BE897473A - Nouveaux alcaloides de l'ergot de seigle leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation des éthers et thioéthers 2-méthyl-8-lysergyliques et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé 8-CH2-Y correspondant dans lequel Y est un groupe éliminable, par un groupe éther ou thioéther et la récupération du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 Nouveaux alcaloïdes de l'ergot de seigle, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. Invention de : Peter Gull Revendication de la priorité la demande de brevet déposée en Suisse le 9 août 1982 sous le no. 4772/82 au nom de SANDOZ S. A. <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 La présente invention a pour objet les alcaloïdes de l'ergot de seigle. L'invention concerne plus particulièrement les éthers et thioéthers et leurs de'l'invention Les composes de l'invention sont substitués aux positions 2 et 8 du reste de 1'ergoline et peuvent également être substitués l'une quelconque des autres positions. Les composés peuvent se présenter sous forme d'isomères, par exemple sous forme d'isomères 8R et 8S. L'invention concerne plus de formule EMI2.2 EMI2.3 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R-) un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle, Ruz un groupe alkyle en Cl-C3 et R3 un groupe phényle ou pyndyle, portant éventuellement 2 ou 3 substituant choisis parmi les atomes d'halogène ayant un numéro atomique allant de 9 à et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy ou bien Ru un groupe alkyle en C1-C4t et leurs <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 Les composes de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé correspondant dans lequel Y est un groupe éliminable, un groupe éther ou thioether et la du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Les composés de formule d'addition d'acide peuvent en particulier être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un composé de formule II EMI3.2 EMI3.3 dans laquelle Rl et R2 ont les significations données plus haut, et Y un groupe éliminable, par un groupe de formule III - dans laquelle R3 et X ont les significations données plus haut, et la récupération du composé de formule l en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Le procède ci-dessus peut être réalisé les méthodes habituelles. Y peut par exemple représenter un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou groupe de formule de- 0-S02-R dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, contenant par exemple jusqu'à 10 atomes de carbone. Y représente de préférence un groupe mésyloxy ou tosyloxy. EMI4.2 La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant, par exemple un solvant polaire inerte aprotique tel que l'ami d'un acide carboxylique organique comme le diméthylformamide ou l'hêxamêthylphosphotriar. ou t'acêtomtnie. on te on peut utiliser de l'eau, de préférence en petites dequantités. Les températures de réaction appropriées peuvent être des températures élevées, par exemple comprises entre environ 50 C et environ 1000C. La réaction est avantageusement effectuée EMI4.3 sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Le groupe de formule de préférence en utilisant un composé de formule IV MXR3 dans laquelle X et R3 ont les significations données plus haut et M représente ou de préférence un métal alcalin. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 On utilise avantageusement un excès du compose de formule III. On peut utiliser par exemple 2 à 10 moles de composé de formule III par mole de compose de formule La chaîne latérale en position 8 du composé de formule peut avoir a ou . Tout groupe alkyle ou alcoxy possède de préférence 2 atomes de carbone, spécialement un atome de carbone. L'atome d'halogène est de préférence le chlore ou le brome. X représente de préférence le soufre. Ru de préférence R3 avantageusement un groupe pyridyl non substitué, de préférence un groupe 2-pyridyl. Dans un groupe de composés, X représente le soufre, R-) et Ru un groupe 2-pyridyl. Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de l'invention peuvent aussi être en sels d'acides selon méthodes et vice versa. Un acide pour la formation de sel comprend l'acide Les produits de départ peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Par exemple, les composés de formule II peuvent être préparés en réduisant un composé de formule V <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 Les composes de formule V peuvent être prépares par réaction d'un composé de formule VI EMI6.3 EMI6.4 3vec 1, 3-dithianne comme décrit dans les Les composes de formule II peuvent également être préparés partir de l'acide lysergique ou de son homologue en position 6, en le en alcool et en remplaçant ensuite le groupe hydroxy par le groupe Y. Lorsque la des produits de départ n'est pas ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Les exemples suivants illustrent la invention sans aucunement en limiter la Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Les pouvoirs ont été avec la raie D, la substance étant dans un mélange 1 : 1 d'ethanol et d'eau, sauf indication contraire. Abréviations : 1 pouvoir rotatoire dans la 2 = décomposition 3 = chlorhydrate Nomenclature : 1ysergyle = 9, 10-didéhydro-6-méthy1ergo1ine-8-y1-méthy1e EXEMPLE 1 9, - ergo1ine a) Mêsy1ate de 2- (1, 3-dithianne-2-y1) A on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 2, 9 ml de chlorure de su1fury1e dans 15 ml de chloroforme à 4, 2 g de 1, 3-dithianne dans 100 ml de chloroforme. Lorsque la température s'est élevée on agite pendant 30 minutes On ajoute ensuite à 7, 5 g de mésy1ate de 1ysergyle dans 100 ml de chloroforme. Lorsque la s'est élevée 200, on agite encore le mélange pendant 30 minutes à 200. Pour le traitement ultérieur, on traite le par un mélange de glace et d'eau, on le avec une solution 2N de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène contenant 10% d'isopropano1. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. Le produit résultant est chromatographie sur gel de silice, en utilisant <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 comme éludant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, ce qui donne le du titre. b) Mêsytate de 2-méthyl-lysergyle 100 ml d'une suspension de nickel de Raney dans l'eau sont laves 4 fois, avec à chaque fois 100 ml d'un mélange 1 : 4 de dimêthylformamide et d'acétone. On traite ensuite sous atmosphère d'argon le nickel de Raney lavé par 115 ml d'un mélange 1 : 4 de diméthylformamide et d'acétone, et on ajoute sous agitation à ambiante une solution de 4, 3 g de mêsylate de 2- dans 80 ml d'un mélange 1 : 4 de diméthylformamide et d'acétone. On agite le pendant 2 heures 1/2 à ambiante, on le filtre et le de filtration est lavé deux fois, avec à chaque fois 115 1 : 2 de dimêthylformamide et d'acétone. On concentre le fi et on le sous vide ce qui donne le produit a brut qui est chromatgraphie sur 90 9 de gel avec comme éludant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol. On obtient forme d'une mousse beige. c) 9, 10-didéhydro-2, ergotine On traite une solution de 1, 3 g de mêsylate de 2-méthyl-lysergy1e et de 2-mercaptopyridine dans 20 ml de diméthylformamide par 4, 5 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite à ambiante. On agite le mélange de l'eau et on l'extrait du chlorure de méthylène contenant 10% d'isopropanol. On sèche les extraits sulfate de sodium, on filtre, on concentre <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 et on On chromatographie le produit a brut sur 120 g de gel de silice avec du chloroforme contenant 2% de méthanol et 0, d'ammoniaque du titre. F de 2530 avec décomposition 37). Les composés de formule 1 ayant une chaîne latérale de manière analogue : Exemple R2 R3 X F (c) 2 H C2HS S 2102 + 458 (0, 435) 3 CH3 C2HS 1852 3 + 288 (0, 33) 4 phényle 3 + 2948 5 H CH3 p-méthy1- + 228 54) 1 phényle 6 H CH3 phényle S 178-802 + 338 76) 1 7 H CH3 p-m2thyl- + 390 phényle 8 H CH3 CH3 S 288-93 + 920 5) 9 H nC3H7 CH3 S 252-32 3 10 S 188-923 + 490 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 Les composes de l'invention possèdent d'intéressantes et peuvent donc être comme médicaments. Les composés de l'invention exercent un effet antagoniste comme indiqué les essais classiques effectués sur des animaux, par exemple en utilisant le cerveau du rat. Ainsi, administrés par voie orale à une dose de 10 mg/kg les provoquent une augmentation de la concentration des métabolites de la dopamine, l'acide 3, 4-di et l'acide homova11 Les paramètres biochimiques peuvent être mesurés selon les principes décrits par F. Karoum et col., dans Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318, (1977), et H. R. Bürki et coll., dans Psychopharmacology 227-237 (1978). In est augmentée aux mêmes doses [selon par A. Cari et coll., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275, 163-168J. In vitro, à une dose d'environ 8. les composés agissent aussi comme antagonistes a de l'effet de 1'apomorphine sur la liberation choline stimulée ceci a été mis en évidence dans des coupes de stratum de rat, selon méthode par R. Markstein dans J. Neural. Transmission 5, 39-59 (1981). Les composés peuvent donc être en thérapeutique comme neuroleptiques, en particulier pour le traitement de la Les composés de l'invention exercent une <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 action sêrotomnergique comme l'ont montré les essais classiques effectués sur des animaux. Par exemple, à une dose d'environ 3. 10-9 les composés augmentent la d'acétylcholine dans l'hippocampe du rat. Ceci est confirmé par l'essai d'observation pendant 6 heures après administration par voie tonale chez le rat d'une dose comprise entre environ 30 et environ 50 mg/kg ou après administration par voie chez 1a d'une dose comprise entre environ 3 et environ 10 mg/kg. On constate que les composés provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la aux stimuli selon les principes décrits par J. M. Vigouret et col., dans Pharmaco10gy, , 1), 1, 156-173 (1978). Les composés de l'invention peuvent donc être en thérapeutique pour le de la démence, en particulier celle du type sénile. Les composés de l'invention exercent par ailleurs un effet antidépresseur mis en évidence dans des essais classiques effectués sur des animaux. Par exemple, dans l'essai de 48 heures effectué implanté selon la méthode par H. K1ein10ge1 et coll. dans Waking and Sleeping, 1980, 4, 77-85, les composés provoquent une réduction de la phase de sommeil paradoxal sans de rebond significatif, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 3 et environ 30 mg/kg. Les composés peuvent donc aussi être comme antidépresseurs, en particulier en gériatrie. <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 Les composes exercent aussi un effet vasoconstricteur, mis en évidence in vitro par la potentialisation de la des spirales de 1'artère carotide externe du chien, à des doses comprises entre 10-10 selon la décrite par E. Mü11er-Schweinitzer, dans NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976). Les composés peuvent donc être en thérapeutique comme agents antimigraineux et pour le traitement de la céphalée par tension psychique. De plus, les de l'invention augmentent la consommation de glucose local dans le cortex sensitivo-moteur, par exemple le noyau de 1'habenula comme indiqué par la technique autoradiographique au 14C-2-déoxyglucose sur le cerveau du rat après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 01 et environ 1 mg/kg ou par voie orale à une dose de la mg/kg [pour voir par exemple celle décrite par L. Solokoff dans Journal of Cerebral and Metabolism, 1981, (1), 7-36 ; ou celle décrite par H. E. Savaki et col., dans Brain Research 1982, 233, 347-358, et celle par J. McCulloch et cols., dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, Les composés de 1'invention peuvent donc aussi être en thérapeutique pour le traitement des insuffisances cérébrales. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de 1'invention seront administres une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 100 mg, <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0, 3 à 50 mg de substance active, ou sous une forme a La présente invention a aussi pour objet les composés de l'invention pour l'utilisation comme antidépresseurs et neuroleptiques, pour le traitement de la démence, des insuffisances ou de 1a Les composés de l'invention sont de préférence pour le traitement de la démence de type sénile. Le composé est le de l'exemple 1. Les composés de l'invention peuvent être administrés en tant que tels ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du. point de vue pharmaceutique. De tels ont une activité qui est du même ordre que celle des bases libres. comprend un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La présente invention comprend par ailleurs une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous une forme acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des comprimés ou des solutions.
Claims (1)
- EMI14.1REVENDICATIONS 1. Procède de préparation des éthers et thioéthers et de leurs sels en ce qu'il comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé 8-CH2-Y correspondant dans lequel Y est un groupe êliminabtepar un groupe éther ou thioether et la récupération du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.2. Procédé de préparation des composés de formule 1 EMI14.2 EMI14.3 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R] un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe phényle, R2 un groupe alkyle en Cl-C3 et R3 un groupe phényle ou pyridyl, portant éventuellement 2 ou 3 substituant choisis parmi les atomes d'halogène ayant un numéro de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-clou bien R3 un groupe alkyle en Cl-C4' et de leurs sels en ce qu'il comprend 1a du groupe Y dans un composé de formule (voir page suivante) <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 EMI15.2 dans R-) et R2 ont les significations données plus haut, et Y un groupe éliminable, par un groupe de formule - dans laquelle R3 et X ont les significations données plus haut, et la du composé de formule l en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition 3.Un éther ou un thioéther lysergylique ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé.4. Un composé de formule l tel que défini 1a 2, ou un sel d'un tel composé.5. La 9, lO-didéhydro-2, - (2-pyridylthiométhyl} ou un sel d'acide de ce composé.6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 ou un sel d'addition acceptable du point de vue pharmaceutique d'un tel composé, pour l'utilisation comme médicament. <Desc/Clms Page number 16> EMI16.17. Un médicament, en ce qu'il conti titre de principe actif, un compose tel que spécifié quelconque des revendications 3 à 5, ou un sel d'addition du point de vue pharmaceutique tel composé.8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé quelconque des revendications 3 à 5 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.9. Un composé de formule II tel que défini à la revendication 2.10. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples
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