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Nouveaux alcaloïdes de l'ergot de seigle, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
Invention de : Peter Gull Revendication de la priorité la demande de brevet déposée en Suisse le 9 août 1982 sous le no. 4772/82 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet les alcaloïdes de l'ergot de seigle.
L'invention concerne plus particulièrement les éthers et thioéthers et leurs de'l'invention Les composes de l'invention sont substitués aux positions 2 et 8 du reste de 1'ergoline et peuvent également être substitués l'une quelconque des autres positions. Les composés peuvent se présenter sous forme d'isomères, par exemple sous forme d'isomères 8R et 8S.
L'invention concerne plus de formule
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dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R-) un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle, Ruz un groupe alkyle en Cl-C3 et R3 un groupe phényle ou pyndyle, portant éventuellement 2 ou 3 substituant choisis parmi les atomes d'halogène ayant un numéro atomique allant de 9 à et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy ou bien Ru un groupe alkyle en C1-C4t et leurs
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Les composes de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé correspondant dans lequel Y est un groupe éliminable, un groupe éther ou thioether et la du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
Les composés de formule d'addition d'acide peuvent en particulier être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un composé de formule II
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dans laquelle Rl et R2 ont les significations données plus haut, et Y un groupe éliminable, par un groupe de formule III - dans laquelle R3 et X ont les significations données plus haut, et la récupération du composé de formule l en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
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Le procède ci-dessus peut être réalisé les méthodes habituelles. Y peut par exemple représenter un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou groupe de formule de- 0-S02-R dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, contenant par exemple jusqu'à 10 atomes de carbone.
Y représente de préférence un groupe mésyloxy ou tosyloxy.
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La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant, par exemple un solvant polaire inerte aprotique tel que l'ami d'un acide carboxylique organique comme le diméthylformamide ou l'hêxamêthylphosphotriar. ou t'acêtomtnie. on te on peut utiliser de l'eau, de préférence en petites dequantités.
Les températures de réaction appropriées peuvent être des températures élevées, par exemple comprises entre environ 50 C et environ 1000C.
La réaction est avantageusement effectuée
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sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote.
Le groupe de formule de préférence en utilisant un composé de formule IV MXR3 dans laquelle X et R3 ont les significations données plus haut et M représente ou de préférence un métal alcalin.
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On utilise avantageusement un excès du compose de formule III. On peut utiliser par exemple 2 à 10 moles de composé de formule III par mole de compose de formule La chaîne latérale en position 8 du composé de formule peut avoir a ou . Tout groupe alkyle ou alcoxy possède de préférence 2 atomes de carbone, spécialement un atome de carbone.
L'atome d'halogène est de préférence le chlore ou le brome. X représente de préférence le soufre.
Ru de préférence R3 avantageusement un groupe pyridyl non substitué, de préférence un groupe 2-pyridyl.
Dans un groupe de composés, X représente le soufre, R-) et Ru un groupe 2-pyridyl.
Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de l'invention peuvent aussi être en sels d'acides selon méthodes et vice versa. Un acide pour la formation de sel comprend l'acide Les produits de départ peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Par exemple, les composés de formule II peuvent être préparés en réduisant un composé de formule V
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Les composes de formule V peuvent être prépares par réaction d'un composé de formule VI
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3vec 1, 3-dithianne comme décrit dans les Les composes de formule II peuvent également être préparés partir de l'acide lysergique ou de son homologue en position 6, en le en alcool et en remplaçant ensuite le groupe hydroxy par le groupe Y.
Lorsque la des produits de départ n'est pas ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
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Les exemples suivants illustrent la invention sans aucunement en limiter la Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Les pouvoirs ont été avec la raie D, la substance étant dans un mélange 1 : 1 d'ethanol et d'eau, sauf indication contraire.
Abréviations : 1 pouvoir rotatoire dans la 2 = décomposition 3 = chlorhydrate Nomenclature : 1ysergyle = 9, 10-didéhydro-6-méthy1ergo1ine-8-y1-méthy1e EXEMPLE 1 9, - ergo1ine a) Mêsy1ate de 2- (1, 3-dithianne-2-y1) A on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 2, 9 ml de chlorure de su1fury1e dans 15 ml de chloroforme à 4, 2 g de 1, 3-dithianne dans 100 ml de chloroforme. Lorsque la température s'est élevée on agite pendant 30 minutes On ajoute ensuite à 7, 5 g de mésy1ate de 1ysergyle dans 100 ml de chloroforme. Lorsque la s'est élevée 200, on agite encore le mélange pendant 30 minutes à 200. Pour le traitement ultérieur, on traite le par un mélange de glace et d'eau, on le avec une solution 2N de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène contenant 10% d'isopropano1.
On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. Le produit résultant est chromatographie sur gel de silice, en utilisant
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comme éludant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, ce qui donne le du titre. b) Mêsytate de 2-méthyl-lysergyle 100 ml d'une suspension de nickel de Raney dans l'eau sont laves 4 fois, avec à chaque fois 100 ml d'un mélange 1 : 4 de dimêthylformamide et d'acétone. On traite ensuite sous atmosphère d'argon le nickel de Raney lavé par 115 ml d'un mélange 1 : 4 de diméthylformamide et d'acétone, et on ajoute sous agitation à ambiante une solution de 4, 3 g de mêsylate de 2- dans 80 ml d'un mélange 1 : 4 de diméthylformamide et d'acétone.
On agite le pendant 2 heures 1/2 à ambiante, on le filtre et le de filtration est lavé deux fois, avec à chaque fois 115 1 : 2 de dimêthylformamide et d'acétone.
On concentre le fi et on le sous vide ce qui donne le produit a brut qui est chromatgraphie sur 90 9 de gel avec comme éludant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol. On obtient forme d'une mousse beige. c) 9, 10-didéhydro-2, ergotine On traite une solution de 1, 3 g de mêsylate de 2-méthyl-lysergy1e et de 2-mercaptopyridine dans 20 ml de diméthylformamide par 4, 5 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite à ambiante. On agite le mélange de l'eau et on l'extrait du chlorure de méthylène contenant 10% d'isopropanol. On sèche les extraits sulfate de sodium, on filtre, on concentre
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et on On chromatographie le produit a brut sur 120 g de gel de silice avec du chloroforme contenant 2% de méthanol et 0, d'ammoniaque du titre.
F de 2530 avec décomposition 37).
Les composés de formule 1 ayant une chaîne latérale de manière analogue : Exemple R2 R3 X F (c) 2 H C2HS S 2102 + 458 (0, 435) 3 CH3 C2HS 1852 3 + 288 (0, 33) 4 phényle 3 + 2948 5 H CH3 p-méthy1- + 228 54) 1 phényle 6 H CH3 phényle S 178-802 + 338 76) 1 7 H CH3 p-m2thyl- + 390 phényle 8 H CH3 CH3 S 288-93 + 920 5) 9 H nC3H7 CH3 S 252-32 3 10 S 188-923 + 490
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Les composes de l'invention possèdent d'intéressantes et peuvent donc être comme médicaments.
Les composés de l'invention exercent un effet antagoniste comme indiqué les essais classiques effectués sur des animaux, par exemple en utilisant le cerveau du rat. Ainsi, administrés par voie orale à une dose de 10 mg/kg les provoquent une augmentation de la concentration des métabolites de la dopamine, l'acide 3, 4-di et l'acide homova11 Les paramètres biochimiques peuvent être mesurés selon les principes décrits par F. Karoum et col., dans Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318, (1977), et H. R. Bürki et coll., dans Psychopharmacology 227-237 (1978).
In est augmentée aux mêmes doses [selon par A. Cari et coll., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275, 163-168J.
In vitro, à une dose d'environ 8. les composés agissent aussi comme antagonistes a de l'effet de 1'apomorphine sur la liberation choline stimulée ceci a été mis en évidence dans des coupes de stratum de rat, selon méthode par R. Markstein dans J. Neural.
Transmission 5, 39-59 (1981).
Les composés peuvent donc être en thérapeutique comme neuroleptiques, en particulier pour le traitement de la Les composés de l'invention exercent une
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action sêrotomnergique comme l'ont montré les essais classiques effectués sur des animaux.
Par exemple, à une dose d'environ 3. 10-9 les composés augmentent la d'acétylcholine dans l'hippocampe du rat.
Ceci est confirmé par l'essai d'observation pendant 6 heures après administration par voie tonale chez le rat d'une dose comprise entre environ 30 et environ 50 mg/kg ou après administration par voie chez 1a d'une dose comprise entre environ 3 et environ 10 mg/kg. On constate que les composés provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la aux stimuli selon les principes décrits par J. M. Vigouret et col., dans Pharmaco10gy, , 1), 1, 156-173 (1978).
Les composés de l'invention peuvent donc être en thérapeutique pour le de la démence, en particulier celle du type sénile.
Les composés de l'invention exercent par ailleurs un effet antidépresseur mis en évidence dans des essais classiques effectués sur des animaux.
Par exemple, dans l'essai de 48 heures effectué implanté selon la méthode par H. K1ein10ge1 et coll. dans Waking and Sleeping, 1980, 4, 77-85, les composés provoquent une réduction de la phase de sommeil paradoxal sans de rebond significatif, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 3 et environ 30 mg/kg.
Les composés peuvent donc aussi être comme antidépresseurs, en particulier en gériatrie.
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Les composes exercent aussi un effet vasoconstricteur, mis en évidence in vitro par la potentialisation de la des spirales de 1'artère carotide externe du chien, à des doses comprises entre 10-10 selon la décrite par E. Mü11er-Schweinitzer, dans NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976).
Les composés peuvent donc être en thérapeutique comme agents antimigraineux et pour le traitement de la céphalée par tension psychique.
De plus, les de l'invention augmentent la consommation de glucose local dans le cortex sensitivo-moteur, par exemple le noyau de 1'habenula comme indiqué par la technique autoradiographique au 14C-2-déoxyglucose sur le cerveau du rat après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 01 et environ 1 mg/kg ou par voie orale à une dose de la mg/kg [pour voir par exemple celle décrite par L. Solokoff dans Journal of Cerebral and Metabolism, 1981, (1), 7-36 ; ou celle décrite par H. E. Savaki et col., dans Brain Research 1982, 233, 347-358, et celle par J. McCulloch et cols., dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, Les composés de 1'invention peuvent donc aussi être en thérapeutique pour le traitement des insuffisances cérébrales.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de 1'invention seront administres une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 100 mg,
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avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0, 3 à 50 mg de substance active, ou sous une forme a La présente invention a aussi pour objet les composés de l'invention pour l'utilisation comme antidépresseurs et neuroleptiques, pour le traitement de la démence, des insuffisances ou de 1a Les composés de l'invention sont de préférence pour le traitement de la démence de type sénile. Le composé est le de l'exemple 1.
Les composés de l'invention peuvent être administrés en tant que tels ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du. point de vue pharmaceutique. De tels ont une activité qui est du même ordre que celle des bases libres. comprend un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La présente invention comprend par ailleurs une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous une forme acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des comprimés ou des solutions.
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New ergot alkaloids, their preparation and their use as medicines.
Invention of: Peter Gull Claiming priority the patent application filed in Switzerland on August 9, 1982 under no. 4772/82 in the name of SANDOZ S. A.
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The present invention relates to the ergo alkaloids.
The invention relates more particularly to ethers and thioethers and their de'l'invention The compounds of the invention are substituted at positions 2 and 8 of the rest of the ergoline and can also be substituted at any of the other positions. The compounds can be in the form of isomers, for example in the form of 8R and 8S isomers.
The invention relates to more formula
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in which X represents an oxygen or sulfur atom, R-) a C1-C4 alkyl group or a phenyl group, Ruz a C1-C3 alkyl group and R3 a phenyl or pyndyl group, optionally carrying 2 or 3 substituents chosen from halogen atoms having an atomic number ranging from 9 to and C1-C4 alkyl and alkoxy groups or Ru a C1-C4t alkyl group and their
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The compounds of the invention can be prepared according to a process which comprises the substitution of the group Y in a corresponding derivative in which Y is an eliminable group, an ether or thioether group and the compound as such or in the form of an acid addition salt.
The compounds of acid addition formula can in particular be prepared according to a process which comprises the substitution of the group Y in a compound of formula II
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in which R1 and R2 have the meanings given above, and Y a group which can be eliminated, by a group of formula III - in which R3 and X have the meanings given above, and the recovery of the compound of formula l as such or in the form of an acid addition salt.
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The above procedure can be carried out the usual methods. Y can for example represent a halogen atom, for example chlorine or bromine, or group of formula de- O-SO2-R in which R represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, containing for example up to to 10 carbon atoms.
Y preferably represents a mesyloxy or tosyloxy group.
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The reaction is advantageously carried out in a solvent, for example an inert aprotic polar solvent such as the friend of an organic carboxylic acid such as dimethylformamide or hexamethylphosphotriar. where you are. we can use water, preferably in small quantities.
Suitable reaction temperatures can be elevated temperatures, for example between about 50 C and about 1000 C.
The reaction is advantageously carried out
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under an inert gas atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere.
The group of formula preferably using a compound of formula IV MXR3 in which X and R3 have the meanings given above and M represents or preferably an alkali metal.
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Advantageously, an excess of the compound of formula III is used. For example, 2 to 10 moles of compound of formula III can be used per mole of compound of formula. The side chain in position 8 of the compound of formula can have a or. Any alkyl or alkoxy group preferably has 2 carbon atoms, especially a carbon atom.
The halogen atom is preferably chlorine or bromine. X preferably represents sulfur.
Ru preferably R3 advantageously an unsubstituted pyridyl group, preferably a 2-pyridyl group.
In a group of compounds, X represents sulfur, R-) and Ru a 2-pyridyl group.
The compounds of the invention can be isolated and purified according to the usual methods.
The compounds of the invention can also be in acid salts according to methods and vice versa. An acid for salt formation comprises the acid. The starting materials can be prepared according to the usual methods. For example, the compounds of formula II can be prepared by reducing a compound of formula V
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The compounds of formula V can be prepared by reaction of a compound of formula VI
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3 with 1, 3-dithianne as described in The compounds of formula II can also be prepared starting from lysergic acid or of its counterpart in position 6, in alcohol and then replacing the hydroxy group by the group Y.
When the starting materials are not these are known or can be obtained according to known methods.
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The following examples illustrate the invention without in any way limiting it. The temperatures are all indicated in degrees Celsius.
Powers were with the D line, the substance being in a 1: 1 mixture of ethanol and water, unless otherwise noted.
Abbreviations: 1 rotary power in 2 = decomposition 3 = hydrochloride Nomenclature: 1ysergyle = 9, 10-didéhydro-6-méthy1ergo1ine-8-y1-méthy1e EXAMPLE 1 9, - ergo1ine a) Mêsy1ate de 2- (1, 3-dithianne -2-y1) A is added dropwise over 30 minutes 2.9 ml of sulfur chloride in 15 ml of chloroform to 4.2 g of 1, 3-dithianne in 100 ml of chloroform. When the temperature has risen, the mixture is stirred for 30 minutes. 7.5 g of mesysylated mesylate in 100 ml of chloroform are then added. When the has risen to 200, the mixture is further stirred for 30 minutes at 200. For the subsequent treatment, it is treated with a mixture of ice and water, it is mixed with a 2N solution of sodium carbonate and extract with methylene chloride containing 10% isopropanol.
The extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting product is chromatographed on silica gel, using
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as eluent methylene chloride containing 2% methanol, which gives the title. b) 2-methyl-lysergyl mesytate 100 ml of a suspension of Raney nickel in water are washed 4 times, with each time 100 ml of a 1: 4 mixture of dimethylformamide and acetone. The Raney nickel washed with 115 ml of a 1: 4 mixture of dimethylformamide and acetone is then treated under an argon atmosphere, and a solution of 4.3 g of 2- (2-) mesylate is added with ambient stirring. 80 ml of a 1: 4 mixture of dimethylformamide and acetone.
The mixture is stirred for 2 1/2 hours at room temperature, the filter is filtered and the filter is washed twice, each with 115 1: 2 of dimethylformamide and acetone.
Concentrate the fi and vacuum it gives the crude product which is chromatographed on 90 9 of gel with as eluent methylene chloride containing 2% methanol. A beige foam is obtained. c) 9, 10-didehydro-2, ergotine A solution of 1.3 g of 2-methyl-lysergy1e mesylate and of 2-mercaptopyridine in 20 ml of dimethylformamide is treated with 4.5 ml of 2N sodium hydroxide and stirred at room temperature. The mixture is stirred with water and extracted from methylene chloride containing 10% isopropanol. The sodium sulphate extracts are dried, filtered, concentrated
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and the crude product is chromatographed on 120 g of silica gel with chloroform containing 2% methanol and 0, of title ammonia.
F of 2530 with decomposition 37).
The compounds of formula 1 having a side chain in an analogous manner: Example R2 R3 XF (c) 2 H C2HS S 2102 + 458 (0.435) 3 CH3 C2HS 1852 3 + 288 (0.33) 4 phenyl 3 + 2948 5 H CH3 p-methy1- + 228 54) 1 phenyl 6 H CH3 phenyl S 178-802 + 338 76) 1 7 H CH3 p-m2thyl- + 390 phenyl 8 H CH3 CH3 S 288-93 + 920 5) 9 H nC3H7 CH3 S 252-32 3 10 S 188-923 + 490
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The compounds of the invention have interesting properties and can therefore be used as medicaments.
The compounds of the invention exert an antagonistic effect as indicated in the conventional tests carried out on animals, for example using the brain of the rat. Thus, administered orally at a dose of 10 mg / kg causes them to increase the concentration of the metabolites of dopamine, 3, 4-di acid and homova acid11 The biochemical parameters can be measured according to the principles described by F. Karoum et al., in Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318, (1977), and H. R. Bürki et al., In Psychopharmacology 227-237 (1978).
In is increased at the same doses [according to by A. Cari et al., In Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275, 163-168J.
In vitro, at a dose of approximately 8. the compounds also act as antagonists to the effect of apomorphine on stimulated choline release, this has been demonstrated in sections of rat stratum, according to method by R. Markstein in J. Neural.
Transmission 5, 39-59 (1981).
The compounds can therefore be therapeutically as neuroleptics, in particular for the treatment of the compounds of the invention exert a
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serotomnergic action as shown by the classic tests carried out on animals.
For example, at a dose of about 3.10-9 the compounds increase the acetylcholine in the hippocampus of the rat.
This is confirmed by the observational test for 6 hours after administration by the tonal route in the rat of a dose of between approximately 30 and approximately 50 mg / kg or after administration by the oral route with a dose of between approximately 3 and and about 10 mg / kg. It is found that the compounds cause a prolongation of the waking state and an increase in stimuli according to the principles described by J. M. Vigouret et al., In Pharmaco10gy,, 1), 1, 156-173 (1978).
The compounds of the invention can therefore be used in therapy for dementia, in particular that of the senile type.
The compounds of the invention also exert an antidepressant effect demonstrated in conventional tests carried out on animals.
For example, in the 48-hour trial carried out implanted according to the method by H. K1ein10ge1 et al. in Waking and Sleeping, 1980, 4, 77-85, the compounds cause a reduction in the REM phase without significant rebound, when administered orally at a dose of between about 3 and about 30 mg / kg .
The compounds can therefore also be used as antidepressants, in particular in geriatrics.
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The compounds also exert a vasoconstrictor effect, demonstrated in vitro by the potentiation of the spirals of the external carotid artery of the dog, at doses of between 10-10 as described by E. Mü11er-Schweinitzer, in NaunynSchmiedeberg's Arch . Pharmacol., 292, 113-118 (1976).
The compounds can therefore be therapeutically as antimigraine agents and for the treatment of headache by mental stress.
In addition, the inventive methods increase the consumption of local glucose in the sensory-motor cortex, for example the nucleus of the habenula as indicated by the autoradiographic technique with 14C-2-deoxyglucose on the rat brain after administration by the route. intravenously at doses between about 01 and about 1 mg / kg or orally at a dose of mg / kg [to see for example that described by L. Solokoff in Journal of Cerebral and Metabolism, 1981, (1), 7-36; or that described by HE Savaki et al., in Brain Research 1982, 233, 347-358, and that described by J. McCulloch et al., in Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, The compounds of the invention can therefore also be in therapy for the treatment of cerebral insufficiencies.
For their therapeutic use, the compounds of the invention will be administered a daily dose of between approximately 1 and 100 mg,
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advantageously in divided doses 2 to 4 times a day in the form of unit doses each containing from 0.3 to 50 mg of active substance, or in form a The present invention also relates to the compounds of the invention for the use as antidepressants and neuroleptics, for the treatment of dementia, insufficiencies or 1a The compounds of the invention are preferably for the treatment of dementia of the senile type. The compound is the one from Example 1.
The compounds of the invention can be administered as such or in the form of an acceptable acid addition salt of. pharmaceutical point of view. Such have an activity which is of the same order as that of the free bases. comprises a medicament containing, as active principle, a compound of the invention in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt of acid. The present invention further comprises a pharmaceutical composition containing a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable form, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. These compositions can be formulated according to known methods and can be, for example, tablets or solutions.