PL169187B1 - Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Info

Publication number
PL169187B1
PL169187B1 PL91309053A PL30905391A PL169187B1 PL 169187 B1 PL169187 B1 PL 169187B1 PL 91309053 A PL91309053 A PL 91309053A PL 30905391 A PL30905391 A PL 30905391A PL 169187 B1 PL169187 B1 PL 169187B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
halogen
chlorine
defined above
Prior art date
Application number
PL91309053A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis M Godek
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL169187B1 publication Critical patent/PL169187B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 . S p o s ó b w y tw a r z a n ia p o d s ta w io n y c h p ip e r y d y n o w z o r z e I w z ó r (I) w k tó r y m R 1 o z n a c z a a r y l, w y b r a n y z in d a n y lu , fe n y lu i n a fty lu , h e te r o a r y l w y b r a n y z tie n y lu , fu r y lu , p ir y d y lu i c h in o h lu i c y k lo a lk il m a ja c y 3 - 7 a to m ó w w e g la , w k tó r y m je d e n z a to m ó w w e g la m o z e e w e n tu a ln ie b y c z a s ta p io n y p r z e z a z o t , tlen lu b s ia r k e , w k t ó r y c h k a z d a z e w s p o m n ia n y c h g ru p a r y lo w e j i h e te r o a r y lo w e j m o z e b y c e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a je d n y m lu b w ie k s z a lic z b a p o d s ta w n ik ó w , a w s p o m n ia n y ( C 3 - C 7 ) c y k lo a lk il m o z e b y c e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n y je d n y m lu b d w o m a p o d s ta w n ik a m i, p r z y c z y m w s p o m n ia n e p o d s t a w n ik i m o g a b y c n ie z a le z n ie w y b r a n e z c h lo r o w c a , n itro , ( C 1- C 10)a lk ilu , ( C 1- C 10)a lk o k s y lu , tr iflu o ro m e ty lu , a m in o , c y ja n o , h y d r o k s y lu , ( C 1- C 6)a lk ilo a m in o , ( C 1- C 6)d ia lk ilo a m i n o , - N H C ( O )H 1- N H C ( O ) - ( C 1- C 6) a lk ilu , w k tó r y c h a to m y a z o t u w s p o m n ia n y c h g r u p a m in o w e j i ( C 1- C 6) a lk ilo a m in o w e j m o g a b y c e w e n tu a ln ie c h r o n io n e o d p o w ie d n ia g r u p a o c h r o n n a , a R 2 o z n a c z a tie n y l, b e n z h y d - ry l, n a fty l lu b fe n y l e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n e je d n y m d o trz e c h p o d s t a w n ik ó w w y b r a n y c h n ie z a le z n ie z c h lo r u , b r o m u , flu o r u , jo d u , ( C 1- C 10)a lk ilu , ( C 1- C 10)a lk o k s y lu i tr iflu o r o m e ty lu , z n a m ie n n y ty m , ze z w ia z e k o w z o r z e III w z ó r (III) w k tó r y m R 1 m a w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie a Q o z n a c z a w o d ó r , c h lo r, flu o r , b r o m lu b jo d , p o d d a je sie r e a k c ji z (R ) -c h lo r o w ie c , w k tó r y m R 2 m a w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie , a c h lo r o w ie c o z n a c z a c h lo r , b r o m , flu o r lu b jo d , w o b e c n o s c i k a t a liz a t o r a z m e ta lu p r z e js c io w e g o , a lb o ze z w ia z k ie m m e ta lo o r g a n ic z n y m z a w ie r a ja c y m ( R 2), i o tr z y m u je z w ia z e k o w z o r z e II w z ó r (II) w k tó r y m R 1 i R 2 m a ja w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie a n a ste p n ie p r z e p r o w a d z a sie r e d u k c je z w ia z k u o w z o r z e II PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych piperydyn, które są antagonistami receptora substancji P i dlatego są użyteczne w leczeniu chorób, w których pośredniczy nadmiar substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do rodziny peptydów tachykininy, ta ostatnia nazwa pochodzi od ich szybkiego działania stymulującego wywieranego na mięśnie gładkie. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany u ssaków (będąc oryginalnie wyodrębnionym z jelita) i ma charakterystyczną sekwencję aminokwasową, która jest zilustrowana przez D. F. Vebera i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 680 283. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób szeroko przedstawiono w stanie techniki. Na przykład wykazano, że substancja P uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B. E. B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i zapaleniach, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów w takich chorobach reumatycznych jak gościec ścięgnisty, i w chorobach żołądkowo jelitowych i chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna itp. (patrz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache“, wydanym przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
169 187
Podstawowe piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są przedmiotem zgłoszenia patentowego PCT/US 90/00116 (pub. 1991.07.11).
Z artykułu w J. Org. Chem., 26, 2740-2747 znane jest wytwarzanie jednopodstawionych
4-amino-piperydyn przez redukcję pochodnych 4-amino-pirydyny borowodorkiem sodu. Otrzymane 4-amino-piperydyny mają aktywność spazmolityczną. W odniesieniu do dwóch związków zilustrowanych w przykładach stwierdzono, że mogłyby one być redukowane analogicznie jak jednopodstawione 3-amino-pirydyny. Nie ma w tym artykule wzmianki o żadnych dwupodstawionych 3-amino-pirydynach ani o zastosowaniu 3-amino-pirydyn, jak również nie podano żadnego uzasadnienia dla syntetyzowania innych pochodnych 3-amino-pirydyn.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 100 158 dotyczy również jednopodstawionych 3-aminopirydyn. Nie ujawnia ono ani nie sugeruje, że podstawienie w pozycji 2 pierścienia pirydynowego w dodatku do podstawienia w pozycji 3 doprowadziłoby do otrzymania związków, które mają aktywność inhibitowania tromboksanowej syntezy A2.
W artykule Can. J. Chem., 57, nr 10, 1153 (1979), Suman Rakhit i wsp. zatytułowanym „Formation of aminer via Pummerer Rearrangement“ opisano syntezę dwóch dwupodstawionych 2-chloro-3-aminopodstawionych-pirydyn, w których grupa 3-aminowa jest podstawiona przez dwie grupy heteroarylowe wybrane z 5-amino-6-chloro-pirydynylu-2 lub 5-acetamido-6-chloropirydynylu-2. Nie wspomniano o żadnej użyteczności dla tych związków, a jedynie opisano dwa związki otrzymane przez przypadek jako nieoczekiwane produkty przegrupowania Pummerera.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze I
wzór (I) w którym R1 oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentualnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C 3-C 7)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (C-i-C-icOalkilu, (C1-C10)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C-i-Cejalkiloamino, (C1-C6)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-Ce)alkilu, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (C1-C10)alkilu, (C1-Cw)alkoksylu i trifluorometylu, który polega na tym, że związek o wzorze III
wzór (III)
169 187 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, poddaje się reakcji z (R2)-chlorowiec, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza chlor, brom, fluor lub jod, w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), i otrzymuje się związek o wzorze II
wzór (II) w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie a następnie przeprowadza się redukcję związku o wzorze II, przy czym ewentualnie stosuje się związek o wzorze III otrzymany przez reakcję związku o wzorze IV
wzór (IV) w którym Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, albo (i) ze związkiem o wzorze R1C(O)X, w którym R1 ma znaczenie określone w zastrz. 1a X oznacza grupę odszczepialną, następnie traktuje się otrzymany amid czynnikiem redukującym, (ii) ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, (iii) ze związkiem o wzorze R1CH 2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną.
Sposób według wynalazku ilustruje schemat reakcji. Z wyjątkiem przypadku, gdy wskazano inaczej, w schemacie reakcji i następującym omówieniu wzory I, II, III i IV i podstawniki R1, R2, Q i X oraz chlorowiec są określone jak wyżej.
169 187
wzór (IV) wzór (III) wzór (II) wzór (I)
Reakcja związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CHO w celu otrzymania związku o wzorze (II) jest zwykle prowadzona w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i metaliczny katalizator, cynk i kwas solny, albo kwas mrówkowy, w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi wobec reakcji dla tej reakcji obejmują niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, tym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, temperaturą jest około 25°C, a czynnikiem redukującym jest triacetoksyborowodorek sodu.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CH2X prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan lub THF, korzystnie dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1C(O)X prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dichlorometan, w temperaturze od około -20°C do około 60°C, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze około 25°C. Redukcja otrzymanego amidu jest przeprowadzana przez traktowanie czynnikiem redukującym, takim jak kompleks borowodorowy siarczku dwumetylu, wodorek litowo glinowy lub wodorek dwuizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub THF. Temperatura reakcji może być w zakresie od około 0°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem kompleksu borowodorowego siarczku dwumetylu w THF w temperaturze około 60°C.
169 187
Redukcja pirydyny o wzorze II w celu wytworzenia odpowiedniej piperydyny o wzorze I jest zwykle prowadzona z użyciem albo sodu w alkoholu, wodorku litowo glinowego/trójchlorku glinu, redukcji elektrolitycznej albo wodoru w obecności metalicznego katalizatora. Redukcję sodem prowadzi się zwykle we wrzącym alkoholu, korzystnie butanolu, w temperaturze od około 20°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze około 120°C. Redukcję wodorkiem litowo glinowym/trójchlorkiem glinu prowadzi się zwykle w eterze, THF lub dimetoksyetanie, korzystnie w eterze, w temperaturze od około 25°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Redukcja elektrolityczna jest prowadzona korzystnie w temperaturze pokojowej, ale temperatury od około 10°C do około 60°C również są odpowiednie.
Uwodornienie w obecności metalicznego katalizatora jest korzystną metodą redukcji. Odpowiednie katalizatory uwodornienia obejmują pallad, platynę, nikiel i rod. Korzystnym katalizatorem uwodornienia jest platyna na węglu. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 10°C do około 50°C, z około 25°C, która jest temperaturą korzystną. Uwodornienie jest zwykle prowadzone pod ciśnieniem od około 1,47 · 102 kPa do około 1,96 · 102 kPa.
Reakcja związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CHO w celu utworzenia związku o wzorze III jest zwykle prowadzona w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, wodór i katalizator metaliczny, cynk i kwas solny, albo kwas mrówkowy, w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednie, obojętne wobec reakcji rozpuszczalniki dla tych reakcji, to niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy a korzystną temperaturą jest około 25°C. Triacetoksyborowodorek sodu jest korzystnym czynnikiem redukującym.
Wytwarzanie związków o wzorze II z odpowiednich związków o wzorze III jest dokonywane, jak wskazano wyżej, przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze III z (R2)-chlorowcem w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym R2. Katalizator z metalu przejściowego jest dowolny, w reakcjach wykorzystujących związek metaloorganiczny zawierający R2. Przykładami odpowiednich związków organicznych zawierających R2 są bromek (R2)-magnezowy i (R 2)-lit. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w obecności katalizatora, takiego jak nikiel, miedź lub pallad i w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w temperaturze około 25°C. Przykładami rozpuszczalników obojętnych wobec reakcji, które mogą być używane, to THF, eter i toluen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF a korzystnym katalizatorem jest chlorek [1,2-bis(difenylofosfino)etano]niklu (II) lub chlorek bis-(trifenylofosfino)niklu (II).
W każdej reakcji omawianych lub ilustrowanych wyżej ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie wskazano tego inaczej. Ciśnienia od około 0,49 · 102 kPa do około 4,90 · 102 kPa są zwykle dopuszczalne, a ciśnienie otoczenia, czyli ciśnienie zbliżone do atmosferycznego, jest korzystne ze względu na wygodę.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
A. 2-Chloro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyna
Do 5 litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, lejek do dodawania i wlot azotu dodano 1,61 kwasu octowego i 80,0 g (0,062 mola) 3-amino-2-chloropirydyny. Całość mieszano przez około 10 minut w 25°C do rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu wprowadzono 105,9 gramów (119,3 ml)/0,78 moli/1,25 równoważników) o-anizaldehydu (2-metoksybenzaldehyd), po którym otrzymano żółty roztwór po mieszaniu 10 minut w 25°C. W ciągu 30 minutowego okresu dodano w porcjach 263,7 g (1,24 mola, 2,0 równoważniki) triaceetoksyborowodorku sodu, utrzymując w tym czasie temperaturę 20°C. Całość mieszano 12-18 godzin i zatężono do ciała półstałego, które podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę (każde 800 ml). Doprowadzono pH do 9,5 700 ml 25% roztworu wodorotlenku sodu podczas utrzymywania temperatury 25-30°C przez chłodzenie. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (3 X 300 ml każda) i warstwy chlorku metylenu połączono. Warstwę organiczną przemyto 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, a następnie suszono siarczanem magnezu przez 30 minut. Siarczan magnezu usunięto przez odsączenie, a
169 187 przesącz chlorku metylenu odparowano i zastąpiono octanem etylu, co dało biały, lepki materiał (174 gramy). Produkt ten zawieszono ponownie w 120 ml świeżego octanu etylu w 0-5°C na 1,5 godziny, przesączono, przemyto zimnym octanem etylu i osuszono, otrzymując 133,2 gramy (86,1%) tytułowego związku. T. t. (temperatura topnienia) 121-125°C. 1H NMR (CDCb) δ 7,70 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,85 (3, 3H).
B. 3-(2-Metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyna
Do 22 litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, lejek do dodawania i wlot azotu dodano 3,841 teterahydrofuranu, 91,6 gramów (0,17 mola) chlorku bis(difenylofosfino)etanoniklu(II) i 96 gramów (0,39 mola) 2-chloro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyny. Pomarańczową zawiesinę mieszano w 25°C przez około 30 minut. W okresie 4 godzin dodano bromek fenylomagnezowy (3M w eterze, 231,6 ml, 0,69 mola) i otrzymaną czarną zawiesinę mieszano 22 godziny w 25°C. W tym czasie reakcję monitorowano w próbie chromatografii cienkowarstwowej i do układu dodano całość 86 ml (0,26 mola) dodatkowego roztworu bromku fenylomagnezowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i reakcję przerwano dodaniem 3,84 litra 20% wodnego HCl w ciągu 30 minut. Dodano octan etylu (3,841) i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowe 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 41 25% wodnego HCl. Doprowadzono pH warstwy wodnej od 0,98 do 11,6 1,61 60% wodnego wodorotlenku sodu. Dodano ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] (1 kg) i 71 octanu etylu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] i placek filtracyjny przemyto około 11 octanu etylu. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto dwukrotnie 21 octanu etylu i warstwy organiczne połączono i osuszono siarczanem sodu. Czynnik suszący usunięto przez odsączenie, placek filtracyjny przemyto octanem etylu i przesącz zatężono w próżni do objętości około 21. Ten roztwór zadano 510 g żelu krzemionkowego na 30 minut w 20-25°C, przesączono, a żel krzemionkowy przemyto dwukrotnie 21 octanu etylu. Przesącz zatężono pod próżnią do żółtej zawiesiny i zastąpiono 11 izopropanolu do końcowej objętości około 275 ml. Zawiesinę granulowano w 0-5°C przez 30 minut, odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i suszono, otrzymując 83,8 g (74,8%) surowego materiału (t. t. 122-125°C). Część (48,3 g) tego materiału oczyszczono przez chromatografię, otrzymując 38,6 g tytułowego związku jako żółtego ciała stałego. T. t. 124-128°C. Dane spektralne dla tego związku są identyczne z danymi podanymi w 1 etapie przykładu II.
C. Sól HCl cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny
W 21 butli Parra rozpuszczono w 0,81 kwasu octowego 3-(2-metoksybenzyloamino)-2fenylopirydynę (34,5 g, 0,119 mola). Do tego roztworu dodano 7,3 g (0,032 mola) tlenku platyny, a potem naczynie zawierające katalizator zwilżono 0,21 kwasu octowego i popłuczki dodano do butli. Mieszaninę umieszczono w aparacie Parra i uwodorniono (137,3-411,3 kPa H 2) przez 9,5 godzin. Dodano dalszą ilość tlenku platyny (3,6 gramów, 0,016 mola) i mieszaninę reakcyjną uwodorniono przez dodatkowe 13 godzin w tym samym zakresie ciśnień. Dodano następny gram (0,004 mola) tlenku platyny i mieszaninę uwodorniano 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 0,41 2B etanolu, przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] i próżniowo zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w 0,61 chlorku metylenu i pH doprowadzono do 10 przez dodanie 0,81 1N NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 X 0,21 każda). Warstwy organiczne połączono, osuszono siarczanem sodu i zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w 40 ml 2B etanolu i dodano 60 ml 2B etanolu nasyconego HCl. Wytrąciły się białe ciała stałe i zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i mieszano przez 2 godziny. Ciała stałe wyodrębniono przez odsączenie i osuszono w próżni przez 12-18 godzin, otrzymując 30,6 grama (69,6%) soli HCl cis-piperydyny. T. t. 223-226°C.
1H NMR (DMSO) 6 1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).
Przykład II. 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyna
Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 221 wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz do dodawania i wlot azotu wprowadzono 6,31 tetrahydrofuranu (THF), 103 gramy (0,16 mola) chlorku bis (trifenylofosfino)niklu(II) i 157 gramów (0,63 mola)
169 187
2-chIoro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyny. Pomarańczową zawiesinę mieszano 30 minut w 25°C. Całe 555 ml (1,7 mola) bromku fenylomagnezowego dodano w okresie 4,5 godziny i otrzymaną czarną zawiesinę mieszano przez 17,5 godziny w 25°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 18°C i powoli, w ciągu 45 minut dodano 190 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 8°C i krystalizowano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Ciemną zawiesinę przesączono i wilgotny materiał osuszono, otrzymując 182 gramy (i00%) surowego produktu.
Surową 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydynę (182 gramy) podzielono pomiędzy 2,71 toluenu i 2,71 wody. Wartość pH środowiska była 2,1 i została doprowadzona do pH 12,0 60 ml 25% NaOH. Dwufazową mieszaninę przesączono przez Celite (znak towarowy) i placek filtracyjny przemyto toluenem. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto 910 ml toluenu a warstwy organiczne połączono i znowu przemyto 11 wody. Warstwę toluenową zadano 25 gramów każdego z KBB Darco (znak towarowy) i siarczanu magnezu przez 30 minut i przesączono przez Celite (znak towarowy) i placek filtracyjny przemyto toluenem. Przesącz odparowano próżniowo do objętości 200 ml a następnie zastąpiono 200 ml izopropanolu. Po mieszaniu 12-18 godzin w 20-25°C żółtą zawiesinę ochłodzono do 5°C, krystalizowano przez 30 minut, odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i suszono na powietrzu, otrzymując 92 gramy 3-(2-metoksybenzyloamino)-2fenylopirydyny, t. t. 126-129°C. Cała reakcja i oczyszczanie miały wydajność 50,3%. 1H NMR (CDCh) δ 7,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,75 (s, 3H). Widmo masowe m/z (główne). Obliczono dla CigHi8N2O· 1,85 HCl: C 63,76, H 5,58, N 7,83. Znaleziono: C 63,63, H 5,38, N 7,50.
Przykład III. Cis-3-(fluoro-4-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd w etapie A 3-fluoro-4-metoksybenzaldehydem. T. t. 272-274°C (sól HCl). 1H NMR (CDCla) δ 1,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J = 12), 3,40 (d, 1H, J = 12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H). HRMS Obliczono dla CigH23FN 20: 314,1791. Znaleziono: 314,1773. Analiza: Obliczono dla CigH23FN2O · 2HCl · 1JH2O: C 56,05, H 6,73, N 6,88. Znaleziono: C 55,96, H 6,48, N 6,71.
Przykład IV. Cis-3-(2,5-dimetoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd w etapie A 2,5-dimetoksybenzaldehydem. T. t. 252-254°C (sól HCl). 1H NMR (CDCh) δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H9), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 18), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J= 18), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3), 6,48-6,62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5H). HRMS Obliczono dla C20H26N 2O2: 326,1995. Znaleziono: 326, 1959. Analiza: Obliczono dla C20H26N2O2· 2HC1· 0,3H2O:C 59,34, H 7,12, N 6,92. Znaleziono: C 59,33, H 6,96, N 6,76.
169 187
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze I wzór (I) w którym R oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentualnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C3-C 7)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (C1-C10)alkilu, (C1-Cw)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C1-C6)alkiloamino, (C1-Ce)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-C6)alkilu, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (C1-C10)alkilu, (CmCw)alkoksylu i trifluorometylu, znamienny tym, że związek o wzorze III wzór (III) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, poddaje się reakcji z (R2)-chlorowiec, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza chlor, brom, fluor lub jod, w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), i otrzymuje związek o wzorze II wzór (II) w którym R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie a następnie przeprowadza się redukcję związku o wzorze II.
    169 187
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek metaloorganiczny zawierający (R2) stosuje się bromek (R2)-magnezu lub (R2)lit.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III otrzymany przez reakcję związku o wzorze IV wzór (IV) w którym Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, ze związkiem o wzorze R1(C(O)X, w którym R1 ma znaczenie określone w zastrz. 1 a X oznacza grupę odszczepialną, następnie traktuje się otrzymany amid czynnikiem redukującym, albo ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, albo ze związkiem o wzorze R1 CH 2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze III z (R2)-chlorowcem lub związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2) prowadzi się w obecności katalizatora niklowego w temperaturze od około 0°C do około 60°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako katalizator niklowy stosuje się chlorek [1,2-bis-(difenylofosfino)etano]niklu(II) lub chlorek bis-(trifenylofosfino)niklu(II).
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III i o wzorze (R2)-chlorowiec, w którym R1 i R2 są takie same lub różne, a każdy R1 i R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z chloru, fluoru (C1-Ce)alkilu i (C1-Ce)-alkoksylu.
PL91309053A 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL169187B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53126590A 1990-05-31 1990-05-31
PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) 1990-05-31 1991-04-12 Preparation of substituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169187B1 true PL169187B1 (pl) 1996-06-28

Family

ID=24116944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297179A PL168236B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
PL91309053A PL169187B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297179A PL168236B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0532515B1 (pl)
JP (2) JPH0794439B2 (pl)
KR (1) KR0160142B1 (pl)
CN (2) CN1037768C (pl)
AT (1) ATE144498T1 (pl)
AU (1) AU648558B2 (pl)
BR (1) BR9106518A (pl)
CA (1) CA2080249C (pl)
CZ (1) CZ284663B6 (pl)
DE (1) DE69122866T2 (pl)
DK (1) DK0532515T3 (pl)
ES (1) ES2093099T3 (pl)
FI (1) FI101376B1 (pl)
GR (1) GR3022079T3 (pl)
HU (1) HU226529B1 (pl)
IE (1) IE911841A1 (pl)
IL (3) IL113011A (pl)
MY (1) MY107819A (pl)
NO (1) NO180083C (pl)
NZ (2) NZ238340A (pl)
PL (2) PL168236B1 (pl)
PT (1) PT97796B (pl)
RU (1) RU2077531C1 (pl)
WO (1) WO1991018878A1 (pl)
YU (1) YU48030B (pl)
ZA (1) ZA914133B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
CZ289960B6 (cs) * 1991-03-26 2002-05-15 Pfizer Inc. Způsob přípravy substituovaných piperidinů
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DK0613458T3 (da) * 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
AU5169693A (en) * 1992-12-10 1994-07-04 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
ES2105664T3 (es) 1993-05-28 1997-10-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion y resolucion de 2-fenil-3-aminopiperidina.
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0991622A1 (en) 1997-06-27 2000-04-12 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
AU5411799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Syngenta Participations Ag 3-substituted pyridine compounds and related synthesis
JP2011016751A (ja) * 2009-07-08 2011-01-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体
CN111808017B (zh) * 2020-08-05 2023-11-28 国家纳米科学中心 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用
CN116162055B (zh) * 2023-03-10 2023-09-12 山东汇智药物研究有限公司 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі

Also Published As

Publication number Publication date
FI101376B (fi) 1998-06-15
FI925415A0 (fi) 1992-11-27
CA2080249A1 (en) 1991-12-01
RU2077531C1 (ru) 1997-04-20
CN1183408A (zh) 1998-06-03
JPH05502238A (ja) 1993-04-22
KR0160142B1 (ko) 1998-12-01
IL98256A0 (en) 1992-06-21
BR9106518A (pt) 1993-05-25
JPH0794439B2 (ja) 1995-10-11
NO180083C (no) 1997-02-12
CA2080249C (en) 1996-11-19
DE69122866D1 (de) 1996-11-28
ATE144498T1 (de) 1996-11-15
NZ250217A (en) 1995-05-26
HUT68166A (en) 1995-05-29
IL98256A (en) 1995-11-27
YU96291A (sh) 1994-06-10
KR930700443A (ko) 1993-03-15
ZA914133B (en) 1993-01-27
NO924598D0 (no) 1992-11-27
CN1056876A (zh) 1991-12-11
CN1037768C (zh) 1998-03-18
CS162391A3 (en) 1992-02-19
AU7770391A (en) 1991-12-31
AU648558B2 (en) 1994-04-28
PT97796A (pt) 1992-02-28
MY107819A (en) 1996-06-29
NZ238340A (en) 1994-06-27
ES2093099T3 (es) 1996-12-16
GR3022079T3 (en) 1997-03-31
NO924598L (no) 1992-11-27
IL113011A (en) 1999-09-22
FI925415A (fi) 1992-11-27
NO180083B (no) 1996-11-04
FI101376B1 (fi) 1998-06-15
WO1991018878A1 (en) 1991-12-12
YU48030B (sh) 1996-10-09
PL168236B1 (pl) 1996-01-31
HU9203761D0 (en) 1993-03-29
HU226529B1 (en) 2009-03-30
PT97796B (pt) 1998-10-30
CZ284663B6 (cs) 1999-01-13
IL113011A0 (en) 1995-06-29
DE69122866T2 (de) 1997-02-20
JPH07206819A (ja) 1995-08-08
EP0532515A1 (en) 1993-03-24
JP2549609B2 (ja) 1996-10-30
DK0532515T3 (da) 1997-04-21
IE911841A1 (en) 1991-12-04
CN1154636C (zh) 2004-06-23
EP0532515B1 (en) 1996-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169187B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
US5143916A (en) Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands
EP0619806B1 (en) Preparation of substituted piperidines
PL167568B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL
US5387590A (en) Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1108613A (en) Pyrimido ¬2,1-a| isoquinoline derivatives
JPH0789966A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
PL179996B1 (en) Method of and intermediate products for obtaining salts of naphtyridinocarboxylic acids
JPH0678327B2 (ja) ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
IE832063L (en) 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2-propanols
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
JPS61152678A (ja) Ｎ‐置換されたアジリジン‐２‐カルボン酸誘導体、その製法並びに該物質を含有する免疫調整剤
US5594002A (en) Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
JPS6183172A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬
GB2162523A (en) Intermediates for syntheses of indole derivatives
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors