JPS6183172A - ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５〕オキサ
ゾシン誘導体、更にはその製造法及びそれをを効成分と
する向精神薬、特に抗うつ薬若しくは鎮痛剤に関するも
のである。

即ち、本発明は、下記一般式〔■〕　：（但し、Ｒ，及
びＲ２は、それぞれ水素原子。

ハロゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低
級アルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ３及びＲ４は、それぞれ低級アルキル基を表わすか、
又はＲ１及びＲ４が、ヘテロ原子を介するか又は介せず
して末端で結合して、隣接する窒素原子と共に複素環式
基を形成していることを表わし、且つ該複素環式基は反
応に関与しない置換基を有していてもよいことを表わし
；Ａは低級アルキレン基を表わし： ｍおよびｎはそれぞれ１〜４の整数である）で示される
新規なジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導
体並びにその無機酸塩、有機酸塩等の酸付加塩を提供す
るものである。

技術背景 ところで、かくの如きオキサゾシン環に２つのベンゼン
核が結合した構造の化合物としては、特開昭５０−１２
６６８９号公報により、ジベンゾ（ｂ、ｇ）（１，４）
オキサゾシン類が知られており、かかる構造の化合物は
抗レセルピン作用を有し、向精神剤、例えば抗うつ剤と
して有効であることが期待される旨、明らかにされてい
るが、その薬理作用についての具体的な間隙はなされて
いない。

本発明者等は、かかるオキサゾシンｍ１１体のうち、ジ
ベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導体に着目
して、その１２位に各種アルコキシ基を導入し、対応す
る各種イミダート誘導体を合成し、それぞれ薬理試験を
した結果、後述する実施例にも明らかにする如く、極め
て優れた薬理効果を有することを見い出したものである
。そして、本発明は、かかる知見に基づいて完成された
ものである。

発明の構成 要するに、本発明は、前記一般式（Ｉ）にて示される新
規なジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導体
並びにその酸付加塩を提供することにあり、そしてかか
る化合物を用いることによって、優れた向精神作用、特
に抗うつ作用或いは鎮痛作用を奏し得たのである。

また、かくの如き本発明に従う化合物は、下記反応式に
て示されるルートによって合成することが可能である。

〔但し、ＲＩ＋　Ｒｔ、Ｒ３＋　Ｒ４，ｍ及びｎは、そ
れぞれ前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、またＱは、−ＯＨまたは一〇Ｍ（但し、Ｍはアルカ
リ金属である）を表わす〕即ち、６，１１−ジヒドロ−
１２Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン−
１２−オン誘導体（ｎ）をハロゲン化剤と反応させて、
１２−ハロゲノ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５〕
オキサゾシン誘導体となし、次いでこれを対応するアル
キルアミノアルキルアルコラードＩ”■）と反応させて
、目的化合物の１２−（アルキルアミノアルキルアルコ
キシ）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導体（ｒ）を製造するこ
とができる。

なお、上記各一般式及び後述する一般式におけるＲ、及
びＲ２としてそれぞれ採用されるハロゲン原子としては
、４つのハロゲン原子のうちの何れをも採り得、好まし
くは弗素、塩素若しくは臭素であり、また低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル等の
炭素数が１〜６のものが好適に用いられ、更にトリハロ
メチル基としてはトリフルオロメチル基等があり、また
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ。

エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の
炭素数が１〜４のものが好適に用いられ、更に低級アシ
ル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル基のような炭素数が１〜４のものが好適に用いられる
ものである。

また、ｍ及びｎは、それぞれ１〜４のうちの何れかの整
数であり、両者は同一の数であっても、異なる数であっ
てもよい。

そして、前記反応の第り工程において、前記一般式（Ｉ
Ｉ）に示される化合物と反応せしめられるハロゲン化剤
としては、例えば五塩化リン、五臭化リン、三塩化リン
、三臭化リン、オキシ塩化リンなどが好適に使用でき、
その使用量は、通常、略等モル−１，２倍モル量の割合
で用いられることとなる。そして、本ハロゲン化反応は
、例えばヘンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒を用
いて、或いはそのような溶媒を用いることなく、ハロゲ
ン化剤それ自身を溶媒として使用し、化合物〔■〕にハ
ロゲン化剤を作用させて行なうものである。

この際の反応は、例えば８０〜１５０°Ｃに３〜１０時
間加熱することにより好適に進行せしめられ、化合物（
ＩＩＩ）を好収率にて得ることができる。

このようにして得られる化合物（Ｉ［［）は、分離精製
した後に次工程の反応に供してもよいが、分離精製する
ことなく、次工程の原料として使用してもよい。

また、前記反応プロセスにおける第２工程のイミダート
生成反応において、アミノアルキルアルコール若しくは
そのアルコラード〔■〕としては、Ｒ１及びＲ４として
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、を−ブチル、アミル等の炭素数１〜
６の低級アルキル基のものが好適に用いられ、両者は同
一であっても、異なっていてもよい。そして更に、Ｒ１
及びＲ４は、ペテロ原子を介するか若しくは介せずして
末端で結合して、隣接する窒素原子と共に複素環式基を
形成していてもよく、且つそのような複素環は、また、
反応に関与しない置換基を存していても何等差支えない
。そのような複素環、即ち−Ｎ　（Ｒ３）　（Ｒ４）に
よって表わされる複素環式基としては、例えばピペリジ
ノ、置換ピペリジノ。

ピロリジノ、置換ピロリジノ、モルフォリノ、置換モル
フォリノ、ピペラジノ、置換ピペラジノ。

ヘキサメチレンイミノ、置換へキサメチレンイミノ、ホ
モピペラジノ、置換ホモピペラジノ等がある。

さらに、基ニーＡ−として示される低級アルキレン基と
しては、例えばエチレン、プロピレン。

トリメチレン、ブチレン、ジメチルエチレン等の直鎖の
、或いは分岐鎖を有する脂肪族炭化水素基がある。

更にまた、Ｑが一〇Ｍの場合においてＭはナトリウム若
しくはカリウム等のアルカリ金属を表わし、一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされるアミノアルキルアルコラードは、所定
のアミノアルキルアルコールに、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、金属ナ
トリウム、金属カリウム等のアルカリ金属、ナトリウム
アミド若しくはカリウム−ｔ−ブチレートなどを、ベン
ゼン、トルエン、キシレン若しくはジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中で作用させることにより、容易に得られる
ものである。

なお、かくの如きイミダート生成反応は、適当な溶媒、
例えばベンゼン、トルエン若しくはジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中において、アミノアルキルアルコラードＣ
ＩＶＩに上記化合物（Ｉ［［）を０〜１５℃の温度下で
添加し、そしてその添加後、徐々に温度を上昇せしめ、
室温で１〜２時間攪拌した後、５０〜１５０℃で２〜１
０時間攪拌することにより得られるが、その際の反応温
度１反応時間等は実施に際して適宜選択することにより
、反応は好適に進行し、目的化合物ＣＩ）を有利に得る
ことができる。

また、このようなイミダート生成反応は、上述の式（Ｔ
Ｖ）におけるＱが−ＯＨであるアミノアルキルアルコー
ルをアミノアルキルアルコラードとして化合物（ＩＩＩ
）に反応させるのが常法であるが、別法として、アミノ
アルキルアルコールをそのままの形で反応させることも
できる。すなわち、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
エチルケトン等の脂肪族ケトン、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、若しくは
テトラヒドロフラン中において、化合物（Ｉ［Ｉ）とア
ミノアルキルアルコールとを、炭酸カリウム、ナトリウ
ムアミド、トリエチルアミン等を塩基として用い、２〜
１５時間、加熱還流下に攪拌することによって、目的と
する化合物（ｒ）を得ることができるのである。

なお、以上の反応において、反応後の反応混合物からの
目的化合物ＣＩ）の分離及び精製は、それ自体公知の手
段、例えば濾過、抽出、溶媒留去。

クロマトグラフィー、再結晶等の手段の任意の組合せで
行なうことができる。

そして、かくして得られる一般式（１）にて示される化
合物は、遊離塩基の形で使用することができ、またそれ
は生理学的に主要な酸付加塩の形で使用することも可能
である。かかる酸付加塩の例としては、各種の無機塩、
有機塩の形があり、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩及
びよう化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；リン酸
塩、硫酸塩、硝酸塩等のその他の鉱酸塩；蓚酸塩、酒石
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩。

クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホジ酸塩、サリチル酸塩。

安息香酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩のような
有機酸塩が挙げられる。

なお、本発明に従う化合物ＣＩ）を製造するに際して、
その原料となる式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であり
、その製造法に関しては本願出願人が先に出願した特願
昭５８−２０９４号に詳細に示されているが、その−例
を示せば、例えば次のような合成工程によって、製造す
ることが可能である。

（ｎ） （但し、Ｒ，、Ｒ，、ｍ及びｎは、それぞれ前記と同じ
意味を有する） 即ち、置換されていないか若しくはＲ３置換のサリチル
酸メチル（Ｖ）と、置換されていないか若しくはＲ２置
換の０−ニトロベンジルブロマイド（Ｖｌ）とを、メタ
ノール中において、ナトリウムメチラート存在下に反応
させることにより、式〔■〕で示される化合物を得、更
にこれを酢酸エチル中で塩化第一ス、ズと塩化水素によ
り還元し、式〔■〕で示される化合物を得、そしてかか
る化合物〔■〕のアミノ基を保護するため、ジクロロメ
タン中において２−ニトロフェニルスルフェニルクロラ
イドを作用させて、２−ニトロフェニルスルフェニル化
し、そして式（ＩＸ）で示される化合物を得、次いでか
かる化合物（ＩＸ）に、含水の有機溶媒（例えば、エタ
ノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒
）中において、水酸化カリウムを作用させて（この際、
触媒として１８−クラウンエーテルを使用してもよい）
、加水分解し、式（Ｘ）で示されるカルボン酸を得、そ
してこのカルボン酸（Ｘ）をジメチルホルムアミド中で
塩化チオニルとトリエチルアミンにより閉環させ、目的
とする原料化合物（ＩＩ）を得るのである。

そして、かくの如き本発明によって提供される化合物、
即ち前記一般式（ｒ）にて示されるジベンゾ（ｂ、ｆ）
（１，５）オキサゾシン誘導体並びにその酸付加塩は、
先に述べたように、本発明者等による詳細な薬理試験の
結果、中枢神経系に作用し、特に鎮痛作用、鎮静作用、
中枢興奮作用。

ムリサイド抑制作用及び抗カタレプシー作用を有するこ
とが明らかになったのであり、そしてこれらの作用から
、向精神薬として、特に抗うつ薬としての有用性が認め
られ、また鎮痛剤としての有用性が認められ、それらの
有効成分として使用することかできるのである。

かかる本発明化合物は、上述の如き優れた薬理作用を有
する医薬として、経口剤に用いられ得る他、所望に応じ
て非経口剤、例えば注射剤等の形態に製剤化され、用い
られ得るものである。なお、経口剤として用いる場合に
あっては、慣用の安定化剤、賦形剤を用いて製剤化され
、一般に２５〜３００■／人／日、好ましくは２５〜１
２５■／人／日の範囲で投薬されることとなる。かかる
製剤に用いられる安定化剤、賦形剤の例としては、デン
プン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウム等の公知のものを挙げることができる。

実施例 以下に、本発明の実施例を示し、本発明を更に具体的に
明らかにするが、本発明が、これらの実施例の記載によ
って何らの制約をも受けるものではないことは、言うま
でもないところである。

ジベンゾ（ｂ、ｆ’）　　（１，５） ２−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシン−１２−オン
の３．０ｇに、トルエン９０ｍ１及び五塩化リン２．７
ｇを加え、３時間、加熱還流下に攪拌した。次に、この
得られた反応生成物から溶媒留去Ｌ、残留ｅの２，１２
−ジクロロ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　（１，
５）オキサゾシンにトルエン５　Ｑ　ｍ　Ｉｔを加え溶
解し、この溶液を別に製したＮａ０ＣＨｚＣＨｚＮ（Ｃ
Ｈ：＋）ｚのトルエン溶液〔ジメチルアミノエタノール
５ｇをトルエン３　Ｑ　ｍ　１に溶解−し、これを窒素
気流中で室温攪拌下に水素化ナトリウム（油分散物中Ｎ
ａＨとして５５％含有）２．５ｇに滴下して加え、その
まま１時間および８０℃２０分攪拌した後、室温に冷却
した液〕中に、氷水による１０〜１５℃の冷却下に、滴
下して加えた。室温で１時間、１１０〜１２０℃で２時
間、加熱還流した後、室温に冷却し、析出物を濾去し、
濾過母液を溶媒留去した。残留物に酢酸エチル１００ｍ
ｎを加え、溶解し、飽和食塩水１００ｍｌで３回洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。更にその後、この
乾燥溶液から溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒・・・ＣＨＣ１３：　ＣＨ
３０Ｈ＝１９：１）に付した。その第２溶出部を集め、
溶媒留去し、残留物として、黄色油状物２．９ｇを得た
。これを放置することにより、結晶化し、その一部をエ
タノールより再結晶すると、融点ニア５〜７６℃、無色
プリズム品の２−クロロ−１２＝（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキ
サゾシンを得た。次に、上記粗結晶２．７ｇをエタノー
ル２０ｍ１に溶解し、さらにフマール酸０．９５　ｇを
エタノール３０ｍ１に溶解した液を加え、よく攪拌した
後、濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶する
ことにより、融点：１７９〜１８０℃、無色針状晶の２
−クロロ−１２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６
Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン・フマ
ール酸塩２．９ｇを得た。

Σ且且立丘 （遊離塩基）（ＣＤＣ７！、）δ： ２．３１　　（６Ｈ，ｓ） ２．７４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ５．０８　（２Ｈ，ｓ） ６．０４〜７．１２　（７Ｈ，ｍ） （フマール酸塩）ＣＤＭｓｏ−ｄ、）δ：２．３８　（
６Ｈ，ｓ） ２．９６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．５１　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）５．０７　（２
Ｈ，ｓ） ６．３８（２Ｈ，巾広Ｓ） ６．４８　（２Ｈ，ｓ） ６．６８〜７．４１　　（７Ｈ，ｍ） ＩＲ分析 〔遊離塩基）　ｖ　撃ｃｘｒ−’　：　１６４０　（；
　Ｃ＝　Ｎ　　）〔フマール酸塩）　弓コｃｍ−”　：
　１６６０　（：ＣＣ＝Ｎ−）元素分析 〔遊離塩基）　Ｃ＋　ｍ　Ｈ＋　ｑ　Ｎ　ｚ　Ｏ□ｃｘ
として理論値　Ｃ：６５．３５．　Ｈ：５．７９．　Ｎ
：８．４６実測値　Ｃ：６５．３０．　Ｈ：５．７９．
　Ｎ：８．４０〔フマール酸塩）Ｃ＋ａＩ（＋＋Ｎｚ０
ｚＣＩ−Ｃ４Ｈ，Ｏ，として 理論値　Ｃ：５９．１３．　Ｈ：５．１９．　Ｎ：６．
２７実測値　Ｃ：５８．９４．　Ｈ：５．２８．　Ｎ：
６．２３２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジ
ベンゾＣｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン−１２−オン
の３．０ｇをトルエン９０　ｍ　ｌ中に加え、さらに五
塩化リン２．５ｇを加えて、油浴上、３時間加熱還流下
に攪拌した。次に、溶媒留去し、残留物の２−ブロモ−
１２−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オ
キサゾシンにトルエン５０　ｍ　ｌを加えて溶解し、こ
の溶液を、別に製したＮ　ａ　ＯＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＨ
２Ｎ　（ＣＨ３）　ｚ　のトルエン）容液〔水素化ナト
リウム（油分散物中、ＮａＨとして５５％含有）２．１
５ｇに、３−ジメチルアミツブロバノール た液を、窒素気流中で滴下して加え、室温１時間、８０
℃で３０分加熱攪拌した後、室温まで冷却した液〕中に
、氷水による１０〜１５℃の冷却下に、加えた。室温で
２０分攪拌した後加温し、３時間加熱還流した。更に、
室温に冷却後、析出物を濾過して除き、溶媒留去した。

残留物に酢酸エチル１００ｍｊ！を加えて溶解し、飽和
食塩水１００ｍｌで３回水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

この乾燥溶液から溶媒留去し、その残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒・・・ＣＨＣ１３
：　ＣＨ３０Ｈ−１　９　：　１）に付した。

そして、その第２溶出部を集めて溶媒留去し、残留物と
して黄色油状物３．４ｇを得た。このものは、放置する
ことにより固化結晶し、その一部を７０％エタノールか
ら再結晶すると、融点＝７５〜７７℃．無色プリズム晶
の２−ブロモ−１２−（３−ジメチルアミノプロポキシ
）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｆ）（１，５）オキサゾシン
が得られた。

次いで、上記粗結晶の３．２ｇをエタノール２０ｍｌに
溶解し、これに、フマール酸０．　９　５　ｇをエタノ
ール３０ｍｌに溶解した液を加え、よく攪拌後、濃縮し
、析出する無色プリズム晶を濾取乾燥し、融点＝１９３
〜１９５℃の２−ブロモ−１２−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｒ）ＣＬ，５）オ
キサゾシン・フマール酸塩２．７ｇを得た。

凡旦且立近 〔遊離塩基）（ＣＤＣｌｚ）δ： １、９５　（２Ｈ，ｍ） ２、１　９　（６Ｈ，　　Ｓ） ２、３　６　（２Ｈ，　ｍ） ４、３５　（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４、９８　（２Ｈ，Ｓ） ６、４　７　〜７．１　９　（７　Ｈ，　ｍ）〔フマー
ル酸°塩）　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２、００　（２
Ｈ，　ｍ） ２、２８　　（６Ｈ，　　ｓ） ２、５９　　（２Ｈ，　　ｍ） ４、４２（２Ｈ．　　む、　　Ｊ＝７Ｈｚ）５、１　　
１　　（２Ｈ，　　ｓ） ６、５２　　（ＩＨ，　　ｓ） ６、７　４〜７．４　８　　（７　Ｈ，　　ｍ）ユＪり
辷近 〔遊離塩基〕ν冑ｃｎｒ−’　：　１６３５　＜＞　ｃ
　＝　Ｎ−）〔フマール酸塩〕ν；ｃｍ−’　：　１６
５０　（　；　Ｃ　＝　Ｎ　−）Ｅｌわ辷近 〔遊離塩基）ＣＩｑＨｚｌＮｚＯｔＢ　ｒとして理論値
　Ｃ：５８．６２．　Ｈ：５．４４，　Ｎニア、２０実
測値　Ｃ：５８．７８．　Ｈ：５．４８，　Ｎニア、Ｌ
６〔フマール酸塩）ＣＩｑＨｚｌＮｚＯｔＢ　ｒ　・１
／２Ｃ　ａ　Ｈ　４０　４として 理論値　Ｃ：５６．３９，　Ｈ：５．１８，　Ｎ：６．
２６実測値　Ｃ：５６．４９，　Ｈ：５．１９，　Ｎ：
６．２８ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシ フ（ｌヒし叉 ９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシン−１２−オン
の３．０ｇを、トルエン９０ｍｆ中に加え、さらに五塩
化リン２．７ｇを加えて、油浴上、３時間加熱還流下に
攪拌した。次いで、溶媒を留去し、残留物の９，１２−
ジクロロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｆ）（１，５）オキサ
ゾシンにトルエン５０ｍβを加え溶解し、更にこの溶液
を、別に製したナトリウム（油分散物中ＮａＨとして５
５％含有）１．２ｇに、２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）エタノール４．０ｇをトルエン５０ｍｊ！でン
容解した液を、室温において、窒素気流中で滴下して加
え、室’ｔＡ　１時間及び８０℃、３０分間攪拌した後
、室温に冷却した液〕中に、氷水による１０〜１５°Ｃ
の冷却下に加えた。そして、その得られた溶液から溶媒
留去し、残留物に酢酸エチル１００ｍ１を加えて溶解し
、飽和食塩水１００ｍ＃で３回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。次に、溶媒留去し、その残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒・・・Ｃ
ＨＣｌ３：　ＣＨｉＯＨ＝　１９　：　１）に付した。

その第２溶出部を集めて溶媒留去し、残留物として黄色
油状物を得、これをエタノールから再結晶し、無色微細
プリズム晶、融点：１０６〜１０７℃の９−クロロ−１
２−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ
ツー６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５〕オキサゾシン
２．０５　ｇを得た。

Σヱｌ盆扼　（ＣＤＣ１ｘ）δ： ２．２２　（３Ｈ，ｓ） ２．３８〜２．４３　（８Ｈ，ｍ） ２゜７Ｂ　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．４８　（２Ｈ，’：ｌ　　Ｊ＝６Ｈｚ）５．００　
（２Ｈ，ｓ） ６．６６〜７．２０　（７Ｈ，ｍ） 上且立択 ν平”−’　”　１６５０　（”：；　Ｃ＝　’Ｎ　　
）天１光梶　Ｃｚ＋Ｈｚ４ＮｚＯ□Ｃβとして理論値　
Ｃ：６５．３６．　Ｈ：６．２７．　Ｎ：１０．８９実
測値　Ｃ：６５．０８．　Ｈ：６．２９．　Ｎ：１０．
８０また、上記と同様の反応操作を行ない、第１表及び
第２表に示されるような、置換基の異なる各種の化合物
を合成した。なお、下記第１表及び第２表における置換
基は、次の一般式にて示されるものである。

実施例　４　　１２−（２−ジメチルアミノエト姿底 ６．１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｆ）（１，５）オキサゾシン−１２−オンの３．０ｇに
、トルエン９　Ｑ　ｍ　１およ−び五塩化リン３．Ｏｇ
を加え、３時間、加熱還流下に攪拌させた。次に、この
反応生成物から溶媒留去し、その残留物の１２−クロロ
−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　（１，５〕オキサ
ゾシンに、メチルエチルケトンｌｏｏｍｌ、２−ジメチ
ルアミノエタノール３．６ｇ及び無水炭酸カリウム３．
７ｇを加え、油浴上、６時間加熱還流下に攪拌した。得
られた反応液を一旦濾過し、不溶物を濾去し、濾液を溶
媒留去した。残留物を酢酸エチル１００ｍｊ！に溶解し
、飽和食塩水８０ｍｌで３回洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。更に、この乾燥溶液を溶媒留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
・・・ＣＨＣｊ３：　ＣＨ３０Ｈ＝　１９　：　１）に
付した。そして、その第２溶出部を集め、溶媒留去する
ことにより、黄色油状の１２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｆ〕　（１，５）オキサゾシン１．９ｇを得た。このも
のを、エタノールｌ　Ｑｍｊ！に溶解し、そしてこれに
、フマール酸０．７ｇをエタノール２０ｍｊ２に溶解し
た液を加えてよく混合した後、濃縮し、析出した結晶を
エタノールから再結晶することにより、１２−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、　　ｆ
）　　（１，５）オキサゾシン・フマール酸塩（融点：
１４７〜１４８℃、無色プリズム晶）１．７ｇを得た。

ここで得られた遊離塩基、及びそのフマール酸塩は、実
施例１と同様の方法で合成したものと融点、■Ｒが全く
一致したことにより、同定された。

ΣＸ旦立亙 〔遊離塩基）（ＣＤＣβよ）δ： ２．２９　（６Ｈ，ｓ） ２．７３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ５．０８　　（２Ｈ，ｓ） ６．６　８〜７．３　４　　（８Ｈ，ｍ）〔フマール酸
塩）（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２．４５　　（６Ｈ，ｓ） ３．０１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）４．５８　　（
２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）５．１６　　（２Ｈ，ｓ） ６．２６　　（２Ｈ，ｓ） ６．５９　　（２Ｈ，ｓ） ６．７６〜７．４８　　（８Ｈ，ｍ） 」Ｊじ辷近 〔遊離塩基〕　νｇ　　ｃｓ−１：　１６４５　ｇ　ｃ
　＝　Ｎ−＞〔フマール酸塩）　ｖ↓ｃｒｎ−’　：１
６５０　（：；Ｃ＝Ｎ　　）マススペクトル 〔遊離塩基）ｍ／ｚ　：　２９６　（Ｍ”　）デ」じれ
近 〔フマール酸塩）Ｃ＋＋Ｈｚ。Ｎ　ｚ　Ｏ□・Ｃ４Ｈ，
Ｏ，・１／３ＨｚＯとして 理論値：　　Ｃ：６３．１５．　Ｈ：５．９４．　Ｎ：
６．６９実測値：　　Ｃ：６３．１６．　Ｈ：５．７８
．　Ｎ：６．６０実施例　５Ｍ！ｕ 酢酸ストレッチング法により、前記実施例で得られた各
種ジベンゾ（ｂ’、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシ
ン誘導体について、その薬理効果としての鎮痛作用につ
いて調べた。得られた鎮痛効果としてのＥＤ、。値を、
下記第３表に示した。

なお、試験は、生後４週齢の体重２０〜２５ｇのｃｌｄ
系雄性マウスを約５時間絶食後、１群５匹として、５群
使用して実施した。また、検体（本発明化合物、以下同
じ）の経口投与１５分後に、０．７％酢酸（生理食塩液
で希釈）０．１ｍ６／１０ｇ（体重）を腹腔内に投与し
ておこるストレッチング症状の回数が、対照群の半数以
下のものを鎮痛効果プラスとし、悉無律反応（ａｌｌ　
ｏｒ　ｎｏｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ）に基づいて有効率を
求め、リッチフィールド・ウィルコクリン（１，ｉ　ｔ
ｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｓｏｎ）法により、ＥＤ
ｓ。値の比で求めた。検体は、水溶液とするか、若しく
は０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液
で）翫濁液とし、適用容量が０．２ｍｊ！／　１０　ｇ
　（体重）になるよう調整して投与した。対照群には、
水若しくは０．２％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム７容液を投与した。

なお、表中の置換基（Ｒ＋、Ｒｚ＋　Ａ、Ｒ３，Ｒ４）
は、下記一般式にて示される化合物におけるものであり
、また以下の実施例における置換基も同様な意味を有す
るものである。

実施例　６　　ムリサイド抑制乍用 生後１０〜１１週齢の体重２４０〜２５０ｇのウィスタ
ー（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄性ラットの両側嗅球を吸引除去
し、その術後７日以後に、５分間以内にマウスを噛み殺
す（ムリサイド：　ｍｕｒｉｃｉｄｅ）ラットを選別し
、次に検体投与約３０分前にムリサイド（５分以内）を
発現したラットを１群５匹用いた。

検体は、注射用蒸溜水に溶かすか、または０．２％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液で懸濁液とし、
適用容量が０．５ｍｌ／　１００　ｇ　（体重）になる
よう調製し、投与した。

ムリサイド抑制率は、検体の２０■／ｋｇ又は４０■／
　ｋｇ用量腹腹腔投与後、１時間目にムリサイド（５分
以内）を発現しない動物をムリサイド抑制とみなす悉無
律反応に基づいて求めた。

その結果、本発明化合物の殆どにムリサイド抑制作用が
認められた。第４表には、その−例が示されている。

実施例　７　　抗カタレプシー 生後５週齢の体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスに
、レセルピン２．５■／　ｋｇ　ヲ腹腔内に投与し、そ
の１時間後に検体を４０■／　ｋｇ又は８０■／　ｋｇ
用量経口投与して、検体投与２〜３時間後におけるカタ
レプシーを観察した。

カタレプシー観察は、マウスを直径２１ｍ、高さ４ｃｍ
の針金の上部に前肢をのせて行ない、一定の姿勢に置い
たとき、３０秒以上そのままの姿勢を保つものをカタレ
プシー陽性とし、また３０秒以内に上記のカタレプシー
を抑制するものを抗カタレプシー陽性として、それらの
比率からカタレプシー抑制率を求めた。

標準品として、現在汎用されているイソプラミン、クロ
ミプラミン、デシプラミン及びアミトリブチリンを用い
、上記と同用量の経口投与における抗カタレプシー作用
を求め、本発明化合物と比較した。

得られた結果を、下記第５表に示す。

姻 綽ｐ 実施例　８　　マウス　゛　−′テφ観察による中止後
５遇齢の体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウス一群３
匹を用い、アーヴインの方法に基づいて、悉無律法によ
り、中枢作用、自律神経作用。

急性毒性等の指標となる３４項目の行動について、検体
を１００，２００若しくは４００■／ｋｇ用量経口投与
、又はｓｏ、ｔｏｏ若しくは２００■／眩用量腹腔内投
与し、その２時間後まで経時的に観察を行なった。

検体は、経口投与の場合には、精製水に溶かすか若しく
は０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁
液とし、また腹腔内投与の場合は、生理食塩水に溶かす
か若しくは０．２％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム懸濁液として、適用容量が０．２ｍ６／１０ｇ（体
重）になるように調製して投与した。

その結果、下記第６表に示されるように、本検体の殆ど
のものには、鎮静作用、中枢興奮作用。

および交感神経興奮作用がみられ、更に検体によっては
、体温下降作用も観察された。

手続ネ甫正書（自発） 昭和５９年１１月−２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わす
   か、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテロ原子を介するか又
   は介せずして末端で結合して、隣接する窒素原子と共に
   複素環式基を形成していることを表わし、且つ該複素環
   式基が反応に関与しない置換基を有していてもよいこと
   を表わし； Ａは低級アルキレン基を表わし； ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の整数である） で示される新規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサ
   ゾシン誘導体またはその酸付加塩。 （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の整数であり； Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿３、及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル
   基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテロ原子を
   介するか又は介せずして末端で結合して、隣接する窒素
   原子と共に複素環式基を形成していることを表わし、且
   つ該複素環式基が反応に関与しない置換基を有していて
   もよいことを表わし； Ａは低級アルキレン基であり； Ｑは−ＯＨまたは−ＯＭ（但し、Ｍはアル カリ金属である）を表わす〕 で示される化合物と縮合反応させることを特徴とする、
   下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａ、ｍ及び
   ｎは、それぞれ前記と同じ意味を有する）で示される新
   規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体
   またはその酸付加塩の製造法。 （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり、ｍ及
   びｎは、それぞれ１〜４の整数である） で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍ及びｎは、それぞれ前記と
   同じ意味を有し、Ｘはハロゲンを表わす） で示される化合物を生成せしめ、更にこれを、下記一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基
   を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテロ原子を介
   するか若しくは介せずして末端で結合して、隣接する窒
   素原子と共に複素環式基を形成していることを表わし、
   且つ該複素環式基は反応に関与しない置換基を有してい
   てもよいことを表わし； Ａは低級アルキレン基であり； Ｑは−ＯＨまたは−ＯＭ（但し、Ｍはアル カリ金属である）を表わす〕 で示される化合物と縮合反応させることを特徴とする、
   下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａ、ｍ及び
   ｎは、それぞれ前記と同じ意味を有する）で示される新
   規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体
   またはその酸付加塩の製造法。 （４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わす
   か、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテロ原子を介するか又
   は介せずして末端で結合して、隣接する窒素原子と共に
   複素環式基を形成していることを表わし、且つ該複素環
   式基は反応に関与しない置換基を有していてもよいこと
   を表わし； Ａは低級アルキレン基を表わし； ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の整数である） で示されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン
   誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする向精神薬。 （５）向精神薬が抗うつ薬である特許請求の範囲第４項
   記載の医薬。 （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わす
   か、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテロ原子を介するか又
   は介せずして末端で結合して、隣接する窒素原子と共に
   複素環式基を形成していることを表わし、且つ該複素環
   式基は反応に関与しない置換基を有していてもよいこと
   を表わし； Ａは低級アルキレン基を表わし、 ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の整数である） で示されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン
   誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする鎮痛剤。