PL111722B1 - Process for preparing novel derivatives of morphine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of morphine Download PDFInfo
- Publication number
- PL111722B1 PL111722B1 PL1978205497A PL20549778A PL111722B1 PL 111722 B1 PL111722 B1 PL 111722B1 PL 1978205497 A PL1978205497 A PL 1978205497A PL 20549778 A PL20549778 A PL 20549778A PL 111722 B1 PL111722 B1 PL 111722B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- alkenyl
- atom
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- -1 atom hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOO CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRCYYLHJWRYWEI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO RRCYYLHJWRYWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHPKGIJNFCFNG-KDXIVRHGSA-N C1CC1CN[C@@]12C=CC([C@H]3[C@]14C=1C(=C(C=CC1C[C@H]2N(C)CC4)OC)O3)=O Chemical compound C1CC1CN[C@@]12C=CC([C@H]3[C@]14C=1C(=C(C=CC1C[C@H]2N(C)CC4)OC)O3)=O KRHPKGIJNFCFNG-KDXIVRHGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FXTAOSIHTREOSA-QPJJXVBHSA-N [4-[(e)-3-chloro-3-oxoprop-1-enyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 FXTAOSIHTREOSA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002934 adrenergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfiny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub Ar-Ci_5- -alkilowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe Ci_i2-al- kilowa, korzystnie Cs-s-alkilowa, grupe Cs-s-alke- nylowa, C3-7-cykloalkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-al- kilowa lub Ar-Cj-s-alkenylowa, przy czym grupa o symbolu R8 nie zawiera ukladu —CH=CH— przy¬ laczonego do atomu azotu przy atomie wegla w po¬ zycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci-e-alki- lowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 ozna¬ cza atom wodoru, grupe Ci_n-alkilowa, C2_7-alke- nylowa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci_5-alki- lowa, Ar-Ca-s-alkenylowa, C3_8-cykloalkilowa lub C3-8-cykloalkilo-Ci_8-alkilowa, Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona chloro¬ wcem, grupa Ci-s-alkilowa, hydroksylowa lub Ci_3- -alkoksylowa, R6 oznacza atom wodoru i R6 ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub R5 i R6 razem ozna¬ czaja atom tlenu, a linia kropkowana oznacza ewen¬ tualnie wystepujace wiazanie dodatkowe, oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli.Do odpowiednich podstawników o symbolu R2 w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku nalezy grupa metylowa i fenetylowa.Do odpowiednich podstawników o symbolu R8 w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku nalezy atom wodoru, grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonyIowa, decylowa, dodecy- 10 15 20 25 90 Iowa, allilowa, 3-metyloallilowa, 33-dwumetyloal- lilowa, cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa, cyklopropyloetylowa, benzylowa, a-fenetylowa, P- -fenetylowa, 3-fenylopropylowa i 4-fenylobutylowa.Do odpowiednich podstawników o symbolu R4 nalezy atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, formylowa, acetylowa, propionylowa, bu- tyrylowa, walerylowa, kaproilowa, enantoilowa, ka- prylilowa, cynarnoilowa, fenyloacetylowa, 3-fenylo- propionylowa, 4-fenylobutyrylowa, cyklopropylowa, karbonylowa i cyklobutylokarbonylowa.Pojecie „chlorowiec" obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w far¬ maceutycznie dozwolone, nietoksyczne sole addy¬ cyjne przez poddanie ich reakcji z odpowiednim kwasem, np. kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, lub kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytry¬ nowy, benzoesowy lub cynamonowy. 14-0-aminopochodine morfiny o ogólnym wzorze 1 przejawiaja aktywnosc, która mozna wykazac w badaniach na zwierzetach. W szczególnosci prze¬ jawiaja one aktywnosc w stosunku do osrodkowego ukladu nerwowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmaceuty¬ cznie dozwolone sole lacznie z farmaceutycznie doz¬ wolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem prze¬ ksztalca sie srodki farmaceutyczne. 111722111722 3 4 Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac ze zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5, R8 i linia kropkowana maja wyzej podane znacze¬ nie, przez podanie ich reakcji z bromkiem boro¬ wym — BBra. Proces dogodnie prowadzi sie w obe¬ cnosci chlorowanych weglowodorów alifatycznych, takich jak chloroform, czterochlorek wegla, cztero- chloroetylen lub szesciochloroetan, najkorzystniej w srodowisku chlorku metylenu, w temperaturze od -30°C do -10°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym R5 i Rfl razem ozna¬ czaja atom tlenu, mozna takze wytwarzac ze zwiaz- kó^ o wzorze 2? w którym R8 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a* R5 i R8 kazdy oznaczaja grupe mejboksylowa, poddajac je w podobny sposób re¬ akcji z bromkiem bordowym.Zwiazki o wzofze 1, w którym R8 i/lub R4 nie oznaczaja atomu wodoru mozna takze wytwarzac z analogicznych zwiazków o wzorze 1, w którym R8 i/lub R4 oznaczaja atom wodoru, przez poddanie ich w zwykly sposób alkilowaniu przy uzyciu ha¬ logenku organicznego o wzorze R*X, w którym R8 ma to samo znaczenie* co R8 i nie oznacza atomu wodoru, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo poddajac je acylowaniu przy uzyciu bezwod¬ nika acylu o wzprze (R7CO)aO lub chlorku acylu o wzorze R7COCl, w których to wzorach R7 ma wy¬ zej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym nie ma dodatko¬ wego wiazania, mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków o wzorze 1, w którym to dodatkowe wia¬ zanie wystepuje, przez poddanie ich uwodornieniu w obecnosci katalizatora takiego jak 10% kataliza¬ tor palladowy na weglu, przy czym proces prowa¬ dzi sie w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak octan etylu, chlorek metylenu lub nizszy alkohol, taki jak metanol, etanol lub izopropanol.Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru a R8 oznacza grupe hydroksylowa mozna takze wytwarzac z analogicznych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R5 i R6 razem oznaczaja atom tle¬ nu, przez poddanie ich reakcji z borowodorkiem sodowym w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol.Zwiazek o wzorze 1, w którym R8 = R4 = H, R5 i R6 razem oznaczaja atom tlenu i w którym wyste¬ puje dodatkowe wiazanie, to znaczy 14-P-amino- morfinon, mozna takze wytworzyc poddajac 14-0- , -nitrokodeinon, lub jego ketal dwumetylowy, reak¬ cji z bromkiem borowym lub chlorkiem borowym, W srodowisku chlorku metylenu, w temperaturze od — 50°C do 0°C, korzystnie w temperaturze od — 30°C do — 10°C, a nastepnie poddajac otrzymany 14-0-nitromorfinon reakcji np. z podsiarczanem sodowym.W pierwszym stadium procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa ketal dwumetylowy 14-P-nitrokodeinonu poddaje sie redukcji przy uzyciu chlorku amono¬ wego i pylu cynkowego w srodowisku metanolu w celu otrzymania 14-0-aminokodeinonu. W dal¬ szych stadiach procesu konwersje ketalu do ketonu mozna przeprowadzic poddajac ketal reakcji z wod¬ nym kwasem mineralnym, takim jak kwas solny.Grupe ^aminowa mozna poddac alkilowaniu, pod¬ dajac zawierajacy ja zwiazek reakcji z halogenkiem organicznym, takim jak bromek cykloptopylome- tylu, dogodnie w srodowisku wodnego acetonu w obecnosci wodoroweglanu sodowego i jodku pota- 5 sowego. Grupe aminowa mozna poddac acylowaniu w zwykly sposób, taki jak reakcja w ukladzie chlo¬ rek kwasowy/pirydyna, chlorek kwasowy/trójetylo- amina/chloroform, chlorek kwasowy/wodoroweglan sodowy/woda/chloroform lub bezwodnik kwasowy/ /pirydyna. Zwiazki acylowe, w którym R8 — R8 = = grupa metoksylowa, mozna poddac redukcji przy uzyciu np. wodorku litowo-glinowego w srodowis¬ ku czterowodorofuranu.Zwiazki o wzorze 2, w którym nie ma dodatko¬ wego wiazania, mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków o wzorze 2, w którym dodatkowe wia¬ zanie wystepuje, przez poddanie ich katalitycznej redukcji sposobem takim jak wyzej opisany w przy¬ padku podobnego przeksztalcenia zwiazków o wzo¬ rze 1. Podobnie zwiazki b wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, mozna wytwarzac takimi samymi sposo¬ bami jak opisano wyzej w przypadku analogicz¬ nych zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe Ar-Ci_5-alkilowa mozna wytwarzac sposobami ana¬ logicznymi do wyzej opisanych w przypadku zwiaz¬ ków o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe me¬ tylowa.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac przez usuniecie grup ochronnych przy atomie azotu z analogicznych zwiazków o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze —COY, w którym Y oznacza atom wodo¬ ru, grupe Ci-e-alkilowa, Ci_6-alkoksylowa, fenoksy- lowa, benzyloksylowa lub ,p,|3,|3-trójchloroetoksylo- wa, zwyklymi sposobami stosowanymi przy usuwa¬ niu grup ochronnych przy atomie azotu. Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze COY mozna wytwarzac sposobami analogicznymi do sposobów wyzej opisanych w przypadku zwiazków o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe metylowa.Do odpowiednich metod usuwania grup benzyloksy- karbonylowych nalezy hydrogenoliza katalityczna oraz zastosowanie ukladu HBr/kwas octowy, bro¬ mek borowy lub kwas trójfluorooctowy. Grupe fe- noksykarbonylowa mozna usunac przy uzyciu wo- dzianu hydrazyny. Nalezy zaznaczyc, ze ze wzgledu na to, iz odczynniki te moga powodowac przeksztal¬ cenie w innym miejscu czasteczki, dobór najbar¬ dziej odpowiedniego odczynnika do usuniecia grup ochronnych zalezy od budowy przewidywanego zwiazku koncowego. I na odwrót, dobór grupy ochronnej zalezec bedzie od mozliwosci uzycia od¬ powiedniego odczynnika do usuniecia grupy ochron¬ nej.Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nastepujace przyklady, w których .tempera¬ ture podano w °C. Przyklady I—LXXVI objasnia¬ ja sposoby wytwarzania zwiazków posrednich, a przyklady LXXVII—CLIII sposoby wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. 14-0-Aminokodeinon. 800 mg ketalu dwumetylowego 14-0-nitrokodeino- nu rozpuszcza sie w 100 ml goracego metanolu bez- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 722 5 6 wodnego, po czym do otrzymanego roztworu doda¬ je sie 1,25 g chlorku amonowego i 1,25 g pylu cyn¬ kowego, a nastepnie otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przy mieszaniu w ciagu 11/2 godziny. Mieszanine reak¬ cyjna saczy sie na goraco i otrzymany przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i przepu¬ szcza od góry do dolu przez kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt. III. Kolumne eluuje sie chloroformem Wycieki z kolumny laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy¬ mana pozostalosc poddaje krystalizacji z wodnego metanolu, otrzymujac 0,58 g ketalu dwumetylowego 14-P-aminokodeinonu w postaci bezbarwnych igiel.Wydajnosc: 79%. Temperatura topnienia 133—134°C.Roztwór otrzymanego ketalu w rozcienczonym kwasie solnym odstawia sie na 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej i po doprowadzeniu pH*do 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodowego, poddaje sie go ekstrakcji chloroformem, Otrzymane ekstrakty laczy sie i suszy, po czym usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniiem, otrzymujac 14-0- -aoniiwkode^oii w postaci bezbajrwnych igiel po krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze warze¬ nia 80—100°C. Temperatura topnienia 193—194°C.Przyklad II. 14-P-Metyloaminokodeinon. a) Do roztworu 2,6 g ketalu dwumetylowego 14- -P-aminokodeinonu w 100 ml chloroformu dodaje sie 5 g wodoroweglanu sodowego i 50 ml wody. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie przy miesza¬ niu 0,9 g chloromrówczanu etylu i mieszanine w temperaturze pokojowej miesza sie jeszcze przez 30 minut. Nastepnie oddziela sie warstwe organi¬ czna i faze wodna poddaje sie ekstrakcji chloro¬ formem. Otrzymane ekstrakty laczy sie, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc adsorbuje sie na tlenku glinowym akt.III, po czym eluuje chloroformem. Wycieki laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu i przy mieszaniu wkra¬ pla do zawiesiny 1,0 g wodorku litowo-glinowego w 40 ml czterowodorofuranu. Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie przez dalsze 2 godziny w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nadmiar wo¬ dorku litoworglinowego rozklada sie nasyconym roz¬ tworem siarczanu sodowego, po czym zawiesine sa¬ czy sie i wydzielony osad przemywa chloroformem.Przesacz i przemywki laczy sie, przemywa woda, suszy i odparowuje pod. zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w nadmiarze roz¬ cienczonego kwasu solnego i odstawia na 2 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie, po dopro¬ wadzeniu pH roztworu do 7,0 za pomoca wodoro¬ weglanu sodowego poddaje sie go ekstrakcji chlo¬ roformem. Otrzymane ekstrakty laczy sie, przemy¬ wa woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzymujac 0,90 g 14-P-metyloaminokodeinonu w po¬ staci bezbarwnych igiel. Wydajnosc: 38%. Tempe¬ ratura topnienia 157—158°C. b) Do roztworu 3,0 g ketalu dwumetylowego 14- -P-aminokodeinonu w 100 ml 10% wodnego acetonu dodaje sie 5,0 g wodoroweglanu sodowego i 2,36 g jodku metylu, po czym calosc ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 1/2 go¬ dziny. Nastepnie usuwa sie aceton pod zmniejszo- 5 nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w roz¬ cienczonym kwasie solnym i odstawia na 2 godzi* ny w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór saczy sie w celu usuniecia wystepujacych w niezna¬ cznej ilosci substancji nierozpuszczalnych i po do¬ prowadzeniu pH do 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodowego poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu.Otrzymany ekstrakt organiczny przemywa sie wo¬ da, suszy i odparowuje. Zadany zwiazek wydziela sie z mieszaniny produktów za pomoca chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu chloroform/10% metanol, otrzymujac 0,51 g 14-0- -metyloaminokodeinonu w postaci bezbarwnych igiel po krystalizacji z eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C. Temperatura topnienia 158 —159°C.Przyklad III. 14-P-Etyloaminokodeinon.Roztwór 4,0 z ketalu dwumetylowego 14-0-ami- nokodeinonu w 20 ml suchej pirydyny oziebia sie do temperatury1- 0°C, po* czym dodaje sie do niego 6 ml' chlorku acetylu. Otrzymana mieszanine do¬ prowadza sie do temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie usuwa sie substancje lotne pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje eks¬ trakcji mieszanina chloroformu i rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany eks¬ trakt organiczny oddziela sie, suszy i odparowuje otrzymujac oleista pozostalosc, która przepuszcza sie od góry do dolu przez krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt. III uzywajac chloroformu.Wycieki odparowuje sie otrzymujac pozostalosc w postaci piany, która rozpuszcza sie w 50 ml su¬ chego czterowodorofuranu i w ciagu 5 miriut wkra¬ pla do zawiesiny 2,0 g wodorku litowo-glinowego w 30 ml suchego czterowodorofuranu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i po oziebieniu wkrapla sie do niej nasycony wodny roztwór siarczanu sodowego w celu rozlozenia nad¬ miaru LiAlH4. Wytracone sole glinu usuwa sie za pomoca odsaczenia i osad starannie przemywa chlo¬ roformem. Otrzymane ekstrakty przemywa sie wo¬ da, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym kwasie octowym, odstawia na 2 godziny w temperaturze pokojowej i po dopro¬ wadzeniu pH do 7,0 za pomoca wodoroweglanu so- dpwego otrzymana mieszanine poddaje sie ekstrak¬ cji chloroformem. Otrzymane ekstrakty laczy sie, przemywa woda, suszy i o4parowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która przepuszcza sie od góry do dolu przez kr6tka kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt. III, uzywajac chloroformu. Wycieki odparowuje sie otrzymujac 1,59 g 14-P-etyloamino- kodeinonu w postaci bezbarwnych igiel po krystali¬ zacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60 —80°C. Wydajnosc: 41—8%. Temperatura topnie¬ nia 226,5^228°C.Przyklad IV. 14-fJ-Oktyloaminokodeinon.Roztwór 5,0 g ketalu dwumetylowego 14-|3-ami- nokodeinonu w 100 ml chloroformu i 5 ml trójety- loaminy oziebia sie do temperatury 0°C, po czym 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111722 7 8 dodaje sie do niego 2,5 g chlorku kaprylilu. Otrzy¬ mana mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalniki przez odparowanie i pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Sole dajace jony usuwa sie za pomoca odsaczenia, eter usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bezbarwna pozostalosc krystaliczna, która poddaje sie krysta¬ lizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac ketal dwumetylowy 14-0-ka- pryliloaminokodeinonu w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów. Temperatura topnienia .89—90,5°C. Otrzy¬ many zwiazek wprowadza sie porcjami w ciagu 5 minut do oziebionej zawiesiny 2,5 g wodorku lito- wo-glinowego w 60 ml suchego czterowodorofuranu, po czym otrzymana mieszanine pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej i w tej tempe¬ raturze miesza sie przez noc. Nadmiar LiAlH4 roz¬ klada sie za pomoca wkroplenia nasyconego wod¬ nego roztworu siarczanu sodowego, po czym sole glinu usuwa sie za pomoca odsaczenia i osad sta¬ rannie przemywa chloroformem. Otrzymane eks¬ trakty przemywa sie woda, suszy i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml chloro¬ formu i 65 ml rozcienczonego kwasu solnego, po czym odstawia na 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Po doprowadzeniu pH do 7,0 za pomoca wo¬ doroweglanu sodowego, otrzymana mieszanine pod¬ daje sie ekstrakcji chloroformem. Otrzymane eks¬ trakty laczy sie, przemywa woda i suszy, po czym rozpuszczalniki usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc przepuszcza sie od góry do dolu przez krótka kolumne wypelniona tlen¬ kiem, glinowym akt. III, uzywajac chloroformu.Wycieki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany zwiazek nie krystalizuje. Prze¬ ksztalca sie go w chlorowodorek przez dodanie roz¬ tworu suchego HC1 w eterze etylowym, po czym poddaje krystalizacji z mieszaniny acetonu, metano¬ lu i eteru etylowego, otrzymujac 1,83 g chlorowo¬ dorku 14-P-oktyloaminokodeinonu w postaci kry¬ sztalów o barwie bladozóltej. Temperatura topnie¬ nia 164—167°C.Przyklad V. 14-|3-Cyklopropylometyloamino- kodeinon. a) Do roztworu 3,0 g ketalu dwumetylowego 14- -0-aminokodeinonu w 50 ml 10% wodnego acetonu dodaje sie 10 g jodku potasowego i 10 g wodorowe¬ glanu sodowego, po czym calosc ogrzewa sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna i do otrzymanej mieszaniny dodaje 1,0 g bromku cyklopropylome- tylu. Mieszanine ogrzewa sie w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin, a nastepnie usuwa aceton pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozciencza sie woda i poddaje ekstrakcji chloroformem. Ekstrak¬ ty-laczy sie, suszy i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym. Otrzymany roztwór odstawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej i po doprowa¬ dzeniu do pH 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodo¬ wego mieszanine poddaje sie ekstrakcji chlorofor¬ mem. Otrzymane ekstrakty laczy sie, suszy i odpa¬ rowuje, a oleista pozostalosc adsorbuje sie na za¬ sadowym tlenku glinowym akt. I, po czym eluuje chloroformem, wydzielajac 1,78 g 14-p-cyklopro- pylometyloaminakodeinonu jako skladnik najmniej polarny za pomoca krystalizacji z eteru naftowego 5 o temperaturze wrzenia 60—80°C. Wydajnosc: 58%.Temperatura topnienia 148—158°C. b) Ketal dwumetylowy 14-|3-cyklopropylokarbo- nyloaminokodeinonu, wytworzony wedlug metody ogólnej wyzej opisanej w przykladzie III, poddaje io sie redukcji przy uzyciu wodorku litowo^glinowego i po przeprowadzeniu hydrolizy kwasowej wedlug tej samej metody ogólnej takze otrzymuje sie 14*0- -cyklopropylometyloaminokodeinan.Przyklad VI. 14-|3-Formyloaminokodeinon. 15 Roztwór 2,0 g ketalu dwumetylowego 14-P-amino- kodeinonu w 10 ml &5% kwasu mrówkowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 55°C przy mieszaniu w cia¬ gu 6 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie i wlewa do nadmiaru wodoroweglanu sodo- 20 wego, po czym poddaje ekstrakcji chlorkiem mety¬ lenu. Otrzymane ekstrakty laczy sie, przemywa wo¬ da i suszy, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozo¬ stalosc adsorbuje sie na tlenku glinowym akt. III 25 po czym eluuje chloroformem. WycleOri odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc poddaje sie krystalizacji z mieszaniny dwuchloro- metanu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac 1,39 g' 14-0-formyloaminokode- 30 inonu w postaci bezbarwnych igiel. Wydajnosc: 73*5%. Temperatura topnienia 255—256°C.Przyklad VII. 14-0-Acetyloaminokodeinon.Do roztworu 0,164 g 14-P-aminokodeinonu w 2 ml suchej pirydyny poddaje sie 1 ml bezwodnika 35 octowego i otrzymana mieszanine odstawia sie na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie usu¬ wa sie substancje lotne pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozciencza nadmiarem roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego, po czym poddaje eks¬ trakcji chloroformem. Otrzymane ekstrakty laczy sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, ipo czym otrzymana stala pozostalosc podda¬ je sie krystalizacji z metanolu, otrzymujac 0,174 g 14-p-acetyloamlnokodeinonu w postaci bezbarwnych 45 igiel. Wydajnosc: 94%. Temperatura topnienia 257 do 258°C.Przyklad VIII. 14-(J-Butyryloaminokodeinon.Roztwór 4,0 g ketalu dwumetylowego 14-p-ami- nokodeinonu w 20 ml pirydyny oziebia sie do tem- 50 peratury 0°C, po czym dodaje sie do niego 6 ml chlorku butyrylu i otrzymana mieszanine pozosta¬ wia do osiagniecia temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie usuwa sie substancje lotne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpu- 53 sacza sie w mieszaninie 50 ml chloroformu i 50 ml rozcienczonego (kwasu solnego, po czym odstawia sie na noc. Po doprowadzeniu pH do 7,0 za pomoca wo¬ doroweglanu sodowego mieszanine poddaje sie eks¬ trakcji chloroformem. Otrzymane ekstrakty laczy 60 sie, przemywa woda i suszy, po czym rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przepuszcza sie od góry do dolu przez krót¬ ka kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt.III, po czym wycieki odparowuje sie. Stala pozo- 65 stalosc poddaje sie krystalizacji z eteru naftowego111 722 9 10 o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac 0,58 g 14-P-butyryloamiinakodeinonu w postaci bezbar¬ wnych igiel. Temperatura topnienia 229—231°C.Przyklad IX. 14-P-Cynamoiloaminokodeinon.Do roztworu 2,0 g ketalu dwumetylowego 14-f$- -aminokodeinonu w 100 ml chloroformu dodaje sie wpierw roztwór 10 g wodoroweglanu sodowego w 100 ml wody, a nastepnie chlorek cynamoilu wy¬ tworzony z 5 g kwasu cynamonowego, po czym otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, zadaje stezonym kwasem solnym i od¬ stawia na 2 godziny w temperaturze pokojowej.Otrzymana mieszanine alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i odstawia na 30 minut w temperaturze pokojowej. Nastejpnie warstwe organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc pod¬ daje oczyszczaniu za pomoca chromatografii na tlenku glinowym akt. I, stosujac do elucji chloro¬ form. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje sie 1,85 g 14-P-cynamoiloaminokodeinonu w postaci bezbarwnych plytek. Wydajnosc 75%. Temperatura topnienia 273^275°C.Przyklad X. Ketal dwumetylowy 14-p-amirio- -7,8-dwuwodorokodeinonu.Roztwór 4 g ketalu dwumetylowego 14-P-amino- kodeinonu w 500 ml bezwodnego metanolu poddaje sie uwodornianiu po cisnieniem atmosferycznym przy uzyciu 1 g 10% katalizatora palladowego na weglu. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie a roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpu¬ szcza sie w chlorku metylenu i przepuszcza od góry do dolu przez krótka kolumne wypelniana tlenkiem glinowym akt. III, po czym wycieki odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozostalosc krystalizuje przy dodawaniu pentanu i po krystalizacji utworzonego produktu stalego z pentanu otrzymuje sie 3,2 g ketalu dwumetylo¬ wego 14-|3-amino-7,8-dwuwodorokodeinonu w po¬ staci 'krystalicznego bezbarwnego ciala stalego. Wy¬ dajnosc: 79,6%. Temperatura topnienia 89—90,5°C.P r z y k ta d XI. 14-|3-Acetyloamino-7,8-dwuwo- dorokodeirion.Tytulowy zwiazek wytwarza sie z ketalu dwu¬ metylowego 14-fl-amino-7,8-dwuwodorokodeinonu wedlug metody ogólnej opisanej wyzej w przykla¬ dzie VIII. Po krystalizacji z mieszaniny eteru ety¬ lowego i eteru naftowego otrzymuje sie 14-0-acety- loamino-7,8-dwuwodorokodeinon jako bezbarwne krysztaly w -postaci igiel. Temperatura topnienia 198—199,5°C.Przyklad XII. 14-P-Aminokodeina.Do roztworu 14-fl-aminokodeinonu w metanolu dodaje sie porcjami, w temperaturze pokojowej, bo¬ rowodorek sodowy. Nastepnie z oziebionej miesza¬ niny reakcyjnej usuwa sie rozpuszczalnik otrzymu¬ jac 14-0-aminokodeine. Temperatura topnienia 185 do 186°C.Przyklad XIII. 14-0-Alliloaniinokodeinon.Roztwór ketalu dwumetylowego 14-|3-amino-/N- -benzyloksykarbonylo/norkodeinonu w acetonie pod¬ daje sie alkilowaniu przy uzyciu jodku allilu we¬ dlug metody wyzej opisanej w przykladzie V i o- trzymany zwiazek posredni uzywa sie wprost, z po¬ minieciem jego oczyszczania.Roztwór 13,0 g zwiazku posredniego otrzymanego w sposób jak opisano wyzej w 50 ml czterowodo- s rofuranu wkrapla sie w ciagu 5 minut i przy mie¬ szaniu do oziebionej do temperatury lodu zawie¬ siny 6,5 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml czte- rowodorofuranu, po czym otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nadmiar LiAlH4 rozklada sie za pomoca ostroznego dodawania nasyconego roztworu siar¬ czanu sodowego, po czym sole glinu usuwa sie przez odsaczenie i osad starannie przemywa chloroformem.Otrzymane przesacze laczy sie i odparowuje do nie¬ wielkiej objetosci. Otrzymana oleista pozostalosc zakwasza sie 50 ml 2 N-HCl-i odstawia na 2 godzi¬ ny. Mieszanine zobojetnia sie poddaje ekstrakcji chloroformem, po czym ekstrakt przemywa sie, su¬ szy i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie brunatnej, która przepuszcza sie od góry do dolu przez krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt. III. Wycieki o barwie bladozóltej odparowuje sie, otrzymujac oleista pozostalosc o bar¬ wie zóltej, krystalizujaca w trakcie rozcierania z eterem etylowym. Otrzymany produkt krystalicz¬ ny wydziela sie przez odsaczenie, przemywa ete¬ rem etylowym i poddaje krystalizacji z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac 3,89 g zadanego zwiazku w po¬ staci bezbarwnych igiel. Temperatura topnienia 171^172,5°C.Przyklad XIV. 14-P-/5'-Fenylopent-4'-enylo/ aminokodeinon. a) Do roztworu 5 g kwasu 5-fenylobuteno-4-kar- boksylowego-1 w chloroformie dodaje sie 6,3 trój- etyloaminy i po oziebieniu do temperatury ~30°C dodaje 4,27 g chloromrówczanu izobutylu. Otrzyma¬ ny roztwór miesza sie w temperaturze —20°C w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie do niego roz¬ twór 10,8 g ketalu dwumetylowego 14-0-aminoko- deinonu w 50 ml chloroformu. Otrzymany roztwór doprowadza sie przy mieszaniu do temperatury po¬ kojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie 2 razy wy¬ trzasa z woda, po czym warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie zóltej, która krystalizuje w tra¬ kcie rozcierania z eterem naftowym. Osad wydziela sie i suszy. b) Powyzszy zwiazek poddaje sie redukcji w spo¬ sób jak wyzej opisano w przykladzie IV.Przyklad XV. 14-0-Waleryloaminokodeinon.Roztwór 5,0 g ketalu dwumetylowego l4-|3-amino- kodeinonu w 100 ml chloroformu i 5 ml trójetylo- aminy oziebia sie do temperatury 0°C, po czym do¬ daje sie do niego 1,9 g chloru walerylu i doprowa¬ dza do temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny.Otrzymany roztwór przemywa sie woda, odparowu¬ je do niewielkiej objetosci i pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml czterowodorofuranu, po czym do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 50 ml 2 N kwasu sol¬ nego i calosc odstawia sie na 2 godziny. Mieszanine zobojetnia sie i poddaje ekstrakcji chloroformem, po czym otrzymany ekstrakt przemywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac bezbarwna stala pozosta¬ losc, która poddaje sie krystalizacji z mieszaniny 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 722 11 12 acetonu i eteru izopropylowego, otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek w postaci bezbarwnych plytek. Tem¬ peratura topnienia 213—217°C.Przyklad XVI. 14-Pnp-Hydroksycynamoiloa- minokodeinon.Do roztworu 3 g ketalu dwumetylowego 14-0- -aminokodeinonu w 60 ml chloroformu i 3 ml trój- etyloaminy dodaje sie chlorek p-acetoksycynamoilu, swiezo sporzadzony z 1,68 g kwasu i chlorku tio- nylu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym usuwa sie rozpuszczalniki za pomoca odparowania i oleista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w stezonym kwasie solnym.Otrzymany roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 10 minut. Otrzymany tak roztwór o bar¬ wie jaskrawopomaranczowozóltej rozciencza sie woda, zobojetnia wodoroweglanem sodowym i pod¬ daje ekstrakcji mieszanina 1 :1 metanolu i chloro¬ formu, po czym ekstrakty laczy sie i odparowuje.Otrzymana stala pozostalosc o barwie"jaskrawozól- tej poddaje sie (krystalizacji z metanolu, otrzymu¬ jac 1,61 g tytulowego zwiazku w postaci jaskrawo- zóltych igiel. Temperatura topnienia 316—317°C.Przyklad XVII. l4-(3-/Pent-2-enoilo/aminoko- deinon.Tytulowy zwiazek wytwarza sie w reakcji z mie¬ szanym bezwodnikiem z kwasu buteno-2-karboksy- lowego-1 i ketalu dwumetylowego 14-P-aminoko- deinonu wedlug metody ogólnej opisanej wyzej w przykladzie XIV a. Hydrolize odpowiedniego ko- deinonu prowadzi sie wedlug metody ogólnej pro¬ wadzenia hydrolizy kwasowej, opisanej wyzej w przykladzie XV. Otrzymany zwiazek po krysta¬ lizacji z wodnego etanolu wykazywal temperature topnienia 224—226°C.Przyklad XVIII. 14-|3-Dwumetyloaminokode- inon. a) Roztwór ketalu dwumetylowego 14-|3-amino- -/N-benzyloksykarbonylo/noikodeinonu w acetonie poddaje sie alkilowaniu przy uzyciu znacznego nad¬ miaru jodku metylu w sposób jak opisano wyzej w przykladzie V. Po uplywie 36 godzin otrzymana mieszanine rozciencza sie woda i poddaje ekstrak¬ cji chloroformem, po czym ekstrakt przemywa sie, suszy i odparowuje; Oleista pozostalosc o barwie bladozóltej krystalizuje w trakcie rozcierania z ete¬ rem. Otrzymany osad stanowiacy ketal dwumetylo- wy 14-P-dwumetyloamino/N-benzyloksykarbonylo/ /norkodeinanu uzywa sie bezposrednio dalej z po¬ minieciem jego oczyszczania. b) Powyzszy zwiazek poddaje sie redukcji przy uzyciu wodorku litowo-glinowego wedlug metody ogólnej opisanej wyzej w przykladzie III. Nastepnie przeprowadza sie hydrolize kwasowa wedlug tej sa¬ mej metody ogólnej otrzymujac 14-0-dwumetyloa- minakodeinon w postaci plytek po krystalizacji z cy- kloheksanonu. Temperatura topnienia 205—207,5°C.Przyklad XIX. 14-|3-Kaproiloamino-/N-ben- zylo/noi;kodeinon. a) Roztwór ketalu dwumetylowego 14-P-amino- -/N-benzyloksykarbonylo/norkodeinonu poddaje sie acylowaniu przy uzyciu chlorku kaproilu w roz¬ tworze w mieszaninie chloroformu i trójetyloami- ny, ogrzewajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie nastepnie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie czerwonej.Mieszanine te oczyszcza sie za pomoca chromatogra¬ fii na zelu krzemionkowym i wydzielony ketal dwu- 5 metylowy 14-P-kapryloiloamino-/N-benzyloksykar- bonylo/norkodeinonu poddaje sie hydrolizie przy uzyciu roztworu wodnego kwasu w czterowodoro- furanie, otrzymujac odpowiedni kodeinon w postaci bezbarwnego oleju. 10 b) Roztwór powyzszego zwiazku w mieszaninie 5 :1 octanu etylu i kwasu octowego poddaje sie uwodornianiu w ciagu 48 godzin przy uzyciu 10% katalizatora palladowego na weglu. Nastepnie usu¬ wa sie rozpuszczalniki i mieszanine zobojetnia sie, 15 po czym poddaje ekstrakcji chloroformem. Otrzy¬ many, ekstrakt suszy sie i odparowuje otrzymujac bezbarwna oleista pozostalosc, która krystalizuje w trakcie rozcierania z eterem. Otrzymany bezbar¬ wny osad uzywa sie bezposrednio dalej z pominie- 20 ciem jego oczyszczania. c) Roztwór 14-0-kaproiloaminonorkodeinonu poddaje sie alkilowaniu w sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie V przy uzyciu bromku benzylu, otrzymujac 14-P-kaproiloamino-/N-benzylo/norkode- 25 inon"w postaci igiel po krystalizacji- z etanolu. Tem¬ peratura topnienia 206—210°C.Przyklad XX. 14-0-Kaproiloamino[N-(2-feny- lo)]-norkodeinon.Tytulowy zwiazek wytwarza sie metoda analogi- 20 czna do opisanej wyzej w przykladzie XIX, otrzy¬ mujac produkt w postaci plytek po krystalizacji z wodnego etanolu. Temperatura topnienia 163 ^166°C.W ponizszej tablicy zestawiono dalsze zwiazki 35 o ogólnym wzorze 2a- otrzymywane metodami opi¬ sanymi w powyzszych przykladach. W ostatniej kolumnie tablicy podano skrótowo nazwy rozpusz¬ czalników uzytych do krystalizacji, których objas¬ nienie podano nizej przy tablicy II. 40 Przyklad LXXVII. 14-|3-Aminomorfinon. a) Do roztworu 2,0 g ketalu dwumetylowego 14- -p-aminokodeinonu w 60 ml chlorku metylenu wkra- pla sie w temperaturze — 78QC i przy mieszaniu 3,0 ml bromku borowego, po czym temperature — 78°C utrzymuje sie jeszcze przez 5 minut. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury — 15°C, po czym utrzymuje w temperaturze — 10°C w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 10 ml metanolu i otrzymany roztwór wlewa do 50 nadmiaru roztworu wodorotlenku sodowego w tem¬ peraturze 0°C. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa wodorotlenkiem sodowym i odrzuca. Roz¬ twory wodne laczy sie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, pH doprowadza do 7,0 wodoro- 55 weglanem sodowym i roztwór wodny poddaje, eks¬ trakcji chloroformem. Ekstrakty laczy sie., suszy i odparowuje, otrzymujac 1,25 g produktu stalego o barwie brazowej, który poddaje sie krystalizacji z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego, otrzy- 60 mujac 14-P-aminomorfinon w postaci bezbarwnych^ igiel. Temperatura topnienia 350°C. b) (I) Roztwór 14-P-nitrokodeinonu lub odpowie¬ dniego ketalu dwumetylowego w chlorku metyle¬ nu oziebia sie do temperatury —60PC, po czym do- 65 daje do niego bromek borowy i calosc miesza w tem-111 722 13 14 peraturze od — 20°C do — aO°C w ciagu 1 godziny.Otrzymana mieszanine reakcyjna zadaje sie meta¬ nolem i wlewa do rozcienczonego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, zobojetnionego przepuszczaniem gazowego dwutlenku wegla, a nastepnie poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Otrzymany ekstrakt odparowuje sie otrzymujac gumowata pozostalosc o barwie pomaranczowo-zóltej, która poddaje sie krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego, otrzymujac krysztaly w postaci igiel o barwie bladozóltej. Temperatura topnienia 200°C (z rozkladem). b) (II) Do roztworu 14-fJ-nitromorfinonu w me¬ tanolu dodaje sie w nadmiarze wodna zawiesine podsiarczanu sodowego i otrzymana mieszanine ogrzewa w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Po usunieciu rozpuszczalnika po¬ zostalosc poddaje sie ekstrakcji, a nastepnie odpa¬ rowuje otrzymany ekstrakt, otrzymujac 14-P-amino- morfinon identyczny ze zwiazkiem opisanym po¬ wyzej w pkt. (a).Przyklad LXXVIII. 14-|3-Metyloamiaiomorfi- non.Roztwór 0,70 g 14-P-metyloaminokodeinonu w 60 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury —60°C, po czym dodaje do niego 2,5 ml bromku borowego i calosc miesza w temperaturze od — 20°C do — 30°C w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszani¬ ne reakcyjna rozciencza sie 10 ml metanolu i wle¬ wa do rozcienczonego roztworu wodorotlenku so¬ dowego, uzytego *w ilosci wystarczajacej do zalka- lizowania mieszaniny, po czym calosc miesza w cia¬ gu 5 minut, a nastepnie ponownie zakwasza sie stezonym kwasem solnym i pH doprowadza do 7,0 wodoroweglanem sodowym. Otrzymany roztwór poddaje sie ekstrakcji mieszanina 3 :1 chloroformu i metanolu, po czym otrzymane ekstrakty organicz¬ ne suszy sie, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu przez przepuszczenie jej od góry do dolu przez krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinowym akt. III, stosujac do elucji mie¬ szanine 5 : 1 chloroformu i metanolu. Wycieki od¬ parowuje sie, otrzymujac staly produkt, który pod¬ daje sie krystalizacji z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego, otrzymujac 0,29 g 14-P-metylo- aminomorfinonu jako krysztaly w postaci igiel o barwie bladozóltej. Wydajnosc: 44%. Temperatu¬ ra topnienia 250—252°C (z rozkladem).Przyklad LXXIX. l4-P-Waleryloamino-7,8- -dwuwodoromorfinarL Roztwór 1,5 g 14-P-waleryloaminomorfinonu w 60 ml metanolu poddaje sie uwodornianiu pod cisnie¬ niem atmosferycznym wobec 300 mg 10% katalizatora palladowego na weglu. Po ustaniu pobierania wo¬ doru usuwa sie katalizator przez odsaczenie, a ole¬ ista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Do roztworu •dodaje sie nastepnie nasycony roztwór HC1 w ete¬ rze w celu wytracenia chlorowodorku, który wyod¬ rebnia sie przez odsaczenie i poddaje krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru etylowego, otrzymu¬ jac 1,03 g tytulowy zwiazek w postaci bezbarw¬ nego krystalicznego ciala stalego. Temperatura to¬ pnienia 199—200°C.Przyklad LXXX. 14-P-Kaproiloamino-(-N- -benzylo)normorfinon.Odpowiedni kodeinon poddaje sie dezalkilowaniu w sposób jak wyzej opisano w przykladzie LXXVIII. 5 Tytulowy zwiazek otrzymuje sie przez krystaliza¬ cje z mieszaniny eteru i eteru naftowego w posta¬ ci bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia 108—110°C (szklisty stop).Przyklad LXXXI. 14-|3-kaproiloamino-[N-(2- -fenetylo)]-normorfinan.Odpowiedni kodeinon poddaje sie dezalkilowaniu w sposób jak wyzej opisano w przykladzie LXXVIII.Tytulowy zwiazek otrzymuje sie przez krystalizacje z mieszaniny eteru i eteru naftowego w postaci bez¬ barwnego proszku. Po usunieciu rozpuszczalnika w temperaturze 80°C otrzymuje sie szklista pozo¬ stalosc. Temperatura topnienia 94—96°C (szklisty stop).Przyklad LXXXII. 14-|3-Metyloaminomorfinon.Zwiazek tytulowy wytwarza sie w sposób jak wy¬ zej opisano w przykladzie LXXVIII przy uzyciu chlorku borowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze od 0°C do 10°C w ciagu 2 godzin, po czym poddaje dalszej obróbce, otrzymujac zwia¬ zek identyczny (chromatografia cienkowarstwowa, widmo IR i temperatura topnienia) ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie LXXVIII.W tablicy II zestawiono dalsze zwiazki o ogól¬ nym wzorze la, otrzymane metoda wyzej opisana w przykladzie LXXVIII. W ostatniej kolumnie ta¬ blicy podano skrótowo nazwy rozpuszczalników uzytych do krystalizacji.W tablicach I i II uzyto nastepujacych skrótów: A 7,8-dwuwodoro *chlorowodorek ** dwuchlorowodorek d — z rozkladem Ph — oznacza rodnik fenyIowy — CeH5 Rozpuszczalniki do krystalizacji: A —¦ aceton, DCM — dwuchlorometan, P — eter naftowy, DIPE — eter izopropylowy, C — chloroform, E — eter etylowy, W — woda, H — heksan, CH —cyklohek¬ san, Et — etanol, M — metanol, B — n-butanol.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja aktywnosc farmakologiczna przez dzialanie na receptory.Aktywnosc bada sie na mysim nasieniowodzie, sty¬ mulowanym przez sciane, jak to opisali G. Hen¬ derson, J. Hughes i H. Kosterlitz w Brit. J. Phar- macol, 46, 764 (1972).W wyzej wspomnianej metodzie Hendersona i wsp. myszy biale, samce, szczepu OLAMFI, zabija sie uderzeniem w glowe, po czym wyosabnia sie nasie- niowody i umieszcza je kapieli dla izolowanego na¬ rzadu o objetosci 2 1/2 ml. Przez stymulacje 0,1-mi- lisekundowymi impulsami prostoliniowymi o nis¬ kiej czestotliwosci (0,1 Hz) wywoluje sie odpowiedz skurczowa. Odpowiedz zostaje obnizona przez licz¬ na grupe rozmaitych farmakologicznie aktywnych •czynników, takich jak: miejscowo znieczulajace, rozkurczajace miesnie gladkie, blokujace neurony adrenergiczne, pobudzajace presynaptyczne a-recep- tory, pobudzajace P-receptory i agonisci narkoty¬ ków. Mozna odróznic obnizenie odpowiedzi skur¬ czowej spowodowane przez agonistów narkotyków 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 722 15 16 od spowodowanego przez inne mechanizmy przez powtórzenie badania w obecnosci antagonisty nar¬ kotyków naloksonu. Wykazano, ze ta metoda badan jest bardzo swoista przy okreslaniu aktywnosci ago- nistów i antagonistów narkotyków, jak to opisali J. Hughes, H. Kosterlitz i F. M. Leslie w Brit. J.Pharmacol., 51, 139—140.Badany zwiazek rozpuszcza sie w wodzie destylo¬ wanej, otrzymujac roztwór wyjsciowy o stezeniu 1 mg/ml. Przeprowadza sie seryjne rozcienczenia roz¬ tworem Krebsa, otrzymujac roztwory o stezeniu 10 jig/ml, 1 fig/ml, 0,1 [xg/ml. Bada sie wplyw zwiazku na narzad przez dodanie 0,1—0,3 ml roztworu do kapieli. Wykresla sie krzywa dawka — odpowiedz i porównuje z krzywa otrzymana dla normorfiny.Zwiazki poddaje sie badaniom screeningowym na szczurach poszukujac aktywnosci agonistów narko¬ tyków, przy uzyciu nacisku na ogon jako bodzca bólowego, jak to opisali H. F. Grenn i P. A. Young w Brit. J. Pharmac. Chemother, 6, 575 (1951). Zwiaz¬ ki wykazujace w tym badaniu aktywnosc przeciw¬ bólowa sa agonistami w odniesieniu do receptorów Ojpiatowych i moga znalezc kliniczne zastosowanie miedzy innymi jako czynniki znieczulajace, neuro- leptyczno-znieczulajace i przeciwbiegunkowe.Ponizej zestawiono wyniki .prób screeningowych o których mowa wyzej, wyrazone jako ED50 w mg/ /kg, przy czym lek podawano podskórnie. Dane dla morfiny podano dla celów porównawczych. morfina 0,66 14-0-amiinomorfinon 1,1 14-P-acetyloaminomorfinon 0,59 14-0-pentanoiloaminomorfinon 0,0088 14-p-oktanoiloaminomorfinon 0,008 14-P-butyloaminomorfinon 0,045 14-P-heksyloaminomorfinon 0,00053 14-j3-oktyloaminomorfinon 0,0032 14-P-cynamoiloamlnomorfinon 0,002 14-P-benzyloaminomorfinon 0,0142 Srodki terapeutyczne moga miec postac odpowie¬ dnia do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Srodki doustne moga miec postac kapsulek, tabletek, granulek lub preparatów plyn¬ nych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.Tabletki zawieraja jako skladnik czynny zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dozwolona sól z dodatkiem zarobki odpowiedniej do wytwarzania tabletek. Takimi zarobkami moga byc obojetne roz¬ cienczalniki, takie jak fosforan wapniowy, mikro¬ krystaliczna celuloza, laktoza, sacharoza lub gliko- za, czynniki granulujace i rozsadzajace, takie jak skrobia, czynniki wiazace, takie jak skrobia, zela¬ tyna, poliwinylopirolidon lub guma arabska oraz czynniki poslizgowe przy tabletkowaniu, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.Srodki w postaci kapsulek zelatynowych twardych moga zawierac skladnik aktywny zmieszany z obo¬ jetnym stalym rozcienczalnikiem, takim jak fosfo¬ ran wapnia, laktoza lub kaolin.Srodki do podawania doodbytniczego w postaci czopków moga jako dodatek do skladnika czynnego zawierac zarobki takie jak olej kakaowy lub wosk do czopków.Srodki przeznaczone do podawania pozajelitowego moga miec postac jalowych preparatów, takich jak roztwory, np. w wodzie, fizjologicznym roztworze soli, buforowanym fizjologicznym roztworze soli lub alkoholach wielowodorotlenowych, takich jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe.Dla wygody w stosowaniu i dokladnosci dawko¬ wania korzystnie srodki stosuje sie w dawkach jednostkowych. Dawka jednostkowa do podawania doustnego moze zawierac 0,1—10 mg zwiazku o wzo¬ rze 1 lub odpowiadajaca ilosc jego farmaceutycznie dozwolonej soli. Dawka jednostkowa do podawa¬ nia pozajelitowego moze zawierac zwiazek o wzo¬ rze 1 lub jego sól w ilosci 0,01—10 mg/ml prepa¬ ratu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe Ar-Ci_5-alkilowa, R8 oznacza stan wodoru, grupe Ci_i2-alkilowa, Cs-a-alkenylowa, C3-7-cyklo- alkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar-C3_5- -alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH=CH— w postawniku R8 jest oddzielone co najmniej jed¬ nym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci_8-alkilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe Ci_n-alkilowa, C2_7-alkenylowa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci-alkilowa, Ar- -C2-5-alkenylowa, Ca-g-cykloalkilowa lub C3-s-cy- kloalkilo-Ci_«-alkilowa, Ar oznacza grupe fenylo- wa lub grupe chlorowco-, Ci-s-alkilo-, hydroksylo- lub Ci-s-alkoksylo-fenylowa, R5 oznacza atom wo¬ doru i R6 oznacza grupe hydroksylowa lub R5 i R6 razem oznaczaja atom tlenu, a linia przerywana pomiedzy C7 i CB oznacza ewentualnie wystepujace wiazania dodatkowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5, R8 i linia kropkowana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bromkiem borowym w tempe¬ raturze od -30°C do -10°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku chlorowanego weglowodoru alifatycznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, czterochloroetylen lub szesciochloroetan. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub Ar-Ci_5-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe Ci_i2-alkilowa, C3_8-alkenylo- wa, Ca_7-cykloalkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar-C3—5-alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH=CH— w podstawniku R8 jest oddzielone co najmniej jednym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci-g-al- kilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 ozna¬ cza atom wodoru, grupe Ci_n-alkilowa, Ca_7-alke- nylowa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci_5-alki- lowa, Ar-C2_5-alkenylowa, C3-8-cykloalkilowa lub C«_8-cykloalkilo-Ci_s-alkilowa, Ar oznacza grupe fenyIowa lub chlorowco-, Ci-a-alkilo-, hydroksylo- lub Ci—8-alkoksylo-fenylowa, a R* i R* razem ozna¬ czaja atom tlenu, a linia przerywana pomiedzy C7 i Ce oznacza ewentualnie wystepujace wiazanie do¬ datkowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 722 17 18 wzorze 2, w którym R2, R8, R4 i linia przerywana maja podane wyzej znaczenie, a R5 i R6 kazdy ozna¬ cza grupe metoksylowa poddaje sie reakcji z brom¬ kiem borowym w temperaturze od — 30°C do — 10°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku chlorowanego weglowodoru alifatycznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chlorek metylenu. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chloroform, czterochlorek wegla, czterochloroetylen lub szesciochloroetan. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze la, R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe Ci_i2-alkilowa, C3-8-alkenylowa, C3-7-cy- kloalkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar- -Cs_5-alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH= =CH w podstawniku R3 jest oddzielone €0 najmniej 10 jednym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci_8-alkilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe Ci-n-alkilowa, C:2_7-alkenylo- wa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci_5-alkilowa, Ar-C2-5-alkeinylowa, Ca-s-cykloalkilowa lub C3_a- -cykloalkilo-Ci-3-alkilowa, Ar oznacza grupe feny- lowa lub grupe chlorowco-, Ci_3-alkilo-, hydroksy- lo- lub Ci_3-alkoksylo-fenylowa, R5 i R6 razem ozna¬ czaja atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe mety¬ lowa a R8, R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenia, a linia kreskowana pomiedzy C7 i C8 oznacza do¬ datkowe wiazanie, poddaje sie reakcji z bromkiem borowym w temperaturze —30° do —10°C, po czym poddaje sie uwodornieniu w obecnosci katalizato¬ ra. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie 10% pallad na weglu. 20 N—R* NRtf wzór i N-CH3 wzor / o wzór 2BgSKKggKK 5gS5SSS5g-555 r r r r r t* HH X HH HH HH HH x x x x x ' XX X X X X X X X X X X r'" .»"¦ ri r-i r"" n r~" xSSRSxJ4a^< S SphkS3IpiShpI aaaaaaaaaaaaaaaao^^o^^^^^^oooag O || || O W ffl W £ ^ o SLiL ^ a a o ¦ i • ..= . "a *8ss ?TJ "^ hj ffi tr tr tr 1 PP osa 8 O O O O O f Ol Ol * fi O O L4 ó T ffi ffi j? P o ^1 !h & hj HH cr er O O O o o o *£Mo * o w I a a ffl no O O O o o o oo Q M ffi ffi ££ II O O hh a o M HH P o o p o o Q W K c - II II I o o g w w f GM ó W 'hh o* o o o o o o II II o o I I o o 0» O) a a 2 oooooooooooooaaaaaaaa ooooooooooooo KKaaaa»j££Woa . P o o 3 3 2 o k s Q- _ _ P ^ i^ ^ ó s ó 2 o Ul OOOOffiKfflffiEEffiEfflffi O O O O opon L ffi ffi ffi Jr* s± jj n» w ii II II II II OOOOOOOOO OOOOOOOOOOOO O OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOO O ^^ HH HH HH HH HH ^^ s o o CL P3 tO H- - oo tO H- Od oo to co to to to h- to h- to ta h o ^ w h rfk 00 00 O) O ^ CO bO to to to h* to h-» to U (O Q •] W H i^ CO O 00 M Ul Ul ^ to to 00 co to *£ ¦£ oo h rrrrrrrrrr MMMWMtOHHH" OO H-» f tO Js3 CO O - "Ol ~CJi H Si MMHdHWMH0dl!^tl^MtI)22^fltI)M2lJ «H" *"*«. ^v» €¦+¦ *«^ *^. «H" HH " *¦+¦ *"*" «"H e-h |»^ ^_j <^. ^, ^j ^ ^ H^ "-^ £+¦ M H *j *j hd t?=1 W W ^d H WRozpusz¬ czalnik Temperatura topnienia °C i (O 03 « L 09 Przyklad c- co lO "tf co CN i—1 TJ T3 5 * * ^ ? ^ N 00 ^ ® C- O O O ^ »-l Ttt-COCONccf^cO CO 1 05 t- ^t005t-MNlONMONCONCONl05COOMIffiaHTj(tON T-lfc^COOTCOoO^^OOCOi-lOTCpir-^C^CO^lOCOOOCOcOF-^CNCDOiOJC^^TFCO ^^^i-IC^OÓ^^C^^^^^^C^rHrHrHi^rH^C^CftC^i-l^l-IOTi-li-l^i-li-li^ lllIlffllllllllMIIIIIMIIIIMIIIIIIIIlMIIIIIIIIIMIIII H^ooaannwo5co^H^oo^Ha©^wco6óaco^H^laaaa^Tl^©lfla^oln©^MO^©oo^n^HNno^^ ,_(,_, ,-H ,-H H H M N H g COl-li-tT-l^i-Hi-HCNl C<1 i-l i-H i-l HHHHHHHrHHrHNrHCMtNtNHNMHrHtNHrHHCÓMCN oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II ~ ^ K ffi J3 ° S ° « 7i ;? ¦ ¦ i £ I g £ u 3 u 3 u o o u £ W ¦ j? f ^ M W a W W S" « S W W M -j II co £ ^ h? J a a £ w a. g 3g ^ || £ o ^ W £ UOlllloIlKEEiKffi c U £ *. % ^ ^ ^ 'I I' S S 'I S O U O &. O U 1—1 hH n ?S n n ?S n ri •—' S» i—ii—ii—ik i—i i—i k. i—ii—ii—ik/i HHHM^^^^Hnnni^pNPSnrin I x x x x X x x mHh^s hh ? ^kgm -. a a £ a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x XXXXXXXyoooyaooyy hhG!=!£;SXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX l_qhqljljilj|^ljiXXXXXXXXXXoououuoooouououoouuuoaooooouoooooL)uoouu 123 111 722 24 Tablica II c.d. 1 1 CXXXIX CXL CXLI CXLII CXLIII | CXLIV 1 CXLV CXLVI CXLVII CXLVIII CXLIX .CL CLI % CLII CLIII 2 H H H H H H H H H H H H CH8 C19H21 CiaHaj 3 COCH2CH2-C6H4(4-Cl) COCH2CH2-C6H4(4-Me) COCH*CHa-C8H4(4-OH) COCH=CH-C6H,<3,4-Cl) COC(CH3)3 COCH*C(CH*)« COCH2-C-C3H5 CO-c-C7Hi8 CO-c-C8H15 COCeHia COC«H13 COC5Hn CHb H H 4 = = = = = = = = = H H = = ^ 5 O O O O O O O O O OA 0 0 0 0 0 6 277—279 143^145 260—261 195—197 269—270 209—210 270^272 278—280 278—280 198—199* 232—238*d 259—265*d 225—226 175—178* 143—145* 7 Et/W Et/W B/M E/P E/P Et/W Et/W Et/W Et/W M/E M/E M/E CH M/E M/E ZGK 0949/1110/81 — 105 szt.Cena il 45,— PL PL PL PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe Ar-Ci_5-alkilowa, R8 oznacza stan wodoru, grupe Ci_i2-alkilowa, Cs-a-alkenylowa, C3-7-cyklo- alkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar-C3_5- -alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH=CH— w postawniku R8 jest oddzielone co najmniej jed¬ nym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci_8-alkilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe Ci_n-alkilowa, C2_7-alkenylowa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci-alkilowa, Ar- -C2-5-alkenylowa, Ca-g-cykloalkilowa lub C3-s-cy- kloalkilo-Ci_«-alkilowa, Ar oznacza grupe fenylo- wa lub grupe chlorowco-, Ci-s-alkilo-, hydroksylo- lub Ci-s-alkoksylo-fenylowa, R5 oznacza atom wo¬ doru i R6 oznacza grupe hydroksylowa lub R5 i R6 razem oznaczaja atom tlenu, a linia przerywana pomiedzy C7 i CB oznacza ewentualnie wystepujace wiazania dodatkowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8, R4, R5, R8 i linia kropkowana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bromkiem borowym w tempe¬ raturze od -30°C do -10°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku chlorowanego weglowodoru alifatycznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, czterochloroetylen lub szesciochloroetan.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub Ar-Ci_5-alkilowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe Ci_i2-alkilowa, C3_8-alkenylo- wa, Ca_7-cykloalkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar-C3—5-alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH=CH— w podstawniku R8 jest oddzielone co najmniej jednym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci-g-al- kilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 ozna¬ cza atom wodoru, grupe Ci_n-alkilowa, Ca_7-alke- nylowa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci_5-alki- lowa, Ar-C2_5-alkenylowa, C3-8-cykloalkilowa lub C«_8-cykloalkilo-Ci_s-alkilowa, Ar oznacza grupe fenyIowa lub chlorowco-, Ci-a-alkilo-, hydroksylo- lub Ci—8-alkoksylo-fenylowa, a R* i R* razem ozna¬ czaja atom tlenu, a linia przerywana pomiedzy C7 i Ce oznacza ewentualnie wystepujace wiazanie do¬ datkowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 722 17 18 wzorze 2, w którym R2, R8, R4 i linia przerywana maja podane wyzej znaczenie, a R5 i R6 kazdy ozna¬ cza grupe metoksylowa poddaje sie reakcji z brom¬ kiem borowym w temperaturze od — 30°C do — 10°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku chlorowanego weglowodoru alifatycznego.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chlorek metylenu.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chloroform, czterochlorek wegla, czterochloroetylen lub szesciochloroetan.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o ogólnym wzorze la, R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe Ci_i2-alkilowa, C3-8-alkenylowa, C3-7-cy- kloalkilo-Ci_4-alkilowa, Ar-Ci_5-alkilowa lub Ar- -Cs_5-alkenylowa, przy czym ugrupowanie —CH= =CH w podstawniku R3 jest oddzielone €0 najmniej 10 jednym atomem wegla od atomu azotu w pozycji 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci_8-alkilowa lub grupe o wzorze COR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe Ci-n-alkilowa, C:2_7-alkenylo- wa, grupe o symbolu Ar, grupe Ar-Ci_5-alkilowa, Ar-C2-5-alkeinylowa, Ca-s-cykloalkilowa lub C3_a- -cykloalkilo-Ci-3-alkilowa, Ar oznacza grupe feny- lowa lub grupe chlorowco-, Ci_3-alkilo-, hydroksy- lo- lub Ci_3-alkoksylo-fenylowa, R5 i R6 razem ozna¬ czaja atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe mety¬ lowa a R8, R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenia, a linia kreskowana pomiedzy C7 i C8 oznacza do¬ datkowe wiazanie, poddaje sie reakcji z bromkiem borowym w temperaturze —30° do —10°C, po czym poddaje sie uwodornieniu w obecnosci katalizato¬ ra.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie 10% pallad na weglu. 20 N—R* NRtf wzór i N-CH3 wzor / o wzór 2BgSKKggKK 5gS5SSS5g-555 r r r r r t* HH X HH HH HH HH x x x x x ' XX X X X X X X X X X X r'" .»"¦ ri r-i r"" n r~" xSSRSxJ4a^< S SphkS3IpiShpI aaaaaaaaaaaaaaaao^^o^^^^^^oooag O || || O W ffl W £ ^ o SLiL ^ a a o ¦ i • ..= . "a *8ss ?TJ "^ hj ffi tr tr tr 1 PP osa 8 O O O O O f Ol Ol * fi O O L4 ó T ffi ffi j? P o ^1 !h & hj HH cr er O O O o o o *£Mo * o w I a a ffl no O O O o o o oo Q M ffi ffi ££ II O O hh a o M HH P o o p o o Q W K c - II II I o o g w w f GM ó W 'hh o* o o o o o o II II o o I I o o 0» O) a a 2 oooooooooooooaaaaaaaa ooooooooooooo KKaaaa»j££Woa . P o o 3 3 2 o k s Q- _ _ P ^ i^ ^ ó s ó 2 o Ul OOOOffiKfflffiEEffiEfflffi O O O O opon L ffi ffi ffi Jr* s± jj n» w ii II II II II OOOOOOOOO OOOOOOOOOOOO O OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOO O ^^ HH HH HH HH HH ^^ s o o CL P3 tO H- - oo tO H- Od oo to co to to to h- to h- to ta h o ^ w h rfk 00 00 O) O ^ CO bO to to to h* to h-» to U (O Q •] W H i^ CO O 00 M Ul Ul ^ to to 00 co to *£ ¦£ oo h rrrrrrrrrr MMMWMtOHHH" OO H-» f tO Js3 CO O - "Ol ~CJi H Si MMHdHWMH0dl!^tl^MtI)22^fltI)M2lJ «H" *"*«. ^v» €¦+¦ *«^ *^. «H" HH " *¦+¦ *"*" «"H e-h |»^ ^_j <^. ^, ^j ^ ^ H^ "-^ £+¦ M H *j *j hd t?=1 W W ^d H WRozpusz¬ czalnik Temperatura topnienia °C i (O 03 « L 09 Przyklad c- co lO "tf co CN i—1 TJ T3 5 * * ^ ? ^ N 00 ^ ® C- O O O ^ »-l Ttt-COCONccf^cO CO 1 05 t- ^t005t-MNlONMONCONCONl05COOMIffiaHTj(tON T-lfc^COOTCOoO^^OOCOi-lOTCpir-^C^CO^lOCOOOCOcOF-^CNCDOiOJC^^TFCO ^^^i-IC^OÓ^^C^^^^^^C^rHrHrHi^rH^C^CftC^i-l^l-IOTi-li-l^i-li-li^ lllIlffllllllllMIIIIIMIIIIMIIIIIIIIlMIIIIIIIIIMIIII H^ooaannwo5co^H^oo^Ha©^wco6óaco^H^laaaa^Tl^©lfla^oln©^MO^©oo^n^HNno^^ ,_(,_, ,-H ,-H H H M N H g COl-li-tT-l^i-Hi-HCNl C<1 i-l i-H i-l HHHHHHHrHHrHNrHCMtNtNHNMHrHtNHrHHCÓMCN oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II ~ ^ K ffi J3 ° S ° « 7i ;? ¦ ¦ i £ I g £ u 3 u 3 u o o u £ W ¦ j? f ^ M W a W W S" « S W W M -j II co £ ^ h? J a a £ w a. g 3g ^ || £ o ^ W £ UOlllloIlKEEiKffi c U £ *. % ^ ^ ^ 'I I' S S 'I S O U O &. O U 1—1 hH n ?S n n ?S n ri •—' S» i—ii—ii—ik i—i i—i k. i—ii—ii—ik/i HHHM^^^^Hnnni^pNPSnrin I x x x x X x x mHh^s hh ? ^kgm -. a a £ a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x XXXXXXXyoooyaooyy hhG!=!£;SXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX l_qhqljljilj|^ljiXXXXXXXXXXoououuoooouououoouuuoaooooouoooooL)uoouu 123 111 722 24 Tablica II c.d. 1 1 CXXXIX CXL CXLI CXLII CXLIII | CXLIV 1 CXLV CXLVI CXLVII CXLVIII CXLIX .CL CLI % CLII CLIII 2 H H H H H H H H H H H H CH8 C19H21 CiaHaj 3 COCH2CH2-C6H4(4-Cl) COCH2CH2-C6H4(4-Me) COCH*CHa-C8H4(4-OH) COCH=CH-C6H,<3,4-Cl) COC(CH3)3 COCH*C(CH*)« COCH2-C-C3H5 CO-c-C7Hi8 CO-c-C8H15 COCeHia COC«H13 COC5Hn CHb H H 4 = = = = = = = = = H H = = ^ 5 O O O O O O O O O OA 0 0 0 0 0 6 277—279 143^145 260—261 195—197 269—270 209—210 270^272 278—280 278—280 198—199* 232—238*d 259—265*d 225—226 175—178* 143—145* 7 Et/W Et/W B/M E/P E/P Et/W Et/W Et/W Et/W M/E M/E M/E CH M/E M/E ZGK 0949/1110/81 — 105 szt. Cena il 45,— PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12342/77A GB1587831A (en) | 1977-03-23 | 1977-03-23 | Morphine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL205497A1 PL205497A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL111722B1 true PL111722B1 (en) | 1980-09-30 |
Family
ID=10002756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978205497A PL111722B1 (en) | 1977-03-23 | 1978-03-22 | Process for preparing novel derivatives of morphine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241067A (pl) |
| JP (1) | JPS53121798A (pl) |
| AR (1) | AR218296A1 (pl) |
| AT (1) | AT360664B (pl) |
| AU (1) | AU518614B2 (pl) |
| BE (1) | BE865182A (pl) |
| CA (1) | CA1089455A (pl) |
| CH (1) | CH630629A5 (pl) |
| CS (1) | CS199522B2 (pl) |
| DD (1) | DD135081A5 (pl) |
| DE (1) | DE2812581A1 (pl) |
| DK (1) | DK149753C (pl) |
| ES (1) | ES468170A1 (pl) |
| FR (1) | FR2384775A1 (pl) |
| GB (1) | GB1587831A (pl) |
| HU (1) | HU177722B (pl) |
| IE (1) | IE46442B1 (pl) |
| IT (1) | IT1105172B (pl) |
| LU (1) | LU79295A1 (pl) |
| NL (1) | NL7803084A (pl) |
| NZ (1) | NZ186693A (pl) |
| PL (1) | PL111722B1 (pl) |
| SE (1) | SE436132B (pl) |
| SU (1) | SU856381A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA781525B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362870A (en) * | 1980-01-16 | 1982-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective opioid receptor alkylating agents |
| US4401672A (en) * | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
| JPS59500418A (ja) * | 1982-03-16 | 1984-03-15 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | 胃腸能動作用障害を回復する方法 |
| GB8711558D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivative of codeine |
| ES2121988T3 (es) | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
| KR100341950B1 (ko) * | 1993-07-19 | 2002-11-29 | 도레이 가부시끼가이샤 | 뇌세포보호제 |
| AU686203B2 (en) * | 1993-07-23 | 1998-02-05 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| ES2357216T3 (es) | 2005-06-16 | 2011-04-20 | Mallinckrodt, Inc. | Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos. |
| US9969746B2 (en) | 2013-12-05 | 2018-05-15 | The University Of Bath | Opioid compounds and their uses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US4017497A (en) * | 1975-11-18 | 1977-04-12 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1977
- 1977-03-23 GB GB12342/77A patent/GB1587831A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-14 IE IE514/78A patent/IE46442B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 NZ NZ186693A patent/NZ186693A/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,834 patent/US4241067A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-15 ZA ZA00781525A patent/ZA781525B/xx unknown
- 1978-03-21 HU HU78RE627A patent/HU177722B/hu unknown
- 1978-03-21 AU AU34356/78A patent/AU518614B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 SU SU782595495A patent/SU856381A3/ru active
- 1978-03-22 PL PL1978205497A patent/PL111722B1/pl unknown
- 1978-03-22 FR FR7808405A patent/FR2384775A1/fr active Granted
- 1978-03-22 DK DK129978A patent/DK149753C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 DD DD204355A patent/DD135081A5/xx unknown
- 1978-03-22 CA CA299,533A patent/CA1089455A/en not_active Expired
- 1978-03-22 CS CS781847A patent/CS199522B2/cs unknown
- 1978-03-22 SE SE7803329A patent/SE436132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 CH CH315978A patent/CH630629A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 BE BE186173A patent/BE865182A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 LU LU79295A patent/LU79295A1/xx unknown
- 1978-03-22 JP JP3354578A patent/JPS53121798A/ja active Granted
- 1978-03-22 NL NL7803084A patent/NL7803084A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 AR AR271520A patent/AR218296A1/es active
- 1978-03-22 IT IT48545/78A patent/IT1105172B/it active
- 1978-03-22 ES ES468170A patent/ES468170A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 DE DE19782812581 patent/DE2812581A1/de not_active Ceased
- 1978-03-22 AT AT204378A patent/AT360664B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46442B1 (en) | 1983-06-15 |
| IE780514L (en) | 1978-09-23 |
| DK129978A (da) | 1978-09-24 |
| FR2384775A1 (fr) | 1978-10-20 |
| CH630629A5 (fr) | 1982-06-30 |
| AU3435678A (en) | 1979-09-27 |
| FR2384775B1 (pl) | 1981-04-30 |
| AU518614B2 (en) | 1981-10-08 |
| US4241067A (en) | 1980-12-23 |
| ZA781525B (en) | 1979-04-25 |
| DK149753C (da) | 1987-07-06 |
| JPS53121798A (en) | 1978-10-24 |
| IT7848545A0 (it) | 1978-03-22 |
| IT1105172B (it) | 1985-10-28 |
| CA1089455A (en) | 1980-11-11 |
| SU856381A3 (ru) | 1981-08-15 |
| LU79295A1 (fr) | 1979-10-29 |
| JPS6259112B2 (pl) | 1987-12-09 |
| NL7803084A (nl) | 1978-09-26 |
| ATA204378A (de) | 1980-06-15 |
| DD135081A5 (de) | 1979-04-11 |
| DK149753B (da) | 1986-09-22 |
| AR218296A1 (es) | 1980-05-30 |
| PL205497A1 (pl) | 1979-06-04 |
| SE7803329L (sv) | 1978-09-24 |
| GB1587831A (en) | 1981-04-08 |
| HU177722B (en) | 1981-12-28 |
| NZ186693A (en) | 1979-10-25 |
| ES468170A1 (es) | 1979-01-01 |
| AT360664B (de) | 1981-01-26 |
| DE2812581A1 (de) | 1978-09-28 |
| CS199522B2 (en) | 1980-07-31 |
| BE865182A (fr) | 1978-09-22 |
| SE436132B (sv) | 1984-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| JP2656699B2 (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
| US4241066A (en) | 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them | |
| GB2145416A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| EP0712402B1 (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| JPWO1993015081A1 (ja) | モルヒナン誘導体および医薬用途 | |
| JPS60112792A (ja) | ６―デスオキシー６―メチレンナロキソンおよび６―デスオキシー６―メチレンナルトレキソンの製法 | |
| US3931194A (en) | 2-Heteroaryl-methyl)-5,9β-dialkyl-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| NZ231056A (en) | Tetrahydro-furo (or thieno) (3,2-c) pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof | |
| PL111722B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of morphine | |
| PL169187B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL | |
| Kobylecki et al. | Common anionic receptor site hypothesis: its relevance to the antagonist action of naloxone | |
| CA2061557A1 (en) | New benzene derivatives having ngf production-promoting activity | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4272540A (en) | 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them | |
| EP0361791A2 (en) | Azacyclic derivatives useful as medicaments | |
| US4218454A (en) | N-αMethylcyclopropylmethyl derivatives of normorphine and noroodeine, and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| US4269843A (en) | N-Sec-alkyl analogs of norcodeine and normorphine and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
| GB1575009A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives | |
| AU610492B2 (en) | 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates | |
| GB2045248A (en) | Phenylmorphans | |
| US3591602A (en) | Pyrrolidine compounds | |
| US4123545A (en) | N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine | |
| US4281130A (en) | Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20100119 |