FR2485530A1 - Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVEAUX DERIVES DU DIBENZCD,FINDOLE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R SIGNIFIENT CHACUN, INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, UN GROUPE ETHYLE OU N-PROPYLE ET LES SYMBOLES R SONT IDENTIQUES ET REPRESENTENT UN GROUPE HYDROXY OU ACYLOXY, ET LEUR PREPARATION. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE COMME PRINCIPES ACTIFS DE MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du phénanthrène, leur préparation et leur application en thérapeutique,à titre de principes actifs de médicaments.

Le brevet belge nO 877 169 décrit une classe de dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenzEcd,f]indole exerçant une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux. Tous les composés décrits spécifiquement dans ce brevet et contenant des groupes alkyle fixés aux positions 4 et 5, sont des composés dont l'un des groupes alkyle est un groupe éthyle.

En poursuivant ses recherches,la Demanderesse a maintenant trouvé qu'un groupe de dérivés du (4R*,5aS*)- 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz [cd,f]indole comportant des groupes étole et/ou n-prqpyle aux positions 4 et 5, composés qui ne sont ni décrits ni suggérés spécifi- quement dans le brevet belge, possèdent des oroorietes pharmacologiques particulièrement intéressantes; ils se signalent entre autres par une action de longue durée et/ou par une activité remarquable comme agents dopaminergiques centraux et leur bonne tolérance.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés répondant à la formule I

dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendam
ment l'un de l'autre, un groupe éthyle ou
n-propyle, et les symboles R3 sont identiques et représentent un
groupe hydroxy ou acyloxy, sous forme de racémiquesayant la configuration relative 4R*,5aS*, ou sous forme d'isomèresoptiquement actifs ayant la configuration absolue 4S,SaR.

Les restes acyloxy représentés par les symboles R3 sont avantageusement des restes répondant à la formule R ~ CO - 0
a dans laquelle R représente un groupe alkyle éven
a tuellement substitué, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons.

Lorsque R a représente un reste alkyle, ce dernier peut contenir avantageusement de 1 à 17 atomes de carbone, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, et peut être linéaire ou ramifié.

R a peut représenter un groupe alkyle substitué dont la chaîne alkyle contient avantageusement de 1 à 5 atomes de carbone. I1 s'agit avantageusement d'un groupe alkyle monosubstitué. Comme exemples de substituants, on peut citer les halogènes, un reste phényle et les groupes carboxy, hydroxy, amino, alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant de la 4 atomes de carbone, phénoxy, l-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino; avantageusement, le substituant est un reste phényle. R a peut aussi représenter un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone.

Lorsque R représente un reste phényle ou
a un groupe alkyle substitué par un reste -phényle, le reste phényle en question peut être un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué par 1,2 ou 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluoromethyle,alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atones de carbone, alkylthio contenant de 1 à 4 ailes de carbone et dialkylamino dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle substitué par un groupe méthylènedioxy.

Le groupe phényle est de préférence mono-ou disubstitué.

Lorsque Ra représente un groupe alkyle substitué par un reste phényle, R a signifie de préférence un groupe benzyle. Le noyau du reste phényle peut porter des substituants choisis par exemple parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

Lorsque R a représente un reste hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un hétérocycle contenant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre comme seul hétéroatome, comme par exemple la pyridine, le thio phène ou le furanne.

R signifie de préférence un groupe acyle
a contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle non substitué, un groupe phényle mono- ou disubstitué par un atome de chlore ou de fluor, par un groupe trifluorométhyle ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe benzyle mono- ou disubstitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

Par halogène, on entend le chlore, le brome ou le fluor, de préférence le chlore ou le fluor.

Dans un groupe de composés préférés de formule I,
R1 signifie un groupe n-propyle et R2 représente un groupe éthyle. Dans un autre groupe de ccooosés préférés de formule I, R1 et R2 sont identiques et signifient chacun un groupe éthyle ou n-propyle. Dans les composés de formule I, les substituants R3 signifient de préférence un groupe hydroxy. Les composés préférés de l'invention sont les isomères optiques (4S,5aR).

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on scinde les groupes éthers Z dans un composé
de formule II

dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et Z signifie un groupe éther susceptible d'être scindé, sous forme de racémique ayant la configuration relative 4R*,5aS*, ou sous forme d'isomère optiquement actif ayant la configuration absolue 4S,5aR, ce qui donne les composés correspondants de formule Ia

dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà
données, ou b) on acyle les composés de formule Ia mentionnés
ci-dessus, sous forme de racémiquesayant la confi
guration relative 4R*,5aS* ou sous forme d'isomères
activement actifsayant la configuration absolue 4S,5aR,
ce qui donne les composés correspondants de formule Ib

dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà
données et les substituants R; sont identiques et
signifient des groupes acyloxy.

La scission des groupes éthers selon le procédé décrit sous a), peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder les groupes ether. La réaction peut être effectuée par exemple en traitant les produits de départ par un acide minéral fort comme par exemple l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, à une tempera- ture d'au moins 1000 , de préférence à une température comprise entre 1000 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à 1300. Le symbole Z représente de préférence un groupe méthoxy.

L'acylation selon le procédé décrit sous b) peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler sélectivement les groupes phénoliques en présence d'une fonction amine. Comme agent d'acylation, on peut par exemple utiliser un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide ou un anhydride d'acide. On procède avantageusement en faisant réagir le chlorure d'acide en présence d'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 200 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence de pyridine à une température comprise entre 00 et la température ambiante.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides;à partir des sels, on peut libérer les bases de formule I selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation des sels sont par exemple l'acide chlorhydrique , l'acide tartrique l'acide di-O,O-ptoluoyl-D- ou L-tartrique et 11 acide bromhydrique.

A partir de produits de repart racimiquem,cn cbtient les composés de formule I sous forme de racémiques. A partir de produits de départoptiquement actifs ayant la configuration 4S,5aR ,on obtient les isomères optiquement actifs de formule I ayant la configuration 4S,5aR. On peut séparer les énantiomères 4S,5aR à partir des racémiques selon des méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères, par exemple les sels qu'ils forment avec l'acide (+)-di-O,O-p-toluoyl-D tartrique ou l'acide (- ) (-) -di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique.

La résolution des racémiques en leurs isomères optiquement actifs peut être effectuée de préférence à une étape avancée de la synthèse, par exemple avant l'élimination des groupes éthers.

Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par réduction des composés de formule III

dans laquelle R1, R2 et Z ont les significations déjà données.

La réduction des composés de formule III peut être effectuée avantageusement sous des conditions acides, appropriées pour la réduction acide d'une énamine ou imine. On peut par exemple utiliser du zinc dans un acide minéral aqueux, de préférence l'acide chlorhydrique, avantageusement en présence d'un sel de mercure (II) , par exemple le chlorure de mercure (II).

On opère avantageusement par exemple dans l'éthanol, et à une température comprise entre 500 et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les produits de départ de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivants
(formules voir page suivante)

Dans ce schéma réactionnel, les symboles Z,
R1 et R2 ont les significations déjà données et R2 représente un groupe métnyle ou éthyle. Les réactions indiquées dans ce schéma peuvent être effectuées selon des méthodes connues et les produits finals résultant de ces réactions peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

Dans les produits intermédiaires de ce schéma réac tionnel, les groupes éthers Z represenient de préférence des groupes méthoxy.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être préparés selon des méthodes connues. Ainsi, les dérivés du phénanthrène de formule XI, utilisés carme produits de départ, sont décrits par exemple dans Elsevier's Encvclopaedia of Organic Chemistry, vol. 13, Tricyclic compounds,
Elsevier Publishing Company Inc. New York (1946).

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

Les temperatures sont toutes indiquées en degrés
Celsius et sont données non corrigées.

Exemple 1 a) 9-(N-éthyl-N-butyryl-amino)-3-bromo-3,4-dimethoxy-
phénanthrène
Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte,
sous atmosphère d'azote et en l'espace de 20 minutes,
une solution de 50 g (138 mM) de 9-éthylamino-8
bromo-3,4-diméthoxy-phénanthrène dans 57,5 ml (333 mM)
de N-éthyl-diisopropylamine et 420 ml de chlorure de
méthylène, à une solution de 28,8 ml (276 mM) de
chlorure de butyryle dans 420 ml de chlorure de
méthylène.Au cours de l'addition, on maintient
le mélange réactionnel à la température ambiante
par refroidissement au bain de glace. On traite ensuite
selon des méthodes connues la solution rouge jaune
ainsi obtenue, ce qui donne le 9-(N-éthyl-N-butyryl
amino) -8-bromo-3, 4-diméthoxy-phénanthrène; il fond
à 102-1040, b) (4RS) -5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,1O-diméthoxy- 4n-propyl-dibenz [cd,f ] indole
On dissout sous agitation 25 g (58,14 mM)
de 9-(N-éthyl-N-butyryl-amino) -8-bromo-3,4-diméthoxy
phénanthrène dans 450 ml de tétrahydrofuranne- anhydre
et on refroidit la solution ainsi obtenue à -250 avec
un bain de chlorure de méthylène et de neige cixe
nique.A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en l'espar de
4 minutes 73 ml (116,28 mM) d'une solution 1,7 molaire
de tert.-butyllithium dans du pentane. Après avoir
laisse s'élever la température du mélange à +50 en
l'espace de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel
sur 500 ml d'un mélange de glace et d'eau, on 11 extrait
à 3 reprises avec, à chaque fois, 500 ml de chlorure
de méthylène, on lave les phases organiques avec de
l'eau, on les sèche et on les évapore.Après avoir séché
le résidu d'évaporation sous vide poussé, on obtient
le (4RS) -5-éthyl-4, 5-dihydro-4-hydroxy-9,10-
diméthoxLr-4-n-propyl-dibenzCcd,f]indole sous la forme
d'une mousse vert jaune.

c) (#)-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétranydro-9,10-di-
méthoxy-4-n-propyl-dibenz [cd,f]indole
Tout en agitant, on ajoute une suspension
de 40,6 g (116 mM) de {4RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4- hydroxy-9,10-diméthoxy-4-n-propyldibenzEcd,f]indole
dans 1060 ml d'éthanol à une suspension de 140 g de poudre de zinc et 31,6 g (116 mM) de de chlorure
de mercure (II) dans 1060 ml d'eau distillée (on peut
également inverser l'ordre et ajouter la poudre
de zinc et le chlorure de mercure au dibenzo-indole).

Après avoir chauffé le mélange réactionnel au reflux,
on y ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 à 20
minutes, 360 ml d'acide chlorhydrique à 13% et on
chauffe le tout au reflux pendant la nuit tout en
agitant. On refroidit ensuite le mélange réactionnel
à la température ambiante, on le filtre et on lave
l'amalgame de zinc avec 500 ml de chlorure de
méthylène. On alcalinise le filtrat par addition
d'un litre d'ammoniaque concentrée et on extrait
la phase alcaline à unereprise avec 1 litre de
chlorure de méthylène et à deux reprises avec, à
chaque fois, 500 ml de chlorure de méthylène. Après
avoir réuni les phases organiques, on lave la solution
résultante avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore.

On chromatographie ensuite l'huile obtenue, sur gel
de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure
de méthylène avec 2% de méthanol, ce qui donne le (#)-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-
diméthoxy-4-n-propyl-dibenz[cd,flindole sous la forme
d'une huile.

Exemple 2
Le (4RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10- diméthoxy-4-n-propyldibenz[cd,f]indole obtenu à l'exemple lb), peut également être préparé comme décrit ci-après a) 9-amino-3, 4-diméthoxyphénanthrène
On ajoute sous atmosphère d'azote et à la
température ambiante un mélange de 430 ml (3,QS moles)
d'anhydride trifluoro-acétique et 430 ml (5,62 moles)
d'acide trifluoroacétique , à 53,6 g (0,19 mole)
d'acide 3,4-diméthoxy-phénanthrène-9-carboxylique
et on agite le tout pendant 10 minutes Après avoir
refroidi le mélange à -5 , on y ajoute avec précaution
15,2 g (0,234 mole) d'azidure de sodium sous forme
solide et on agite le mélange pendant 3 heures à 20
verse ensuite le mélange sur de la glace et on
traite selon les méthodes habituelles la suspension
obtenue, ce qui donne le 9-amino-3,4-diméthoxy-phénan
thrène sous la forme d'un produit solide. Le chlor
hydrate de ce composé fond à une
température supérieure à 2150 avec décomposition.

b) 9-acétylamino-3, 4-diméthoxy-phénanthrène
On ajoute 55 ml (0,319 mole) de N-éthyldiiso
propylamine à une solution de 38,2 g (0,151 mole)
de 9-amino-3,4-diméthoxy-phénanthrène dans 200 ml
de chlorure de méthylène. A ce mélange, on ajoute
goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes, une solu
tion de 20,8 ml (0,292 mole) de chlorure d'acyle
dans 250 ml de chlorure de méthylène. Au cours de
l'addition, on maintient la température du mélange
réactionnel à 200 par refroidissement au bain de
glace. Après avoir agité le mélange réactionnel pen
dant 14 heures à la température ambiante, on le traite
selon les méthodes habituelles.On obtient ainsi le
9-acétylamino-3, 4-diméthoxy-phénanthrène fondant à
190-1950, après recristallisation dans l'éther.

c) 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-phénanthrène
On réduit 34 g (0,124 mole) de'9-acétylamino-
3,4-diméthoxy-phénanthrène en suspension dans 450 ml
de tétrahydrofuranne anhydre au mayen de 500 ml (0,5 mole)
d'une solution molaire de diborane dans du tétra
hydrofuranne anhydre puis on traite le mélange
réactionnel selon les méthodes habituelles. On
obtient ainsi le 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-phénan-
thrène fondant à 94-950.

d) 4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-5-éthyl-4-oxo-dibenz-[cd,f]
indole
On ajoute sous atmosphère d'azote/ à 00,
122 ml (0,2 mole) d'une solution à 15% de n-butyl
lithium dans de 1'hexane, à une solution de 28,1 g
(0, 1 mole) de 9 -éthylamino- 3,4-diméthoxy-phénanthrène
dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange
réactionnel devient rouge brillant.Cn y ajoute de la neige
carbonique jusqu'à ce que la coloration rouge dispa
raisse: il se forme une solution ayant une fluorescence
vert jaune.Après avoir laissé revenir la température
du mélange réactionnel à la température ambiante,
on verse ce mélange sur un mélange d'eau et de glace,
on l'extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthy
lène, on sèche la phase organique sur sulfate de
sodium, puis on l'évapore . Après recristallisation
dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on
obtient le 4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-5-éthyl-4-oxo
dibenztcd,f]indole fondant à 125-126 (avec décompo-
sition).

e > (4RS) -5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9, lO-diméthoxy-
4-n-propyl-dibenz [cd,f]indole
On ajoute goutte à goutte, à la température
ambiante, 2,1 ml (33 mM) d'une solution de bromure
de n-propylmagnésium dans de l'éther, à une solution
de 10 g (33 mM) de 4,5-dihydro-9,lO-diméthoxy-5-éthyl-
4-oxo-dibenz [cd,f] indole dans 300 ml de tétrahydro-
furanne anhydre. Après 30 minutes, on ajoute à ce
mélange une solution de chlorure d'ammonium, on
extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la
phase organique et on l'évapore. On obtient ainsi
le (4RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9glO-dimethoxy-
4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole sous la forme d'une
mousse vert jaune. [Spectre IR (CH2C12).3540 cm- (OH)].

On utilise ce produit brut directement sans purifi
cation pour la réaction suivante.

Exemple 3 (#) - (4R*, 5aS*) -5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,lO-dihydroxy- 4-n-propyl-dibenz [cd,f] indole
On chauffe au reflux pendant 6 heures, a une température de bain de 1500, 20 g (27,66 mM) de (#)-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy- 4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole dans 200 ml d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique. Après évaporation du mélange réactionnel à siccité, on agite le résidu cristallin dans de l'acétone et on le filtre sous le vide de la trompe à eau.On lave ensuite le précipité avec de l'acétone, puis avec de l'éthér et on le sèche sous vide poussé.On obtient ainsi le bromhydrate de (#)-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihy- droxy-4-n-propyl-diDenz[cd,f]indole fondant à 2000 avec décomposition.

En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants, à partir de produits de départ appropriés: a) le (-+)- (4R*,5aS*)-4,5-diéthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,lO-
dihydroxy-dibenz [cd,f] indole; le bromhydrate fond à
une température supérieure à 1750 avec décomposition ; b) le (#)- (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-
4,5-di-n-propyl-dibenzEcd,f]in ole; le bromhydrate
fond à une température supérieure à 1900 avec décompo-
sition; et c) le (#)-(4R*,5aS*)-4-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10
dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd,f]indole.

Exemple 4 (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy- 4-n-propyl-dibenz [cd,f]indole a) (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dime-
thoxy-4-n-propyl-dibenz [cd,f] indole
On dissout 30 g (89 IZM) de (-+)-(4R*,5aS*)-5-
éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-4-n-propyl-
dibenz [cd,f]indole dans 300 ml d'éther puis on y
ajoute, sous agitation, une solution de 35,95 g
d'acide (-)-di-O, O-p-toluoyl-L-tartrique monohydraté
dans 300 ml d'éther. On continue d'agiter le mélange
pendant une heure à la température ambiante tout en
y ajoutant 1 litre d'éther,par portions. On filtre
ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave
avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il reste
légèrement jaune et on le sèche.

61,38 g des cristaux ainsi obtenus sont dissous
au reflux dans 1 litre d'acétone et 300ml de méthanol et, après
avoir filtré la solution, on la concentre jusqu'à ce
que la majeure partie du produit cristallise. Après
avoir agité ce mélange pendant environ 15 minutes,
on filtre le produit, on le lave avec de l'acétate
d'éthyle jusqu a ce qu'il reste incolore et on le
sèche. On recristallise ce produit de la même
manière en utilisant 1,7 litre d'acétone et 35 ml
de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores.

On recristallise les cristaux obtenus, en
procédant de la même manière avec 1,2 litre d'acétone
et 60 ml de méthanol. On obtient ainsi le (-)-di-O,O
p-toluoyl-L-tartrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6
tétrahydro-9,10-diméthoxy-4-n-propyl-dibenz [cd,f]
indole sous la forme de cristaux incolores fondant
à 178-179 ; [α)## = 138 (c = 0,29 dans le méthanol).

En procédant de manière analogue, à partir
des produits de départ appropriés, on peut préparer
les composés suivants
- le (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-(4S,5aR)-
4,5-diéthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-
dibenz[cd,f)indole, fondant à 187-189 ;[α]##=-138
(c = 0,5 dans le méthanol). On fait d'abord réagir
le produit racémique de départ avec l'acide
(+)-di-O,O-p-toluoyl-D-tartrique, au lieu de
l'isomère-L et on traite avec de l'ammoniaque la
liqueur-mère résultant de la cristallisation, pour
libérer la base. On fait réagir cette base avec de l'acide 11 acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique et on
récupère les cristaux obtenus à partir de la solution éthérée.

- le (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-(4S,5aR)-
4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-4,5-di-n-propyl- 20
dibenz[cd,f]indole fondant à 165-166 [α]D = -123
(c = 0,27 dans le méthanol).

b) (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihy- droxy-4-n-p-opyl-dibenz[cd,f]indole
En procédant comme décrit à l'exemple 38 on
obtient le bromhydrate de (-)- (4S,SaR)-5-éthyl-
4,5-, 5a, 6-tétrahydro-9,1O-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz
[cd,f]indole à partir du tartrate décrit ci-dessus
sous a). Ce bromhydrate fond à une température
20
supérieure à 2100; [a] D = -640 (c = 0,245 dans
le méthanol).

Le chlorhydrate correspondant fond à une
température supérieure à 1850 avec décomposition;
20
[a] D = 750 (c = 0,28 dans le méthanol).

Exemple 5
En procédant comme décrit à l'exemple 4b), on peut préparer les composés suivants à partir des produits de départ appropriés a) le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-4,5-diéthyl-4,5,5a,6-
tétrahydro-9,10-dihydroxy-dibenz [cd, f] indole fondant à
20
2000 avec décomposition; [a]D = -720 (c = 0,25
dans le méthanol); b) le chlorhydrate de (-)- (48,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-
9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indole
fondant à une température supérieure à 1870 avec
décomposition; [α]## =-58;50 (c = 0,35 dans ler.Sthanol); c) le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-4-éthyl-4,5,5a,6-tétra-
hyro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz [cd,f]indole;
20
F=198-200 avec décomposition, [α] D= - 66 (c = 0,5 dans MbCH).

Exemple 6 (+)- (4S,5aR)-5-éthyl-9,1O-dibenzoyloxy-4,5,5a,6-tétra- hydro-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole
On ajoute goutte à goutte , en l'espace de 5 minutes, et sous agitation à +5 , 0,376 ml (3,23 mM) de chlorure de benzoyle- à une solution de 600 mg (1,54 mM) de bromhydrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétra- hydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole dans 5 ml de pyridine anhydre et on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ,ambiante. On évapore ensuite le mélange à siccité, on dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène et on lave d'abord la solution avec un mélange de glace et d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec de l'eau.On extrait les phases aqueuses à 2 reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on sèche la solution globale et on l'évapore. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène et on évapore la solution sous vide poussé. On répète encore deux fois l'opération de dissolution du résidu dans du chlorure de méthylène suivie d'une évaporation. 0a dissout dans de l'acétone 550 mg du produit obtenu et on ajoute goutte à goutre cette solution à une solution de 156 mg d'acide L(+) tartrique dans de l'acétone.

On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche, ce qui donne le L(+)tartrate de (+)-(4S,SaR)-S-éthyl- 9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a,6-tétrahydro-4-n propyl-dibenz [cd,f]indole. Ce tartrate fond à 161-162 après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther; [a] 20 = + 23,50 (c = 0,28 dans le méthanol).

D
En procédant de manière analogue, on peut gale- ment préparer les composés suivants à partir des produits de départ appropriés - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-9,10-diacétox-5- éthyl-4,5,Sa,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibenz[cdtfgindole
fondant à une température supérieure à 1880 (avec
20
décomposition); [a] D = 990 (c = 0,28 dans le méthanol); - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-
tétrahydro-4-n-propyl-9,10-dipropionyloxy-dibenz [cd, f]
indole fondant à une température supérieure à 175Q
20
(avec décomposition); [a]D = 760 (c = 0,25 dans le
méthanol); - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-9,10-dibutyryloxy-
5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibenz [cd,f]
indole fondant à une température supérieure à 1050
(avec décomposition); Cal -779 (c = 0,28 dans le
méthanol); - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6- tétrahydro-9,10-diisobutyryloxy-4-n-propyl-dibenzEcdtf]
indole fondant à une température supérieure à 1650
20
(avec décomposition); aD = -960 (c = 0,29 dans le
méthanol); - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6- tetrahydro-4-npropyI-9,10-divaleryloxy-dibenzEcdtf]
indole ;; - le chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6- tetrahydro-4-n-propyl-9,10-dipivaloyloxy-dibenzEcdtf]
indole; - le chlorhydrate de (-)r(,5)-4,5,6-tétrahydro-9,10-dipropio-
nyloxy-4,5-di-n-propyl-dibenz [cd,f]indole, fondant à 1150;
20 = - 670 (c = 0,51 dans le méthanol).

En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés suivants de formule I, dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'sur de l'autre, un groupe éthyle ou n-propyle et R3 signifie un groupe - acétoxy - propionyloxy - butyryloxy - isobutyryloxy - valéryloxy - pivaloyloxy
Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une stimulation des récepteurs dopa- minergiques centraux, comme il ressort des essais suivants.

On a étudié, chez le rat, l'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta
Physiol-Scand., Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire ce qui entralne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotations contralatérales à la lésion. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,03 et 1 mg/kg, les composés de formule I induisent, dans cet essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.

L'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux a également été mise en évidence lors de l'étude du comportement du rat.

On place des rats pesant de 180 a 220 g dans un cylindre d'observation de 30 cm de diamètre. Après 30 minutes nécessaires pour que l'animai s'acclimate à son environnement, on lui administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale. On étudie le comportement du rat pendant 2 minutes à des intervalles de 30 minutes pendant les 2 premières heures puis à des intervalles de 60 minutes pendant 6 heures.

On détermine le degré de stéréotypie en procédant selon la méthode décrite par Costall, Naylor et Olley [Euro. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972)]. Ia stimulation des répr teurs dopaminergiques centraux engendre, chez le rat, des symptômes stéréotypés du comportement tels que 1. des reniflements intermittents, 2. des reniflements persistants, des léchages occasionnels, 3. des léchages, des morsures occasionnelles, 4. des morsures intenses et persistantes.

Administrés au rat par voie intrapéritonéale a des doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, les composés de formule I induisent des symptômes stéréotypés tels que reniflements, léchages et morsures.

Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents pour la stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et environ 20 mg, qu'on administrera avantageusement en doses unitaires contenant chacune entre environ 0,025 et environ 10 mg ou sous forme retard.

Les composés de formule I se signalent en outre par une action antidépressive, mise en évidence chez la souris et le rat. On a étudié l'action des composés de formule I sur la catalepsie provoquee par la réserpine chez la souris et par la tétrabénazine chez le rat. Administrés par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0,001 mg et 1 mg/kg,les composés de formule I inhibent la catalepsie induite par la réserpine. Administrés par voie intraritonaale à une dose comprise entre environ 0,2 et 2 mg/kg, les composés de formule I inhibent également chez le rat la catalepsie induite par administration de tétrabénazine
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs.Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et environ 2mg, qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,01 mg à environ 1 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

Les composés de formule I exercent également une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.

Cette action a été mise en évidence chez des rats auxquelles on administre la substance active par voie sous-cutanée; on détermine ensuite par des méthodes de radio-immunologie, comme décrit par exemple par
Niswender, G.D. et coll.Biol & Med. 130, 793 (1969) et Neil, J.J. et colt. Endocrinology 88,. 548 (1971), la teneur en prolactine sur des échantillons de sérum prélevés chez ces animaux. Administrés par voie souscutanée à une dose comprise entre environ 0,1 et lmg/kg, les composés de formule I inhibent la sécrétion de la prolactine.

Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la prolactine, par exemple pour le traitement des affections dues à l'hyperprolactinémie, par exemple les troubles fonctionnels de la menstruation tels que l'amménorrhée et la galactorrhée, ou lBhyper- tension du carcinome mammaire associée à une teneur élevée de prolactine dans le sérum, ou pour le traitement de l'hypogonadisme, par exemple la stérilité ou l'impuis- sanve, ou de la régulation de la lactation post partum.

Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 mg à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

Par ailleurs, les composés de formule I vexer cent également une action anti-psychotique Cette action a été mise en évidence par l'inhibition de la locomotion observée chez la souris après administration par voie sous-cutanée des composés de formule I à une dose comprise entre environ 0,001 mg et Oel mg/kg,et par l'action - agoniste dopaminergique des composés deformule I sur les récepteurs présynaptiques du#rat
L'action agoniste dopaminergique exercée par les composés de formule I sur les récepteurs pré- synaptiques a été déterminée sur le rat in vivo selon la méthode décrite par J.R. Waters et colle dans
Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296, 5-14 (1976).

Le flux des leials dopaminergiques est interrompu par administration de t-butyrolactone. L'activité de l'aminoacide-décarhoxylase aromatique est imaibee par de l'hydroxy-Den2yl-hydrazine (NSD 1015). 30 minutes plus tard, on sacrifie les rats. L'accumulation résultante de la DOPA pendant 30 minutes dans le tissu strié sert de mesure pour l'activité in vivo de ia tyrosinehydroxylase. Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 1 mg et 10 mg/kg, les composés de formule I inversent dans cet essai l'effet de la g-bu.yrolactone, d'une façon dépendant de la dose.

Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antipsychotiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,01 et 1 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacuneenviron de 0,0025 mg à 0,5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

Les composés de formule I préférés sont le (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy- 4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole, le (4S,5aR)-4-éthyl- 4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz[cd,f] indole, le (4S,5aR)-4,5-diéthyl-4,5,5a,6-tétrahydro 9,10-dihydroxy-dibenz [cd,f]indole et le (4S,5aR)-4,5,5a,6- tétrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzEcdtf] indole ainsi que les esters 9,lO-di-n-propioniques et 9,10-diisobutyriques correspondants.

Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale.

Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique.

On pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...; pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables : l'eau; des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..

pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...

Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

Claims (18)

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés du dibenz[cd,f]indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendam-

ment l'un de l'autre, un groupe éthyle ou

n-propyle, et les symboles R3 sont identiques et représentent un

groupe hydroxy ou acyloxy, sous forme de racémiquesayant la configuration relative 4R*,5aS*, ou sous forme d'isomères optiquement actiîsayânt la configuration absolue 4S,5aR,

2.- Les dérives du dibenz[cd,fJindoîe selon la revendicàtion 1, caractérisés en ce que les symboles

R3 représentent un groupe acyloxy de formule

R - CO - O

a où R représente un groupe alkyle éventuellement substi

a tué, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phény1eéventuel1ement substitué ou un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons.

3.- Les dérivés du dibenz[cd,f]indole selon la revendication 2, caractérisés en ce que R -CO-O

a signifie un groupe propionyloxy ou isobutyryloxy.

4.- Nouveaux dérivés du dibenz[cd,f]indole, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le (#)-(4R*,5aS*)-4,5-diéthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10- dihydroxy-dibenz [cd,f]indole, le (#)-(4R*5aS*)-4,5,5a,6- tétrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenztcdtf] indole, le (#)- (4R*,5aS*)-4-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro- 9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz[cd,f]indole, le (#) (4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy- 4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole, le (4s,5aR)-9,10-diacétoxy- 5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole, le (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-4-n-propyl-9,10- dipropionyloxy-dibenz[cd,f]indole, le (4S,5aR)-9,10- dibutyryloxy-5-éthyl-4,5, 5a,6-tétrahydro-4-n-propyl- dibenz[cd,f]indole, le (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétra- hydro-9tlO-diisobutyryloxy-4-n-propyl-dibenz[cdrf]indolet le (4S,5aR)-5-éthyl-9,10-di-benzoyloxy-4,5,5a,6-tétrahydro- 4-n-propyl-dibenzEcd,f]indole, et le (4S,5aR)-4,5,5a,6- tetrahydro-g,lO-dipropionyloxy-4,5-di-n-propyl-dibenzEcdBfT indole.

5.- Le (4S, 5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tetrahydro9,10-dihydroxy-4 n-propyl-dibenz [cd,f]indole.

6.- Le (4S,5aR)-4,5-diéthyl-4,S,5a,6-tétrahydro- 9,lo-dihydroxy-dibenzCcd,f]indole.

7.- Le (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9g10- dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzEcd,f] indole.

8.- Le (4S,5aR)-4-éthyl-4,5,Sa,6-tétrahydro- 9,10-dìhydroxy-5-n-propyl-dibenz[cd,f]indole.

9.- Les dérivés du dibenz[cd,f]indole spécifies à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides.

10.- Un procédé de préparation des dérivés du dibenz[cd,f]indole de formule Ia

dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment

l'un de l'autre, un groupe éthyle ou

n-propyle, sous forme de racémiques ayant la configuration relative 4R*,5aS* ou d'isomères optiquement actifs ayant la configuration absolue 4S,5aR, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on scinde les groupes éthers Z dans un composé de formule II

dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et Z signifie un groupe éther susceptible d'être scindé, sous forme de racémique ayant la configuration relative 4R*,5aS*, ou sous forme d'isomère optiquement actif ayant la configuration absolue 4S,5aR, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ia ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

11.- Un procédé de préparation des dérivés du dibenz[cd,f]indole de formule Ib

dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment

l'un de l'autre, un groupe éthyle ou

n-propyle, et les symboles R3, signifient des groupes acyloxy identiques, sous forme de racémiques ayant la configuration relative 4R*,SaS* ou d'isomères optiquement actifs ayant la configuration absolue 4S,5aR, et de leurs sels, caractrisé en ce qu'on acyle un composé de formule Ia tel que spécifié à la revendication 10, sous forme de racémique ayant la configuration relative 4R*,5aS* ou sous forme d'isomère optiquement actif ayant la configuration absolue 4S,5aR, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

12.- L'application enthérapeutique des dérivés du dibenztcd,faindole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, à titre de principes actifs de médicaments.

13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du dibenz[cd,f]indolespécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le (4S,5aR)-5 ethyl-4,5,5a,6-tEtrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl- dibenz[cd,f]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le (4S,5aR)-4,5- diethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-dibenz[cdtf] indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le (4S,5aR)-4,5,5a,6- tetrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz[cdlf] indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

17.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le (4S,5aR)-4-éthyl 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenzEcdtf indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

18.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé du dibenz[cd,fl indole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables dù point de vue pharmaceutique.