche: L'évaporation du solvant

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
étapes est de 73 % par rapport à la 4-benzoyloxycyclohexanone de ,: 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
quinoléine dans 1,5 litre de dichlorure de méthylène et on refroi- ' .  dit la. solution dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 50. g

  
de bromure de sodium et on agite le mélange résultant à la tempe- 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
puis on le sèche. .L'évaporation du solvant fournit un résidu con- 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
dans la* réaction précédente. On dissout le résidu dans du chloro-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des

  
 <EMI ID=171.1> 

  
tions dont une CCM contre qu'elles contiennent le composé cyano

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1>  

  
 <EMI ID=176.1> 

  
azote pendant: environ^ 6 heures, puis on le filtre. On concentre le filtrat sous vide et on. chromatographie le concentré sur 300 g

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
dans la réaction précédente et on évapore les fractions réunies  à siccité sous vide. La recristallisation du résidu résultant dans

  
 <EMI ID=180.1> 

  

 <EMI ID=181.1> 


  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ -

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
le toluène en obtenant des cristaux fondant à 162-164[deg.]C.

  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1>   <EMI ID=199.1> 
 <EMI ID=200.1> 
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
à la . température de reflux sous azote pendant 18 h et demie, après quoi on le.:. filtre et on verse le filtrat sur de la glace. Puis,

  
 <EMI ID=203.1> 

  
d'ammonium 14N et on extrait la couche aqueuse alcaline résultante 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
On réunit- les extraits organiques et.- on lave les extraits réunis  avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 

  
les sèche'. L'ëvaporation du solvant fournit un résidu comprenant 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
400 ni de toluène dans un bain. de glace et d'eau. On y ajoute 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
température de reflux pendant environ 23 heures. On Équipe le 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
SA pour enlever l'eau. Puis, on refroidit le mélange rëactionnel

  
 <EMI ID=219.1>   <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
Bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin aqueux , .. ' 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
chlorure de sodium, puis on les sèche. 3,'évaporation du chloro-.

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1>   <EMI ID=247.1> 

  
chromique et on agite le mélange résultant pendant environ 22

  
 <EMI ID=248.1> 

  
filtrat sous vide. On dissout le concentré résultant dans le 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
la réaction précédente et on chasse le solvant des extraits réunis,  ce qui donne 3,48 g du composé 6-oxo comme résidu. Cn dissout le 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
d'acétal diméthylique de diméthylformamide. On chauffe le mélange 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
ambiante pendant 4 jours supplémentaires. On chasse les consti-  tuants volatils par évaporât ion sous vide et on purifie le résidu,

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
composé sur Florisil en utilisant- '. du chloroforme 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
et on en évapore le solvant sous -vide. 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ'17 heures. On évapore le mélange réactionnel à  siccité sous vide. On dissout dans du chloroforme les résidus 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
tante sur 35 g de Florisil en utilisant comme éluant du -chloroforme . contenant. -2 % de. méthanol . On réunit les fractions dont une CCM

  
 <EMI ID=264.1>   <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 


  
 <EMI ID=269.1>  <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
à 10 % d'hydroxyde de sodium pour la réaction avec tout excès  d'hydrure de lithium et d'aluminium et pour décomposer les composés 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
mélange réactionnel ainsi traité, et on extrait le. mélange aqueux  plusieurs fois avec un . mélange solvant chloroforme-isopropanol....., : , On sépare les couchés organiques et on les réunit. On lave les  couches réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
270-275[deg.]C avec décomposition.? 350 mg. 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1>   <EMI ID=284.1> 

  

 <EMI ID=285.1> 


  
 <EMI ID=286.1>  propylamine et 100 ml de toluène. On . chauffe ?.e mélange à la  , température. de. reflux pendant environ 2 heures sous atmosphère 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 1C heures . supplémentaires en présence d'un tamis moléculaire pour enlever  l'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant  par évaporation sous vide On ajoute au résida 4 ml d'acrylate de  méthyle et 100 ml de dioxanne et on chauffe le mélange résultant 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
évaporation sous vide.. La chromatographie d'une solution éthérée

  
du résidu résultant sur 200 g de Florisil; en utilisant de 1. éther

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1>  <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1>   <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1>  <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1>  <EMI ID=304.1>  <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1>  .saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du ; 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
lition et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N goutte 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  

 <EMI ID=313.1> 


  
 <EMI ID=314.1>  <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1>  

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
 <EMI ID=322.1> 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1>  <EMI ID=326.1> 

  
276-27S[deg.]C.

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
le mélange résultant pendant une nuit à la température 'ambiante .

  
On dilue le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué et on extrait la couche alcaline résultante plusieurs fois avec 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1>  <EMI ID=331.1>  <EMI ID=332.1> 

  
résidu sur 30 g de Florisil en utilisant coince éluant du chloro- <EMI ID=333.1> 

  

 <EMI ID=334.1> 


  
On obtient une seconde fraction à partir du chroma tographe  et la RMN montre qu'il s'agit d'un mélange 2:1. de trans-dl-5-n-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
formamide et on refroidit la solution dans un bain de glace et  d'eau. On y ajoute par portions environ. 1 g d'hydrure de sodium 
(sous forme d'une suspension à 50 %,dans l'huile minérale).- On  enlevé le bain de refroidissement et on ajoute une solution conte- 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
quinoléine dans 10 ml de DMF, préparée précédemment. On agite le

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les extraits d'acétate d'éthyle et on les réunit. On lave les extraits réunis  avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de' 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
préparer les chlorhydrates et les-oxalates. Initialement, les deux sels ne réussissent pas à cristalliser. On récupère alors les

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1>   <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

  

 <EMI ID=346.1> 


  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
et on cristallise le résidu. résultant comprenant les dichlorhydra--  tes correspondants dans un mélange solvant acétone-mëthanol...

  

 <EMI ID=350.1> 


  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
ajoute 9,6 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 
50 % dans 1 ' huile minérale) par portions * Après avoir ajouté toute la suspension d'hydrure de sodium, en enlève le bain, :de refroidis- .

  
 <EMI ID=354.1> 

  
sous atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Puis/on dilue

  
 <EMI ID=355.1> 

  
le mélange aqueux avec du chloroforma. On :réunit les extraits 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
le chloroforme par évaporation à siccité sous vide,. ce qui laisse 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>  

  

 <EMI ID=362.1> 


  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
métalliques présents. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
dans la réaction précédente. (La réduction par l'hydrure de lithium .:. et d'aluminium sert à enlever le groupement benzoyle en C-6 sous 

  
forme d'un alcool. benzylique, en laissant un groupement hydroxy .  libre en, cette position) . On dissout le résidu précédent, sans 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
solution Éthérée avec du gas chlorhydrique, en formant ainsi le 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
de 50 ml de méthanol. On refroidit cette solution dans un bain  de glace et d'eau. On. ajoute 12 g de cyanoborohydrure de sodium 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
borohydrure, on agite le mélange réactionnel pendant -60 minutes  supplémentaires, puis on le verse sur. un mélange de glace et

  
 <EMI ID=379.1> 

  
acide avec du chloroforme et' on rejette l'extrait chloroformique. 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
aqueux 4.%7. La 0 ne formée dans la réaction qui. est insoluble dans le  milieu alcalin, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec-un 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
on -Lave les extraits réunis avec une solution auqueuse  <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute une  solution de 9 g d'anhydride chromique dans 60 ml (millilitres) 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
10 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le  mélange réactionnel pendant 60 minutes supplémentaires à la température ambiante. On décompose l'excès d'agent oxydant en ajoutait 

  
 <EMI ID=385.1> 

  
 <EMI ID=386.1> 

  
acide avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. La trans-dl-1- 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
dans la couche alcaline, se sépare et on l'extrait plusieurs fois

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1>  <EMI ID=390.1>  <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
(45 %). 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
jusqu'à ce qu'il reste à peu près la moitié du volume initial.
(une heure, un quart) . Puis on ajoute suffisamment de benzène pour ramener Le volume au volume initial et on répète le processus 
(4 .fois). On chasse finalement tout le benzène par évaporation sous vide et on dissout le résidu résultant dans 100 mg d'acétal

  
 <EMI ID=396.1> 

  
température de reflux sous.:.azote pendant 20 heures. Puis on évaporé le mélange réactionnel sous vide, et-on chromatographie

  
 <EMI ID=397.1> 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
contenant des substances similaires, comme indique car une.CCM. 

  
La troisième substance à être éluée est un solide jaune (3 grammes) .

  
 <EMI ID=400.1>  

  
 <EMI ID=401.1> 

  

 <EMI ID=402.1> 


  
On préoare une solution en dissolvant 175 mg de trans-dl-1- 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
 <EMI ID=406.1> 
-volatils par êvaporaticn. On chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 25 g de Florisil en utilisant du <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
qu'elles contiennent une substance se déplaçant près de l'origine et différente de la substance de départ ,et on chasse le solvant 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
sous forme de base libre, donne un ion moléculaire (M+) à 191 par spectroscopie de niasse. 

  
On dissout le résidu résultant dans de l'éthanol et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique IN. On évapore la solution  acide à siccitë. La cristallisation du résidu dans l'éthanol fournit un mélange tautomêre contenant les dichlorhydrates de. 

  
 <EMI ID=411.1> 

  

 <EMI ID=412.1> 

Exemple 5 

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
dans 1000 ml de cyclohexane 65 g de 4-benzoyloxycyclohexanone, 

  
 <EMI ID=415.1> 

  
 <EMI ID=416.1> 

  
azote en utilisant un piège à eau Dean-Stark pendant environ une demi-heure. Puis on refroidit le mélange et on chasse les solvants par évaporation sous vide. On mélange le résidu, comprenant la   <EMI ID=417.1> 

  
un jour, après quoi, on le refroidit et on chasse les constituants 

  
 <EMI ID=418.1> 

  
l'éther et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'étalé.

  
..On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle,' on le lave avec de l'eau  <EMI ID=419.1> 

  
le sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de 6- 

  
 <EMI ID=420.1> 

  
 <EMI ID=421.1> 

  
dans l'huile minérale et on agite le mélange .pour former complètement le sel de sodium de la quinoléine-2-one. Puis, on ajoute 30 g

  
 <EMI ID=422.1> 

  
et on agite le mélange résultant pendant 24 heures. La températu-

  
 <EMI ID=423.1> 

  
dissement externe. Une fois la réaction terminée, on dilue le . mélange réactionnel-avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle,  on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure .de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant

  
 <EMI ID=424.1> 

  
correspondant.. , 

  
On dissout le dérivé N-allylique ainsi préparé dans 750 ml'.

  
 <EMI ID=425.1> 

  
 <EMI ID=426.1> 

  
, Une.:;fois l'addition. terminée on chauffe le mélange résultant à la. température de reflux sous azote pendant environ- trois heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau :
et on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde. de sodium

  
 <EMI ID=427.1> 

  
présents et on dilue avec de l'eau le mélange ainsi traité. Puis on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec du chloroforme et

  
 <EMI ID=428.1> 

  
 <EMI ID=429.1>  

  
 <EMI ID=430.1>  précipite et on sépare l'éther par décantation. On dissout le

  
 <EMI ID=431.1> 

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
terminée, on enlève le bain de. refroidissement. On agite le  mélange rêactionnel à la température- ambiante pendant environ 

  
1 heure,, puis on le dilue avec une solution aqueuse saturée de  bicarbonate de sodium. On extrait la couche alcaline plusieurs 

  
 <EMI ID=435.1> 

  
et on lave lex extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. 1.'évaporation du solvant 

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
 <EMI ID=438.1> 

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
ture 'ambiante, puis on le filtre. On-. concentre le filtrat sous 

  
 <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
rêactionne 1 à la température de reflux sous atmosphère d'azote ' 

  
 <EMI ID=443.1> 

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1>  . contenant des quantités croissantes (2 - 20 %) de méthanol. On  <EMI ID=446.1> 

  
 <EMI ID=447.1> 

  
 <EMI ID=448.1>  

  
 <EMI ID=449.1> 

  
 <EMI ID=450.1> 

  
d'hydrazine hydratée. On agite le mélange réactionnel à la tempé-

  
 <EMI ID=451.1> 

  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

  
en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités

  
 <EMI ID=454.1> 

  
 <EMI ID=455.1> 

  
 <EMI ID=456.1> 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
 <EMI ID=458.1> 

  
 <EMI ID=459.1> 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
 <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  

 <EMI ID=464.1> 


  
 <EMI ID=465.1> 

  
 <EMI ID=466.1> 

  
 <EMI ID=467.1> 

  
toire d'essai conçu pour découvrir des composés utiles pour traite:*

  
 <EMI ID=468.1> 

  
 <EMI ID=469.1>  <EMI ID=470.1>  <EMI ID=471.1> 

  
 <EMI ID=472.1> 

  
période, de latence qui varie de composé à composa on compte le  nombre de tours sur une période de 15 minutes. 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
représentatifs de formules la et Ib dans l'essai sur le comporte-

  
 <EMI ID=474.1> 

  
composés étaient dissous dans l'eau et la solution aqueuse injec-

  
 <EMI ID=475.1> 

  
 <EMI ID=476.1> 

  
 <EMI ID=477.1>   <EMI ID=478.1> 

  
 <EMI ID=479.1> 

  
de la période de latence.. 

  

 <EMI ID=480.1> 


  

 <EMI ID=481.1> 
 

  
;^;;^^[pound]^ ,-';. '"&#65533;''&#65533;;&#65533;&#65533;

  
 <EMI ID=482.1> 

  
ce de leur utilité dans le traitement -de*: conditions dans lesquelles 

  
 <EMI ID=483.1> 

  
 <EMI ID=484.1> 

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
pesant environ 200 g dans une ' pièce à air conditionné avec des  éclairages détermines (lumière de 6 heures à 20 heures), et on les  nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté.

  
 <EMI ID=487.1> 

  
réserpine en suspension aqueuse, 18 heures avant l'administration  du composé d'essai. Le but de ':La réserpine est de maintenir uni-

  
 <EMI ID=488.1> 

  
ses sous essai dans de l'ëthanol à 10 % et on les injecte par

  
 <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
et un groupe témoins de 10 mâles intacts reçoit une quantité équi-

  
 <EMI ID=491.1> 

  
tous les rats par décapitation et on titre la teneur en prolactine  dans des parties aliquotes de 150 ul de sérum. 

  
. La- différence entre le niveau de prolactine chez les rats traités et le niveau de prolactine chez les rats témoins, divisée  par. le niveau de prolactine chez les rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable  aux composés de formules la et Ib. Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le Tableau 2 ci-après. Dans le tableau, la colon-

  
 <EMI ID=492.1> 

  
 <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1>  

  

 <EMI ID=495.1> 


  

 <EMI ID=496.1> 
 

  
 <EMI ID=497.1> 

  
 <EMI ID=498.1> 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
 <EMI ID=502.1> 

  
 <EMI ID=503.1> 

  
voie orale. Si l'on utilise l'administration par voie parentérale, 1* injection se fait, de préférence, par voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique' appropriée, D'autres modes

  
 <EMI ID=504.1> 

  
intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculai- -  re, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable et soluble

  
dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on peut également mélanger le composé, soit sous forme de la base libre, soit sous forme d'un sel, avec. des excipients pharmaceutiques classiques

  
 <EMI ID=505.1> 

  
ou en faire des comprimés. -La dose par voie orale est d' environ 0,01 à 10 mg/kg de poids corporel et la dose par voie parentérale 

  
 <EMI ID=506.1> 

  
 <EMI ID=507.1> 

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1>  

  
 <EMI ID=510.1> 
 <EMI ID=511.1> 
 dans lesquelles.: 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1> 



   <EMI ID = 1.1>

  
therapy-utic - ^ &#65533; qulncïeïie ^ aé ^ c ^^

  

 <EMI ID = 2.1>


  
 <EMI ID = 3.1>

  
 <EMI ID = 4.1>

  
 <EMI ID = 5.1>

  

 <EMI ID = 6.1>


  
 <EMI ID = 7.1>

  
 <EMI ID = 8.1>

  
 <EMI ID = 9.1>

  
 <EMI ID = 10.1>

  
 <EMI ID = 11.1>

  
alkyl or allyl or by reductive alkylation with an aldehyde and a metal hydride suitable to obtain the compounds of

  
 <EMI ID = 12.1>

  
metal hydride to obtain - the - intermediate compounds of '

  
 <EMI ID = 13.1>

  
 <EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>

  
Also within the scope of this invention are novel intermediates having the following general formulas; :

  

 <EMI ID = 16.1>


  
 <EMI ID = 17.1>

  
 <EMI ID = 18.1>

  
 <EMI ID = 19.1> <EMI ID = 20.1>

  
 <EMI ID = 21.1>

  
 <EMI ID = 22.1>

  
 <EMI ID = 23.1>

  
 <EMI ID = 24.1>

  
 <EMI ID = 25.1>

  
 <EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>

  
 <EMI ID = 28.1>

  
 <EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1>

  
 <EMI ID = 31.1>

  
are, in dynamic equilibrium. In addition, compounds of formulas

  
 <EMI ID = 32.1>

  
 <EMI ID = 33.1>

  
 <EMI ID = 34.1>

  
 <EMI ID = 35.1>

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  
 <EMI ID = 38.1>

  
 <EMI ID = 39.1>

  
constitutes a. step of the synthetic procedure used for

  
 <EMI ID = 40.1>

  
 <EMI ID = 41.1>

  
conclude to trans setup based on data

  
 <EMI ID = 42.1>

  
 <EMI ID = 43.1>

  
 <EMI ID = 44.1> <EMI ID = 45.1>

  
 <EMI ID = 46.1>

  

 <EMI ID = 47.1>


  
 <EMI ID = 48.1>

  
 <EMI ID = 49.1>

  

 <EMI ID = 50.1>


  
 <EMI ID = 51.1>

  
 <EMI ID = 52.1>

  
 <EMI ID = 53.1>

  
 <EMI ID = 54.1>

  
 <EMI ID = 55.1>

  
 <EMI ID = 56.1>

  
asymmetric is. introduced in C-7. However, it is presently believed that the configuration of the C-7 moiety is predominantly

  
 <EMI ID = 57.1>

  
 <EMI ID = 58.1>

  
 <EMI ID = 59.1>

  
 <EMI ID = 60.1>

  
&#65533; 3,4-glqu &#65533; nolein.

  
For the compounds indicated above, it is understood that

  
 <EMI ID = 61.1>

  
 <EMI ID = 62.1>

  
 <EMI ID = 63.1>

  
In addition, the orientation of the substituents is not given, nor is the configuration of the hydrogens in 4a and 8a, but it is

  
 <EMI ID = 64.1>

  
 <EMI ID = 65.1>

  
hydrogen 8a; that is, when the hydrogen Sa is alpha, the substituent in 7 is beta and when the hydrogen in Sa is beta,

  
 <EMI ID = 66.1>

  
 <EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1> <EMI ID = 69.1>
 <EMI ID = 70.1>
  <EMI ID = 71.1>

  
presence of an acid catalyst to form pyrrolidine-enamine.

  
 <EMI ID = 72.1>

  
 <EMI ID = 73.1>

  
 <EMI ID = 74.1>

  
 <EMI ID = 75.1>

  
 <EMI ID = 76.1>

  
as defined above and X is a halogen atom, such as Cl,

  
 <EMI ID = 77.1> <EMI ID = 78.1>

  
 <EMI ID = 79.1>

  
 <EMI ID = 80.1>

  
 <EMI ID = 81.1>

  
In the previous reaction scheme 'we see from

  
 <EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1> <EMI ID = 84.1>

  

 <EMI ID = 85.1>


  

 <EMI ID = 86.1>
 

  
 <EMI ID = 87.1> <EMI ID = 88.1>

  
 <EMI ID = 89.1>

  
 <EMI ID = 90.1>

  
 <EMI ID = 91.1>

  
the reaction on carbon C-7: (adjacent to the ketone group} '<EMI ID = 92.1> <EMI ID = 93.1>

  
 <EMI ID = 94.1>

  
 <EMI ID = 95.1>

  
 <EMI ID = 96.1>

  
The acetals of the used to produce <EMI ID = 97.1> <EMI ID = 98.1>
 <EMI ID = 99.1>
 <EMI ID = 100.1>

  
 <EMI ID = 101.1>

  
 <EMI ID = 102.1> <EMI ID = 103.1>
 <EMI ID = 104.1>
  <EMI ID = 105.1>

  
 <EMI ID = 106.1>

  
 <EMI ID = 107.1>

  
is obviously also produced, because it constitutes half of.

  
 <EMI ID = 108.1>

  
 <EMI ID = 109.1>

  
 <EMI ID = 110.1>

  
 <EMI ID = 111.1>

  
 <EMI ID = 112.1>

  
chemically transformed into an active dopamine potentiator. .

  
 <EMI ID = 113.1>

  
 <EMI ID = 114.1>

  
 <EMI ID = 115.1>

  
hydroxy thus produced is then replaced by a "labile" group / that is to say a group easily displaced by a nucleophilic reagent, comprising chlorine, slab and esters. of halogen type, tosylate (usually p-toluene sulfonate), alkylsulfonates, benzene tallow wadding, to form a compound of structure (XVII). Cl or Br labile groups

  
 <EMI ID = 116.1>

  
 <EMI ID = 117.1>

  
corresponding sulfonyl. The reaction of compound (XVII) with

  
 <EMI ID = 118.1>

  
sodium cyanide, sodium nethanesulfinate or other salts

  
 <EMI ID = 119.1>

  
compounds of formulas. la, Ib, le or- Id in which X is SCH3 ..

  
 <EMI ID = 120.1>

  
also hydrolyze the sulfonyl group of the pyrazole ring, if it exists, giving a - tautomeric mixture XVIII (of which only

  
 <EMI ID = 121.1>

  
 <EMI ID = 122.1>

  
This invention is further illustrated by Examples <EMI ID = 123.1>

  
 <EMI ID = 124.1>

  
 <EMI ID = 125.1>

  
benzene. The reaction mixture is heated at reflux temperature under nitrogen for one hour in an apparatus equipped with a Dean-Stark water trap .-.:. The reaction mixture is then cooled and the volatile constituents removed. by vacuum evaporation.

  
 <EMI ID = 126.1>

  
 <EMI ID = 127.1>

  
further purification in 1000 ml of dioxane. 64 g of acrylamide are added. This new reaction mixture is heated under nitrogen at reflux temperature for two days, after which it is

  
 <EMI ID = 128.1>

  
under vacuum. The reaction mixture is diluted with acetate

  
 <EMI ID = 129.1>

  
first with water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The ethyl acetate layer was dried and the volatile constituents removed by evaporation in vacuo. The resulting residue, comprising a chloroform, is dissolved in chloroform.

  
 <EMI ID = 130.1> the previous reaction, and the chloro-solution is chromatographed

  
 <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
fractions including thin layer chromatography (TLC)

  
 <EMI ID = 133.1>

  
solvent by vacuum evaporation. The resulting residue is crystallized.

  
 <EMI ID = 134.1>

  
 <EMI ID = 135.1>

  
 <EMI ID = 136.1>

  
in an ether-hexane solvent mixture.

  

 <EMI ID = 137.1>
 

  
 <EMI ID = 138.1>

  
 <EMI ID = 139.1>

  
 <EMI ID = 140.1>

  
 <EMI ID = 141.1>

  
minutes under a nitrogen atmosphere, after which it is slowly added in

  
 <EMI ID = 142.1>

  
 <EMI ID = 143.1>

  
 <EMI ID = 144.1>

  
 <EMI ID = 145.1>

  
 <EMI ID = 146.1>

  
 <EMI ID = 147.1>

  
 <EMI ID = 148.1>

  
 <EMI ID = 149.1>

  
When the addition is complete, the reaction mixture is heated.

  
 <EMI ID = 150.1>

  
Then, the reaction mixture is cooled and the excess is destroyed.

  
 <EMI ID = 151.1>

  
 <EMI ID = 152.1>

  
 <EMI ID = 153.1>

  
 <EMI ID = 154.1> <EMI ID = 155.1> <EMI ID = 156.1>

  
 <EMI ID = 157.1>

  
 <EMI ID = 158.1>

  
 <EMI ID = 159.1>

  
decantation of 1 .. ether.:, The residual salts are dissolved in 10 0 ml

  
 <EMI ID = 160.1>

  
 <EMI ID = 161.1>

  
when the addition is complete, the cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 quarter hour, after which it is poured into a mixture of aqueous hydrochloric acid and ice. The acidic solution is extracted with. ether and discard the ethereal extract. then the acid solution is basified with 10% aqueous sodium hydroxide and, -

  
the alkaline mixture is extracted several times with a sol-

  
 <EMI ID = 162.1>

  
and the combined extracts are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried: Evaporation of the solvent

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
steps is 73% relative to 4-benzoyloxycyclohexanone of,:

  
 <EMI ID = 165.1>

  
 <EMI ID = 166.1>

  
quinoline in 1.5 liters of methylene dichloride and cooled. said it. solution in an ice-water bath. Add 50. g

  
of sodium bromide and the resulting mixture is stirred at room temperature.

  
 <EMI ID = 167.1>

  
 <EMI ID = 168.1>

  
then it is dried. Evaporation of the solvent gives a residual con-

  
 <EMI ID = 169.1>

  
in the * previous reaction. The residue is dissolved in chloro-

  
 <EMI ID = 170.1>

  
of Florisil using chloroform containing chloroform as eluent

  
 <EMI ID = 171.1>

  
tions including a TLC against that they contain the cyano compound

  
 <EMI ID = 172.1>

  
 <EMI ID = 173.1>

  
 <EMI ID = 174.1>

  
 <EMI ID = 175.1>

  
 <EMI ID = 176.1>

  
nitrogen for: about ^ 6 hours, then filtered. Concentrate the filtrate in vacuo and leave. chromatography the concentrate on 300 g

  
 <EMI ID = 177.1>

  
 <EMI ID = 178.1>

  
 <EMI ID = 179.1>

  
in the previous reaction and the combined fractions are evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the resulting residue in

  
 <EMI ID = 180.1>

  

 <EMI ID = 181.1>


  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
 <EMI ID = 184.1>

  
reaction at reflux temperature under nitrogen for about -

  
 <EMI ID = 185.1>

  
 <EMI ID = 186.1>

  
 <EMI ID = 187.1>

  
 <EMI ID = 188.1>

  
 <EMI ID = 189.1>

  
 <EMI ID = 190.1>

  
 <EMI ID = 191.1>

  
toluene, obtaining crystals melting at 162-164 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 192.1>


  
 <EMI ID = 193.1>

  
 <EMI ID = 194.1>

  
 <EMI ID = 195.1>

  
 <EMI ID = 196.1>

  
 <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1> <EMI ID = 199.1>
 <EMI ID = 200.1>
 <EMI ID = 201.1>

  
 <EMI ID = 202.1>

  
to the . reflux temperature under nitrogen for 18 and a half hours, after which it is.:. filter and pour the filtrate onto ice. Then,

  
 <EMI ID = 203.1>

  
14N ammonium and the resulting alkaline aqueous layer is extracted

  
 <EMI ID = 204.1>

  
The organic extracts are combined and the combined extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, followed by

  
dries them '. Evaporation of the solvent provides a residue comprising

  
 <EMI ID = 205.1>

  
 <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>

  
 <EMI ID = 208.1>

  
 <EMI ID = 209.1>

  
 <EMI ID = 210.1>

  

 <EMI ID = 211.1>


  
 <EMI ID = 212.1>

  
 <EMI ID = 213.1>

  
400 µl of toluene in a bath. of ice and water. We add

  
 <EMI ID = 214.1>

  
 <EMI ID = 215.1>

  
 <EMI ID = 216.1>

  
 <EMI ID = 217.1>

  
reflux temperature for about 23 hours. We equip the

  
 <EMI ID = 218.1>

  
SA to remove the water. Then, the reaction mixture is cooled

  
 <EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>

  
 <EMI ID = 221.1>

  
 <EMI ID = 222.1>

  
 <EMI ID = 223.1>

  
 <EMI ID = 224.1>

  
 <EMI ID = 225.1>

  
Sodium bicarbonate. The aqueous alkaline mixture is extracted.

  
 <EMI ID = 226.1>

  
 <EMI ID = 227.1>

  
 <EMI ID = 228.1>

  
 <EMI ID = 229.1>

  
 <EMI ID = 230.1>

  
 <EMI ID = 231.1>

  
 <EMI ID = 232.1>

  
 <EMI ID = 233.1>

  
 <EMI ID = 234.1>

  
 <EMI ID = 235.1>

  
 <EMI ID = 236.1>

  
 <EMI ID = 237.1>

  
 <EMI ID = 238.1>

  
 <EMI ID = 239.1>

  
aqueous sodium and the alkaline mixture is extracted several times

  
 <EMI ID = 240.1>

  
 <EMI ID = 241.1>

  
sodium chloride, then dried. 3, evaporation of chloro-.

  
 <EMI ID = 242.1>

  
 <EMI ID = 243.1>

  
 <EMI ID = 244.1>

  
 <EMI ID = 245.1>

  
 <EMI ID = 246.1> <EMI ID = 247.1>

  
chromic acid and the resulting mixture is stirred for about 22

  
 <EMI ID = 248.1>

  
filtrate under vacuum. The resulting concentrate is dissolved in

  
 <EMI ID = 249.1>

  
 <EMI ID = 250.1>

  
 <EMI ID = 251.1>

  
fractions shown on TLC to contain trans-dl-

  
 <EMI ID = 252.1>

  
the previous reaction and the solvent removed from the combined extracts to give 3.48 g of the 6-oxo compound as a residue. Cn dissolves the

  
 <EMI ID = 253.1>

  
dimethylformamide dimethyl acetal. We heat the mixture

  
 <EMI ID = 254.1>

  
 <EMI ID = 255.1>

  
ambient for an additional 4 days. The volatile constituents are removed by evaporation in vacuo and the residue is purified,

  
 <EMI ID = 256.1>

  
 <EMI ID = 257.1>

  
composed on Florisil using- '. chloroform

  
 <EMI ID = 258.1>

  
 <EMI ID = 259.1>

  
 <EMI ID = 260.1>

  
and the solvent is evaporated therefrom under vacuum.

  
 <EMI ID = 261.1>

  
 <EMI ID = 262.1>

  
hydrated and the resulting mixture stirred at room temperature for about 17 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. Residues are dissolved in chloroform

  
 <EMI ID = 263.1>

  
aunt on 35 g of Florisil using chloroform as eluent. container. -2% of. methanol. We combine the fractions including a TLC

  
 <EMI ID = 264.1> <EMI ID = 265.1>

  
 <EMI ID = 266.1>

  
 <EMI ID = 267.1>

  

 <EMI ID = 268.1>


  
 <EMI ID = 269.1> <EMI ID = 270.1>

  
 <EMI ID = 271.1>

  
stir the resulting reaction mixture at room temperature

  
 <EMI ID = 272.1>

  
 <EMI ID = 273.1>

  
10% sodium hydroxide for reaction with any excess lithium aluminum hydride and for decomposing compounds

  
 <EMI ID = 274.1>

  
reaction mixture thus treated, and the. aqueous mixture several times with a. chloroform-isopropanol solvent mixture .....,:, The organic layers are separated and combined. The combined layers are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.

  
 <EMI ID = 275.1>

  
 <EMI ID = 276.1>

  
 <EMI ID = 277.1>

  
 <EMI ID = 278.1>

  
 <EMI ID = 279.1>

  
 <EMI ID = 280.1>

  
 <EMI ID = 281.1>

  
270-275 [deg.] C with decomposition.? 350 mg.

  
 <EMI ID = 282.1>

  
 <EMI ID = 283.1> <EMI ID = 284.1>

  

 <EMI ID = 285.1>


  
 <EMI ID = 286.1> propylamine and 100 ml of toluene. We . heating? .e mixture to, temperature. of. reflux for about 2 hours under atmosphere

  
 <EMI ID = 287.1>

  
the reaction mixture at reflux temperature for 1C hours. additional in the presence of a molecular sieve to remove water. The reaction mixture is cooled and the solvent removed by evaporation in vacuo. To the residue are added 4 ml of methyl acrylate and 100 ml of dioxane and the resulting mixture is heated.

  
 <EMI ID = 288.1>

  
 <EMI ID = 289.1>

  
evaporation under vacuum .. Chromatography of an ethereal solution

  
of the resulting residue on 200 g of Florisil; using 1.ether

  
 <EMI ID = 290.1>

  
 <EMI ID = 291.1>

  
 <EMI ID = 292.1>

  
 <EMI ID = 293.1> <EMI ID = 294.1>

  
 <EMI ID = 295.1>

  
 <EMI ID = 296.1> <EMI ID = 297.1>

  
 <EMI ID = 298.1> <EMI ID = 299.1>

  
 <EMI ID = 300.1>

  
 <EMI ID = 301.1>

  
 <EMI ID = 302.1>

  
 <EMI ID = 303.1> <EMI ID = 304.1> <EMI ID = 305.1>

  
 <EMI ID = 306.1>

  
 <EMI ID = 307.1> .saturated with sodium chloride, then dried. Evaporation of;

  
 <EMI ID = 308.1>

  
 <EMI ID = 309.1>

  
 <EMI ID = 310.1>

  
lition and 5 ml of 12N aqueous hydrochloric acid are added dropwise

  
 <EMI ID = 311.1>

  
 <EMI ID = 312.1>

  

 <EMI ID = 313.1>


  
 <EMI ID = 314.1> <EMI ID = 315.1>

  
 <EMI ID = 316.1>

  
 <EMI ID = 317.1>

  
 <EMI ID = 318.1>

  
 <EMI ID = 319.1>

  
 <EMI ID = 320.1>

  
 <EMI ID = 321.1>

  
 <EMI ID = 322.1>

  
 <EMI ID = 323.1>

  
 <EMI ID = 324.1>

  
 <EMI ID = 325.1> <EMI ID = 326.1>

  
276-27S [deg.] C.

  
 <EMI ID = 327.1>

  
 <EMI ID = 328.1>

  
the resulting mixture overnight at room temperature.

  
The mixture is diluted with dilute aqueous ammonium hydroxide and the resulting alkaline layer is extracted several times with

  
 <EMI ID = 329.1>

  
 <EMI ID = 330.1> <EMI ID = 331.1> <EMI ID = 332.1>

  
residue on 30 g of Florisil using chloro-eluting wedge <EMI ID = 333.1>

  

 <EMI ID = 334.1>


  
A second fraction is obtained from the chromograph and NMR shows that it is a 2: 1 mixture. of trans-dl-5-n-

  
 <EMI ID = 335.1>

  
formamide and the solution is cooled in an ice-water bath. It is added in portions approximately. 1 g of sodium hydride
(as a 50% suspension in mineral oil) - Remove the cooling bath and add a solution containing

  
 <EMI ID = 336.1>

  
quinoline in 10 ml of DMF, prepared previously. We shake the

  
 <EMI ID = 337.1>

  
 <EMI ID = 338.1>

  
several times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are separated and combined. The combined extracts were washed with water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride.

  
 <EMI ID = 339.1>

  
 <EMI ID = 340.1>

  
prepare hydrochlorides and oxalates. Initially, the two salts fail to crystallize. We then recover the

  
 <EMI ID = 341.1>

  
 <EMI ID = 342.1> <EMI ID = 343.1>

  
 <EMI ID = 344.1>

  
 <EMI ID = 345.1>

  

 <EMI ID = 346.1>


  
 <EMI ID = 347.1>

  
 <EMI ID = 348.1>

  
 <EMI ID = 349.1>

  
and the residue is crystallized. resulting comprising the corresponding dichlorhydra-- your in an acetone-methanol solvent mixture ...

  

 <EMI ID = 350.1>


  
 <EMI ID = 351.1>

  
 <EMI ID = 352.1>

  
 <EMI ID = 353.1>

  
add 9.6 g of sodium hydride (as a suspension to
50% in mineral oil) in portions * After adding all the sodium hydride suspension, remove the bath,: to cool.

  
 <EMI ID = 354.1>

  
under a nitrogen atmosphere for about 4 hours. Then / we dilute

  
 <EMI ID = 355.1>

  
the aqueous mixture with chloroforma. We: combine the extracts

  
 <EMI ID = 356.1>

  
 <EMI ID = 357.1>

  
chloroform by evaporation to dryness under vacuum ,. which leaves

  
 <EMI ID = 358.1>

  
 <EMI ID = 359.1>

  
 <EMI ID = 360.1>

  
 <EMI ID = 361.1>

  

 <EMI ID = 362.1>


  
 <EMI ID = 363.1>

  
 <EMI ID = 364.1>

  
 <EMI ID = 365.1>

  
 <EMI ID = 366.1>

  
 <EMI ID = 367.1>

  
 <EMI ID = 368.1>

  
 <EMI ID = 369.1>

  
metallic present. The aqueous mixture is extracted several times

  
 <EMI ID = 370.1>

  
 <EMI ID = 371.1>

  
 <EMI ID = 372.1>

  
 <EMI ID = 373.1>

  
 <EMI ID = 374.1>

  
in the previous reaction. (Reduction with lithium aluminum hydride serves to remove the C-6 benzoyl group under

  
form of an alcohol. benzyl, leaving a hydroxy group. free in, this position). The previous residue is dissolved, without

  
 <EMI ID = 375.1>

  
Ethereal solution with hydrochloric gas, thus forming the

  
 <EMI ID = 376.1>

  
 <EMI ID = 377.1>

  
of 50 ml of methanol. This solution is cooled in an ice-water bath. We. add 12 g of sodium cyanoborohydride

  
 <EMI ID = 378.1>

  
borohydride, the reaction mixture was stirred for an additional -60 minutes, then poured onto. a mixture of ice and

  
 <EMI ID = 379.1>

  
acid with chloroform and the chloroform extract is discarded.

  
 <EMI ID = 380.1>

  
aqueous 4.% 7. The 0 only formed in the reaction that. is insoluble in alkaline medium, separates and is extracted several times with a

  
 <EMI ID = 381.1>

  
on -Wash the combined extracts with an aqueous solution <EMI ID = 382.1>

  
 <EMI ID = 383.1>

  
the solution in an ice-water bath. A solution of 9 g of chromic anhydride in 60 ml (milliliters) is added to it.

  
 <EMI ID = 384.1>

  
10 minutes. The cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred for an additional 60 minutes at room temperature. The excess oxidizing agent is decomposed by adding

  
 <EMI ID = 385.1>

  
 <EMI ID = 386.1>

  
acid with 14N aqueous ammonium hydroxide. The trans-dl-1-

  
 <EMI ID = 387.1>

  
in the alkaline layer, separates and is extracted several times

  
 <EMI ID = 388.1>

  
 <EMI ID = 389.1> <EMI ID = 390.1> <EMI ID = 391.1>

  
 <EMI ID = 392.1>

  
(45%).

  
 <EMI ID = 393.1>

  
 <EMI ID = 394.1>

  
 <EMI ID = 395.1>

  
until about half the original volume remains.
(one hour, a quarter). Then add enough benzene to bring the volume back to the original volume and repeat the process
(Four times). All the benzene is finally removed by evaporation in vacuo and the resulting residue is dissolved in 100 mg of acetal.

  
 <EMI ID = 396.1>

  
reflux temperature under.:.nitrogen for 20 hours. Then the reaction mixture is evaporated in vacuo, and chromatographed.

  
 <EMI ID = 397.1>

  
 <EMI ID = 398.1>

  
 <EMI ID = 399.1>

  
containing similar substances, as indicated by a.CCM.

  
The third substance to be eluted is a yellow solid (3 grams).

  
 <EMI ID = 400.1>

  
 <EMI ID = 401.1>

  

 <EMI ID = 402.1>


  
A solution is prepared by dissolving 175 mg of trans-dl-1-

  
 <EMI ID = 403.1>

  
 <EMI ID = 404.1>

  
 <EMI ID = 405.1>

  
 <EMI ID = 406.1>
-volatils by êvaporaticn. A chloroform solution of the residue is chromatographed on 25 g of Florisil using <EMI ID = 407.1>

  
 <EMI ID = 408.1>

  
that they contain a substance moving close to the origin and different from the starting substance, and the solvent is removed

  
 <EMI ID = 409.1>

  
 <EMI ID = 410.1>

  
as the free base, gives a molecular ion (M +) at 191 by mass spectroscopy.

  
The resulting residue is dissolved in ethanol and 2 ml of 1N hydrochloric acid is added. The acidic solution is evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethanol affords a tautomeric mixture containing the dihydrochlorides of.

  
 <EMI ID = 411.1>

  

 <EMI ID = 412.1>

Example 5

  
 <EMI ID = 413.1>

  
 <EMI ID = 414.1>

  
in 1000 ml of cyclohexane 65 g of 4-benzoyloxycyclohexanone,

  
 <EMI ID = 415.1>

  
 <EMI ID = 416.1>

  
nitrogen using a Dean-Stark water trap for about half an hour. The mixture is then cooled and the solvents removed by evaporation in vacuo. The residue is mixed, comprising the <EMI ID = 417.1>

  
one day, after which, it is cooled and the constituents are removed

  
 <EMI ID = 418.1>

  
ether and extract the aqueous mixture with calibrating acetate.

  
..The ethyl acetate extract is separated, washed with water <EMI ID = 419.1>

  
dries it. Evaporation of the solvent gives a mixture of 6-

  
 <EMI ID = 420.1>

  
 <EMI ID = 421.1>

  
in mineral oil and the mixture is stirred to completely form the sodium salt of quinoline-2-one. Then add 30 g

  
 <EMI ID = 422.1>

  
and the resulting mixture is stirred for 24 hours. The temperature

  
 <EMI ID = 423.1>

  
external hardening. Once the reaction is complete, it is diluted. reaction mixture with water and the aqueous mixture extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is separated, washed with water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried. Evaporation of the solvent

  
 <EMI ID = 424.1>

  
correspondent ..,

  
The N-allyl derivative thus prepared is dissolved in 750 ml '.

  
 <EMI ID = 425.1>

  
 <EMI ID = 426.1>

  
, A.:; times the addition. completed, the resulting mixture is heated to. reflux temperature under nitrogen for about three hours. Then the reaction mixture is cooled in an ice-water bath:
and decomposing the excess of lithium aluminum hydride by adding ethyl acetate. Hydroxide is added. sodium

  
 <EMI ID = 427.1>

  
present and diluted with water the mixture thus treated. Then the aqueous mixture is extracted several times with chloroform and

  
 <EMI ID = 428.1>

  
 <EMI ID = 429.1>

  
 <EMI ID = 430.1> precipitates and the ether is separated by decantation. We dissolve the

  
 <EMI ID = 431.1>

  
 <EMI ID = 432.1>

  
 <EMI ID = 433.1>

  
 <EMI ID = 434.1>

  
finished, we remove the bath from. cooling. The reaction mixture is stirred at room temperature for about

  
1 hour, then diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The alkaline layer is extracted several

  
 <EMI ID = 435.1>

  
and the combined extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried. 1.'evaporation of the solvent

  
 <EMI ID = 436.1>

  
 <EMI ID = 437.1>

  
 <EMI ID = 438.1>

  
 <EMI ID = 439.1>

  
 <EMI ID = 440.1>

  
ture 'ambient, then filtered. We-. concentrates the filtrate under

  
 <EMI ID = 441.1>

  
 <EMI ID = 442.1>

  
reacts 1 at reflux temperature under a nitrogen atmosphere '

  
 <EMI ID = 443.1>

  
 <EMI ID = 444.1>

  
 <EMI ID = 445.1>. containing increasing amounts (2 - 20%) of methanol. On <EMI ID = 446.1>

  
 <EMI ID = 447.1>

  
 <EMI ID = 448.1>

  
 <EMI ID = 449.1>

  
 <EMI ID = 450.1>

  
of hydrated hydrazine. The reaction mixture is stirred at room temperature.

  
 <EMI ID = 451.1>

  
 <EMI ID = 452.1>

  
 <EMI ID = 453.1>

  
using chloroform as eluent containing quantities

  
 <EMI ID = 454.1>

  
 <EMI ID = 455.1>

  
 <EMI ID = 456.1>

  
 <EMI ID = 457.1>

  
 <EMI ID = 458.1>

  
 <EMI ID = 459.1>

  
 <EMI ID = 460.1>

  
 <EMI ID = 461.1>

  
 <EMI ID = 462.1>

  
 <EMI ID = 463.1>

  

 <EMI ID = 464.1>


  
 <EMI ID = 465.1>

  
 <EMI ID = 466.1>

  
 <EMI ID = 467.1>

  
Test tube designed to discover compounds useful for treats: *

  
 <EMI ID = 468.1>

  
 <EMI ID = 469.1> <EMI ID = 470.1> <EMI ID = 471.1>

  
 <EMI ID = 472.1>

  
period, of latency which varies from compound to compound and the number of turns is counted over a period of 15 minutes.

  
 <EMI ID = 473.1>

  
representative of formulas la and Ib in the test on the behavior

  
 <EMI ID = 474.1>

  
compounds were dissolved in water and the aqueous solution injected

  
 <EMI ID = 475.1>

  
 <EMI ID = 476.1>

  
 <EMI ID = 477.1> <EMI ID = 478.1>

  
 <EMI ID = 479.1>

  
of the latency period.

  

 <EMI ID = 480.1>


  

 <EMI ID = 481.1>
 

  
; ^ ;; ^^ [pound] ^, - ';. '"&#65533;' '&#65533;; &#65533; &#65533;

  
 <EMI ID = 482.1>

  
of their usefulness in the treatment of *: conditions under which

  
 <EMI ID = 483.1>

  
 <EMI ID = 484.1>

  
 <EMI ID = 485.1>

  
 <EMI ID = 486.1>

  
weighing about 200 g in an air-conditioned room with fixed lights (light from 6 a.m. to 8 p.m.), and fed with laboratory mash and water as desired.

  
 <EMI ID = 487.1>

  
reserpine in aqueous suspension 18 hours before administration of the test compound. The purpose of ': Reserpine is to maintain uni-

  
 <EMI ID = 488.1>

  
its under test in 10% ethanol and injected by

  
 <EMI ID = 489.1>

  
 <EMI ID = 490.1>

  
and a control group of 10 intact males receives an equal amount.

  
 <EMI ID = 491.1>

  
all rats by decapitation and titrating the prolactin content in 150 µl aliquots of serum.

  
. The difference between the level of prolactin in the treated rats and the level of prolactin in the control rats, divided by. the level of prolactin in the control rats gives the percentage inhibition of prolactin secretion attributable to the compounds of formulas la and Ib. These percentages of inhibition are given in Table 2 below. In the table, the colon-

  
 <EMI ID = 492.1>

  
 <EMI ID = 493.1>

  
 <EMI ID = 494.1>

  

 <EMI ID = 495.1>


  

 <EMI ID = 496.1>
 

  
 <EMI ID = 497.1>

  
 <EMI ID = 498.1>

  
 <EMI ID = 499.1>

  
 <EMI ID = 500.1>

  
 <EMI ID = 501.1>

  
 <EMI ID = 502.1>

  
 <EMI ID = 503.1>

  
oral route. If parenteral administration is used, the injection is preferably given subcutaneously using a suitable pharmaceutical composition.

  
 <EMI ID = 504.1>

  
intramuscularly or intravenously, are also effective. In particular, with intravenous or intramuscular administration, a pharmaceutically acceptable and soluble salt is used.

  
in water. For oral administration, the compound may also be mixed, either as the free base or as a salt, with. conventional pharmaceutical excipients

  
 <EMI ID = 505.1>

  
or make tablets. -The oral dose is approximately 0.01 to 10 mg / kg body weight and the parenteral dose

  
 <EMI ID = 506.1>

  
 <EMI ID = 507.1>

  
 <EMI ID = 508.1>

  
 <EMI ID = 509.1>

  
 <EMI ID = 510.1>
 <EMI ID = 511.1>
 in which.:

  
 <EMI ID = 512.1>

  
 <EMI ID = 513.1>

  
 <EMI ID = 514.1>

  
 <EMI ID = 515.1>

Claims (1)

2. Tautomère selon la revendication 1, où R est H.. <EMI ID=516.1> 2. Tautomer according to claim 1, where R is H .. <EMI ID = 516.1> <EMI ID=517.1> <EMI ID = 517.1> 7. A titre de nouveaux intermédiaires. les composés de formules générales 7. As new intermediaries. compounds of general formulas <EMI ID=518.1> <EMI ID = 518.1> dans lesquelles.: in which.: <EMI ID=519.1> <EMI ID = 519.1> <EMI ID=520.1> <EMI ID = 520.1> ne puisse pas alors être un atome d'hydrogène ; et cannot then be a hydrogen atom; and . leurs sels. <EMI ID=521.1> . their salts. <EMI ID = 521.1> <EMI ID=522.1> <EMI ID = 522.1> <EMI ID=523.1> <EMI ID = 523.1> <EMI ID=524.1> <EMI ID = 524.1> dans Laquelle : in which : <EMI ID=525.1> <EMI ID = 525.1> <EMI ID=526.1> <EMI ID=527.1> <EMI ID = 526.1> <EMI ID = 527.1> <EMI ID=528.1> <EMI ID = 528.1> phényle (le groupement phényle étant éventuellement substitué) ; avec l'hydrazine hydratée : phenyl (the phenyl group being optionally substituted); with hydrated hydrazine: <EMI ID=529.1> <EMI ID = 529.1> <EMI ID=530.1> <EMI ID = 530.1> <EMI ID=531.1> <EMI ID = 531.1> <EMI ID=532.1> <EMI ID = 532.1> un aldéhyde approprié et un hydrure métallique, pour obtenir les a suitable aldehyde and a metal hydride, to obtain the <EMI ID=533.1> <EMI ID = 533.1> <EMI ID=534.1> <EMI ID = 534.1> <EMI ID=535.1> <EMI ID = 535.1> <EMI ID=536.1> <EMI ID = 536.1> <EMI ID=537.1> <EMI ID = 537.1> <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> <EMI ID=539.1> <EMI ID = 539.1> <EMI ID=540.1> <EMI ID=541.1> <EMI ID = 540.1> <EMI ID = 541.1> formules la et Ib où R est CH-CH par: hydratation pour obtenir les formulas la and Ib where R is CH-CH by: hydration to obtain the <EMI ID=542.1> <EMI ID = 542.1> <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> <EMI ID=548.1> <EMI ID = 548.1> <EMI ID=549.1> <EMI ID = 549.1> <EMI ID=550.1> <EMI ID = 550.1> <EMI ID=551.1> <EMI ID = 551.1> <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> 15. Composé intermédiaire de formule:, 15. Intermediate compound of formula :, <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> de ses équivalents chimiques évidents. of its obvious chemical equivalents. 17. Composition pharmaceutique qui comprend un support et, . 17. A pharmaceutical composition which comprises a carrier and,. <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> <EMI ID=560.1> <EMI ID = 560.1> <EMI ID=561.1> <EMI ID = 561.1> conque des revendications 1 à 6, pour inhiber la sécrétion de conch of claims 1 to 6, to inhibit the secretion of prolactine chez un mammifère. prolactin in a mammal. <EMI ID=562.1> <EMI ID=563.1> <EMI ID = 562.1> <EMI ID = 563.1> <EMI ID=564.1> <EMI ID = 564.1> chez un mammifère. in a mammal. 20. Composé de formule selon la revendication 1, essentiellement tel que décrit ci-avant avec référence à l'un quelconque : des exemples. 20. A compound of formula according to claim 1, essentially as described above with reference to any: examples. 21. Procédé selon la revendication 12, essentiellement tel que décrit ci-avant avec référence à l'un quelconque des exemples. 21. The method of claim 12, essentially as described above with reference to any one of the examples. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, essentiellement telle que décrite ci-avant. 22. A pharmaceutical composition according to claim 17, essentially as described above. <EMI ID=565.1> <EMI ID = 565.1> lement telle que décrite ci-avant. lement as described above. 24. Intermédiaire de formule le et Id selon la revendication 24. Intermediate of formula Ie and Id according to claim <EMI ID=566.1> <EMI ID = 566.1> <EMI ID=567.1> <EMI ID = 567.1> <EMI ID=568.1> <EMI ID = 568.1> essentiellement tel que décrit ci-avant.' essentially as described above. <EMI ID=569.1> <EMI ID = 569.1> <EMI ID=570.1> <EMI ID = 570.1> 27. Intermédiaire de formule XIV, selon la revendication 27. Intermediate of formula XIV, according to claim <EMI ID=571.1> <EMI ID = 571.1> <EMI ID=572.1> <EMI ID = 572.1> <EMI ID=573.1> <EMI ID = 573.1> ORIGINAL en QUARANTE-CINQ Par procuration de la. Société dite : ORIGINAL in FORTY-FIVE By proxy of the. Company known as: <EMI ID=574.1> <EMI ID = 574.1> <EMI ID=575.1> <EMI ID = 575.1> C/0 M. Frank Seifert C / 0 Mr. Frank Seifert <EMI ID=576.1> <EMI ID = 576.1> SCHOTEN 2120 BELGIQUE. SCHOTEN 2120 BELGIUM.
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