CH630629A5 - Derives de la morphine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
L'invention concerne des dérivés de la morphine, leurs procédés de préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés.
L'invention concerne des composés répondant à la formule:
(I)
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle
R2 est un groupe méthyle ou Ar-alkyle en C1-5;
R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-12, de préférence alkyle en C5-8, alcényle en C3-8, cycloalkyle en C3-7 alkyle en Ci—4, Ar-alkyle en C1-5 ou Ar-alcényle en C3-5, à condition que R3 ne contienne pas le système -CH=CH- relié à l'atome d'azote en position 14;
R4 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-s ou le groupe COR7 dans lequel R7 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-11, alcényle en C2-7; Ar, Ar-alkyle en C1-5, Ar-alcényle en C2-5, cycloalkyle en C3-8 ou cycloalkyle en C3-8-alkyle en C1-3; Ar est un groupe phényle, ou phényle substitué par un halo-
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gène, un alkyle en Ci-j, un hydroxy ou un alcoxy en Ci-i; R5 est l'hydrogène et Rft est un groupe hydroxy; ou R5 et R6 sont ensemble l'oxygène;
la ligne pointillée indique une liaison facultative.
L'exclusion figurant dans la définition de R' provient de ce que le groupe -CH=CH- lié à l'atome d'azote en position 14 constituerait un groupe énamine -N-CH =CH-, groupe dont la réactivité est bien connue et dont la présence conférerait à la molécule une instabilité tant chimique que métabolique.
Des groupes R2 particulièrement appropriés selon l'invention sont les groupes méthyle et phénéthyle.
Des groupes R3 particulièrement appropriés selon l'invention sont l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodé-cyle, alyle, 3-méthalIyle, 3,3-diméthallyle, cyclopropylmé-thyle, cyclobutylméthyle, cyclopropyléthyle, benzyle, a-phé-néthyle, p-phénéthyle, 3-phénylpropyle et 4-phénylbutyle.
Des groupes R4 particulièrement appropriés selon l'invention sont l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, propyle, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexa-noyle, heptanoyle, actanoyle, cinnamoyle, phénylacétyle, 3-phénpropionyle, 4-phénylbutyryle, cyclopropyle carbo-nyle et cyclobutylcarbonyle.
Parmi les halogènes, on peut citer le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I peuvent être convertis en un sel d'addition acide non-toxique pharmaceutiquement acceptable, par traitement avec un acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique; ou un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, malonique, succinique, fumarique, tartrique, citrique, benzoïque ou cinnamique.
Les 14-ß-amino morphines de formule I montrent une activité dans des méthodes d'essais sur des animaux. En particulier, les composés exercent une activité sur le système nerveux central.
Les composés de formule I sont préparés, selon l'invention, à partir des composés de formule II:
N R
dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6 et la ligne pointillée sont définis comme ci-dessus, par traitement avec le tribromure de bore ou le trichlorure de bore. La réaction est effectuée de façon appropriée en présence d'un hydrocarbure alipha-thique chloré tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrachloroéthylène, ou l'hexachloroéthane et de préférence dans le chlorure de méthylène. La température est comprise entre -50 et 0°C et, de préférence, entre -30 et -10°C.
Les composés de formule I dans lesquels R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, peuvent également être préparés à partir des composés de formule II dans lesquels R1 et R4 sont définis comme ci-dessus et R5 et R6 sont des groupes méthoxy, par un traitement semblable avec le tribromure ou le trichlorure de bore.
Les composés de formule I dans lesquels R3 et/ou R4 sont différents de l'hydrogène, peuvent également être préparés à partir des composés analogues de formule I dans lesquels R3 et/ou R4 sont l'hydrogène, par des procédés standards d'al-kylation avec un organohalogénure R8X (où R8 a la même signification que R3 à l'exception de l'hydrogène, et X est le chlore le brome ou l'iode) ou par acylation avec un acyl anhydride (R7C0)20 ou un chlorure R'COCl (où R7 est défini comme ci-dessus).
Les composés de formule I dans lesquels la liaison facultative est absente, peuvent être préparés à partir de composés analogues de formule I dans lesquels la liaison facultative est présente, par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que 10% de palladium sur du carbone, en effectuant la réduction dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou un alcool inférieur tel que le méthanol,
l'éthanol ou l'isopropanol.
Les composés de formule I dans lesquels R5 est l'hydrogène et R6 est un groupe hydroxy, peuvent également être préparés à partir des composés analogues de formule I dans lesquels R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, par traitement avec le boro-hydrure de sodium dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol.
Le composé de formule I dans lequel R3 = R4 = H, R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, et la liaison facultative est présente, c'est-à-dire la 14-ß-aminomorphinone, peut également être préparé en traitant la 14-P-nitrocodéinone (ou son diméthyl cétal) dans le chlorure de méthylène par le tribromure de bore ou le trichlorure de bore, entre -50 et 0°C, de préférence entre -30 et-10°C, et en réduisant la 14-ß-nitromorphinone en résultant avec le dithionite de sodium par exemple.
Les composés de formule II dans lesquels R2 est le groupe méthyle, R5 et R6 sont ensemble l'oxygène, R5 et R6 sont chacun un groupe méthoxy, et la liaison facultative est présente, peuvent être préparés notamment selon le schéma réac-tionnel annexé.
Dans le premier stade du schéma réactionnel (réaction 1), le diméthyl cétal de la 14-ß-nitrocod0inone est réduit par le chlorure d'ammonium et la poudre de zinc dans le méthanol en donnant la 14-p-amino-codéinone. Dans les autres stades du schéma, la conversion d'un cétal en une cétone (réaction 3) peut être effectuée par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique. Le groupe amino peut être alkylé (réaction 2) par traitement avec un organohalogénure tel que le bromure de cyclopropylméthyle, de façon appropriée dans de l'acétone aqueuse, en présence de bicarbonate de sodium et d'iodure de potassium. Le groupe amino peut être acylé (réaction 4) par des procédés classiques tels que par un chlorure d'acide/pyridine, un chlorure d'acide/triéthylamine/chloroforme, un chlorure d'acide/bicarbonate de sodium/eau/chloroforme ou un anhydride d'acide/pyridine. Les composés acyle dans lesquels R5 = R6 = méthoxy, peuvent être réduits (réaction 5) par traitement avec par exemple l'hydrure de lithium-aluminium dans le tétrahydrofurane.
Les composés de formule II dans lesquels la liaison facultative est absente, peuvent être préparés à partir des composés analogues de formule II dans lesquels la liaison facultative est présente, par réduction catalytique en appliquant le procédé décrit ci-dessus dans la transformation similaire avec les composés de formule I. De même, les composés de formule II dans lesquels R5 est l'hydrogène et R6 est un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon les mêmes tech5
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niques que celles décrites ci-dessus pour les composés analogues de formule I.
Les composés de formule II dans lesquels R2 est un groupe Ar-alkyle en C1-5, peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus pour les composés de formule II dans lesquels R2 est le groupe méthyle.
Les composés de formule II dans lesquels R2 est l'hydrogène, peuvent être préparés en éliminant les groupes protégeant l'azote de composés analogues de formule II dans lesquels R2 est -CO Y, où Y est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci—6, alcoxy en C1-6, phénoxy, benzyloxy ou ß,ß,ß-trichloro0-thoxy, par des procédés classiques pour l'élimination des groupes protégeant l'azote. Ces composés de formule II dans lesquels R2 est -CO Y, peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus pour les composés de formule II dans lesquels R2 est le groupe méthyle. Des procédés appropriés pour éliminer le groupe benzyloxycarbo-nyle comprennent une hydrogénolyse catalytique ou l'emploi de HBr/acide acétique, du tribromure de bore ou de l'acide trifluoracétique. Le groupe phénoxycarbonyle peut être éliminé au moyen de l'hydrate d'hydrazine. Il est évident que comme ces réactifs peuvent provoquer une transformation dans d'autres parties de la molécule, le choix du réactif le plus approprié à éliminer le groupe protecteur dépend du composé final envisagé. D'autre part, le choix du groupe protecteur dépend de l'agent utilisable pour sa séparation ultérieure.
Les exemples non-limitatifs suivants sont données à titre d'illustration de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Centigrade. Les exemples 1 à 76 décrivent la préparation de produits intermédiaires et les exemples 77 à 153 la préparation des composés selon l'invention.
Exemple 1
14-ß-aminocod0inone
On a dissous 800 mg de diméthyl cétal de la 14-ß-nitroco-déinone dans 100 ml de méthanol absolu chaud et traité la solution par 1,25 g de chlorure d'ammonium et 1,25 g de poudre de zinc, puis on a chauffé le mélange sous reflux en agitant pendant 1,5 heure. On a filtré le mélange réactionnel chaud, évaporé le filtrat sous vide, dissous le résidu dans le chloroforme et chromatographié sur une colonne d'alumine de qualité III. On a élué la colonne avec du chloroforme et évaporé sous vide les éluants rassemblés, avant de recristalliser le résidu dans le méthanol aqueux pour obtenir le diméthyl cétal de la 14-ß-aminocod0inone sous forme d'aiguilles incolores (0,58 g, 79%), point de fusion 133-134°C.
On a laissé une solution du cétal dans l'acide chlorhydrique dilué reposer à la température ambiante pendant 2 heures et on a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, et extrait au chloroforme. On a séché les extraits rassemblés et chassé le solvant sous vide afin d'obtenir la 14-ß-aminocodéinone sous forme d'aiguilles incolores cristallisées dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 80— 100°C), point de fusion 193-194°C.
Exemple 2
14-ß-methylaminocod6inone
(a) On a traité une solution de 2,6 g de diméthyl cétal de la 14-p-aminocodéinone dans 100 ml de chloroforme par 5 g de bicarbonate de sodium et 50 ml d'eau. En agitant, on a ajouté goutte à goutte au mélange 0,9 g de chloroformiate d'éthyle et on a agité le mélange à la température ambiante pendant encore 30 minutes. On a séparé la couche organique et extrait la couche aqueuse avec du chloroforme, séché les extraits rassemblés et évaporé sous vide. On a adsorbé l'huile résiduelle sur de l'alumine de qualité III, élué avec du chloroforme et évaporé les éluants sous vide. On a dissous l'huile résiduelle dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre et ajouté goutte à
goutte dans une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (1,0 g) dans 40 ml de tétrahydrofurane, puis on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et sous reflux pendant 2 heures. On a décomposé l'excès d'hydrure de lithium-aluminium par une solution saturée de sulfate de sodium, filtré la suspension et lavé le solide avec du chloroforme. On a lavé à l'eau, séché et évaporé sous vide les filtrats rassemblés, puis on a dissous l'huile résiduelle dans un excès d'acide chlorhydrique dilué et laissé au repos pendant 2 heures à la température ambiante. On a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, puis on a lavé à l'eau, séché et évaporé les extraits rassemblés. On a fait recristalliser le résidu dans l'éther de pétrole afin d'obtenir la 14^-méthylaminocodéi-none sous forme d'aiguilles incolores (0,90 g, 38%), point de fusion 157-158°C.
b) On a traité une solution de 3,0 g de diméthyl cétal de la 14~P-aminocodéinone dans 100 ml d'acetone aqueuse à 10%, par 5,0 g de bicarbonate de sodium, 2,38 g d'iodure de méthyle, et on a chauffé sous reflux pendant 3,5 heures. On a chassé l'acétone sous vide et on a dissous le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué et laissé au repos à température ambiante pendant 2 heures. On a filtré la solution pour éliminer une faible quantité de matériau insoluble, ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, et lavé à l'eau, séché et évaporé les extraits organiques. On a séparé le matériau recherché du mélange de produits par Chromatographie sur gel de silice (chloro-forme/méthanol 10%). On a ainsi obtenu 0,51 g de 14-ß-méthylaminocodéinone sous forme d'aiguilles incolores par recristallisation dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C), point de fusion 158-159QC.
Exemple 3
14-P-éthylaminocodéinone
On a refroidi à 0°C une solution de 4,0 g de diméthyl cétal de la 14-ß-aminocod0inone dans 20 ml de pyridine sèche, traite avec 6 ml de chlorure d'acétyle et laissé le mélange revenir à la température ambiante en 1 heure. On a chassé les matières volatiles sous vide et partagé le résidu entre le chloroforme et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On a séparé, séché et évaporé les extraits organiques, afin d'obtenir une huile qu'on a chromatographié sur une courte colonne d'alumine de qualité III dans le chloroforme et évaporé les éluants afin d'obtenir une mousse. On a dissous la mousse dans du THF sec (50 ml) et ajouté goutte à goutte en 5 minutes dans une suspension de LÌAIH4 (2,0 g) dans 30 ml de THF sec, après quoi on a chauffé le mélange sous reflux pendant 2 heures. Au mélange réactionnel refroidi, on a ajouté goutte à goutte une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium pour décomposer l'excès de Li AIH4, on a séparé les sels d'aluminium précipités par filtration et lavé soigneusement au chloroforme. On a lavé à l'eau, puis séché et évaporé les extraits organiques. On a dissous l'huile en résultant dans de l'acide chlorhydrique dilué, laissé au repos pendant 2 heures à la température ambiante, ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et extrait le mélange auch chloroforme. On a lavé à l'eau, séché et évaporé, les extraits rassemblés, afin d'obtenir une huile qu'on a chromatographiée sur une courte colonne d'alumine de qualité III dans le chloroforme, et évaporé les éluats afin d'obtenir la 14-p-éthylami-nocodéinone (1,59 g, 41,8%) sous forme d'aiguilles incolores recristallisées dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C), point de fusion 226,5-228°C.
Exemple 4
14-ß-octylaminocod0inone
On a refroidi à 0°C une solution de 5,0 g de diméthyl cétal
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de la 14-ß-aminocodeinone dans 100 ml de chloroforme et 5 ml de triéthylamine, traité avec 2,5 g de chlorure d'octa-noyle et laissé revenir à la température ambiante en 1 heure. On a éliminé les solvants par évaporation, dissous le produit dans l'éther diéthylique, séparé les sels ioniques par filtration et chassé l'éther sous vide pour obtenir un solide cristallin incolore qu'on a recristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) afin d'obtenir le diméthyl cétal de la 14-p-octanoylaminocodéinone sous forme de cristaux incolores, point de fusion 89-90,5°C. On a ajouté peu à peu cette substance, en 5 minutes, dans une suspension refroidie de 2,5 g de Li A1H4 dans le THF sec (60 ml) et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante, puis agité pendant une nuit toujours à la température ambiante. On a détruit l'excès de LiAlHt en ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, éliminé les sels d'aluminium par filtration, lavé soigneusement au chloroforme et lavé les extraits organiques à l'eau avant de sécher et d'évaporer le solvant sous vide. On a dissous l'huile en résultant dans un mélange de 50 ml de chloroforme et de 65 ml d'acide chlorhydrique dilué et laissé au repos à la température ambiante pendant 2 heures. On a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et extrait le mélange au chloroforme, lavé à l'eau les extraits rassemblés, séché et évaporé les solvants sous vide. On a chromatographié l'huile en résultant sur une courte colonne d'alumine de qualité III dans le chloroforme et évaporé les éluants sous vide. Ce produit n'a pas cristallisé et on l'a converti en son sel chlorhydrique par addition d'une solution de HCl sec dans l'éther diéthylique, avant de cristalliser dans un mélange acétone/méthanol/éther diéthylique, pour obtenir le chlorhydrate de la 14-ß-octylamino-codéinone (1,83 g) sous forme de cristaux jaune pâle point de fusion 164-167°C.
Exemple 5
14-P-cyclopropylméthylaminocodéinone
(a) On a traité une solution de 3,0 g de diméthyl cétal de la 14-p-aminocodéinone dans 50 ml d'acétone aqueuse à 10% par 10 g d'iodure de potassium, 10 g de bicarbonate de sodium, on a chauffé sous reflux, traité par 1,0 g de bromure de cyclopropylméthyle et chauffé sous reflux modéré pendant 5 heures. On a chassé l'acétone sous vide et dilué le résidu à l'eau, extrait au chloroforme, séché et évaporé les extraits rassemblés pour obtenir une huile résiduelle qu'on a dissoute dans de l'acide chlorhydrique dilué et laissée au repos à la température ambiante pendant 2 heures. On a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium, extrait le mélange au chloroforme, séché les extraits rassemblés et évaporé. On a adsorbé l'huile résiduelle sur de l'alumine basique de qualité I, élué avec du chloroforme pour isoler la 14-ß-cyclopropylméthylaminocodéinone (1,78 g, 58%) sous forme du constituant moins polaire par recristallisation dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C, point de fusion 148-150°C.)
b) La réduction du diméthyl cétal de la 14-ß-cyclopropyI-carbonylaminocodéinone (préparé selon le procédé général de l'exemple 3) avec LÌAIH4, suivie d'une hydrolyse acide en appliquant le même procédé général, a donné également la 14-P-cyclopropylméthylaminocodéinone.
Exemple 6
14-[3-formylaminocodéinone
On a chauffé à 55°C pendant 6 heures en agitant une solution de 2,0 g de diméthyl cétal de la 14-ß-aminocodöinone dans 10 ml d'acide formique à 95%. On a versé le mélange réactionnel refroidi dans un excès de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On a lavé à l'eau et séché les extraits rassemblés, et évaporé le solvant sous vide afin d'obtenir une huile qu'on a adsorbée sur de l'alumine de qualité III et éluée avec du chloroforme. On a évaporé les éluants sous vide et recristallisé le solide résiduel dans le dichlorométhane/éther de pétrole (point d'ébullition s 60-80°C) pour obtenir la 14-ß-formylaminocod0inone (1,39 g, 73,5%) sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 255-256°C.
Exemple 7 14^-acétylaminocodéinone 10 A une solution de 0,164 g de 14-p-aminocodéinone dans 2 ml de pyridine sèche, on a ajouté 1 ml d'anhydride acétique et on a laissé le mélange au repos à température ambiante pendant 12 heures. On a éliminé les substances volatiles sous vide et dilué le résidu avec un excès d'une solution de bicar-îs bonate de sodium, puis extrait au chloroforme. On a séché et évaporé sous vide les extraits rassemblés avant de recristalliser le solide obtenu dans le méthanol afin de recueillir la 14-p-acétylaminocodéinone (0,174 g, 94%) sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 257-258°C,
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Exemple 8 14-ß-butyrylaminocod0inone
On a refroidi à 0°C une solution de 4,0 g de diméthyl cétal de la 14-P-aminocodéinone dans 20 ml de pyridine, traité 25 avec 6 ml de chlorure de butyryle et laissé le mélange revenir à la température ambiante en 1 heure. On a chassé les substances volatiles sous vide, dissous le résidu dans un mélange de 50 ml de chloroforme et de 50 ml d'acide chlorhydrique dilué et laissé au repos pendant une nuit. On a ajusté le pH 30 7,0 avec du bicarbonate de sodium et extrait le mélange au chloroforme. On a lavé à l'eau et séché les extraits et on a éliminé le solvant sous vide. On a chromatographié le résidu sur une courte colonne d'alumine de qualité III et évaporé les éluants. On a recristallisé le solide résiduel dans l'éther de 35 pétrole (point d'ébullition 60-80°C) afin d'obtenir la 14-ß-butyrylaminocodéinone (0,58 g) sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 229-231°C.
Exemple 9
40 14-ß-cinnamoylaminocodeinone
On a traité une solution de 2,0 g de diméthyl cétal de la 14-ß-aminocod0inone dans 100 ml de chloroforme d'abord avec une solution de 10 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, puis avec du clorure de cinnamoyle (à partir de 45 l'acide cinnamique [5 g]) et on a laissé le mélange au repos pendant une nuit à la température ambiante. On a séparé la couche organique, traité à l'acide chlorhydrique concentré et laissé au repos à la température ambiante pendant 2 heures. On a rendu le mélange basique par addition d'une solution 50 diluée d'hydroxyde de sodium et laissé au repos à la température ambiante pendant 30 minutes. On a séparé la couche organique, séché et évaporé sous vide, après quoi on a chromatographié le résidu sur de l'alumine de qualité I en éluant avec du chloroforme, puis recristallisé dans le méthanol afin 55 d'obtenir la 14-p-cinnamoylaminocodéinone (1,85 g, 75%) sous forme de pastilles incolores, point de fusion 273-275°C.
Exemple 10
Diméthyl cétal de la 14-ß-amino-7,8-dihydrocodeinone 60 On a hydrogéné une solution de 4 g de diméthyl cétal de la 14-ß-aminocodöinone dans 500 ml de méthanol sec, à la pression atmosphérique sur 10% de Pd sur du carbone (1 g). On a éliminé le catalyseur par filtration et chassé le solvant sous vide, afin d'obtenir une huile qu'on a dissoute dans du chlo-65 rure de méthylène et chromatographiée sur une courte colonne d'alumine de qualité III après quoi on a évaporé les éluants sous vide. On a fait cristallisé l'huile résultante par addition de pentane et on a recristallisé le solide dans du pen-
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tant afin d'obtenir le diméthyl cétal de la 14-ß-amino-7,8-dihydrocodéinone (3,2 g, 79,6%) sous forme d'un solide cristallin incolore, point de fusion 89-90,5°C.
Exemple 11
14-P-acétyIamino-7,8-dihydrocodéinone
On a préparé cette substance à partir du diméthyl cétal de la 14-ß-amino-7,8-dihydrocod0inone, selon le procédé général de l'exemple 8 et on a recristallisé dans un mélange éther diëthylique/éther de pétrole afin d'obtenir la 14-P-acé-tylamino-7,8-dihydrocodéinone sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 198-199,5°C.
Exemple 12
14-p-aminocodéinone
On a traité peu à peu une solution de 14-p-aminocodéinone dans le méthanol par du borohydrure de sodium à la température ambiante. On a chassé le solvant du mélange réactionnel refroidi, afin d'obtenir la 14-p-aminocodéinone,
point de fusion 185-186°C.
Exemple 13
14-P-allylaminocodéinone
On a alkylé une solution de diméthyl cétal de la 14-ß-amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodéinone dans l'acétone par de l'iodure d'allyle en appliquant le procédé de l'exemple 5 et on a utilisé le produit intermédiaire comme ci-dessous sans purification préalable.
On a ajouté goutte à goutte en 5 minutes une solution de 13,0 g du produit intermédiaire ci-dessus dans 50 ml de THF à une suspension agitée de LÌÀ1H4 (6,5 g) dans 100 ml de THF, refroidie dans la glace et on a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 24 heures. On a décomposé l'excès de LÌAIH4 en ajoutant avec précaution une solution saturée de sulfate de sodium, éliminé les sels d'aluminium par filtration, lavé soigneusement avec CHC13 et évaporé les filtrats rassemblés jusqu'à faible volume. On a acidifié l'huile ainsi obtenue par 50 ml de HC12N et on a laissé au repos pendant 2 heures. On a neutralisé le mélange extrait avec CHCh, lavé les extraits, séché et évaporé pour obtenir une huile brune qu'on a chromatographiée sur une courte colonne d'alumine de qualité III, après quoi on a évaporé les éluants jaune pâle afin d'obtenir une huile jaune qu'on a cristallisée en la triturant avec de l'éther diéthylique. On a recueilli le solide cristallin par filtration, lavé à l'éther diéthylique et recristallisé dans l'acétone/éther de pétrole (60-80°C) afin d'obtenir des aiguilles incolores (3,89 g), point de fusion 171-172,5°C.
Exemple 14
14-ß-(5 ' -phénylpent-4' -ényl)aminocodéinone
(a) On a traité une solution de 5 g d'acide 5-phénylpent-4-énoïque dans le chloroforme par 6,3 g de triéthylamine refroidie à -30°C, traité à nouveau par 4,27 g de chlorofor-miate d'isobutyle et agité la solution en résultant à -20°C pendant 5 minutes. On a alors traité la solution avec une solution de 10,8 g de diméthyl cétal de la 14-P-aminocodéinone dans 50 ml de CHCh, laissé la solution revenir à la température ambiante et agité pendant une heure. On a agité deux fois la solution avec de l'eau, séparé la couche dans le chloroforme, séché et évaporé afin d'obtenir une huile jaune qu'on a fait cristalliser en la triturant avec de l'éther de pétrole. On a recueilli le solide et séché.
(b) On a réduit le matériau ci-dessus selon le procédé de l'exemple 4.
Exemple 15
14-P-pentanoylaminocodéinone
On a refroidi à 0°C une solution de 5,0 g de diméthyl cétal de la 14-p-aminocodéinone dans 100 ml de CHCh et 5 ml de triéthylamine, traité avec 1,9 g de chlorure de pentanoyle et laissé revenir à la température ambiante en 1 heure. On a lavé la solution à l'eau, évaporé à faible volume, dissous dans THF (50 ml), traité avec 50 ml de HCl 2N et laissé au repos pendant 2 heures. On a neutralisé le mélange, extrait avec CHCh, lavé les extraits, séché et évaporé afin d'obtenir un solide incolore qu'on a fait recristalliser dans un mélange acétone/éther di-isopropylique afin d'obtenir le produit sous forme de plaques incolores, point de fusion 213-217°C.
Exemple 16 14-p-hydroxycinnamoylaminocodêinone On a traité une solution de 3 g de diméthyl cétal de la 14-ß-aminocodéinone dans 60 ml de CHCh et 3 ml de triéthylamine, par du chlorure de p-acétoxycinnamoyle (fraîchement préparé à partir de 1,68 g de l'acide et du chlorure de thio-nyle) et on a agité la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On a chassé les solvants par évaporation et dissous le résidu huileux dans HCl concentré avant de chauffer cette solution sur un bain de vapeur pendant 10 minutes. On a dilué à l'eau la solution jaune/orange clair, neutralisé avec NaHCÛ3, extrait au méthanol/CHCh (1:1), puis séché et évaporé les extraits rassemblés. On a recristallisé le solide jaune clair dans le méthanol pour obtenir le produit recherché (1,61 g) sous forme d'aiguilles jaune clair, point de fusion 316-317°C.
Exemple 17 14-p-(pent-2-énoyl)aminocodéinone On a préparé le produit recherché par une réaction d'anhydride mixte à partir de l'acide pent-2-énoïque et du diméthyl cétal de la 14^-aminocodéinone en appliquant le procédé général de l'exemple 14a et on a hydrolysé la codéinone correspondante en appliquant le procédé général d'hydrolyse acide décrit dans l'exemple 15. Le produit recristallisé dans l'éthanol aqueux avait un point de fusion de 224-226°C.
Exemple 18 14-P-diméthylaminocodéinone
(a) On a alkylé une solution de diméthyl cétal de la 14-ß-amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodéinone dans l'acétone par un grand excès d'iodure de méthyle en appliquant le aprocédé de l'exemple 5.36 heures plus tard, on a dilué le mélange à l'eau, extrait au chloroforme, puis lavé, séché et évaporé les extraits. On a cristallisé l'huile jaune pâle obtenue en la triturant avec de l'éther et on a utilisé sans autre purification le diméthyl cétal de la 14-p-diméthylamino-(N-benzy-loxycarbonyl)norcodéinone solide ainsi obtenu.
(b) On a réduit cette asubstance au moyen de LiAlHt en appliquant le procédé général de l'exemple 3, puis on a hydrolysé en milieu acide selon le même procédé général afin d'obtenir la 14-P-diméthylaminocodéinone sous forme de plaques cristallisées dans le cyclohexane, point de fusion 205-207,5°C.
Exemple 19
14-p-hexanoylamino-(N-benzyl)-norcodéinone (a) On a acylé une solution de diméthyl cétal de la 14-ß-amino-(N-benzyloxycarbônyl)-norcodéinone par le chlorure d'hexanoyle dans une solution de chloroforme/triéthylamine en chauffant sous reflux pendant 24 heures. On a lavé à l'eau, séché et évaporé le mélange réactionnel afin d'obtenir une huile rouge. On a purifié le mélange par Chromatographie sur gel de silice et on a hydrolysé le diméthyl cétal de la 14-ß-hexanoyl-amino-(N-benzyloxycarbonyl)norcodéinonepar un acide aqueux dans une solution de THF, afin d'obtenir la codéinone correspondante sous forme d'une huile incolore.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
630629
(b) On a hydrogéné une solution de la substance ci-dessus répondant à la formule:
dans l'acétate d'éthyle/acide acétique (5:1) pendant 48 heures sur Pd à 10% sur du carbone. On a chassé les solvants, neutra- CH_0 ^
Usé le mélange, extrait au chloroforme, séché et évaporé les extraits afin d'obtenir une huile incolore qu'on a fait cristal- s liser par trituration avec de l'éther, afin de recueillir un solide incolore qu'on a utilisé sans autre purification.
(c) On a alkylé une solution de 14-ß-hexanoylamino-nor-codéinone en appliquant le procédé de l'exemple 5 avec du xo bromure de benzyle afin d'obtenir la 14-ß-hexanoyla-mino-(N-benzyl)norcodéinone sous forme d'aiguilles cristallisées dans l'éthanol, point de fusion 206-210°C.
Exemple 20 îs
14^-hexanoylamino-[N-(2-phénéthyl)]-norcodéinone Selon un procédé analogue à celui de l'exemple 19, on a préparé cette substance sous forme de plaquettes cristallisées préparés selon les procédés des exemples ci-dessus, la der-dans l'éthanol aqueux, point de fusion 163-168°C. nière colonne du tableau indiquant le solvant de recristallisa-
Le tableau 1 décrit la préparation d'autres composés 2« tion.
Tableau 1
Exemple
R3
R4
R5
R6
Procédé
Point de fusion °C
Solvant
21
n-CsHb
H
=
O
3
137-138
E/P
22
n-C-iHs
H
=
0
3
141-144
P
23
n-CsHn
H
=
0
3
122-122,5
P
24
n-CôHn
H
=
0
3
137-139,5
E/P
25
n-CioHai
H
=
0
4
72-76
P
26
n-Ci2H25
H
=
0
4
191-195*
A/M/E
27
Ì-C4H9
H
=
0
3
177-181
P
28
CH2PI1
H
=
0
3
163,5-165
H
29
(CH2)2Ph
H
=
0
3
194-197
P
30
(CHî)3Ph
H
—
0
3
124-125
P
31
H
COC5H11
—
0
7
209,5-212
A/DIPE
32
H
COCSH.3
=
0
7
175-178
E/P
33
H
COCSHio
=
0
8
174-177,5
A/DIPE
34
H
COC11H23
=
0
8
157-158
A/DIPE
35
H
COPh
=
0
8
152-155
A/DIPE
36
H
CO{CH2)2Ph
=
0
8
190-191
E/P
37
n-C?His
H
=
0
4
107-107,5
P
38
n-CsHn
H
=
0
4
164-167«
M/E
39
CH2-C-C7H13
H
=
0
4
125-126
Et/W
40
CH2-C-CsHl5
H
=
0
4
132-133
P/A
41
CH2CH2-C-C3H5
H
=
0
4
151-152
P
42
(CH2>Ph
H
=
0
4
96-98
P
43
(CH2>Ph
H
=
0
4
237-237,5*
M/A/E
44
(CH2)6Ph
H
=
0
4
150-152*
M/E
45
(CH2)3-C6H4-(4-Cl)
H
-
0
4
135-136,5
P
46
{CH2)3-C6H4(4-Me)
H
-
0
4
164,5-165,5
A/P
47
(CH2)3-CeH4(4-OMe)
H
=
0
4
126-128
E/P
48
CH2CH=CHCH3
H
=
0
5
112-114,5
P
49
{CH2)3CH=CH2
H
=
0
4
126-127
P
50
{CH2>CH=CHCH3
H
=
0
4
117-119
P
51
CH2CH=CHPh
H
=
0
5
184-188
A/CH
52
H
COC7H15
=
0
15
160-161,5
A/DIPE
53
H
COC(CH3)3
=
0
15
233,5-234,5
DIPE/A
54
H
COCH2C(CH3)3
=
0
15
284-285
Et
55
H
CO-c-CvHn
=
0
15
284-285
Et
56
H
CO-c-CsHis
=
0
15
284-286
Et
57
H
COCH2-C-C3H5
=
0
15
228-230
Et/W
58
H
COCH2Ph
=
0
15
241-242
Et/W
59
H
CO(CH2)3Ph
=
0
15
197-199
A/E/P
60
H
CO{CH2>Ph
=
0
15
176-177
DIPE/A
61
H
CO(CH2)sPh
=
0
15
178,5-180
Et/W
62
H
C0(CH2)2-C6H4(4-C1)
=
0
15
245-249
A/DIPE
63
H
CO^CH2)2-CeH4(4-Me)
=
0
15
240-242,5
A/DIPE
N- CH
NR3R4
630629 8
Tableau 1 (suite)
Exemple
R3
R"
R5
R6
Procédé
Point de fusion °C
Solvant
64
H
CO(CH2)-C6H4(4-OMe)
=
O
15
200,5-202
Et/W
65
H
COCH=CH-CeH4(4-Cl)
=
O
15
279-281,5
A/DIPE
66
H
COCH=CH-C6H4(4-Me)
=
0
15
289,5-291
A/DIPE
67
H
COCH=CH-CeH4(4-OMe)
-
0
15
256,5-258
Et
68
H
COCH=CH-C6H3(3,4-C1)
=
0
15
242-244
Et
69
H
coch=ch2
=
0
15
113-115
Et/W
70
H
coch=chch3
=
0
15
234-235
E/P
71
H
COCH=C(CH3)2
=
0
15
170-172
Et/W
72
H
CO(CH2)2CH=Cm
=
0
15
206-208
Et/W
73
H
CO(CH2)2CH=CHCH3
=
0
15
218-220.
Et/W
74
h
COCH2CH=CHPh
=
0
15
228-233
A/DIPE
75
H
CO(CH2)2CH=CHPh
=
0
17
187-189
Et/W
76
H
CO-CeH4(4-Me)
-
0
15
260-262
E
Exemple 77 14-ß-aminomorphinone
(a) Aune solution de 2,0 g de diméthyl cétal de la 14-ß-ami-nocodéinone dans 60 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté goutte à goutte, en agitant, 3,0 ml de tribromure de bore à -78°C et, après 5 minutes, à -78°C, on a chauffé le mélange réactionnel à-15°C et maintenu à-15°C et maintenu à -10°C pendant 1 heure. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml de méthanol et versé la solution dans un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium à 0°C. La couche organique a été séparée, lavée à l'hydroxyde de sodium et mise de côté. On a acidifié à l'acide chlorhydrique dilué les solutions aqueuses rassemblées, ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et extrait la solution aqueuse au chloroforme. On a séché et évaporé les extraits rassemblés afin d'obtenir un solide de la couleur du tannin (1,25 g) qu'on a recristallisé dans le chloroforme/éther de pétrole pour obtenir la 14-ß-amino-morphinone sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion >350°C.
(b) (i) On a refroidi à -60°C une solution de 14-ß-nitroco-déinone ou du diméthyl cétal correspondant dans le chlorure de méthylène, traité par BBn et agité entre -20 et -30°C pendant 1 heure. On a traité le mélange réactionnel par le méthanol, versé dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium qu'on a neutralisée par un courant de co2 gazeux, puis extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation des extraits, on a obtenu une gomme jaune orange qu'on a fait cristalliser dans l'éther diéthylique/éther de pétrole afin d'obtenir des cristaux jaune pâle en forme d'aiguilles, point de fusion 200°C avec décomposition.
(ii) On a traité une solution de 14-ß-nitromorphinone dans le méthanol par une suspension aqueuse de dithionite de sodium (excès) et on a chauffé le mélange obtenu sous reflux modéré pendant une nuit. On a chassé le solvant, extrait le résidu de la réaction et évaporé les extraits afin d'obtenir la 14-ß-aminomorphinone identique à celle décrite dans (a) ci-dessus.
Exemple 78 î 4-p-méthy laminomorphinone On a refroidi à -60°C une solution de 0,70 g de 14-ß-méthyl-aminocodéinone dans 60 ml de chlorure de méthylène, traité avec 2,5 ml de tribromure de bore et agité entre -20 et -30°C pendant 2 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml de méthanol, versé dans une quantité suffisante d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium pour le rendre basique, agité pendant 5 minutes, acidifié de nouveau avec de l'acide chlorhydrique concentré et ajusté le pH à 7,0
avec du bicarbonate de sodium. On a extrait la solution 20 obtenue avec un mélange de chloroforme et de méthanol (3:1), sèche les extraits organiques et évacué lesolvant sous vide. On a purifié le solide résiduel par Chromatographie sur une courte colonne d'alumine de qualité III en éluant avec un mélange de chloroforme/méthanol (5:1) et évaporé les 25 éluants afin d'obtenir un solide qu'on a fait cristalliser dans le chloroforme/éther de pétrole afin d'obtenir la 14-ß-m0thyla-minomorphinone (0,29 g, 44%) sous forme d'aiguilles jaune pâle, point de fusion 250-252°C (avec décomposition).
30 Exemple 79
14-ß-pentanoylamino-7,8-dihydromorphinone On a hydrogéné une solution de 1,5 g de 14-ß-pentanoyla-minomorphinone dans 60 ml de méthanol à la pression atmosphérique sur Pd à 10% sur du carbone (300 mg). 35 Lorsque l'absorption de h2 a cessé, on a séparé le catalyseur par filtration, dissous l'huile résiduelle dans l'éther, traité avec une solution saturée de HCl dans l'éther pour précipiter le chlorhydrate qu'on a recueilli par filtration et fait recristalliser dans le méthanol/éther diéthylique sous forme d'un 40 solide cristallin incolore (1,03 g), point de fusion 192-200°C.
Exemple 80
14-ß-hexanoylamino-(N-benzyl)normorphinone 45 On a désalkylé la codéinone correspondante en appliquant le procédé de l'exemple 78 et on a obtenu une poudre incolore par recristallisation dans l'éther/éther de pétrole, point de fusion 108-110°C (fusion vitreuse).
50
Exemple 81
14-P-hexanoylamino-[N-(2-phénéthyl)]-normorphinone
On a désalkylé la codéinone correspondante en appliquant le procédé de l'exemple 78 et on a obtenu une poudre inco-55 lore par recristallisation dans l'éther/éther de pétrole qui prenait une forme vitreuse par évaporation du solvant à 80°C,point de fusion 94-96°C (fusion vitreuse).
Exemple 82 6© 14-ß-möthy laminomorphinone
On a préparé cette substance en appliquant le procédé de l'exemple 78, en utilisant du trichlorure de bore, et on a agité entre 0 et 10°C pendant 2 heures. Après traitement du mélange réactionnel, on a obtenu un produit identique (chro-6s matographie en couche mince, spectroscopie IR, point de fusion) à celui de l'exemple 78.
Le tableau 2 décrit la préparation d'autres composés répondant à la formule:
9
630 629
HO
'vnr^4
R
obtenus selon le procédé de l'exemple 78, la dernière colonne indiquant le solvant de recristallisation.
Les composés selon l'invention montrent des activités pharmacologiques fournies par des récepteurs opiacés. Leur activité est détectée dans un test sur les canaux déférents de souris stimulées transmuralement, qui a été décrit par Henderson G., Hughes J., Kosterlitz H., (Brit. J. Pharmacol. 46,764 [1972]).
Dans la méthode d'essai de Henderson et coll. mentionnée ci-dessus, on tue des souris mâles albinos (souche OLAMFI) par un coup sur la tête et on retire les canaux déférents qu'on place dans un bain d'organe isolé de 2,5 ml de volume. Une réponse «par contraction» est produite par une stimulation à base fréquence (0,1 Hz) avec des pulsations rectilignes de 0,1 m/seconde. La réponse est inhibée par un grand nombre d'agents pharmacologiquement actifs différents (anesthési-ques locaux, sédatifs musculaires modérés, agents de blocage adrénergiques des neurones, stimulants a-récepteurs présy-naptiques, ß-stimulants et agonistes narcotiques), mais il est possible de faire une différence entre la diminution de la contraction due à des agonistes narcotiques et la diminution produite par d'autres mécanismes, en répétant le test en présence de l'antagoniste narcotique (le test s'est révélé être une méthode extrêmement spécifique de détection de l'activité agoniste et antagoniste narcotique [Hugues J., Kosterlitz H., Leslie F. M., Brit. J. Pharmacol. 51,139-140]).
On a dissous un composé expérimental dans de l'eau distillée afin de produire une solution mère de 1 mg/ml de concentration. On a effectué des dilutions en série au moyen de la solution de Krebs de façon à obtenir des concentrations de 10 [ig, 1 ng et 0,1 [ig/ml. On a testé le composé en ajoutant de 0,1 à 0,3 ml des solutions dans le bain d'organe. On a alors tracé une courbe des réponses en fonction des doses et comparé avec celle de la normorphine.
On a également étudié l'activité agoniste narcotique des composés chez le rat en utilisant une pression de la queue comme stimulus noniceptif, tel que décrit par Green H. F. et Young P. A., Br. J. Pharmac. Chemother. 6,572 (1951). Les s composés montrant une activité dans ce test antinociceptif sont des agonistes vis-à-vis de la population réceptrice opiacée et peuvent présenter une utilité clinique entre autres comme analgésiques, analgésiques-neuroleptiques et agents anti-diarrhées. Dans le test agoniste ci-dessus, le composé de io l'exemple 84, administré par voie sous-cutanée, avait une DE50 de 0,00053 mg/kg. (Dans ce test, la morphine [S.C.]
avait une DEso de 0,66 mg/kg.).
Les compositions thérapeutiques peuvent être sous une forme appropriée à une administration orale, rectale ou 15 parentérale. Ces compositions orales peuvent avoir la forme de capsules, comprimés, granules ou de préparations liquides telles qu'élixirs, sirops ou suspensions.
Les comprimés contiennent comme ingrédient actif un composé de formule I (ou un de ses sels pharmaceutiquement 20 acceptables) mélangé avec des excipients appropriés à la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être des diluants inertes tels que le phosphate de calcium, la cellulose microcristalline, le lactose, le saccharose ou le dextrose; des agents de granulation ou de désintégration tels que l'amidon; 25 des agents de liaison tels que l'amidon, la gélatine, la poly-vinyl pyrrolidone ou la gomme d'acaccia; et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc.
Les compositions sous la forme de capsules peuvent m contenir l'ingrédient actif mélangé avec un diluant solide inerte tel que le phosphate de calcium, le lactose ou le kaolin dans une capsule de gélatine rigide.
Les compositions pour administration rectale sous la forme de suppositoires peuvent contenir, en plus de l'ingré-35 dient actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoires.
Les compositions destinées à une administration par voie parentérale peuvent se présenter sous la forme d'une préparation stérile telle que des solutions dans, par exemple, l'eau, 40 une solution saline, une solution saline tamponnée ou des poly-alcools tels que le propylène glycol ou les polyéthylène glycols.
Dans un but de commodité et de précision de dosages, les compositions sont avantageusement utilisées sous forme de 45 doses unitaires. Pour une administration orale, la dose unitaire peut contenir de 0,1 à 10 mg du composé de formule I ou une quantité équivalente d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La dose unitaire pour administration parentérale peut contenir de 0,01 mg à 10 mg du composé (ou so d'un de ses sels) par ml de la préparation.
Tableau 2
Exemple
R3
R4
R5
R6
Point de fusion °C
Solvant
83
n-C3H7
H
=
O
110-112
CH
84
n-CsHn
H
=
O
175-178d
CH
85
Ì-C4H9
H
=
0
181-183
CH
86
Cm-c-CsHs
H
=
0
193-196
DCM/P
87
(CH2>Ph
H
=
0
91-93
CH/P
88
H
CHO
=
0
>300
DCM/Et/P
89
H
COCH3
=
0
>300
DCM/P
90
H
CO(CH2)2Ph
=
0
156-157
A/P
91
H
COCH=CHPh
=
0
197-200
A/P
92
H
COCH3
=
0*
260-280d
Et
93
H
CO-<|
=
0
246-260
DCM/P
94
n-C4H9
H
=
0
112-114
CH
95
n-CsHn
H
=
0
189,5-191
A/CH
630 629 10
Tableau 2 (suite)
Exemple
R3
R4
R5
R6
Point de fusion aC
Solvant
96
n-c7his
H
=
O
88-90
CH
97
n-CsHn
H
=
0
73-77
CH/P
98
CHiPh
H
=
0
212-214
CH
99
ch2ch2pi1
H
=
0
196-197
CH/A
100
(ch2)4Ph
H
=
0
162-163*®
M/E
101
(CH2)5Ph
H
=
0
147-148**
M/E
102
(ch2>Ph
H
=
0
151-152**
M/E
103
CH2CH=CH2
H
=
0
167-168,5
CH
104
CHzCH=CHCH3
H
=
0
100-104
CH
105
(CH2)3CH=CH2
H
=
0
202-203
A/CH
106
(CH2)3CH=CHCH3
H
=
0
94-96
CH
107
CH2CH=CHPh
H
=
0
235-236
CH
108
(CH2)3CH=CHPh
H
=
0
175-177*d
M/E
109
(CH2)3-C«H4(4-Me)
H
=
0
117-119
CH
110
(CH2)3-C6H4(4-C1)
H
0
125-127
CH
111
(CH2)3-C6H4(4-OH)
H
-
0
94-96
E/P
112
ch2ch2-C-C3H5
H
=
0
196-197,5
CH
113
ch2-C-C7H13
H
=
0
195-196
CH
114
chì-C-csh^
H
=
0
197-199
Et/W
115
H
COC3H7
=
0
145-147
A/P
116
H
COC4H9
=
0
141-143
A/P
117
H
COCsHn
=
0
160-162
A/P
118
H
COCeHn
=
0
153-155
A/P
119
H
COC7ÎÎ15
=
0
198-202
A/P
120
H
COC9H19
=
0
141-143
A/P
121
H
COChH23
. =
0
109-110
E/P
122
H
COPh
=
0
250-252
E/P
123
H
CO-CsH4(4-Me)
= "
0
166-168
Et/W
124
H
COCH2Ph
=
0
270-272
E/W
125
H
CO(CH2)3Ph
=
0
231-233
Et
126
H
CO(CH2)4Ph
=
0
200-202
Et
127
H
CO(CH2>Ph
=
0
176-177
CH
128
H
coch=ch2
=
0
267-269
E/P
129
H
coch=chch3
=
0
285-286
E/P
130
H
COCH=C(CH3)2
=
0
148-150
E/P
131
H
CO(CH2)2CH=CHa
=
0
131-133
E/P
132
H
COCH=CHCH2CH3
=
0
225-227
E/P
133
H
CO(CH2)2CH=CHCH3
=
0
117-119
E/P
134
h coch2ch=CHPh
=
0
134-139
Et/W
135
h
CO(CH2>CH=CHPh
=
0
139-141
E/P
136
h
C0CH=CH-C6H4(4-C1)
=
0
302-304
Et/W
137
H
COCH=CH-C6H4(4-Me)
=
0
274-276
Et/W
138
h
COCH=CH-C6H4(4-OH)
=
0
240-242
B/M
139
h
COCH2CH2-C6H4(4-Cl)
=
0
277-279
Et/W
140
h
COCH2CH2-C6H4(4-Me)
=
0
143-145
Et/W
141
h
COCH2CH2-C6H4(4-OH)
=
0
260-261
B/M
142
h
C0CH=CH-C6H3(3,4-C1)
=
0
195-197
E/P
143
h
COC(CH3)3
=
0
269-270
E/P
144
h
COCH2C(CH3)3
=
0
209-210
Et/W
145
h coch2-C-C3H5
0
270-272
Et/W
146
h
CO-C-C7H13
-
0
278-280
Et/W
147
h
CO-C-CSHI5
=
0
278-280
Et/W
148
h
COC6H13
=
0*
198-199*
M/E
149
h
COC6H13
H
OH
232-238*d
M/E
150
h
COC5H11
H
OH
259-265*d
M/E
151
CHB
CH3
=
0
225-226
CH
152
c10h21
H
=
0
175-178*
M/E
153
C12H25
h
=
0
143-145*
M/E
7,8-dihydro *: chlorhydrate **:dichlorhydrate d:décomposition
Solvants de cristallisation:
A acétone W eau
DCM dichlorométhane H hexane
P éther de pétrole CH cyclohexane
DIPE éther di-isopropylique Et éthanol C chloroforme M méthanol
E éther diéthylique B n-butanol
B
Claims (14)
- 630 629REVENDICATIONS 1. Composé dérivé de la morphine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:(I)20dans laquelle 30R: est un groupe méthyle ou Ar-alkyle en C1-5;R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-12, alcényle en C3-8, cycloalkyle en C3---alkyle en Ci-4, Ar-alkyle en C1-5 ou Ar-alcényle en C3-5, à condition que R3 ne contienne par le système -CH=CH- lié à l'atome d'azote en position 14; 35 R4 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-s ou le groupe COR" dans lequel R" est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-11, alcényle en C2--, Ar, Ar-alkyle en C1-5, Ar-alcényle en C2-5, cycloalkyle en C3-8 ou cycloalkyle en C3-8-alkyle en C1-3; Ar est un groupe phényle ou phényle substitué par un halo- 40 gène, un alkyle en C1-3, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-3; R5 est l'hydrogène et R6 est un groupe hydroxy ou R5 et R6 sont ensemble l'oxygène;la ligne pointillée indique une liaison facultative; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 45
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-aminomorphinone.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-pentanoylaminomorphinone.
- 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il ' so consiste en la 14-ß-hexanoylaminomorphinone.
- 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-heptanoylaminomorphinone.
- 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-octanoylaminomorphinone.
- 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-butylaminomorphinone.
- 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-pentylaminomorphinone.
- 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 60 consiste en la 14-ß-hexylaminomorphinone.
- 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-heptylaminomorphinone.
- 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 14-ß-octylaminomorphinone. 6s
- 12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caracérisé en ce que l'on traite un composé répondant à la formule générale:(II)dans laquelle R:, R-\ R4, R5, R" et la ligne pointillée sont définis comme ci-dessus, par le tribromure de bore ou le tri-chlorure de bore à une température comprise entre -50 et 0°C.
- 13. Procédé de préparation de la 14-ß-aminomorphinone, caractérisé en ce qu'on traite la 14-P-nitrocodéinone ou son diméthyl cétal dans le chlorure de méthylène, par le tribromure de bore ou le trichlorure de bore à une température comprise entre -50 et 0°C et on réduit la 14-ß-nitromorphi-none obtenue par le dithionite de sodium.
- 14. Composition pharmaceutique à effet antalgique, antal-giquë-neuroleptique et anti-diarrhéique, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé selon l'une des revendications 1 à 11 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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-
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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