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La présente invention a pour objet de nouvelles 8a-acylamino-ergolines, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contienant et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I
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dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 represente l'iode ou un groupe CN, COOH. COORS, CONH2, COMER5, CON CH en CZ-CI2, N02, NH2 ou NHCORg, où R5 et R6 representent un groupe alkyle en CI-C4, R7 represente un groupe alkyle en CI-C4, CF3, phényle ou (phenyl)-atkyle en ClC5, Ry'represente ou (pheny)-akyeen un groupe alkyle en CI-CI0 ou phényle et Rg represente un groupe alkyle en Cl-C6.
R. un groupe alkyle en CI-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison niest pas située sur l'atome carbone adjacent et R4 represent un groupe alkyle en Ci-Cl2, cycloalkyl en C3-C7 ou ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés.
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Dans un groupe de composes de formule I, Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COURS, CONH2, CONHRg, CON S02RS, CHO, CH20H, CORS, CH2R71. CH (OH) CH2CF3, CsCR8. CH=CHRg ou alkyle en C2-C5, où Rs et R6 représentent un groupe alkyle en Ci-C4, R7 représente un groupe alkyle en CI-C4 ou CF3, Ry'represente un groupe phenylméthyle et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 ou phényle, R3 représente un groupe alkyle en Ci-Cg ou un groupe alcényle en Cs-Cs dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à 11 atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle.
Dans un autre groupe de composés de formule 1, Ri repré-
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sente l'hydrogène. Re représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COURS, Surs, SOR5, S02R5. CHO, CH20H, CORy, CH2CF3, Caca, CH=CHR8. un groupe alkyle en C2-CI2, N02 ou NHCORg, ou R5 représente un groupe alkyle en CI-C4, R7 represente un groupe alkyle en Cl-C4 ou CF3, R8 représente l'hydrogène et R9 représente un groupe alkyle en C1-C6, R3 represente un groupe alkyle en Cl-C5 et R4 représente un groupe alkyle en C1-C212.
Les groupes et les restes alkyle dans les composés de formule I peuvent être linéaires ou ramifiés.
Dans les composes de formule I, RI, R2 et R4 ont de prefe- rence les significations suivantes, prises isolément ou en combi-
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naisons : 1. Ri represente l'hydrogène ou un groupe methyle, en particulier l'hydrogène.
2. R3 représente un groupe alkyle en Cl-C5, en particulier un groupe alkyle en C1-C3.
3. R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, en particulier un groupe alkyle en C3-C7, plus spécialement un groupe alkyle en
C3-C7 à chaîne ramifiee.
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Les composés de formule 1 dans laquelle R2 représente un groupe SOR5 ou CH (OH) R5 possedent un centre chiral supplémentaire et peuvent donc se présenter sous forme de diastéréoisomères. Lorsque des groupes alcényle sont présents, ils peuvent exister sous forme d'isomeres cis et trans. La présente invention comprend les diastéreoisomeres individuels et les isomères cis-trans, ainsi que leurs mélanges.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel : a) on fait réagir un composé de formule 11
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dans laquelle Ry, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un isocyanate de chlorosulfonyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CN, et on transforme éventuellement le groupe cyano en groupe COOH, COOR5, CONH2, CONHRs ou CON(R5)R6;
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b) on fait un composé de formule II avec un composé de formule III RSSCI 111 dans laquelle Rs est tel que défini précédemment. ce qui donne un de formule I dans laquelle R2 represente un groupe un compose e Surs, et on transforme éventuellement le groupe SR5 en groupe SORS ou S02R5
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c) on fait réagir un composé de formule 11 avec un compose de formule IV
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dans laquelle R7 est tel que défini précédemment et Y represente un groupe éliminable, en présence d'un acide de Lewis, ce qui donne un compose de formule I dans laquelle R2 represente un groupe COR7, et on transforme éventuellement un
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groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe phényle ou (phenyl)-alkyle en CI-C5, en un 1 groupe CH2R7',
ou on trans- forme un groupe COR7 dans lequel R7 represente un groupe alkyle en CI-C4, en un groupe CH (OH) R5 ou a kyle en C3-C12, d) on fait réagir un composé de formule II avec le N, N-dimethyl- formamide et de 1.
oxychlorure de phosphore, ce qui donne un compose de formule I dans laquelle R2 représente un groupe
CHO, et on transforme éventuellement 1e groupe CHO en groupe
CH20H, e) on introduit en position 2 d1un composé de formule II un atome d'iode ou le groupe CH2CF3 ou encore 1e groupe C (CH3) 3, ce qui donne un compose de formule 1 dans laquelle R2 représente l'iode ou un groupe CH2CF3 ou C (CH3) 3, f) on nitre un compose de formule II, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe N02, et on transforme éventuellement 1e groupe N02 en groupe NH2 ou
NHCOR9, g)
on fait réagir un compose de formule V
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dans laquelle R R3 et R4 ont sont tels que définis precedes- ment et X represente le brome ou l'iode, avec un compose de formule VI ou VII
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dans lesquelles R8' a la signification de R8 à l'exception de l'hydrogène et peut aussi représenter un groupe protecteur, et si nécessaire on élimine tout groupe protecteur présent, ce
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qui donne un compose de formule 1 dans laquelle R2 represent un groupe CH=CHRg ou CsCRg, et on reduit éventuellement un groupe CH=CHR8 ou C en groupe CHCHRs' et on récupère les composés de formule I obtenus, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.
Le procédé a) peut etre effectue selon les methodes connues. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, comme le N, N-diméthylformamide sous une atmosphère inerte, par exemple sous argon. On opere avantageusement en pré-
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sence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la tri- ethylamin. La transformation éventuelle du groupe cyano en groupe COOH peut etre effectuée selon les methodes classiques. La transformation du groupe cyano en groupe COOR5 peut etre effectuée selon les méthodes habituelles. La transformation du groupe cyano en groupe CONH2, CONHRs ou CON(R5)R6 peut être effectuee selon les methodes classiques.
Par exemple, la transformation peut etre effectuée par 1'intermédiaire de l'ester méthylique ou du chlorure de
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l'acide Le procédé peut également être effectué selon les methodes habituelles. On peut preparer un compose formule 111. in situ partir d'un disulfure et de chlorure de sulfuryle. La ré- action est mise en oeuvre avantageusement dans un solvant organique inerte tel que 1e dichlorométhane. L'oxydation éventuelle d'un thioether en sulfoxyde ou en sulfone peut être effectuee selon les
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méthodes connues. Pour la preparation des sulfoxydes par exemple, on peut utiliser du periodate de sodium ou du periodate de tétra- (n-butyl) ammoniwm.
On peut obtenir les sulfones en utilisant comme agents d'oxydation l'eau oxygénée ou des peracides, par exemple
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1'acide peracétique ou 1'acide m-chloroperbenzoique.
Le procédé c) peut être effectue selon les méthodes habituelles. Comme acides de Lewis appropriés, on peut citer par exemple le trifluorure de bore ou le trichlorure d'aluminium. Comme solvant, on peut utiliser un exces du compose de formule IV. Le groupe éliminable Y représente par exemple un halogène. en particulier le chlore, ou un groupe -OCOR7, où R7 est tel que défini pre- cédemment. La transformation éventuelle du groupe COR ?, ou R ? représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en Ci-Cg, en groupe CH2R7' peut être effectuée selon les methodes classiques. La réduction peut etre effectuee par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
La transformation éventuelle du groupe COR7, ou Ry représente un groupe alkyle en CI-C4, en un groupe-CH (OH) Rg. peut être effectuée selon les méthodes habituelles. La réduction peut etre effectuee par exemple avec du borohydrure de sodium. La transformation eventuelle du groupe COR7 en groupe alkyle peut etre effectuee par réaction avec un reactif de Grignard approprié ou un alkyl-lithium, suivie par une hydrolyse. On déshydrate le composé obtenu avec de l'acide, puis on l'hydrogene.
Le procédé d) peut être effectue selon les méthodes connues. On peut par exemple opérer sous les conditions d'une reaction de Vilsmeier. La transformation eventuelle du groupe CHO en groupe CHOH peut être effectuée selon les methodes habituelles. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, par exemple au moyen du nickel de Raney ou du borohydrure de sodium.
Le procédé e) peut être effectué selon les méthodes classiques. On peut par exemple introduire un atome d'iode en utilisant des agents d'ioduration usuels comme 1e N-iodosuccinimide. La reaction est effectuée avantageusement en presence d'un solvant tel que 1e dioxanne ou le tétrahydrofuranne. L'introduction d'un groupe CH2CF3 peut etre effectuée par réaction avec du 1, 2-bis- (2-tri-
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fluorométhyl-1,3-dithiolanne-2-yl)-thio-éthane sous des conditions de réaction de Fridel Crafts. Comme catalyseur de Fridel Crafts, on peut utiliser du tetrachlorure de titane.
Le compose de formule re- sultant qui est substitué en position 2 par le groupe 2-trifluoro-
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méthyl-l, est en composé de formule I dans laquelle R2 represent un groupe CH2CF3,
3-dithiolanne-2-yle,à l'aide du nickel de Raney.
L'introduction du groupe C (CH3) 3 peut etre effectuée par reaction avec le tert. butanol sous les conditions d'une réaction de Friedel Crafts. Le trichlorure d'aluminium peut être utilisé comme catalyseur.
Le procédé f) peut etre effectué selon les méthodes classiques. La reaction peut etre réalisée dans un solvant organique, par exemple le dichlorométhane. La transformation eventuelle du
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groupe N02 en groupe NH2 peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. La transformation eventuelle du groupe N02 en groupe NHCORg peut etre effectuée selon les methodes habituelles, par exemple par réduction suivie d'une acylation.
Le procédé g) peut être effectué selon les mêthodes classiques. La réaction peut etre effectuée dans un solvant organique, par exemple le N, N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, en présence d'une amine, par exemple la triethylamine. Les températures appropriées sont situées entre environ 40 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction est effectuee avantageusement en présence d'un catalyseur, par exemple un complexe du palladium comme le chlorure de bis- {triphenyl-phosphine)palladium (II) ou l'acétate de palladium (II)/triphénylphosphine.
La réaction est effectues avantageusement sous une atmosphère inerte, par exemple sous argon. Dans un composé de formule VI ou VII, Rus'représente un groupe protecteur, par exemple le groupe triméthylsilyle, lorsqu'on doit préparer des composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH-CH2 ou C. CH. La déportection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par hydrolyse alcaline. La reduction éventuelle du groupe
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CH=CHRg ou CsCRg en groupe CHRg peut être effectuée selon 1es méthodes classiques, par exemple par hydrogénation catalytique.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite en particulier, ces produits peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus ou selon les procédés dêcrits dans la présente demande. Les mélanges de diastereoisomeres ou d'isomères cis-trans peuvent etre séparés selon les méthodes connues.
Les composés de formule I peuvent etre transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice-versa. Comme acides appropriés, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromohydrique, l'acide maléique et I'acide fumnaique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées, Les
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valeurs ecu20 sont également non corrigées. D Exemple 1: 2-cyano-6-méthyl-8$alpha;-pivaloylamino-ergoline
A une solution de 12,3 g de 6-méthyl-8α-pivaloylamino- ergoline dissous dans 250 ml d'acétoitrile, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, sous refroidissement avec un bain de glace, une solution de 3,6 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 30 ml d'acetomtnie. On agite ensuite 1e mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 12, 5 ml de N, N-diméthy1formamide dans 30 ml d'acétonitrile.
On agite 1e mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le traite par du CH2C12 et une solution 2N de Nd2C03. La phase organique est séchée (Na2S04) et evapo- ree. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (500 g) en utilisant le melange CH2Cl2/CH3OH (95 : 5) comme éluant. On obtient le composé du titre ; F = 195-2000, apres cristallisation dans
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l'éther, [a]20 = (c = 1, dans CHC).
1)
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+ 290Exemple 2: 2-mêthoxycarbonyl-6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline
On chauffe au reflux, sous azote et pendant environ 100 heures, une solution de 0, 3 9 de 2-cyano-6-methyl-8a-piva1oylamino-ergoline dans 8, 6 ml de H2SO4/CH3OH IN. La réaction est suivie par une chromatographie en couche mince. On ajoute du CH2C12 et une solution aqueuse 2N de Na2C03, on seche la phase organique (Na2S04) et on l'évapore. On chromatographie 1e résidu sur gel de silice (10 g) en utilisant un mélange CH2Cl2/CH3OH (97 : 3) comme éluant, ce qui donne le composé du titre; F = 133 .
Exemple 3 : 6-méthyl-2-méthylthio-8α-pivaloylamino-ergoline
A une solution maintenue sous agitation et constituée de
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2, de disulfure de diméthyle dans 90 ml de CH2C12, on une température comprise entre-20'et-25* et sous azote, 2, 42 9 de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on continue d'agiter pendant 2 heures. On ajoute ensuite le mélange goutte à goutte à une température comprise entre 0 et 10 à une solution de 9, 76 9 de 6-méthy1-Ba- ptvaytamno-ergoline dans 300 ml de CH2C12. On porte le melange à la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures.
Après avoir ajoute 100 ml de H2O et 100 ml d'une solution 2N de Na2CO3, on l'extrait avec du CH2Cl2. La phase organique est séchée (Na2SO4), évaporée et chromatographiée sur gel de silice avec de l'acetate d'éthyle. Après cristallisation dans un melange CH2C12/ éther diéthylique, on obtient le compose du titre, fondant a 1830,
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r]20=+13,1'(c dans CH2C12).
D Exemple
A une solution de 4, 5 g de 6-méthyl-2-méthylthio-8α- pivaloylamino-ergoline dans 130 ml d'acide acétique 2N, on ajoute par portion en 15 minutes 3,87 g de periodate de sodium. On agite 1e melange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, puis on évapore. Après avoir ajoute de l'eau au résidu, on alcalinise le mélange avec une solution 2N de KOH et on l'extrait à plusieurs reprises avec du CH2Cl2. La phase organique est évaporée, ce qui donne un mélange. On sépare ce mélange par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange (8 : 1 : 1) de chloroforme,
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de méthanol et d'acide acétique glacial comme éluant.
Le premier composant élué est un diasteréoisomère du composé du titre, F = 262-267 , après cristallisation dans CHC [α]D20 = -108,6 (c = 0,8165 dans CH2Cl2). Le deuxième composant élué est un diasté- réoisomère du compose du titre ; le chlorhydrate fond à 258-2600 apres cristallisation dans un mélange de méthanol/éther diéthy- lique;, [α]D20 = - 11,9 (c = 0, 52 dans H2O).
Exemple 5: 6-méthyl-2-méthylsulfonyl-8α-pivaloylamino-ergoline
On traite # la température ambiante une solution de 185 mg de 6-méthyl-2-méthylthio-8α-pivaloylamino-ergoline dans 8 ml d'acide acéttque glacial par une solution aqueuse à 30% de H202 et on laisse reposer le melange à la température ambiante pendant 2 jours. On ajoute ensuite 200 mg de Pt/C à 5% et on agite le mé-
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1venge. Lorsque la réaction est terminée (réaction à amidon-lu né- gative pour les peroxydes), on filtre le mélange et on l'évapore.
On dissout le residu huileux dans du CH30H et on l'hydrogène sur Pd/C pendant 2 heures pour réduire les N-oxydes éventuellement présents. Le catalyseur est ensuite filtré et le solvant est évaporé sous vide, ce qui donne le composé du titre ; F = 205-210', apres cristallisation dans CH2C12/éther diéthylique.
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Exemple 6
A une solution préalablement refroidie (-250) et constituee de 3,25 g de 6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline dans 60 ml d'anhydride acétique, on ajoute 20 ml d'etherate de trifluorure de bore. On maintient le mélange pendant 25 minutes à -25 , puis on le refroidit à -35 et on ajoute 200 ml de CH30H. On chauffe ensuite le mélange à la température ambiante, on l'évapore à sec, on l'alcalinise avec des solutions 2N de Na2C03 et de NH3 respectivement, on dilue avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du CH2C12.
La phase organique est céchée (Na2So4), évaporée et le residu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange CH2C12/ CH30H (97 : 3), ce qui donne le compose du titre ; F = 123-1270. apres cristallisation dans CH2Cl2/éther diéthylique; [α]20 = + 19,15 (c = 0,945 dans CH2Cl2).
D
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Exemple 7: 2-formyl-6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline
A une solution sous azote préalablement refroidie (50) et constituée de 1, 6 g de N, N-diméthylformamide et de 5 ml de 1, 2dichloroethane, on ajoute 3, 38 g d'oxychlorure de phosphore dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, On agite le mélange pendant 1 heure, puis on ajoute à une température ne dépassant pas 200 une suspension de 6, 51 9 de 6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline dans 130 ml de 1, 2-dichloroéthane. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 1 heure à 00. puis pendant encore 1 heure au reflux.
On refroidit
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1e melange à 1a température ambiante, on ajoute une solution de 9 g d'acétate de sodium dans 50 ml de H20 et on chauffe au reflux pendant 75 minutes. Apres refroidissement à 1a température ambiante, on ajoute un peu de solution concentree de NaOH et de solution concentrée de NH3, et on extrait 1e mélange à plusieurs reprises avec
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du CH2C12. On lave la phase organique à tenu, on la sèche (Na2S04) et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile.
Cette huile est dissoute dans de l'acétone et traitée, par une quantité équivalente d'acide maléique, ce qui donne le maléate du compose du titre sous forme de cristaux incolores, F = 147-150.. On peut obtenir la base libre sous forme d'une huile en
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dissolvant le maléate dans l'eau, en ajoutant une quantité lente de NH3 concentrée et en extrayant avec de l'éther diéthylique. Après élimination du solvant sous vide, on obtient le composé du titre, qui est utilisé comme produit de départ dans l'exem-
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ple 8. ple 8.
Example 8: 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline
On hydrogène 2,34 g du composé de l'exemple 7 dans 250 ml d'éthanol en présence de nickel de Raney, à 1a température ambiante et sous pression normale. Après absorption de 1a quantité calculée d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on l'eva- pore.
On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un melange 5:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol comme gluant, ce qui donne le composé du titre ; F = 239-2460, après cristallisation dans CH2Cl2; [α]D20 = + 8,8 (c = 0,9225 dans le dimnéthylformamide).
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Exemple 9: 2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-6-méthyl-8α-pivaloylamino- ergoline
A 40 9 de nickel de Raney dans 200 ml dléthanol maintenus sous agitation et sous azote, on ajoute à la température ambiante
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une solution de 1, yl) 150 ml d'un mélange parts égales de méthanol et d'acétone.
Après avoir agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on traite le résidu par de l'eau et une solution concentrée de NaOH et on l'extrait à plusieurs reprises avec CH2C12. On évapore la phase organique et on chromatographie le residu sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme/ cyclohexane/diéthylamine comme eluant. Après cristallisation dans
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un de pétrole, on obtient le compose du titre un me e sous forme de prismes incolores; F = 116-120 , [α]D20 = + 22,9 (c = 0, 895 dans CH2C12).
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Le produit de depart peut être obtenu comme suit 2, de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline et 1, de 1, (2-trifluoron) et :coll., lielv. chim. Acta 55, 75 (1972) 3 sont dissous sous azote dans 125 ml de CH2C12 et traites à la température ambiante par 2, 3 ml de tetrachlorure de titane. Le melange est maintenu ä la temperature ambiante pendant 24 heures, puis est dilué avec 50 ml de CH2C12. On ajoute de l'eau et on alcalinise le melange par une solution concentrée de NH3. Apres filtration sur Hyflo, la phase organique est separee, lavée à l'eau, sechee (Na2S04) et évaporée. Le résidu est Chromatographie sur gel de silice avec un melange 8 : 1 : 1 de chloroforme/méthanol/acide acétique glacial comme éluant.
Les fractions pures sont traitées par une solution concentree de NH3, extraites avec du CH2C12 et la couche organique est evaporee. Après cristallisation dans un mélange dichlorométhane/ether diéthylique, on obtient la 2-(2-trifluorométhyl-1,3-dithiolanne-2-yl)-6-méthyl-8α- pivaloylamino-ergoline sous forme de cristaux incolores, F 260-2620 (decomposition).
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Exemple 10
A un melange de 15 9 de 6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline dans 200 ml de CH2C12 et 3, 7 mt de tert. butanol, on ajoute par
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portions sous agitation 18 g de A1C13.
On agite le melange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on ajoute 400 ml d'une solution aqueuse à 5% de NaHC03 et on extrait avec du CH2Cl2 (3 x 300 ml). Les extraits combines sont séchés (Na2S04), évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un melange toluène/isopropanol (97, ce qui donne le composé du titre.
F = 238-240..
Exemple 11
A une solution de 10 g de 6-methyl-8a-pivaloylamino- ergoline dans 200 ml de dioxanne maintenue sous agitation, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à la température ambiante, une solution de 8,4 g de N-iodosuccinimide dans 150 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on l'ajoute sous agitation à 500 m1 d'une solution saturée de taHC03.
On continue d'agiter pendant 1 heure, on filtre le précipité et on traite le filtrat par du CH2C12 et de l'eau. La phase organique est séparée, séchée Na2SO4) et évporée, ce qui donne la 2-iodo-6-
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methy1-8a F = 200-2030 Exempte A une solution sous argon de 3, de 2-iodo-6-méthyl-8apivaloylamino-ergoline dans 18 ml de N, anhydre et 36 ml de tr ml d'éthynyltriméthyl- silane, 0, 072 g d'iodure de cuivre ( et 0, 17 g de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium (II). On chauffe le melange à 60 pendant 3 heures, puis on l'évapore.
On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on évapore, ce qui
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'donne la 2-trimgthyl-silylgthynyl-6-mthyl-8a-pivaloylaminoergoline, qui est utilisée sans autre purification.'
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A une suspension de 4, de 2-triméthylsilyléthynyl-6methyl-Sd-paloyMfno-ergone dans 140 ml et 16 ml
1 gd'eau, on ajoute sous agitation 1, 7 g de K2C03. Après 30 minutes, le melange réactionnel devient sombre et on continue de l'agiter jusqu'au lendemain matin.
Apres élimination du solvant par distil-
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lation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le chromatographie sur Kiesegel 60, ce qui donne le composé du titre F = > dans lléthano) [20 = + 460 (c = 0, dans CHCIg). t-2-ethyny)-8a- ;amino-ergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'example 12. F = 200-2010, Exemple 14: 6-méthyl-2-éthyl-8α-pivaloylamino-ergoline
Sous une pression normale et à la température ambiante, on hydrogène 2 g de 6-méthyl-2-éthynyl-8α-pivaloylamino-ergoline dans
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100 ml d'éthanol et 3 g de nickel de Raney. Une fois la réaction terminée, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat pour obtenir le composé du titre.
F = 197-198* (ramollissement à 1750).
Exemple 15 : 6-méthyl-2-vinyl-8α-pivaloylamino-ergoline
Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure et demie à 80 sous atomospyère d'azote un mélange composé de 0, 5 9 de 2-iodo-6-
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methy1-8 < x-piva1oy1annno-ergo1ine, de 10 ml de N. de anhydre, de 0,2 ml de triéthylamine, de 0,010 g d'acétate de palladium (II), de 0, 020 9 de triphénylphosphine et de 0,4 ml de vinyl- trimdthylsilane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait avec du CH2C12. La phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et chromatographié sur Kieselgel 60. On obtient le composé du titre après recristallisation dans l'éther diisopropylique.
F = 185-200 (decomposition) ; point de fusion du fumarate = : > 24Qo (dé-
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composition), [a]20 = + 700 (c = 0, 0
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5 danExemple 16: 6-méthyl-8α-pivaloylamino-2-trifluoroacétyl-ergoline
On chauffe au reflux pendant 8 heures 15 9 de 6-méthyl- 8α-pivaloylamino-ergoline, 45 ml d'anhydride trifluoroacétique et 300 ml de CH2C12. Apres avoir ajoute 200 ml de CH30H, on évapore 1e mélange. Le résidu est repris avec de l'eau et une solution 2N de Na2C03 et extrait avec du CH2Cl2. Les extraits sont séchés et eva- pores. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mé- lange 7 : 1 de diculorométhane et d'acétate d'éthyle comme eluant.
On
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obtient ainsi Je composé du titre, F = 225-2270, après recristallisation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole, 0 + 7 (c = 1,203 dans CH2C12).
Exemple e 1: 6-méthyl-2-nitro-8α-pivaloylamino-ergoline
A une suspension préalablement refroidie (00) de 10 g de 6-méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline dans 100 ml d'anhydride acétique, on ajoute goutte à goutte sous agitation 4, 2 m1 de HN03 a 100% (d = 1, 52). On agite le mélange pendant 3 heures a 0 , puis on 1e verse dans 500 ml d'une solution saturée de NaHC03 et on l'extrait complètement avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée.
Pour obtenir le composé du titre, on chromatographie 1e résidu sur de l'alumine en utilisant un mélange 2 : 1 de toluène et d'acétate d'éthyle, F = 160 (décomposition).
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Exemple 18: == Exemple y1amino-ergone A une solution de 400 mg de 6méthyl-2-nitro-8a-pivaloytamino-ergoline dans 30 ml d'anhydride acétique, on ajoute sous atmosphère d'argon 50 mg de Pd/C a 10%. On hydrogène 1e mélange pen- dant 18 heures sous pression normale et à la temperature ambiante, puis on 1e filtre et on l'évapore. On traite le résidu par 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de NaHC03, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les extraits combines sont séchés (Na2S04) et evapores. On triture 1e résidu avec de l'éther diéthylique pour obtenir 1e composé du titre. F = 190 (décomposition).
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Exemple 19
On obtient les composes suivants en procédant de manière
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analogue à celle décrite a) 6-méthyl-2-éthyl (2, F = 1770, b) 6-mithyl-2-e'thyl-8ce- (2, 2-diétnyl-l-oxopropyl) amorphe.
RMN (CDC13, 360 MHz) : (t, 3H, 2-CHZCH3) 6H, 3H, N-CHs) (d, JH, CONH) ; à l'exemple 14:Exemple 20 : 2-formyhl-6-méthyl-8α-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino- ergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. F = HO-115'.
Exemple 21: 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-8α-(2,2-diéthyl-1-oxo- propyl) amino-ergoline
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On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. F = 125-1280, Exemple 22: 2-iodo-6-méthyl-8α-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino- ergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11. F = 1980.
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23 amino-ergoline On obtient le composé titre en procédant de manière analogue celle décrite F = 142-145*.
Exemple 24 -I-oxopropy1)amino-ergoline En procédant de manière analogue ple 2, on obtient la 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-8α-(2,2-diéthyl-1- oxopropyl) amino-ergoline, que l'on hydrolyse avec une solution IN de NaOH, ce qui donne le composé du titre. F = 262 (décomposai- tion).
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Les composés de formule I et leur sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité antagoniste de 11 apomorphine comme i1 ressort par exemple des essais effectués chez le rat selon la méthode décrite par Janssen et coll., Arznenn.-Forsch. 101 1003 (1960). Dans cet essai, les composés de formule I inhibent 1a Stereotypie (rongements) provoquee par l'apomorphine chez le rat (2 mg/kg par voie intraveineuse), a des doses comprises entre 0, 032 et 3, 2 mg/kg par voie intrapeitoneale.
Compte tenu de leur activité antagoniste de l'apomorphine,
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les composés de formule 1 et leurs sels d'addition d'acides pharma- ceutiquement acceptables peuvent etre utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour 1e traitement de la schizophrénie. Pour cette utilisation, une dose journalière appropriée sera de l'ordre d'environ 1'a environ 40 mg de substance active, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libera-
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tion prolongée. par exemple entre environ 0, 25 et environ 20 mg de compose de formule I en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent en outre une activité anti-dépressive comme il ressort par exemple de l'inhibition de la catalepsie et de 1a ptose induites par la tgtrabenazine chez le rat (methode modifiée de G. Stille, Arzneim.-Forsch. 14, 534 [19643).
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Grace à ces propretés, les composes de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc etre utilisés en thérapeutique comme agents anti. dépresseurs, par exemple pour le traitement de la dépression. Pour cette utilisation, la dose journalière appropriée est comprise entre environ 10 et environ 50 mg de substance active, avantageusement administree en doses fractionnées 2 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 2, 5 et en-
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viron 25 mg de compose de formule I associé ou plusieurs di- luants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
En outre, les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe C#CR8, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, possedent une activitê inhibitrice sur la sécrétion de la prolac-
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tine (PRL) comme il ressort de 11 de la sécrétion de la prolactine basale chez des souris maltes selon la méthode décrite par E. Flückiger et colt., Experientia 34, 1330 (1978). Dans ce test, ces composés présentent une activité à des doses. comprises entre 0, 001 et 0, 1 mg/kg par voie sous cutanée.
Les composes de formule I dans laquelle R2 représente un groupe C#CR8; possèdent une activité stimulante sur la sécrétion de prolactine (PRL) mise en evidence dans le test de E. Flückiger mentionné ci-dessus. Dans ce test, ces composés stimulent la sécrétion de prolactine après administration par voie sous cutanée à des doses comprises entre 0, 001 et 0, 1 mg/kg.
On notera que l'activité influançant la sécrétion de la prolactine telle que mise en evidence dans le test mentionné ci- dessus, révèle également une activite agoniste dopaminergique.
L'activité antagoniste des effets provoques par l'apomorphine telle que mise en évidence dans le test susmentionné, révèle également une activité antagoniste dopaminergique. Les composes de formule 1 se caractérisent donc par un double profil d'action agoniste/antagoniste dopaminergique.
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Compte tenu de leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, les composes de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe CsCRg, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre utilisés comme inhibiteurs de la sécrétion de prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles justifiant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement de 1a galactorrhée, y compris la galactorrhée post-partum, pour le traitement des troubles de la menstruation dépendants de la sécrétion de prolactine, y compris l'aménorrhée, pour l'inhibition de 1a lactation y compris la lactation post-partum et la lactation apres avortement, ainsi que pour le traitement de l'hypogonadisme hyperprolactinemique chez l'homme et la femme, et du prolactinome.
Grâce à leur activité agoniste dopaminergique concomittante, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent en outre etre utilisés comme agonistes dopaminergiques, par exemple pour le traitement de 1a maladle de Parkinson.
Pour les utilisations mentionnées précédemment, une dose journalière appropriée sera comprise entre environ 0, 1 et environ 10 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à liberation prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0, 025 et environ 5 mg de compose de formule I en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de l'exemple 12 est le compose préféré, L'utilisation préférée est l'utilisation comme neuroleptique.
Les composes de formule I peuvent etre administrés sous forme de base libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés se- 10n les méthodes habituelles et présentent le même ordre d'activite que les bases libres.
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Conformément à ce qui precede, la présente invention a également pour objet un composé de formule I tel que défini précé-
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demment, sous forme de base libre ou d'un set d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme medicament, notamment comme neuroleptique, ou comme anti-dépresseur, ou encore comme inhibiteur de la secretion de la prolactine ou comme agoniste
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dopaminergique.
La présente invention concerne egalement une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule l, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les methodes classiques. Les composés de formule I peuvent être administrés par nlimporte quelle voie habituelle, en particulier par voie enterale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimes ou de gélules, ou par voie parenterale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.