JPS62190150A - アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 - Google Patents

アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途

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JPS62190150A JP62018769A JP1876987A JPS62190150A JP S62190150 A JPS62190150 A JP S62190150A JP 62018769 A JP62018769 A JP 62018769A JP 1876987 A JP1876987 A JP 1876987A JP S62190150 A JPS62190150 A JP S62190150A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（３，４−ジクロルベンジル）−２−アミ
ンエタノールから銹導される新規のアミノアルコール、
その製造法および特に治療への用途に関するものである
。
発明は、 Ｉ の構造式を有する新規のアミノアルコールに関するもの
であり、 と＼でＲ１は低級アルキル、Ｒ７はＨまたは低級アルキ
ル、Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級フ
ェニルアルキルまたは環に炭素原子３〜６箇を有する低
級シクロアルキルアルキル、またはＲ２がＨのときには
低級アルカノイル、低級フェニルアルカノイル、または
環に炭素原子３〜６箇を有するシクロアルキルカルボニ
ルでアリ、またはＲ２と几、とがそれらが結合している
窒素原子と一緒になって５〜７！ＩＩ連結で飽和したヘ
テロ環を形成し、そのヘテロｍはその窒素原子に直接結
合しない第二のへテロ原子として、酸素、硫黄または窒
素を含み、後者の窒素へテロ原子は多分Ｃ−Ｃのアルキ
ル基およびそれらの酸付加塩を担う。
低級アルカノイルおよびアルキル基は直ｔＩあるいは分
岐鎖で、１〜５炭素原子を有し、アルケニル基は２〜５
炭素原子を有するのが好ましく、特に好ましいのは３箇
の炭素原子を有することであす、一方シクロアルキル基
は３〜６箇の炭素原子を有するのが好フしい。
本発明による化合物と付加醒を形成する特に治療的に容
認される酸としては、例とし５て鉱酸または有ＮＩ４酸
、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、カンフオスルホ
ン酸、クエン酸、工ｆンスルホン酸、７マール酸、臭化
水素酸、塩化水素酸、乳敵、マレイン酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、硝酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ　ａ
ｃｉｄ　）　、燐酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハ
ク酸、硫酸、酒石酸が挙げられる。
本発明は構造式（１）の化合物のう七ミ型および光学的
活性型両方に関するものである。
本発明による化合物は中枢神経系（ＳＮＣ）に作用シ、
アミノアルコールには期待されていない鎮痛作用も有す
る。そこで本発明は化合物（Ｉ）を鎮痛剤として、およ
び中枢神経系に作用する槃物として利用することを目的
としている。
本発明による化合物の中で、ｌｔ　がメチル基、Ｒ２が
水素またはメチル基、Ｉｔ、が水素またはメチル基であ
る化合物がより一層好ましい。
本発明はまた、発明の化合物の製造法にも向けられ、そ
の製造法は、構造式 を有する酸を硼素または水素化アルミニウムで還元して
、１ｔ２およびＲ３が水素である化合物（Ｉａ）を生成
し、構造式 ％式％） を有する試薬と化合物（Ｉａ）とを反応させることによ
って刈・２Ｌが環化してヘテロ環を形成する化合物（Ｉ
ｂ）を生成し、この試薬においてＸとＸ′は同じもので
も異なるものであってもよいがハロゲンでアｉ」、Ｒ５
は単一の原子価結合で、ｍとｎは１〜３の整数で、ｍ　
十ｎは４に等しいかそれ以上で、６に等しいかそれ以下
であシ、さもなければＲ３は酸素、硫黄またはＮ几、て
Ｒ６はＨまたはＣ５〜Ｃ４のアルキルで、ｍとｎは１〜
３の整数−ｃ、ｍ＋ｎは３に等しいかまたはそれ以上で
あるか５以下である：さらｌ／ｃ夙がアルカノイル、フ
ェニルアルカノイルまたはシクロアルキルカルボニルで
ある化合物（ＩＣ）　？：ｎ造するために、化合物（ｌ
ａ）を、８造式Ｒ，−ＣＯＸを有するアシル化剤でアシ
ル化し、このアシル化剤においてＸはハロゲンで、Ｒ４
はＢ、■すぐ下位の同族体であろ：さらに、ＩＬ２がＨ
でＲ１がアルキル、アルケニル、フェニルアルキルまた
はシクロアルキルアルキルである化合物（Ｉｄ）を製造
するために、Ｘがハロゲンであるアルキル化剤几、−Ｘ
を用いて化合物（Ｉａ）をアルキル化するか、または硼
￥ｃ′または水素化アルミニウムによって化合物（Ｉｃ
）を還元するか、またはｍ造式 を有する化合物を硼薫または水素化アルミニウムで還元
し、さらにＲ３がアルキルで、垢が凡、と等しい化合物
（Ｉｅ）を製造するために１蟻酸の存在下で化合物（Ｉ
ａ）を構造式Ｒ４−ＣＨ０のアルデヒドと反応させ、さ
らに）Ｒ２がアルキルで垢がアルキル、アルケニル、フ
ェニルアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化
合物（Ｉｅ）を製造するために、化合物（Ｉｄ）を蟻改
の存在下で構造式Ｒ４０ＨＯのアルデヒドと反応させ；
さらに化合物＋１）を酸と反応させて酸付加塩を製造す
ることから成る。
本発明による化合物の製造法を次の表ＡＫまとメル、ジ
クロロベンジル基は表Ａの化合物群には示されていない
。
表　　　Ａ 本発明による化合物を製造するための出発化合物は構造
式（Ｉｔ）および債の光学的活性またはラセミ型アミノ
酸である： （Ｉｆ）　　　　　　　　（Ｆ／）　　　　　ｆＬ・こ
＼でＲ１は構造式（Ｉ）と同じに定義づけられた低級ア
ルキル基で、Ｒ４は水素、低級アルキル基、低級フェニ
ルアルキル基またはシクロアルキル基で、ＲＪａ几、の
すぐ下位の同族体である（　Ｒ，−−ＣＨ，Ｒ，）。
ＷＩ構造式■）および（ト）の化合物は種々の方法によ
って製造することができる。その中にはフランス明細書
第７７０２３６０号の実施例１および２に記載されてい
る、先づ３，４−ジクロロベンジル地化物または臭化物
を、構造式（ＩＩ） −するイソシアノエステルと縮合させることか−る方法
も含ま九る。（ｆｆｉ）において几、はこの罰二砂した
ような低級アルキル基、Ａは分子量のいアルキル基で、
前記明細書の実施例１によ構造式■のう七ミ型アミノ酸
が得られる。
“記明ａ日の実施例２の方法なこれら化合物に応用する
と、う七１ｍおよび光学的活性型の構造式Ｎ化合物な得
ることもできろし、光学的活性型の構造式１アミノ酸も
得ることができる。
表Ａで示されるようにＲ１がこの前に定められたように
低級アルキル基である化合物ｌａ　、　ｌｂ。
ｌｃ　、　ｌｄ　、および１ｅは、本発明の−ｉ幇造式
ｌの化合物と一致し、次の反応によって化合物■および
■から製造される： 構造式１ａの化合物は０、硼葉または水素化アルミニウ
ムのような還元剤の作用下で、反応（ａ）によって化合
物■のカルボキシル基を還元することによって得られる
、 構造式１ｂの化合物は、反応（ｂ）により、構造式Ｘ　
　（ＣＨ２）ｍ−几、−（Ｃ）１２）ｎ−Ｘ’を有する
化合物による、化合物Ｉａのアミ７基の環化反応によっ
て得られる、上記構造式においてＸおよびＸ′は同じで
あっても異なってもよいが、沃素、臭素または塩素のよ
うなハロゲン原子であり、Ｒ５は原子価結合であるか、
またはｌ！！！素原子、硫黄またはＮ几。
をあられし、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル、ｍ
およびｎは１，２または３であり、生成した化合物１ｂ
の特徴は、構造式Ｉの基鵬およびＲ１がそれらが結合し
ている窒素原子と共に、５〜７原子で飽和されたヘテロ
環を形成し、それが窒素。
酸素または硫黄によって構成される第二のへテロ原子を
含み得ることである、 ｗＡ造式１ｃの化合物は反応（Ｃ）によシ、化合物１ａ
を構造式 のアルカメイルハロゲン化物でＮ−アシル化スることに
よって製造される、 こ−においてＸは塩素または臭素のようなハロゲン原子
、Ｒ４は低級アルキル基ｌたは低級フェニルアルキルで
あり、Ｒ４はＲ，のすぐ下位の基であり（Ｒ，、ＣＨ２
Ｒ４）　、またはＲ４はシクロアルキルである、 構造式１ｄの化合物は化合物１ａ　、　ＩＣＩ　Ｎから
次の反応によって製造される： （ｄ）　ＸがＪＡ素のようなハロゲン化物であり、Ｒ。
がアリル基のようなアルケニルである構造式Ｒ，−Ｘを
有するアルケニルハロゲン化物を構造式１ａの化合物と
反応させると、相当する肪導体１ｄが生成する、 （ｄつは、既述の化合物ＩｃのＮ−アルコイル基を反応
（ａ）で用いたと同じ還元剤によって還元し、化合物Ｉ
ｄを得ることから成る、この場合Ｉ七、は低級アルキル
基、低級フェニルアルキル基、またはシクロアルキルア
ルキル基でおル、 （ｄ’）＃Ｌｉ、既述の化合物■のカルボキシル基およ
びＮ−アルフィル基両方を前記の還元剤で還元して、反
応（ｄ′）によって得られるものと一致する化合物Ｉｄ
を生成することから成る、 構造Ｉｅの化合物の製造は、化合物ＩａおよびＩｄを基
にして、次の反応によって行われる：Ｔｅ）　ｍ造式Ｉ
ａのアミノアルコールを、ｍｉ弐Ｒ４−ＣＩ（０を有し
、Ｒ４が水素または低級アルキル基であるアルデヒドの
作用下で還元的ジアルキル化し、蟻酸が構造Ｉの化合物
の生成を可能にする、この化合物において、Ｒ３および
Ｒｓは同じもので、低級アルキル基、特にメチル基であ
る。
（ｅ′）反応（ｅ）で述べた還元的モノアルキル化によ
って、ｍ造Ｉｄの化合物から化合物Ｉｅが生成する、こ
の化合物ＩｅにおいてＲ２は低級アルキル基、特にメチ
ル基で、鳥は、反応（ｄ）　、　（ｄ’）および（ｄつ
によって生成するＩｄの相当する基である。
前述のように、本発明による化合物は次の反応によって
得られる： 還元：　（ａ）　、　（ｃｌ’）　、　（ｄ’）モノア
ルキル化またはジアルキル化：　（ｂ）　、　（ｄ）　
。
ｔｅｌ　、　（ｅ’） アシル化：（Ｃ） 還元反応は、カルボキシル基のカルボニル基および／ま
たはアミド基を還元してそれぞれ第一級アルコールおよ
び／または第二級アミン基を生成することから成る。
これらの反応は既知の１舒および試別を使用する、これ
らは″″最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　’１１１８ページ（Ｊ、
　Ｍａｒｃｈ、第２フランス版、１９７７　、　？＋４
ｃ　Ｇｒａｗ　１（ｉｌｌ　）に掲載の表にまとめられ
ている。硼素および水素化アルミニウム誌導体のような
還元剤はこのような反応を行うのに有効であることが示
されている。これは特に水素化アルミニウムーリチウム
およびボランジメチルスルフイツト錯化合物（以後はＢ
ＳＭと記す）について言える、後者はよシ好ましい試薬
である。
還元は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン（
Ｔ　ＨＦ　）のような溶媒の、非解離性中性媒質中でお
こる、Ｔ　１１Ｆはよシ好ましい溶媒である。
反応を完全にするために、ＢＭ８化合物は還元すべき化
合物に比して化学ａ論的過剰に用いられる。この過剰は
、使用する構造の性質の関数として１ちまちであり、一
方では還元すべきカルボニル基の数によって、他方では
上記構造中にＢＭＳと反応する他の基または官能基が存
在するかどうかによって定まる。こうして特殊の場合に
は処理化合物１モルあたり２〜８モルのＥＭＳが使用さ
れるが、好ましい量は化合物Ｉｃ　１モルにつきぷ侶２
５〜３，５モル（反応ｄ’）および化合物■およびＮ１
モルにつき４〜６モルである（反応ａおよびｄ″）。
還元反応を受りる化合物、すなわち１〜１０重量部分を
、湿気が入らないようＫして、窒素気流下で、１００容
量部分のＴＨＰに加える、より詳しく述べると、３〜７
部分が１００部分中に加えられる。あらかじめ定められ
た量のＢＭＳを加え、その後その混合物を還流して全体
的反応を行わしめる。これには３０分から１０時間か＼
る。しかし最も好ましい時間は３〜５時間である。その
後メタノールを加え、次に水酸化ナトリウムを加えるこ
とによってアミノアルコールが還元剤との複合体から放
出され、遂には実施例に記した一般的方法によって分離
される。
モノアルキル化およびジアルキル化反応はアルキルハロ
ゲン化物の作用によるか、または還元的アルキル化と呼
ばれるアルデヒドおよび蟻酸の作用によって行われる。
第一の場合（反応すおよびｄ）には、使用する溶媒はア
ルキルハロゲン化物に関して不活性であシ、たとえばト
ルエンおよびアセトニトリルである。一般には、選択し
た溶媒２〜３リツトルに溶かした０、５〜１．５　ｍｏ
／のハロゲン化物が、アルキル化を受ける化合物１モル
に使われる。好ましい比は、反応生成物１モルにつき臭
化または沃化アルキル０．８５〜１．２０モルである。
任意に塩基が加えられる、これは、無水炭酸ナトリウム
のような鉱物性のものか、トリエチルアミンのような有
機性のもので、反応を助けるためのものである。
反応温度および時間の条件は、溶媒の性質および化合物
の反応性に合わせて定められ、２３／４℃と３７４℃の
間で、１〜２４時間である。適当な温度および時間は４
０〜１１０℃、２〜５時間である。
それからアルキル化合物を分離し、実施例に記載の一般
的方法によって精製する。
第二の還元的アルキル化の場合には（反応ｅおよびｅ′
）、反応は、先づ前記のアルデヒドＲ４−ＣＨｏをアル
キル化を受ける化合物と反応させることから成る。分離
しない中間生成物をその後純粋な蟻酸で還元する；反応
の第一の部分は２０〜５０℃の温度で行われ、第二の部
分は６０〜１ｏｏ℃で１〜５時間行われる。
一般に、既述の方法で行うモノアルキル化またはジアル
キル化は、アルキル化すべき化合物１モルにつき１．２
〜３．５モルの純粋なアルデヒドまたはそのアルデヒド
の３０〜４０重量％水溶液、および２〜５モルの純粋な
蟻酸を必要とする、蟻酸の還元作用は混合物を９０〜１
ｏｏ℃で１〜２時間加熱することによって得られる。
前述のアシル化反応（Ｃ）は、トルエンのような無水単
相媒質中でトリエチルアミンのような有機塩基の存在下
で行うかまたは、水−１，２−ジクロロエタン混合物の
ような二相媒質中で水酸化ナトリウムの存在下で行うか
どちらかである。どちらの場合も、酸塩化物を化学′ｆ
！ｉｋ論的割合で用いるが、使用するアミノアルコール
より少量用いる。
冷たいま＼加えられ、その後酸塩化物を０．５〜１モル
の割合で加える。反応はその混合物を０〜３０℃の温度
で１〜５時間撹拌することＫよって行われ、より好まし
くは温度１０〜２０℃で１〜２時間撹拌し、その後生成
物の分離のために同じように処理する。
英国特許第１４３４８２６号２ページ３７〜４２行に、
本発明による化合物を包含するアルフール類の非常に一
般的な構造式が示されている。しかし詳細な製造法また
は正確な実施例は与えられていない。
これらのアルコールは薬物学的活性をもつとは記されて
いない。それらは実際、製造されたことのなＶ、新規の
化合物であって、報告されている構造式は単に推測に過
ぎない。
本発明は、既知の方法を使用する次の実施例によって、
限定きれることなく説明される。しかしながら二、三の
定義づけが必要である。
抽出過程中、期待される化合物を含む有機相を、水オた
は塩化す）　ＩＪウム飽和溶液で抽出することにより洗
浄し、この洗浄液が最後は中性になる〇残留水は、溶牟
、ｒを溶去する前に、無水硫酸ナトリウムのような脱水
剤上に数時間置くことによって除去される。溶媒の蒸発
は真空および水浴上で行う、水浴の温度は除去すべき溶
媒の佛点に合わせる。結晶化によってｍｉする化合物の
場合には、この目的のために用いる溶媒は本文中に記載
され、または得られる化合物の沸庖の蒸気に従う。固体
。
結晶または無晶形の形で分離された化合物を真空中で−
・定３ｉ　ｆＬＫなるまで加熱して残っている溶媒な除
去する。実施例１に記載される操作法により、生成化合
物塩酸塩が系統的に製造される。
さらに、本発明による化合物の純度、確認および物理化
学的特性をこの後に簡単に明示される方法によって調べ
る。
融点１ｄ’　ｌ　ト５−ＦＰＩ　（ＭｅｔｔｌｅｒＦＰ
ｌ　）　　’装置を用いる毛細管法によって測定し、補
正は行わない。
純度Ｆｉ薄層クロマトグラフィーによってチェックする
： 支持体ニジリカゲル６０Ｆ２５４１！！造元メルク） 付ｓ１！ｔ：約１００　ｍｃｇ 溶出二次の混合物中で１０口まで上昇 Ａ−ブｐ　７−　ル：酢酸；水８　：　２　：　２（ｖ
／ｖ／ｖ）Ｂ−塩化メチレン：メタノール９　：　１（
Ｖ／Ｖ）Ｃ−塩化メｆし：、ｔ　：　ｌ　ｐ　／−ル９
．５　：　０．５（Ｖ／’Ｖ）Ｄ−塩化メチレン：ア七
トン８：２（Ｖ／り発現：波長２５４　ｎｍの紫外脳下
でプレートを観察し、その後ドラーゲンドルフ試 薬を！２ｇ彷ニブレートを観察する。
実施例には、用いた溶媒の移動距離とＲｆ値が記されて
いる。光学活性を２　ｄｍ長さの管で測定する。
提案された構造をもつ、生成した化合物の確認は、６０
　ＭＨｚ　Ｋおける陽子の核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ
ＮＭＲ）によって行われた。生成化合物をジューテロク
ロロホルム（ＣＤＣＪ、　）だけに溶かすか、またはジ
メチルズルフオキシド（Ｄ−６）と混合した。
シグナルの性質と、標準として用いたテトラメチルシラ
ンと比較した、それらシグナルのｐ−ｐ、ｍ−であられ
した転位と、それらが有する陽子の数とを、各スペクト
ルについて示した。酸化ジューチリウム添加後いわゆる
１交換可能の（ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　’陽子
も参照される。
全文を通じて、テトラヒドロフランはＴＩ（Ｆ。
ボランージメチルズルフイツドｑＢＭｓと配す。
実施例 実施例１ 構造式１−Ｒ，−ＣＨ５ｉ　Ｒ２−Ｒ，−Ｈテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）６２５−およびそれに続いて（±）
２−（３，４−ジクロロベンジル）−アラニン２４．８
９　（０，１ｍｏｌ　）を、湿気が入らないように防御
した反応器に、窒素気流下で入れる。
ボランージメチルズルフイツド（８Ｍ８　）錯化合物３
　Ｂ、　０９　（０，５ｍｏｌ　）　Ｙ、生成した懸濁
液に、温度２０℃で３０分間に亘って１滴づつ加える。
周囲温度で１５分間撹拌を続ける。それから混合物を４
３Ａ時間還流する。５℃に冷やした後、２０℃を超えな
いようにしてメタノール７５−を徐々に加え、それから
同じようにしてＮ−水酸化ナトリウム溶液７５−を加え
る。生成した懸濁液を一晩放置し、不溶物をろ過して除
去する。ろ液を真空および水浴上で蒸発させると白色残
渣があられれる、それを水５００−にとる。その混合物
に濃塩酸（ａ−１，１８）を加えてｐＨ１の酸性にする
。
得たｍ液をエーテル１５０−で２回抽出する。
エーテル層を除去し、濃水酸化ナトリウム溶液（ｄ−１
，３８°）を加えて、冷時ｐＨ１２にアルカリ性にし、
次に塩化ナトリウムで飽和させる。
アルカリ性混合物をエーテル２００−で３回抽出し、合
一したエーテル相を塩化ナトリウム庭和溶液で洗い、そ
れから乾燥させろ。エーテルを溶去すると、アミノアル
コールが白色、無晶形固体残渣の形で得られる。
重１１：２１．５ｇ　　収率：９１．８％ｍ、ｐ、　−
９６℃　　　ＴＬＣ：Ａ−０，７’Ｈ−１’＋但（ＣＤ
ＣＪ、）ｉ　０．９５　Ｃ８、３Ｈ）　　ｉ　２．２５
（ｓ　、　３　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　；　
２．、６５　（Ｓ　ｒ　２Ｈ）；３．３０　（ｓ　、　
２Ｈ）　ｉ　６．９０−７．４０（ｍ、３Ｈ）。
塩酸塩＝アミノアルコール２１９　（０，０９ｍｏＡ’
　）を塩化メチレン２２０−に溶かす。撹拌しながら、
１０℃以上にならないようにして、３Ｎ−塩酸エーテル
９０ｄ′？：加える。１５分後浴媒を蒸発させ、残渣を
再び同じ方法で塩化メチレン２２０−１および３Ｎ−塩
酸エーテル６０−で処理する。蒸発後得られた粗生成物
を、エタノール１５０−およびエーテル３００ｄの混液
中で結晶させることにより精製する。Ｍ製した結晶性化
合物をろ取し、真空中４０℃で乾燥する。
重量：ｌｃ＋、６ｇ　　収率：　８０．５％ｍ、ｐ、−
１７１℃ 分析　Ｃ，ｏＩ−４，、ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ４４，３９、Ｈ５，２２、ＣＩ　３９．３
１　。
Ｎ５．１８，０５．９１ 検出値　　Ｃ４４，４４、Ｈ５，１５、ＣＩ　３９．２
０　。
Ｎ５．１６，０６．０５ 構造式１　：　Ｒ，−ＣＨ，ｉ　Ｒ，＝Ｒ，−Ｈ（＋）
２−（３，４−ジクロロベンジル）−アラニン２３．０
９　（９２ｍｍｏｌ　）を上記の操作法ニヨリ還元する
と、対応する右旋性アミノアルコールが得られる。
重量：２０．０９　　　収率−９量８％ｍ、ｐ、８６℃
　　　ＴＬＣ：Ａ；０．７〔α）２１１′−＋１．６’
　　（Ｃ−ｓ％、メタノール）１Ｈ−ボａ（ｃ’ｘｚ、
）は実施例ＩＡの生成物に同じ。
ｍ’　収率−９２，２％、ｍ、ｐ、１　４　４　℃（ア
セトン）分析　Ｃ１゜Ｈ，４Ｃ１，Ｎ。
計算値％　Ｃ４４，３９、Ｈ５，２２、ＣＩ　３９．３
１　。
Ｎ　５．１　８　　、　０５．９１ 検出値　　Ｃ４４，３３Ｈ５，２４ＣＪＬ３９．２ＯＮ
　　５．１　０　　０５．７　５ Ｗｉ式１　：　Ｒ，−ＣＩ（、；　Ｒ，−Ｒ，−Ｈ上の
実施例と同じ操作法を用いて、＠２−（３゜４−ジクロ
ロベンジル）−アラニン６　Ｑ、　０９Ｃ２４２ｍｍｏ
ｌ）を還元することによって左旋性アミノアルコールを
得る。粗生成物をエーテル−ヘキサン混液中で結晶させ
ることによシ精製した。
１量：５５．６ｇ　　収率−９８，１％ｍ、ｐ、３５℃
　　　ＴＬＣ：Ａ；０．７〔α〕２０−１．８°　（Ｃ
−５％、メタノール）’Ｈ−揶徂（ＣＤＣＪ、）はＩＡ
およびＩＢに同じ。
実施例２ ’１ｊＦ４式Ｉ　　Ｒ，−ｃ）Ｉ（ＣＨ，）、　；　ｕ
２−几、　−Ｈこの化合物は出２−イソプロピル−２−
（３゜４−ジクロロベンジＡ／）−グリシン６７．２　
ｇ（０，２４３ｍａｉｌ　）から、実施例１人の操作法
によってｇ遺される。
抽出溶媒の蒸発後、生成化合物は無晶形白色固体の形で
得られる。
重量：３９．０ｇ　　収率−６１，２％ｒｎ、ｐ、　ａ
−８５℃　　　ＴＬｃ：Ａ：０．７用−Ｍ屓■Ｃ６，）
　：　０．８５　（ｄ　、　３Ｈ）　ｉ　１．００（ｄ
、３Ｈｉ１．３５−ＺＯＯ（ｍ、４Ｈ，３Ｈｅｘｃｈａ
ｎｇｅａｂｌｅ　）　；　２＋６５　（Ｓ　、　２Ｈ）
；　６．９０−７．４５　（ｍ　、　３　Ｈ）　。
塩酸塩：収率８３．５％、ｍ、ｐ、　１７６．５℃（酢
酸エチル） 分析　Ｃ，、Ｈ，８Ｃ１，Ｎｏ　、　Ｏ１７５Ｈ，０計
算値％　Ｃ４６，１７、Ｈ６，２５、ＣＩ　３４．０８
　。
Ｎ４．４８．０Ｂ、９６ 検出値　　Ｃ４６，１６）１６．１５　　ＣＬ３４．３
４Ｎ４．４３　　ｏｓ、ｏ４ 実施例３ 構造式１　ｎ、　−（０（２）４−ＣＨ，；　ｌも、−
几、−Ｈ’この化合物は実ｂ１例ＩＡの操作法によって
、出ｔ）　　、、Ｓ　、　チル−２−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−グリシン６０．０　ｇ（０，１９７ｍｏ
ｂ　）から製造さｔしろ。
重ｆｔｉ：４３．（ｌ　　　奴等−７５，２％ｍ、ｐ、
−３６℃（ヘキサｙ）　　　　ＴＬＣ：Ａｉｏ、８５’
Ｈ−ＮＭ＋？・（ＣＤＣＩ！ρ　：　０．９５　（ｔ　
、　３Ｈ）　ｉ　１．３５（ｓ　　、　　ｇ）（）　　
；　　Ｚ９０　（ｍ　、　　３Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａ
ｂｌｅ）；Ｚ７５（ｓ、２１（）；３．３５（ｓ、２Ｈ
）；７、　ＯＯ７，５０（ｍ　、　３　Ｈ）。
塩酸塩：収率８２１％、　ｍ、ｐ、　１５５℃（アセト
ン）分析　Ｃ，４Ｈ，、ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ５１，４７、Ｈ６，７９、ＣＩ　３Ｚ５６
　。
Ｎ　４．２８　、０４．９０ 検出値　　Ｃ５１，３３？１６．７３　　ＣＪＬ　３２
．．４２Ｎ４．２０　０４．８９ 男施例４ 中間体へ「　几、　−Ｃ１ｌ、　ｉ　１４４−Ｈ（至）
２　　（３＋　４−ジクロロベンジル）−アラニン４９
．６り（０，２ｍｏｌ）を湿気の入らないようにしりＭ
ｔｉ　ｅ中テＩＣ粋７ｚｆｔ＆　（ｄ−１，２２）　８
０．０　ｘｉに溶解する。撹拌しながら混合物を６０℃
壕で加熱し、こうして生成した溶液を１５分間この温度
に保ち、その後純粋な無水酢酸６３．０１＃ｔを４０分
間にわたり、温度５８〜６２℃で加える。
１５分後、水１３．０−をゆつくシ加え、溶液を徐々に
冷やす。約４０℃で結晶が生成し始め、５℃で２時間振
とつすることによシ完了する。生成化合物をろ取し、氷
冷した水で、その水が中性になるまで洗う。それから真
空中８０℃で一定重量になるまで乾燥する。
重ｆ１３２．６ｇ　　収率−５９，０％’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ＣＤＣＩ、＞　１．４５　（ｓ　、　３　Ｈ
）　；３．２５　（ｓ　、　２Ｈ）　；　６．９５−７
．５０　（ｍ、３Ｈ）；　　７．９０　　（ｓ　　、Ｉ
Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）ｒ　　８．００ｄ　　
、　　Ｉ　　Ｈ）　　ｉ　　１０．６５　　（ｓ　　ｗ
ｉｄｅ　　、　　ＩＨｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）ＣＪ
Ｏ１２７６） 構造式ｌ：几、−凡、−住、；鳥−Ｈ 窒素気流中で、湿気を防ぎながら、段階１で得た化合物
２１．３　ｇ（７７，１ｍｍｏＪ　）をＴＨＦ４００−
に溶かす。
ＢＭＳ＠化合物２９．２９　（３８５ｍｍｏＪ　）を２
０℃で３０分間かけて加える。混合物を４％時間還流し
、それから５℃に冷やす。
連続的に、１滴づつ、メタノール６５．０−をそれから
水酸化ナトリウム溶液６５　ｍｏ７を、２０℃を超えな
いようにして加える。不溶物をろ過して除去する、ろ液
を濃縮後に得られた残渣を、Ｎ塩酸３５０ｓ６に溶かす
。
溶液をエーテル１２５−で３回抽出し、塩化ナトリウム
几つ和の濃ソーダ溶液を用いてｐＨ１２’１でアルカリ
性にする。
アルカリ性混合物を塩化メチレン２００−を用いて３回
抽出する。合一した有機相を一般的方法で処理し、蒸発
後、生成化合物が無晶形白色固体の形で得られる。
重量：１１４ｇ　　収率−７０，１％ ｍ、Ｉ）、−１２３℃　　ＴＬＣ：Ａ；０．５’Ｈ−畠
但（）侶ｏ　　Ｃ■１ｍ）　０．９５　（ｓ　、　３　
Ｈ）　Ｈ２，３５（Ｓ、４Ｈ，その中ＩＨがｅｘｃｈａ
ｎｇｅａｂｌｅ）ｉ２．６５（ｓ＋、３Ｈその中ＩＨが
ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；＆２５（８，２Ｈ）ｉ６
．９５−７．５０（ｍ。
３Ｈ） 塩酸塩：収率−７３，０％、ｍ、ｐ、　２２６℃（エタ
ノール） 分析　Ｃ＋ｌＨ＋ｂ　Ｃ１ｓＮＯ 計算値％　Ｃ４６，４２、Ｈ５，６７、ＣＩ　３７．３
７゜Ｎ４．９２，０５．６２ 検出値　　口４６．５８　　日５．６７　こＬ３７．３
ＯＮ４．８５　０５．７９ 一ジクロロベンジル）−アラニン　中ｔｍ体Ｒ，−ＣＨ
，ｉ　Ｒ，−）１ この化合物は実施例４Ａ一段階１の操作法によって、（
−１−１２−（３，４−ジクロロベンジル）−アラニン
から収集７０．６％で製造嘔九る。
’Ｈ−Ｎ［ｖｌ）ｔ（１）Ｍ２Ｏ−ＣＤＣ１，）　１．
４５　（Ｓ　、　３　Ｈ）　Ｈ３，３０（９，２Ｈ）Ｈ
７，０５−７，６５（ｍ、４Ｈその中ＩＨがｅｘｃｈａ
ｎｇｅａｂｌｅ　）　？　８．１０　（ｄ　＋Ｉ　Ｈ）
　７１０．３５　（ｓ　ｗｉｄｅ、　ｌ　）１　ｅｘｃ
ｈａｎｇｅａｂｌｅ　）（Ｊ０１３０８） 構造式Ｉ　几、　ｍｌ（，２，ＣＨ，、垢−Ｈ０前段階
で得た化合物１９．０９　（６９ｍｍｏｌ）を実施例４
−Ａの段階２の操作法によって、ＢＭ８錯化合物により
還元する。粗生成化合物を塩化メチレン中の結晶化によ
シ精製する。
重量：１０．７９　　　収率−６２５％ｍ、ｐ、−１１
３℃　　ＴＬＣ：Ａｉｏ、５〔α）、；−＋１．８”　
　（０，５％、メタノール）。
’Ｈ−ＮＭＩＬ　（［０−ＣＤＣＪ　、　）は実施例４
人のラセミ型生成化合物に同じ。
実施例５ 中を副体ＩＶ　　Ｒ，−（ＣＨ２）４０Ｈ，ｉ　ｆも、
−１（この化合物は実施例４一段階１により、口２−ペ
ンチルー２−　（３、４−ジクロロベンジル）−グリシ
ン５０．０９　（０，１６４ｍｏｌ　）から製造される
。
重量：４７．８９　　−収率−８７，７％ＴＬＣ：Ａｉ
０．４ （ＪＯ１５６３） 構造式１−）Ｌ、　＝　（ＣＩ−１，）、−ｃＨ，ｉ　
Ｒ，−ＣＨ，、Ｒ。
＝Ｈ０ 実施例４一段階２の方法により、前段階１で生成した誘
導体４７．４９　（０，１４３ｍｏｌ　）を還元するこ
とによりこの化合物は得られる。
重ｉ１：３３．０９　　　収率−７５，８％ＴＬＣ：Ａ
；０．７５゜ １Ｈ−福侃（■Ｃ１，）　　：　０．９５　（ｔ　、　
３Ｈ）　；　１．３０（ｓ　、　８　Ｈ）　　；　１．
８５　（ｓ　、　２　Ｈ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）
；２．３５（ｓ＋３Ｈ）；Ｚ６５（ｓ、２Ｈ）；３．２
５（５ｇ、２Ｈ）；６．９５−７．５０（ｍ。
３Ｈ）。
塩酸塩：収率−５３，２％、ｍ、ｐ、　１５１℃（酢酸
エチル） 分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　、ＮＯ 計算値％　　Ｃ５Ｌ８７　、　Ｈ７，１０、ＣＩ　３１
．２２　。
Ｈ４，１１，０４，７０ 検出ｍ　　　Ｃ５Ｌ８７　　Ｈ７，１４ＣＬ　３１．０
６Ｎ４．０８　０４．６１ Ｘ五二見 出、（イ）およびＨＮ−丁セチル−２−（３，４−ジク
ロロベンジル）−アラニンをＢＭＳＭ化合物により還元
すると、実施例６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの対応するアミノ
アルコール類を得ることができる、この場合実施例４Ａ
およびＢの段階２に記載の操作法を用いろ。
６Ａ−（至）２−メチル−２−エチルアミノ−３−（３
゜４−ジクロロフェニル）−プロパツール（ＪＯ１２７
７）構造式Ｉ：几、　−Ｃ）ｌ、　；　ｉ−４，−Ｈｉ
　Ｒ，−Ｃ，Ｈ。
収率−７１，７％、　ＴＬＣ：Ａｉｏ、６ｍ、ｐ、−１
１０℃（塩化メチレン） ’Ｈ−ＮＭＲ（１Ｍ３０−ＣＤＣＪ、）　０．８５−１
．２０　（ｍ　。
６Ｈ）ｉ！４０　１８５（ｍ、４Ｈ）；２．９０−３．
１５　（ｍ　、　２　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）
　ｉ　３．２５（ｓ、２Ｈ）Ｈ６，９０７，４０（ｍ、
３Ｈ）塩酸塩；収率−７４，９％、ｍ、ｐ、　−２４５
℃（エタノール） 分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　、ＮＯ 計算値％　Ｃ４＆２６　、　Ｈ６，０８、ＣＩ　３５．
６２　。
Ｈ４，６９，０５，３６ 検出値　　Ｃ４＆３２　、　）−１６，０Ｉ　　Ｃ，Ｌ
　３５．６３Ｎ４．５８　０５．４５ 構造式１：Ｒ，−ＣＭ、；ｌも、　−Ｈｉ　）ｔ、　−
Ｃ２Ｈ５収Ｉｖ１−５５．ｆｉ　％　　’１”ＬＣ−Ａ
　；　０，６ｍ、ｐ、−１０５℃（エーテル） ’Ｈ−ＮＭ）Ｌ（ＤＭＳＯ−ＣＤＣＪ、ンＵ実ｍｆｌｌ
　６　Ａ　）生成化金物に同じである。
塩酸塩２収率−８２，２％、ｍ、ｐ、　−２６８℃（メ
タノール） 〔α）”−＋４．２°（Ｃ−１％、水）分析　Ｃ，２Ｈ
，８Ｃ１ｓＮＯ 計算値％　Ｃ４８，２６、Ｈ６，０８、ＣＩ　３５．６
２　。
Ｎ　４．６９　、０５．３６ 検出値　　Ｃ４８，２２８６，０２口１３５．５８Ｎ４
．６３　　ｏ５．１９ 構造式Ｉ　：　Ｒ，−ＣＨ，；几、−Ｈｉ　Ｒ，−Ｃ，
Ｈ。
収率−６７，９％　ＴＬＣ：Ａ；０．６ｍ、ｐ、−１０
７℃（エーテル） １Ｈ−境汎（ＤＭＳＯ−ゴー、）は実施例６Ａの生成化
合物に同じである。
塩酸塩：収率−７５，６％、ｍ、ｐ、　−２６９℃（メ
タノール−エーテル） 〔α）”ａｍ−５°　（Ｃ−１％、水）分析　Ｃ，２Ｈ
，、ＣＩ　、Ｎ。
バ１算値％　Ｃ４８，２６、ＨＧ、　０８　、　ＣＩ　
３５．６２　。
Ｎ　４．６９　　、　０５．３６ 検出値　　Ｃ４８，１６ｄ　６．１３　　ＣＬ３５．７
５Ｎ４．５３　　０５．３１ 実施例７ ｆ、１１７　’ｆｊｊ　式１　　、几、−ＣＩ、、　　
几、−）Ｉ、几、　−Ｃ１（２−ＣＨ−ｃｌ（２ 印２−メチルー２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−プロパツール（Ｊ　０１２７５　実施例Ｉ　
Ａ　）　３０．０９　（、１２８ｍｍｏＩ　）および臭
化アリル１４．　Ｏｇ（１１６ｍｍｏＩ　）　ｆ、湿気
ヲ防イだ反応器中のアセトニトリル３００−に撹拌しな
がら懸濁δせる。混合物を１時間周囲温度に保ち、その
後２時間３０〜５０℃に加熱する。
放冷後、不溶物をろ取し、脱イオン水２リツトルに懸濁
し、苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、混合物をエーテ
ル７５ＯＮｔを用いて３回抽出する。
合一したエーテル相を一般的方法で処理する。エーテル
を蒸発させた後、残留物１３．８９をヘキサン１リツト
ル中で結晶させる。生成化合物をろ取し、真空中で乾燥
する。
＠＠　：　１１．２　ｇ　　　収率−３１，９９ｍ、Ｉ
）、−１０６℃　　ＴＬＣ：ＢｑＯ，４”　　”’　（
”Ｃ４）　１．００　（ｓ　、　３　Ｈ）　；　１．　
ＯＯ（ｓ　ｗｉｄｅ、　　２ＩＩ　ｅｘｃｈａｎｇｅａ
ｂｌｅ　）　　、　２．６５　（Ｓ　ｒ２１４）　；　
３．１０−３．３５　（ｍ、　４Ｈ）　：　５．１５（
ｔ　、２Ｈ）；　５．６０−６．２５　（ｍ、ＩＨ）；
６．９０　７．４５（ｍ、３Ｈ）。
塩酸境：収率−９４，７％、ｍ、ｐ、−２３０℃（エタ
ノール−エーテル） 分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　、　Ｎ。
計算値％　Ｃ５０，２６、Ｈ５，８４、ＣＩ　３４．２
４　。
Ｎ４．５１，０５．１５ 検出値　　Ｃ５０，２２１−１５，７５ＣｆＬ　３４．
３３Ｎ４．４４　０５．００ 実施例８ メチル−２−アミノ−３（３，４−ジクロロフエ構造式
Ｉ：几、−αＨ，；　Ｒ，−Ｈｉベレット状の水酸化ナ
トリウム０．５７ｇ（１４，２ｍｍｏｌ！　）を水２５
−にだかし、これを、実施例ＩＡ（Ｊ０１２７５）によ
るアミノアルコール５．０９（２１，３ｍｍｏＩりを１
．２−ジクロロエタン１０〇−に溶かした溶液に加える
。
混合物を烈しく撹拌し、５℃まで冷やし、その後３０分
間にわたって１０℃以下の温度てシクロプロパンカルボ
ン酸塩化物１．４８９　（１４，２ｍｍｏりを滴下する
。５〜１０℃で１時間撹拌を続け、その後有機相を分離
し、Ｎ塩酸２０−で抽出し、それから一般的方法によ多
処理する。
格好の分離後、生成化合物は粘稠な黄色油として得られ
る。
重量：４．３９　　　収率−６６，６％ＴＬＣ：　Ｂ　
：　０．６５−０．７５’Ｈ−忌但（ＣＤＣＪｓ　）　
０．５５　　１．６５　（ｒｎ　、　７　Ｈ）　；３．
０５　（Ｑ　、　２Ｈ）　　ｉ　　３．５５−３．８５
　（ｍ、３Ｈ）；　　５．１０　（ｑ　　、　　Ｉ　Ｈ
ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　　；　　５．５５（５
ｗ１ｄｅ、　　１４　）　　；６．９０−７．４５　（
ｍ、　　３Ｈ）ロバノール（Ｊ　０１４５４　）。
構造式：Ｒ，一部、１Ｒ２−Ｈ 実施例８人のアミノアルコール４．２９（１３，９ｍｍ
ｏｌ）を、湿気を防いだ反応器中でＴＩＩＦ’５Ｑ−に
溶解する。窒素気流中でＢ　Ｍ　Ｓ　３．１６９（４１
，７ｍｍｏｌ）を一般的方法で添加し、その後その混合
物を４３Ａ時間還流する。放冷後メタノール６．０−そ
の後Ｎ水酸化す）　ＩＪウム６．０−を続けて加える。
不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して得た残渣な２Ｎ塩酸１
００−にとる。酸性懸濁液をエーテル５０―で２回抽出
し、それから苛性ソーダ溶液でｐＨ１２までアルカリ性
にし、それからまたエーテルで抽出する。エーテル相を
合一し、一般的方法で処理する。蒸発後、アミノアルコ
ールがｕ＊ｚ油の形で得られる。
重量：２．９９　　　収率−７２，４％’ｌｌ’Ｌｃ　
：　Ｂ、　０．２５−０．４’Ｈ−ＮＭｆＬ（ＣＤＣＪ
、）　ｏ、ｏ　５−１．２５　（ｍ　、　７　Ｈ）ｉ２
、、０５　（ｓ　ｗｉｄｅ　；　２　Ｈｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ　）　；　２．４５（ｄ、２Ｈ）；１６５（
ｓ、２Ｈ）ｉ３．２０（ｓ。
２Ｈ）　；６．９０−７．４−５　（ｍ　、　３Ｈ）。
塩酸塩：収率−８６，３％　ｍ、ｐ、　−２３７℃（エ
タノール−エーテル） 分析　Ｃ，、Ｈ２ＩｌｌＣＩ　、ＮＯ 計算値％　　Ｃ５１，７９、Ｈ６，２１、ＣＩ　３２．
７６　。
Ｎ４．３１，０４．９３ 検出値　　Ｃ５１，８７？１６．１０　０文３２．６９
Ｎ４．２７　０４．８３ 実施例９ ノール 構造式Ｉ　：几、−ＣＨ５ｉ　Ｒ，−ＨｉＲ，−−Ｃｏ
−Ｃ（Ｃ）ｌ、）、。
実施例ＩＡ（ＪＯ１２７５）のアミノアルコール５、０
９　（２１，３’ｎｍｏｌ　）のトルエン３０．〇−中
懸ｆｆ１ｉＫ、）すｚチル７ミｙ３．７９（３６ｍｍＯ
ｌ）を加える。
４℃で、撹拌しながら、トルエン３０．０−中塩化ビパ
ロイル２．５３９　（２１ｍｍｏＡ！　）を１時間以内
で加える。添加後１時間撹拌を続け、その後溶液なＮ塩
酸２５ｍで２回抽出する。トルエン相を今度は飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム溶液２５−で２回抽出し、それから
一般的方法で処理する。トルエン除去後、生成化合物は
青白い黄色の積稠油の形で得られる。
重量：６．０９　　　収率−８９，７％ＴＬＣ：　Ｂ、
　０．６−０．７ ’ＨＮＭＲ（ＣＩＸＪ、）　０．９０−１．２５　（ｍ
　、　１２Ｈ）ｉＺ９５（Ｑ、２Ｈ）ｉ３．６０（ｄ、
２Ｈ）；４．９０　（ｔ　、　ｌＨｅｘｃｈａｎｇｅａ
ｂｌｅ　）　７５．４０　（Ｓｗｉｄｅ、　ＩＨ）　；
　６．８５　７．４０　（ｍ　、　３）１）。
構造式ｌ：几、　−ＣＨ，；　Ｒ２−Ｆｌ　；Ｒ，−−
αＬ、　−Ｃ（’Ｊｉ、　）　。
実施例８Ｂに記載の操作法ｒ（よって、前に得たアミド
５．４９　（１７ｍｍ０Ｊ　）をＢＭＳ銘化金化合物２
９　（３４ｍｍｏｌ）により８元する。
重ｉｔ：４．５９　　　収率−８７，０％ｍ、ｐ、−９
１℃（ヘキサｙ）　　ＴＬＣ：　Ｂ、　　０．４５　　
０５５１Ｈ−島但（ＣＤＣＩ、）　０．９５　（Ｓ　、
　１２Ｈ）　ｉ　１．３０−　Ｚ　Ｑ　５　（ｍ　ｗｉ
ｄｅ、　’ｌ　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　；　
２．．２５（Ｓ、２Ｈ）ｉ２．６５（Ｓ、２Ｈ）；３．
２５（８、２Ｈ）　；　６．９０−７．４５　（ｍ　、
　３Ｈ）。
塩酸塩：収率−７１，５％　ｎｌ、ｐ、　”−２２５℃
（メタノール−エーテル） 分析　Ｃ，、Ｈ２４Ｃ１３Ｎ。
計算値％　Ｃ５２，８７、Ｈ７，１０、ＣＩ　３１．２
２　。
Ｎ４．１１，０４．６９ 検出値　　Ｃ５３，０２）−１６，９８［、ル３１．１
５Ｎ　４．０９　０４．５７ 丈施例１０ 構造式Ｊ：Ｈ，−四、；ル、−Ｉｉ； Ｒ，＝　Ｃｏ−Ｃ）１２−Ｃ，Ｈ。
この化合物は実施例８人に記載の操作法によって、フェ
ニル酢酸塩化物２．２　ｇ（１４，２ｍｍｏＪ　）と実
施例ＩＡ（ＪＯ１２７５）で得たアミノアルコール５．
０９　（２１，３ｍｍｏＪ　）との反応に！す製ｉされ
る。
重−ｆｋ：４．９９　　　収率−６５，３％ＴＬＣ：Ｃ
，０，８０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩＸ！、）　１．０５　（ｓ　、　３
　Ｈ）　　；　Ｚ　９０（Ｑ　、　２Ｈ）　；　３．５
５　（ｄ　、　２Ｈ）　ｉ　４．７０（Ｓ１２　Ｈ）　
；　４．９０　（ｓ　ｖｖｉｄｅ、　１　）（ｅｘｃｈ
ａｎｇｅａｂｌｅ　）ｉ　５．４５　（５ｗ１ｄｅ、　
ＩＨ）　ｉ　６．７０　７．５０（ｍ、ｓＨ）。
１０Ｂ−印２−メチル−２−（２−フェニル）−エチル
アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパツ
ール（ＪＯ１４５６） 構造式１　　：　Ｒ，−Ｃｕｔ、　　；　　几、−Ｈ；
■も、　−−０Ｈ２−ＣＨ２−Ｃ６）ｉ５火施例８Ｂの
操作法によって、前述のアミノアにコール４．８９　（
１３，６ｍｒｎｏｌ）をＢＭＳ錯化合物３．１９　（４
０，８ｍｍｏＪりテＭ元スルコトニよす得る。
重量：２．９９　　　収率−６３，０％ｍ、Ｉ）、−１
１３℃（ヘキサン）　　　り”ＬＣ：Ｂ、　　０．６−
０．７’Ｈ−ＮＭＲ・　（ＣＤＣＩ！、）　　　０．　
９　０　　（ｓ　　　、　　　３　　ｆ−１）　　　；
　　　ゴ、　３−２＋２　（ｍ　ｗｉｄｅ、　２Ｈｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　；　３．５５（ｓ、２Ｈ）
；３．７５（ｓ、４Ｈ）；３．１５（ｓ。
２Ｈ）　；　６．７５−７．３５　（ｍ　、　８Ｈ）。
塩酸塩：収率−８４６０％、ｍ、ｐ、　−２３５℃（酢
酸エチル） 分析　Ｃ、、Ｈ，２Ｃ１、Ｎ。
計算値％　Ｃ５７，２９、Ｈ５，９２、ＣＩ　２８．３
８　。
Ｎ　３．７４　、０４．２７ 検出値　　Ｃ５７，６５Ｈ５，８４ＣＬ２８．３ＯＮ３
．６８　０４．２２ 実施例１１ プロパツール（ＪＯ１２９１） 構造式１：Ｒ，−α、　ｉ　Ｒ２＋ｍ　ＣＨ，ｉ　Ｒｒ
、　−Ｃ２Ｈ。
約５０℃の水浴上で、実施例６　Ａ　（Ｊ　０１２７７
）のアミノアルコール２０．０９　（７６，３ｍｍｏｌ
　）を先づ３０％ホルムアルデヒド溶液（ｗｔ／ｖ　）
　１７．６−と混合する。こうして生成したペーストを
１５℃まで冷やし、純粋な蟻酸（ｄ−１，２２）　１１
９−を徐々に加える、混合物の粘度はだんだん小さくな
り、溶液が生成する、それを３０〜１００℃で１時間加
熱する。冷後、氷冷した水１００−を加える。濃塩酸で
その溶液をｐＨｌまで酸性にし、それからエーテル５０
１ａｔで３回抽出する。
酸性相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、エ
ーテル７５−で３回抽出する。エーテル相を一般的方法
で処理し、エーテル溶去後得られた油状歿留物をヘキサ
ン１５０ｔＩｌｔ中で結晶化する。
白色結晶生成物をろ過し乾燥する。
重量：　１９．４５９　　　収率−９２，３％ｍ、り、
　　”−５５℃ ’Ｈ−Ｎｈ４Ｒ（ＣＤＣ７，）　ｏ、　９５　（ｓ　、
　３　Ｈ）　；　１．１０（ｔ　　、３１（）；Ｚ３０
（ｓ、３Ｈ）ｉＬ５５（ｄ。
２Ｈ）　　；　Ｚ、６５　（ｓ　、　２Ｈ）　　；　３
．００　（５ｗ１ｄｅ。
ＩＨｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　　；　　３．２５
　（ｄ　＋　　２Ｈ）　　ｉＧ、９０−７．４５　　（
ｍ　、　　３　ＩＩ）。
塩酸塩：収率−６４，４％、ｔｎ、ｐ、−１９２℃（エ
タノール） 分析　Ｃ１ＡＨ２゜ＣＩ、ＮＯ 計算値％　Ｃ４９，９４、Ｉ−１６，４５、ＣＩ　３４
．０２　。
Ｈ４，４８，０５，１２ 検出値　　Ｃ４９，８３Ｈ６，３５＋Ｊ　３３．９３Ｎ
４．３８　０５．２１ 実施例１２ 構造式１：Ｒ，−口１．　ｉ　）ｌ、、　−ＣＨ，：Ｒ
，、、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ。
この化合物は先行実施例の操作法によって、実施例１０
Ｂ　（ＪＯ１４５６）により製造されるアミノアル；−
ル８．９９　（２６，３ｍｍｏｌ）から製造される。生
成化合物は粘稠な油の形である。
重量：８．８り　　収量−９５，０２６ＴＬＣ：Ｃ，０
，５５ ’Ｈ−ＮＭＪＣＤＣｌ、）　０．８５　（ｓ　、　３　
Ｈ）　：　２．２０（ｓ　ｗｉｄｅ、　Ｉ　ＩＩ　ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　；　２．２５　（ｓ　＋３
Ｈ）Ｈ２，４０Ｚ７５（ｍ、６Ｈ）；３．１０（ｄ、２
Ｈ）Ｈ６，８５７，３５（ｍ、８Ｈ）。
塩酸−二数率−６５，３％　ｍ、ｐ、　−２１２℃（エ
タノール−エーテル） 分析　Ｃ，９Ｈ，４Ｃ１、Ｎ。
計算値％　Ｃ５８，７０、Ｈ６，２２、ＣＩ　２７．３
６　。
Ｎ３．６０，０４．１１ 検出値　　Ｃ５８，６２）（６，１７ＣＬ２７．３１Ｎ
３．５７　０４．０３ 実施例１３ プロパツール（ＪＯ１５８１） 杯￥ｆｚ式１：１も、　−（ＣＨ，）ｉ　　几、　、　
ｉｔ、　、ｃｉ−Ｈ２−ＣＨ−ＣＩ−Ｌ。
この化合物に実施例１１の操作法によって、実施例７で
得たアミノアルコール３．８ｇ（１ａ、ｓｍｍｏｌ）か
ら製造される。生成化合物は、盲白い黄色の粘稠：を泊
の形で縛られる。
ｉｌｉ：１１３．８９　　　収部−９５，５％ＴＬＣ：
Ｄ：Ｏ，ＧＯ ’Ｈ−拠出（ＣＩ）Ｃｌａ）　０．９５　（ｓ　、　３
　Ｈ）　　；　２．２５（ｓ、３１１）；Ｚ７０（Ｓ、
２Ｈ）ｉ１９０（ｓ。
ＩＨｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）　；　３．１５　（
ｄ　、　２Ｈ）　；３．２５（ｄ、２Ｈ）；５．２５（
ｄ、２Ｈ）Ｈ５，５５−５，９５（ｍ　、　１）１）　
；　６．９５−７．４５（ｍ、３Ｉ（） 塩酸塩：収率−８６，５％、ｍｐ、　１９０℃（酢酸エ
チル） 分析　Ｃ，４Ｈ，。ＣＩｊＮＯ 計算値鵞　、Ｃ５１，７９、Ｈ６，２１、ＣＩ　３２．
７６　。
Ｎｔ３１，０４．９３ 実施例１４Ａ、１４Ｂおよび１４Ｃの生成化合物はそれ
ぞれ実施例ＩＡ（ＪＯ１２７５）、ＩＢ（ＪＯ１３０７
）およびＩＣの７ミノアルコールから、ホルムアルデヒ
ドおよび蟻酸と反応させることによって得られる。これ
は実施例１５および１６の生成化合物についても言える
、これらはそれぞれ実施例２および３のアミノアルコー
ルかう製造される。
操作法 アミノアルコール０．１モルに、３７％ホルムアルデヒ
ド溶液（ｗｔ／ｖ　）　２４．６　ｍｌ、すなわち９，
０９（０，３ｍｏＩりを加える。これら試薬を烈しく撹
拌し、必要あれば人肌にあた＼めて均質なガム状にする
。これに、必要あれば冷やしながら９９〜１００％蟻［
（ｄ−１２２）　１８．９ｍ（０，５ｍ０Ａりを徐々に
加える。その粘ｓ４な混合物を沸臆水浴上に１％時間置
き、それから２０℃に冷やし、それに水１２５−を加え
る。
濃塩酸を用いてｐＨｌに酸性にし、エーテル５〇−で３
回抽出する。エーテル相を除去し酸性相を濃水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１２’ｌでアルカリ性にし、再びエー
テル７５ＴＩｌｔで３回抽出する。合一したエーテル相
を一般的方法で処理する。
実施例１４ ル（ＪＯ１０１７） 構造式Ｉ：Ｒ，−塊−Ｒ５一部、　白色結晶。
収率−７９，２％　　ｍ、ｐ、　−ｇ　ｇ℃（へ村ン）
ＴＬＣ：　　Ａ、　　０．４−０．５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、）　０．９０　（ａ　、　３
　Ｈ）　；　Ｚ　３０（ｓ、６Ｈ）；１６５（ｓ、２Ｈ
）；３．１０（ｓｗｉｄｅ、　ｌ　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅ
ａｂｌｅ　）　ｉ　３．２０　（Ｓ　、　２Ｈ）；　６
．９５−７．４５　（ｍ　、　３Ｈ）塩酸塩：収率−８
４，０％、ｍ、ｐ、−１７７℃（エタノール） 分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　、ＮＯ 計算値％　Ｃ４８，２６、Ｈ６，Ｏ’７　、　ＣＩ　３
５．６２　。
Ｎ　４．６９　、０５．３６ 検出値　　Ｃ４８，３５Ｈ６，０４ｃヌ３５．４７ｖ４
．７０　　ｏ５．４３ １４Ｂ−Ｒ２−メチル−２−ジメチルアミノ−３（Ｊ　
Ｏ１２３９ン 構造式１：Ｒ，−几、−几、　−ＣＨ。
油：収率−５３，１％、ＴＬＣ：Ａ１０．４−０．５〔
α）　２Ｑ−６，ｓｏ　（ｃ−１％、エタノール）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）は実施例１４Ａの生成化合物に
同じ。
塩酸塩２収率７９．２％、ｍ、ｐ、−１９２℃（エタノ
ール）。
分析　Ｃ，２）１．８ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ４８，２６、Ｈ６，０７、Ｃ１３５，６２
。
Ｎ　４．６９　、０５．３６ 検出値　　Ｃ４Ｂ、２１　　）−１６，０９ＣＬ　３５
．５５Ｎ４．６３　０５．３９ （ＪＯ１２４０） 構造式１：Ｒ，−Ｒ２−几、ｓｍ−引。
油−収率−６６，５％　ＴＬＣ：　Ａ、　０．４−０．
５〔α）、；　−＋６．２°　（Ｃ−２％、エタノール
）。
’Ｈ−ＮＴｈ凪（ＣＤ（Ｊ、）は実施例１４ＡおよびＢ
の生成化合物に同じ。
塩酸塩：収率−７９，７％、ｍ、Ｉ）、−１９３℃（エ
タノール） 分析　Ｃ，２Ｈ，、ＣＩ　、ＮＯ 計算値％　Ｃ４８，２６、Ｈ６，０７、ＣＩ　３５．６
２　。
Ｎ　４．６９　、０５．３６ 検出値　　Ｃ４８，１６１−１６，１２ＣＬ３５．６１
Ｎ４．５７　０５．４５ 実施例１５ （ＪＯ１５８０） ｉｉ式１　：　Ｒ，＝Ｃ１ｉ（ＣＨ，）２ｉ　１Ｌ２−
Ｒ，−ＣＨ。
油°；収率−９６，６％、　ＴＬＣ：Ａ、０．６５用−
ＮＭＲ（ＣＩＸＪ　、　）　０１８０−１．２０　（ｍ
、６Ｈ）；１．６６５−１２０（、ＩＨ）：　５Ｌ４０
（ｓ　、６Ｈ）；　ｌ　７５　（ｓ　＋　２　Ｈ）　；
　３．２０　（ｓ　＊　Ｉ　Ｈｅｘ　−ｃｈａｎｇｅａ
ｂｌｅ　）　；　３．４５　（Ｓ、　２Ｈ）　；　７．
００−７、４　５　　（ｍ　、　　３　Ｈ）。
塩酸塩２収率−９２９％、ｍ、ｐ、−１７８℃（アセト
　ン　） 分析　Ｃ，４Ｈ，、ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ５１，４７、Ｈ６，７９、Ｃ１３Ｌ５６　
。
Ｎ　　４．　２　９　　、　０　４．　８　９検川値　
　Ｃ５１，５６）−１６，５９０，ｇ３１５３ＦＪ４．
２６　　　０４．９８ 実施例１６ （ＪＯ１５６４） ｔｌｉ式１　：　Ｒ，−（ＣＩ（２）４ｃＨ，；　Ｒ２
−Ｒ，、ＣＨ。
油：収率−９１５％　　ＴＬＣ：Ａ、Ｑ、６５’Ｈ−１
％１ＥＬ（ＣＤＣ／、）　　：　０．Ｂ　□　（ｔ、　
３Ｈ）　　；　１．３０（ｓ　　、　　８Ｈ）　　；　
　Ｒ３５（ｓ　　、　　６Ｈ）　　；　　Ｒ６−５（ｓ
。
２Ｈ）ｉ　３．２５　（ｓ　、ａＨその中ＩＨはｅｘｃ
ｈａ　−ｎｇｅａｂｌｅ　　）　　　ｒ　　６．８　５
−７．３　５　　（ｍ　　＋　　３Ｈ）塩ば塩：収率−
９１７％　ｍ、ｐ、−１６０℃（酢酸エチル） 分析　Ｃ，、Ｒ２，ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ，５４，１７、Ｈ７，３８、ＣＩ　２９．
９８　。
Ｎ　３．９５　、０４．５１ 検出ＶｉＣ５４，１５Ｈ７，２６ＣＬ　２９．８２Ｆ４
３．８８　　０４．６０ 実施例１７ （ＪＯ１４６７） 構造式！　−Ｒ，−ＣＩ−１，１ＮＦＬ、−ＮＲ，−ピ
ペリジル実ｍ例ＩＡで得たアミノアルコール５　ｇ（２
１，３ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモベンクン５．
１４ｇ（２２−３ｍｍｏＪ　）を、湿気を防いだ反応器
中でトルエン４０−に溶解する。
溶液を撹拌しながら１時間還流し、それから周囲温度ま
で冷やす。その後炭酸す）　ＩＪウム４．５８９　（４
３，２ｍｍｏｌ　）を加え、生成した懸濁液を再び２０
１ｐＨ間還流する。冷後、２Ｎ塩酸１００−を徐々に加
え、不溶物をろ過し、トルエンで洗う。
ろ叡を除去し、不溶物を水５００ＩＩ！／！中にとる０
得られた懸濁液をＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液を加えろ
ことによってｐＨ１２にアルカリ性にする。
混合物をエーテル２５０−を用いて３回抽出する。
合一したエーテル相を一般的方法で処理する。蒸発後、
生成イ゛ヒ合物が白色無晶形固体の形で得られる。
正量：２２９　　収率−３４，２％ ｍ、ｐ、　−９４℃　ＴＬＣ：人；０，６’　１−１−
沁但（””ｊ？ｓ）　　’　０．９５　（ｓ　、３　Ｈ
）　　ｉ　１．５５（５ｗ１ｄｅ、　　６ｌ−１）　　
ｒ　　Ｚ５０−’４７５　（ｍ　、　　６Ｈ）ｉ　２．
９０　（ｓ　、　ｌ−１ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）
　；　３．３０（ｑ。
２ｌ−１）　；　６．９０−７．４５　（ｍ　、　３Ｈ
）。
分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　２Ｎ。
計評値％　Ｃ５９，６１、Ｈ７，００、ＣＩ　２３．４
６　。
Ｎ　４．６３　、０５．２９ 検出値　　Ｃ５９，４２Ｈ６，９９Ｃ／、　２３．５８
Ｎ４．７４　　Ｃ＋５．３０ 実施例１８ 印２−メチル−２−（４−モル７オリニル）−一り二」
」−エＬ二！ヱニー三ヱｌニー乞工二１−一仏ヱニール
（Ｊ　０１５６５　） 構造式Ｉ　　Ｒ，−ＣＨ，１Ｍ２−几、−モル７才リン
実施例ＩＡで得たアミノアルコール２３．４　ｇ（０，
１ｍｏｌ　）を、湿気を防いだ反応器中でジメチルホル
ムアミド３００−に溶解する。
ｆｆ１Ｌながら、ｂｉｓ−２−クロロエチルエーテル１
５．７９　（０，１１０ｍｏｌ　）　、次いで炭酸水嵩
ナトリウム１８．５　ｇ（０，２２０ｒｎｏｌ　）を加
える。
懸濁液の撹拌を１００℃で４８時間続ける。不溶物をろ
過し、ジメチルアミドを真空魚油によって除失する。残
留物をエーテルにとりその溶液をＮＨＣｌ溶液１５０，
１００および１００−で連続３回抽出する。
合一した塩酸相を苛性ソーダ溶液の添加によってｐＨ１
２までアルカリ性にする。混合物をその後エーテルで抽
出する。合一したエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。エーテルを溶去す
る。残留物重量は３３．０９である。
この残留物をシリカカラム　クロマトグラフィーによっ
て精製する。生成化合物は塩化メチレン−メタノール混
液９　ｓ　：　ｓ　（ｖ／ｖ）により溶出するＯ重量１
４．５９　収率４７．７％　ＴＩ、Ｃ：　Ｃ、０，７５
塩酸塩：収率−７６，９％、ｍ、ｐ、　−２３２℃（メ
タノール−エーテル） 分析　Ｃ１４Ｈ２゜ＣＩ、Ｎ。
計算値％　Ｃ４９，３６、Ｈ５，９２、ＣＩ　３１．２
２　。
Ｎ　４．１１　、０９．３９ 検出値　　Ｃ４９，３８）１５．８８　　Ｃ１３１，１
７Ｎ４．０３　０９．４９ 実施例１９ この化合物は実施例１８の操作法によって、実施例ＩＡ
のアミノアル：ｌ−ル４６．８９　（０，２００ｍ０ｊ
ｉ’）、Ｎ−メチル−ｂｉｓ　−（２−クロロエチル）
−アミン塩酸４２．２９　（０，２２０ｍｏｌ　）およ
び炭酸水素ナトリウム５４９　（０，６４０ｍｏｌ　）
から得られる。
重ｆＰＬ−６，２ｇ　　収率−９，８％ｍ、ｐ、−１１
８℃（酢ｆｌｌｘｆル）　　ＴＬＣ：　Ｄ　、　０．４
５分析　Ｃ，、ＨｎＣｌ　、Ｎ２０ 計算値％　Ｃ５６，７１、Ｈ（３，９９、ＣＩ　２２．
３５　。
Ｎ　８．８３　、　０５．０４ 検出値　　Ｃ５６，７３Ｎ　６．８２　　Ｃ，ｌｕ　２
２．２８Ｎ８．７４　　０５．２０ ’Ｈ−Ｎｆｌａ（、（ＣＩＸＪ、）　：　１．０５　（
ｓ　、　３　Ｈ）　；　ｚ４０（ｓ、３Ｈ）；！４５−
３．０５（ｍ、ｌ０Ｈ）ｉ３．０５−３．６５　（ｍ　
、　３　Ｈその中ＩＨがｅｘｃｂａ−ｎｇｅａｂｌｅ　
）　　；　　６．９５−７．５０　（ｍ　、　　３Ｈ）
。
重ｉ１１：２−２９　　　収率−３４，２％ｍ、Ｉ）、
　”−９４℃　ＴＬＣ：Ａ；０．６’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｊ’、）　：　０．９５　（ｓ　、　３Ｈ）　ｒ　１
．５５（５ｗ１ｄｅ、　　　６Ｈ）　　　；　　　１５
　０−２−７　５　　　（ｍ　　、　　　６Ｈ）；　２
．９０　　（ｓ　　、　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　
）　　；　　３．３０（ｑ。
２Ｈ）　　ｉ　　６．９０−７．４５　　（ｍ　、　　
３Ｈ）分析　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　、Ｎ。
計算値％　Ｃ５９，６１、Ｈ７，ＯＯ、ＣＩ　２３．４
６　。
１％Ｊ　４．６　３　、　０５．２９ 検出値　　Ｃ５９，４２Ｈ６，９９ＣＢ　２３．５８Ｆ
Ｊ４．７４　　０５．３０ 本発明による化合物の薬物学的研究は興味深い性質、特
に鎮痛作用を伴う中枢神経系（Ｓ、Ｎ、Ｃ）作用を明ら
かにした。その他にそれら化合物の相性を調べた。この
研究の詳細をｖ下に述べる、得られた結果はこれら化合
物の治療旧活性および薬としての有用性を示している。
急性磁性を維マウスで経口投与で研究した。この目的の
ために、化合物を水溶液として２　ｍ／／１００Ｑの胡
で与えた。動物を投与後３時間観察し、その後１４日間
毎日観察した、その後動物を殺して剖検した。
冊、。（動物の５０％を死に至らしめる致死量）をリー
ド（几ｅｅｄ　Ｊ、　Ｌ、　）およびミュンク（Ｍｕｅ
ｎｃｈＨ）の方法（Ａｍ、Ｊ、　Ｈｙｇ、　１９３９．
２７．４９３　）によシ計算した。その数値は通例７５
０〜１２００Ｉｎｆ／／ｋＩＰであり、時には後の数値
を超えることもあった。
中枢神経系作用 この作用は、チーリー（Ｔｈ１ｅｒｒｙ　）等が報告し
た方法〔行動・神経生物学（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａ
ｎｄＮｅｕｒａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　１９８４．４
１．１８０−１８９　）にしり７＞Ｅ　ツ”’（、マウ
スでｔａｉｌ　ｈａｎｇｉｎｇ　ｔｅｓｔを用いて研究
した、この方法は動物モデルで中枢神経系に作用する化
合物を選択するために提案されたものである。
テストは、各化合物および各投与量につき１０匹の雄マ
ウス群を用いて行われた。試験すべき勧賞を水溶准とし
てテスト１詩間前に経口投与し、対照群は魚油水のみを
与えらｎた。
テストの結果は、対照と比較した活性パーセントで与え
られる。
鎮痛作用 この作用は、トロスター（Ｔｒｏｓｔｅｒ凡、）の方法
から１導した方法（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　１９５９．
１８．４１２　）による酢酸テストを用いてマウスで研
究し、測定しプこ。
テスト前２０時間は動物に食物および飲物を一切与えな
かった。この後、被験化合物の水溶液を、体重１００ｇ
につき溶液２−の割合で経口投与し、３０分後に、３７
℃に保った０、２５％酢酸溶液（ｗｔ／ｖ　）　０．２
５−を服腔内に注射した。この注射の３０分後に１動物
をおそう腹部けいれんの数を１０分間に亘り数えた。
けいれん数が、対照が経験するけいれん数の平均値の半
分以下である場合、その動物は無痛性になっていると考
えた。
化合物は３０〜／ｋｙＯ制合で投与した。結果は、鎮痛
効果があった動物のパーセンテージであられ丁。成る化
合物では数種類の投与量を与え１その口、。値（動物の
５０％に鎮痛効果をあられす量）を、ｌｏｇ確率単位で
計算した。
これらニテストの結果を次の１および１表にまとめる。
表　　Ｍ 鎮　痛　作　用： 酢酸テスト 実施例　　研究所　　　投与を二　　件、。ａｙ／ｋｇ
屋、　　　フード　　　３０〜／ｋｔ １−Ａ　　　ＪＯ１２７５−４３％ １−Ｂ　　　ＪＯ１３０７−５０％ ４−人　　　ＪＯ１２７６−８６％　　　　　　８．５
４−Ｂ　　　ＪＯ１３０Ｂ　　　　−８８％６−Ａ　　
　ＪＯ１２７７−４３製 ３−ＣＪＯ１２９６−３８％ １１　　　　　ＪＯ１２９１−３８％ １４−Ａ　　　ＪＯ１０１７、−８６％　　　１４．０
１４−Ｂ　　　ＪＯ１２３９−８６％　　　１１，０１
４−ＣＪＯ１２４０−８６％　　　１λ０ノルアミド ビリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
０　ｔｏ　２３薬物学的試験結果 表　　１ 中枢神経系 Ｈａｎｇｉｎｇ　ｔｅｓｔ 実旋例　　　研究所　　投与量：　　投与量：１ｉ　　
　　　”　　）”　　　３２Ｖ／ｋＰ　　　１２８１％
’／ｋｊ’１−Ａ　　　ＪＯ１２７５−７８％　　　　
−８６％２　　　　　ＪＯ１５７９−６７呪 ３　　　　　ＪＯ１５６２−７３％ ４−Ａ　　　ＪＯ１２７６−５８％　　　　−８３％５
　　　　　ＪＯ１５６３−４９％　　　　−７１％１１
　　　　　ＪＯ１２９１−５８％ １２　　　　　ＪＯ１４５７−６０％ １３　　　　　ＪＯ１５８１−６１％ １４−Ａ　　　ＪＯ１０１７−６５％　　　　−８５％
１４−Ｂ　　　ＪＯ１２３９−７４％　　　　−６４％
１４−ＣＪＯ１２４０−７７％　　　　−８５％１６　
　　　　、Ｊｏ　１５６４　　　　　　　　　−７４％
クロミプラミン　　　　　　　　　　　　　−４９％　
　　　　　　−５４％こハらの結果かられかるように、
３２ｒｎｙ／ｋｐおよび１２８〜／ｋｙ−の投与量では
、本発明による化合物は中枢神Ｍ、糸に対してクロミプ
ラミンより大きい活性を有する。
本発明による化合物の８８作用は、３０ｍノ／ｋｙの経
口投与弘て明らかに示さｔしる。ＥＤ、。値の計３Ｉは
、橙準物質として挙げた既知Ｃ１１に剤ノルアミドピリ
ンと比較してよりすぐれた活性を示１゜こうして、本発
明による化合物は、菜の形で家畜または人の治療的目的
に役立つ向精神−および＃Ａａ′作用を有する。
なかでもこれらの薬物は、精神病理学的および神経病理
学的異常並びに種々の原因による疼痛症候群の治療に用
いることが意因されている。
こわらは、たとえば、気分、記憶、精神連動緊張および
成る稲のも質性振能の変化のような症状を有する精神病
および神経症に用いることができる。
その上これら化合物が向精神作用と鎮痛作用を合わせも
ってい石ために、これら薬ｅａＪは不眠、頭痛、成る種
の片頭痛またはアンギナ痛並びに成る種の悪心状態の治
療に有効である。
本発明による化合物は、そのま＼で、または製剤的に容
認される塩の形で、組成物として、治療すべき苦痛の性
ｌＪ：ｔおよび程度に適した投与径路によって、そして
予想される投与径路に適する形で、投与される。
これら化合物の毒性は比較的低いから、人における投与
量は１日１ｇであってもよい。ｗｉはこれら化合物の投
：’Ｆ４は１日０．０１０〜０．５００９で、この量を
数回に分けて与えることができる。
本発明による薬組成物は、！＃造式（υの１種類以上の
化合物またはそれらの塩から成る活性物ＪｘＬ１〜４０
重量％と、予想される組成物の物理的形と適合する製剤
的担体９９〜６０重量％とから成る。
組成物は本来知られている方法により製造され、その形
は投与径路に適合する。例として、錠剤。
糖衣錠、カプセル、ｂ末、注射用または飲用Ｗｊ液。
懸濁液、ゲルおよび生薬がある。これらの製造は、本発
明による活性成分を含む錠剤および注射用等張溶液の製
造法の記述によって、それに限定されることなく説明さ
れる。
錠剤 処方 実施例１０ＡＫよる活性成分　　　５〜７５９ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　２ｒａｙカルボキシ
メチル澱粉　　　　　　　　　８〜ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　３〜乳　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６０〜７６〜単結晶セルローズ
　　　　　　　１２２〜７６〜（２００９錠剤１錠につ
き） 製造 ポリビニルピロリドンを０，１〜１．０重量％の娘度で
水または低分子量のアルコール、たとえばエタノールま
たはヒドロアルコール混合物に溶解する。
活性物質、乳糖、結晶性七ルローズの生型およびカルボ
キシメチル澱粉をよく混ぜ合わせ、この混合物をあらか
じめ作ったポリビニルピロリドン溶液で湿らせる。
生成したペーストを振動造粒機で顆粒状にし、その顆粒
なオゾン中または流動空気床上で乾燥する。乾燥した顆
粒をスクリーンで直径を測定しく　ｃａｌｉｂｒａｔｅ
　）　、ステアリン酸マグネシウム、残りの微品質セル
ローズおよびカルボキシメチル澱粉を加える。よく混合
し、１錠２００〜になるように錠剤に成形する。
注射用等銀溶液 処方 実施例ＩＡによる活性物質（塩酸塩形）１０〜塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　９Ｒｙ蒸溜水を加え
て　１．０−とする。
この等銀溶液を適当な容量のアンプルに入れ、これを封
止後、公知の加熱手段によって滅菌するか、または溶液
をろ過によって滅菌後アンプルに分配し、それを封止し
、これらの操作を無菌状態で行なう。後者の場合には上
記の処方に殺菌剤として１％ベンジルアルコールを加え
るか、または溶液１−につき上記アルコール１０■を加
えるのが好ましい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するアミノアルコールであつて、Ｒ＿１は低級アル
    キル、Ｒ＿２はＨまたは低級アルキル、Ｒ＿３はＨ、低
    級アルキル、低級アルケニル、低級フェニルアルキルま
    たは環に炭素原子３〜６箇を有する低級シクロアルキル
    アルキルであり、またはＲ＿２がＨであるとき、低級ア
    ルカノイル、低級フェニルアルカノイルまたは環に炭素
    原子３〜６箇を有するシクロアルキルカルボニルであり
    、またはＲ＿２とＲ＿３とが、それらが結合している窒
    素原子と共に、５〜７鎖結合で飽和されたヘテロサイク
    ルを形成し、それは窒素原子に直接結合しない第二のヘ
    テロ原子として酸素、硫黄または窒素を含むことができ
    、後者の窒素ヘテロ原子はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル置
    換基およびそれらの酸付加塩を担うことができる、アミ
    ノアルコール。 ２、Ｒ＿１がメチルであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載のアミノアルコール。 ３、Ｒ＿２が水素またはメチルであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項または第２項記載のアミノアルコ
    ール。 ４、Ｒ＿３が水素またはメチルである特許請求の範囲第
    １、２または３項記載のアミノアルコール。 ５、２−メチル−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−プロパノールおよびその塩である特許請求
    の範囲第１項記載のアミノアルコール。 ６、２−ペンチル−２−アミノ−３−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−プロパノールおよびその塩である特許請
    求の範囲第１項記載のアミノアルコール。 ７、２−メチル−２−メチルアミノ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−プロパノールおよびその塩である特
    許請求の範囲第１項記載のアミノアルコール。 ８、２−メチル−２−〔Ｎ−メチル，Ｎ−（２−フェニ
    ル）エチル〕−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−プロパノールおよびその塩である特許請求の範囲
    第１項記載のアミノアルコール。 ９、２−メチル−２−ジメチルアミノ−３−（３，４−
    ジクロロフェニル）−プロパノールおよびその塩である
    特許請求の範囲第１項記載のアミノアルコール。 １０、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有し、こゝでＲ＿１は低級アルキル、Ｒ＿２はＨまた
    は低級アルキル、Ｒ＿３はＨ、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級フェニルアルキルまたは環に炭素原子３〜
    ６箇を有する低級シクロアルキルアルキルであり、また
    はＲ＿２がＨであるとき、低級アルカノイル、低級フェ
    ニルアルカノイルまたは環に炭素原子３〜６箇を有する
    シクロアルキルカルボニルであり、またはＲ＿２とＲ＿
    ３がそれらが結合している窒素原子と共に、５〜７鎖結
    合で飽和したヘテロ環を形成し、それはその窒素原子と
    直接結合しない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄また
    は窒素を含むことができ、後者の窒素ヘテロ原子はＣ＿
    １〜Ｃ＿４のアルキル置換基およびそれらの酸付加塩を
    担うことができるというアミノアルコールの製造法であ
    つて、 構造式▲数式、化学式、表等があります▼（III） を有する酸を硼素または水素化アルミニウムによつて還
    元して、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である化合物（ I
    ａ）を生成し；ＮＲ＿２Ｒ＿３がヘテロ環を形成する化
    合物（ I ｂ）を生成するために化合物（ I ａ）を構造
    式 Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＿５−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ
    ′の試薬と反応させることによつて環化させ、この試薬
    の構造式において、ＸとＸ′とは同じであつても異なつ
    ていてもよいがハロゲンであり、Ｒ＿５は単一の原子価
    結合で、ｍとｎとは１〜３０整数で、ｍ＋ｎは４かそれ
    以上、６かそれ以下であるか、またはＲ＿５は酸素、硫
    黄またはＮＲ＿６でＲ＿６はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４の
    アルキルであつてｍとｎとは１〜３の整数でｍ＋ｎは３
    かそれ以上、５かそれ以下であり；さらに、Ｒ＿３がア
    ルカノイル、フェニルアルカノイル、またはシクロアル
    キルカルボニルである化合物（ I ｃ）を製造するため
    に化合物（ I ａ）を構造式Ｒ＿４−ＣＯＸのアシル化
    剤でアシル化し、このアシル化剤の構造式においてＸは
    ハロゲンでＲ＿４はＲ＿３のすぐ下位の同族体であり；
    さらにＲ＿２がＨでＲ＿３がアルキル、アルケニル、フ
    ェニルアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化
    合物（ I ｄ）を製造するために、化合物（ I ａ）をＸ
    がハロゲンであるアルキル化剤Ｒ＿３−Ｘを用いてアル
    キル化するか、化合物（ I ｃ）を硼素または水素化ア
    ルミニウムで還元するかまたは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有する化合物を硼素または水素化アルミニウムによつ
    て還元し；さらにＲ＿２がアルキルでＲ＿３がＲ＿２と
    等しい化合物（ I ｅ）を製造するために、蟻酸の存在
    下で化合物（ I ａ）を構造式Ｒ＿４ＣＨＯのアルデヒ
    ドと反応させ；さらにＲ＿２がアルキルでＲ＿３がアル
    キル、アルケニル、フェニルアルキルまたはシクロアル
    キルアルキルである化合物（ I ｅ）を製造するために
    化合物（ I ｄ）を蟻酸の存在下で構造式Ｒ＿４ＣＨＯ
    のアルデヒドと反応させ；さらに酸付加塩を製造するた
    めに化合物（ I ）を酸と反応させることから成る製造
    法。 １１、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有し、こゝでＲ＿１は低級アルキル、Ｒ＿２はＨまた
    は低級アルキル、Ｒ＿３はＨ、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級フエニルアルキルまたは環に炭素原子３〜
    ６箇を有する低級シクロアルキルアルキルであり、また
    はＲ＿２がＨのとき、低級アルカノイル、低級フエニル
    アルカノイルまたは環に炭素原子３〜６箇有するシクロ
    アルキルカルボニルであり、またはＲ＿２とＲ＿３はそ
    れらが結合していない窒素原子と共に、５〜７鎖結合で
    飽和したヘテロ環を形成し、それはその窒素原子と直接
    結合しない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄または窒
    素を含むことができ、後者の窒素ヘテロ原子はＣ＿１〜
    Ｃ＿４のアルキル置換基およびそれらの酸付加塩を担う
    ことができるアミノアルコールまたはその塩１〜４０重
    量％と、製剤的に容認できる担体９９〜６０重量％とか
    ら成る、中枢神経系作用を有する鎮痛剤。
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