DK169538B1

DK169538B1 - Aminoalkoholer og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold af sådanne

Info

Publication number: DK169538B1
Application number: DK040687A
Authority: DK
Inventors: Gilbert Aubard; Jacques Bure; Pierre Alain Calvet; Claude Gouret; Genevieve Agnes Grouhel; Jean-Louis Junien
Original assignee: Jouveinal Sa
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-26
Publication date: 1994-11-28
Also published as: JPS62190150A; FR2593499A1; IE870062L; PT84223A; FI87068B; DK40687A; FR2593499B1; AU6795987A; IE59448B1; EP0237366B1; PT84223B; CA1294961C; DK40687D0; AU590664B2; EP0237366A1; KR950006891B1; FI87068C; ES2008109B3; GR3000026T3; ATE42540T1

Description

i DK 169538 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte aminoalkoholer afledt af 2-(3,4-dichlorbenzyl)-2-aminoethanol samt syreadditionssalte deraf, fremstilling af disse samt anal-getiske præparater indeholdende forbindelserne. Forbin-5 delserne ifølge opfindelsen indvirker på centralnervesystemet (CNS) og har endvidere analgetiske egenskaber.

På side 2, linie 37-42 i GB patent 1.434.826 er vist en almen formel for alkoholer, der dækker forbindelserne ifølge opfindelsen. Imidlertid er der ikke an-10 ført nogen detaljeret fremstillingsmetode eller givet præcise eksempler. Disse alkoholer er ikke angivet at have farmakologisk aktivitet. De er i virkeligheden ukendte forbindelser, som aldrig er fremstillet, og den angivne formel er blot ren formodning.

15 FR-A-2 125 424 beskriver 3-(mono- eller dichlor- phenyl)-derivater af 2-aminobutanol med nyttig antide-pressiv virkning, og K.M.R. Pillai et al., Indian J. of Chem. 15B (1977) 260-3, beskriver monochlorphenylderiva-ter af alkanolaminer med nyttig CNS-stimulerende virk-20 ning.

Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede aminoalkoholderivater har kraftigere CNS-stimulerende virkning og analgetisk virkning end nærliggende forbindelser ifølge ovennævnte skrifter.

25 I overensstmmelse hermed angår opfindelsen amino alkoholer, der udmærker sig ved at have den almene formel (I) 2 DK 169538 B1

Cl

Va Ϊ1 5 Cl _/QY. CH2— C—CH2OH (I)

'-' N

r2 R3 10 hvori Rj. betegner lavere alkyl, og R2 betegner H eller lavere alkyl, R3 betegner H, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere phenylalkyl eller lavere cycloalkylalkyl med 3-6 carbonatomer i ringen eller, når R2 betegner H, be-15 tegner R3 lavere alkanoyl, lavere phenylalkanoyl eller cycloalkylcarbonyl med fra 3-6 carbonatomer i ringen, eller R2 og R3 danner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, en 6-leddet heterocyclisk ring, som kan indeholde et yderligere oxygenatom, der ikke er 20 direkte knyttet til nitrogenatomet, og syreadditionssalte deraf.

De lavere alkanoyl- og alkylgrupper er ligekædede eller forgrenede og kan indeholde fra 1-5 carbonatomer, alkenylgruppen indeholder fortrinsvis fra 2-5 carbon-25 atomer, specielt 3 carbonatomer, mens cycloalkylgrupper-ne fortrinsvis indeholder 3-6 carbonatomer.

Blandt de foretrukne terapeutisk acceptable syrer, som kan danne syreadditionssalte med forbindelserne ifølge opfindelsen, kan f.eks. nævnes uorganiske 30 eller organiske syrer, såsom eddikesyre, benzensulfon-syre, kamfersulfonsyre, citronsyre, ethansulfonsyre, fu-marsyre, hydrogenbromidsyre, saltsyre, mælkesyre, ma-leinsyre, æblesyre, methansulfonsyre, salpetersyre, pa-mosyre, phosphorsyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsy-35 re, svovlsyre og vinsyre.

Opfindelsen angår både racemiske og optisk aktive former af forbindelser med formlen (I).

3 DK 169538 B1

Opfindelsen angår endvidere analgetiske præparater med virkning på CNS, idet disse er ejendommelige ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen fore-5 trækkes sådanne, i hvilke Rbetegner methyl, R2 bebetegner methyl, og R3 betegner hydrogen eller methyl.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, ejendommelig ved at omfatte reduktion af en syre med formlen II

10

Cl _y~\ **

Cl (/ \)—CH7—c—COOH (II)

\=/ I

15 NH2 hvori R^ er som ovenfor defineret, med et bor- eller aluminiumhydrid til opnåelse af forbindelser (la), som er forbindelser med formel (I), i hvilke R2 og R3 be-20 tegner hydrogen; og til opnåelse af forbindelser (Ib), som er forbindelser med formel (I), hvori NR2R3 danner en heterocyclisk gruppe, ringslutning ved omsætning af en forbindelse (la) med et reagens med formlen 25 x-(CH2)m-R5-(CH2)n-X· hvori X og X', som kan være ens eller forskellige, betegner halogen, R5 er en enkeltbinding, og m og n er hele tal fra 1-3, idet m + n er lig med 5, eller R5 be- 30 tegner oxygen, og m og n er hele tal fra 1-3, idet m + n er lig med 4; og til fremstilling af forbindelser (Ic), som er forbindelser med formel (I), hvori R3 betegner alkanoyl, phenylalkanoyl eller cycloalkylcarbonyl, acy-lering af en forbindelse (la) med et acyleringsmiddel 35 med formlen R4-COX, hvori X betegner halogen og R4 er den homologe umiddelbart under R3; og til fremstilling 4 DK 169538 B1 af forbindelser (Id), som er forbindelser med formel (I), hvori R2 betegner H, og R3 betegner alkyl, alkenyl, phenylalkyl eller cycloalkylalkyl, alkylering af en forbindelse (la) ved anvendelse af et alkyleringsmiddel 5 R3-X, hvor X betegner halogen, eller reduktion af en forbindelse (Ic) med en bor- eller aluminiumhydrid, eller reduktion af en forbindelse med formlen 10 V-\ Ϊ1 C]_\Cj)-CH2“? “C00H lIV)

'-' NH

15 COR4 hvori R·^ og R4 er som ovenfor defineret, med et bor- eller aluminiumhydrid; og til fremstilling af forbindelser 20 (le), som er forbindelser med formel (I), hvori R2 betegner alkyl, og R3 har samme betydning som R2, omsætning af en forbindelse (la) med et aldehyd med formlen R4CHO i nærværelse af myresyre; og til fremstilling af forbindelser (le), som er forbindelser med formel (I), 25 hvori R2 betegner alkyl, og R3 betegner alkyl, alkenyl, phenylalkyl eller cycloalkylalkyl, omsætning af en forbindelse (Id) med et aldehyd med formlen R4CH0 i nærværelse af myresyre, og til fremstilling af syreadditionssalte deraf, omsætning af forbindelserne (I) med en 30 syre.

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er sammenfattet i den følgende tabel A, hvor dichlorbenzylgruppen ikke er vist i formlerne.

35 DK 169538 B1 5 X — Λ 8X O *3 . 5 . υ· tf U \ / u 5 / s- 3 as > w

C

2} “Ϊ g { w r 5 I« gi S r T3 i O i , « 3 Si = !

10 gi ' * J

i ·£· ' o j

Si g I

dT* af M N

S Bi \ S I mu! I

O \ O I esl * “ a- =~ i.«j s" I g 5- 5 „ Γ w » “ v 2s—u—es a r; £ _a; s) æzei \/ \ ✓ s y ~ u\ / .

f i\r 'V '«Vr / \-

15 Λ 05 S

H

O 0)

Μ M

-< X \ ί o /c · «I / ^ \ \ 5»i, u / Π '-'/λ X \ Λ * / <cy * x# η \ -Λ u' ·* */ Qif /.(Py 20 " £ X \ /?x°v · Λ \ / X%w •H( . - C i £ 35

4J U O -1 I ' N

-ΗΪ 1 * _Γ· ^J·.· «λ υ g

f. N A

Cl B U

•^1' '“I. / \_."~ “s' * 25 γ

X

M

C I 0!

*··< i ^ « I

* X I

v 3 I CO

*0 fX *« ! eo cc I

30 » s o s

\/s ' X

35 6 DK 169538 B1

Udgangsmaterialerne til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen er optisk aktive eller racemiske aminosyrer med formlerne (II) og (IV): C1 Cv ! )¾ -Ά.

Cl CH0 COOH Cl CH- COOH

2\ / N / c. c 10 R1 NH2 *1 XN|H '

CO

(II) (IV) R4 hvori betegner en lavere alkylgruppe defineret som 15 for formlen (I), R4 betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere phenylalkylgruppe eller en cycloalkyl-gruppe, idet R4 er den homologe umiddelbart under R3 (R3 = -CH2R4).

Forbindelserne med formlerne II og IV kan frem- 20 stilles ved forskillige fremgangsmåder, indbefattet den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksemplerne 1 og 2 i FR patentskrift nr. 77.02360, og som først består i kondensering af 3,4-dichlorbenzylchlorid eller -bromid med isocyanoestere med formlen (III)

25 COOA

CH (III) / \

NC

30 hvori R-l betegner en lavere alkylgruppe som defineret ovenfor, og A betegner en lavmolekylær alkylgruppe, til opnåelse ifølge eksempel 1 af racemiske aminosyrer med formlen (II).

Ved anvendelse af disse forbindelser er det mu- 35 ligt ved fremgangmåden ifølge eksempel 2 i det nævnte patentskrift at opnå produkterne med formlen (IV) i ra- 7 DK 169538 B1 cemisk og optisk aktiv form samt aminosyrer med formlen (II) i optisk aktive former.

Som vist i tabel A stemmer forbindelserne la, Ib,

Ic, Id og le, hvori Rj^ betegner en lavere alkylgruppe 5 som defineret ovenfor overens med forbindelserne med den almene formel (I) ifølge opfindelsen, og de fremstilles ud fra forbindelserne II og IV ved de følgende reaktioner:

Forbindelserne med formlen la opnås ved reduktion af 10 carboxylgrupperne i forbindelser med formlen II under indvirkning af reduktionsmidler, såsom bor- eller alumi-niumhydrider ifølge reaktion (a), forbindelserne med formlen Ib opnås ved ringslutning af aminogruppen i forbindelser med formlen la ifølge reak-15 tion (b) med forbindelserne med formlen X-(Ch2)m"R5”ich2)n"x' hvori X og X', som kan være ens eller forskellige, be-20 tegner halogen, såsom iod, brom eller chlor, R5 betegner en binding eller oxygen, m og n er 1, 2 eller 3, hvor de opnåede forbindelser med formlen Ib er forbindelser med formlen I, hvori R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en hetero-25 cyclisk gruppe med 6 led, som kan indeholde et yderligere oxygenatom, forbindelserne med formlen Ic fremstilles ved reaktion (c) ved N-acylering af forbindelser la med alkanoyl-halogenider med formlen 30 ‘

R4-C0X

hvori X betegner halogen, såsom chlor eller brom, R4 betegner en lavere alkylgruppe eller en lavere phenyl-35 alkylgruppe, idet R4 er den homologe umiddelbart under R3 (R3 = CH2R4), eller R4 betegner cycloalkyl, 8 DK 169538 B1 forbindelserne med formlen Id fremstilles ud fra forbindelser med formlen la, Ic eller IV ved følgende reaktioner : (d) omsætning af alkenylhalogenider med formlen R3-X, 5 hvori X betegner halogen, såsom brom og Rg betegner en alkenylgruppe, såsom en allylgruppe, med forbindelser med formlen la fører til de tilsvarende derivater Id, (d') reduktion af N-alkanoylgruppen i de ovenfor be-10 skrevne forbindelser Ic med reduktionsmidler svarende til de i reaktions (a) nævnte til opnåelse af for bindelser Id, hvori Rg betegner en lavere alkylgruppe, en lavere phenylalkylgruppe eller en cycloalkylalkyl-gruppe, 15 (d") reduktion af både carboxyl- og N-alkanoylgrupperne i de ovenfor beskrevne forbindelser IV med de oven nævnte reduktionsmidler til opnåelse af forbindelser Id identiske med de ved reaktion (d') opnåede, forbindelserne med formlerne le fremstilles ud fra 20 forbindelser med formlen la og Id ved følgende reaktioner: (e) ud fra aminoalkoholer med formlen la ved reducerende dialkylering under indvirkning af aldehyder med formlen R4-CH0, hvori R4 betegner hydrogen eller en 25 lavere alkylgruppe, og myresyre kan opnås forbindelser med formlen I, hvori R2 og Rg, som har samme betydning, betegner lavere alkylgrupper, specielt methyl-grupper, (e‘) ved reducerende momoalkylering, som beskrevet for 30 reaktion (e) kan ud fra forbindelserne med formlen Id opnås forbindelser le, hvori R2 betegner en lavere alkylgruppe, specielt methyl, Rg har samme betydning som de tilsvarende grupper i Id opnået ved reaktion (d), (d1) og (d").

35 Som anført kan produkterne ifølge opfindelsen opnås ved følgende reaktioner: 9 DK 169538 B1

Reduktioner (a), (d'), (d"), monoalkylering eller dialkylering (b), (d), (e) og (e'), acylering (c).

5 Reduktionerne består i reduktion af carbonyl- grupper i carboxylgrupperne og/eller amidgrupper til opnåelse af henholdsvis primær alkohol og/eller sekundær amingrupper.

Til disse reduktioner anvendes kendte frem-10 gangsmåder og reagenser, som angivet i tabellen i "Advanced Organic Chemistry", s. 1118 (J. March, 2. franske udg., 1977 - Me Graw Hiil). Reduktions midler såsom bor- og aluminiumhydrid-derivater angives som værende effektive til udførelse af disse 15 reaktioner. Mere specielt drejer det sig om lithium-aluminiumhydrid og boran-dimethylsulfid-komplekset (i det følgende benævnt BSM), som er det foretrukne reagens.

Reduktionerne udføres i ikke-dissocierende 20 aprotiske medier i opløsningsmidler, såsom diethyl-ether, diisopropylether, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahydrofuran (THP), der er det foretrukne opløsningsmiddel .

For at opnå fuldstændig reaktion anvendes BMS-25 komplekset i støkiometrisk overskud i forhold til produkterne som skal reduceres. Dette overskud varierer afhængigt af naturen af de anvendte forbindelser, og afhænger på den ene side af antallet af carbonylgrup-per, der skal reduceres, og på den anden side af til-30 stedeværelsen af andre grupper i disse forbindelser, som kan reagere med BMS. Der anvendes således afhængigt af det specielle tilfælde 2-8 mol BMS per mol produkt, der skal behandles, idet de foretrukne mængder er 2,5- 3,5 mol BMS per mol forbindelse Ic (reaktion d') og 4-6 35 mol per mol forbindelse II og IV (reaktioner a og d").

1-10 vægtdele af produkterne, der skal reduceres, anbringes, beskyttet mod fugtighed og under nitrogenat- 10 DK 169538 B1 mosfære, i 100 volumendele THF, specielt 3-7 dele i 100 dele. Den ovenfor definerede mængde BMS tilføres, hvorefter blandingen tilbagesvales til reaktionen er afsluttet, hvilket kan tage mellem 30 min. og 10 timer. Den 5 mest hensigtsmæssige reaktionstid er imidlertid 3-5 timer. Aminoalkoholen frigøres derefter fra sit kompleks med reduktionsmidlet ved tilsætning af methanol efer-fulgt af natriumhydroxid, hvorefter det til slut isoleres ved sædvanlige fremgangsmåder, der er beskrevet i 10 eksemplerne.

Mono- og dialkyleringerne udføres enten ved indvirkning af et alkylhalogenid eller ved indvirkning af et aldehyd og myresyre, benævnt reducerende alkylering.

I første tilfælde (reaktioner b og d) er de an-15 vendte opløsningsmidler indifferente over for alkylhalo-genider og kan f.eks. være toluen eller acetonitril. Sædvanligvis anvendes 0,5-1,5 mol halogenid opløst i 2-3 liter af det valgte opløsningsmiddel per mol produkt, der skal alkyleres. Den foretrukne mængde er 0,85-1,20 20 mol alkylbromid eller -iodid per mol produkt, der skal omsættes. Eventuelt tilsættes en base, som kan være uorganisk, såsom vandfrit natriumcarbonat, eller organisk, såsom triethylamin, til fremme af reaktionen. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden tilpasse op-25 løsningsmidlet og produkternes reaktionsdygtighed og kan være 20-110°C i 1-24 timer. Egnede temperaturer og tider er 40-110°C i 2-5 timer. Alkyl-produkterne fraskilles og renses derefter ved sædvanlige fremgangsmåder, der er beskrevet i eksemplerne.

30 I den anden form for reducerende alkyleringer (reaktioner e og e'), består reaktionerne i omsætning af de ovennævnte aldehyder R4-CH0 med produktet, der skal alkyleres. Derefter reduceres de ikke-isolerede mellemprodukter med ren myresyre, idet første del af reaktio-35 nen udføres ved en temperatur mellem 20 og 50°C, og anden del af reaktionen udføres ved en temperatur mellem 60 og 100°C i fra 1-5 timer.

11 DK 169538 B1

Til monoalkyleringerne eller dialkyleringerne udført ved den nævnte fremgangsmåde anvendes sædvanligvis til 1 mol produkt, der skal alkyleres, 1,2-3,5 mol rent aldehyd eller i form af en 30-40 vægt% vandig opløsning 5 hvad angår formaldehydet og 2-5 mol ren myresyre, idet myresyrens reducerende virkning opnås ved opvarmning af blandingen til 90-100°C i 1-2 timer.

De ovennævnte acyleringer (c) udføres enten i vandfrit enkeltfasemedium, såsom toluen, og i nærværelse 10 af en organisk base, såsom triethylamin, eller i et tofase medium, såsom i en vandi,2-dichlorethan-blanding, i nærværelse af natriumhydroxid. I begge tilfælde anvendes syrechloridet i en støkiometrisk mængde eller i en mindre mængde i forhold til den anvendte aminalkohol.

15 Sædvanligvis tilsættes til et mol aminoalkohol i 2-10 liter opløsningsmiddel kold uorganisk eller organisk base, hvorefter syrechloridet tilsættes i en mængde på fra 0,5-1 mol. Reaktionen udføres ved omrøring af blandingen i 1-5 timer ved en temperatur mellem 0 og 20 30°C, fortrinsvis mellem 1 og 2 timer ved en temperatur mellem 10 og 20°C, hvorefter produktet isoleres fra denne.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler, i hvilke de anvendte fremgangsmåder er 25 kendte. Imidlertid kræves visse definitioner.

Under ektraktionerne vaskes de organiske faser, som indeholder de ønskede produkter med vand eller en mættet natriumchloridopløsning til neutralitet af vaskevæskerne. Det tilbageværende vand fjernes før afdampning 30 af opløsningsmidlet ved dehydratisering i flere timer på et dehydratiseringsmiddel, såsom vandfrit natriumsulfat. Afdampninger af opløsningsmidlerne foretages i vakuum på et vandbad, hvis temperatur er afpasset efter kogepunktet af det opløsningsmiddel, der skal fjernes. I 35 tilfælde af produkter, der renses ved krystallisation, er de anvendte opløsningsmidler angivet i teksten eller 12 DK 169538 B1 efter angivelse af kogepunktet for det opnåede produkt. Tilbageværende opløsningsmidler fjernes fra produkterne, der isoleret i fast, krystallinsk eller amorf form, ved opvarmning i vakuum til konstant vægt. Hydrochloriderne 5 af produkterne fremstilles systematisk ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.

Endvidere bestemmes renheden, identiteten og fysisk-kemiske egenskaber af produkterne ifølge opfindelsen ved de nedenfor kort beskrevne fremgangsmåder.

10 Smeltepunkterne bestemmes ved kapillarrørsmetoden ved anvendelse af et "Mettler PPI" apparat og er ikke korrigerede.

Renheden efterprøves ved tyndtlagschromatogra-fi; 15 bærer :silicagel 60 P 254 (fra Merck), påsætninger :ca. 100 pg, eluering :stigning til 10 cm i blandingerne, A - butanol :eddikesyre:vand 8:2:2 (v/v/v), B - methylenchlorid:methanol 9:1 (v/v), 20 C - methylenchlorid:methanol 9,5:0,5 (v/v), D - methylenchlorid:acetone 8:2 (v/v), fremkaldelse: betragtning af pladerne under ultraviolet lys med en bølgelængde på 254 nm efterfulgt af iagttagelse af pladen efter atomisering af Dragendorff-25 reagens.

I eksemplerne er anført de anvendte vandringsopløsningsmidler sammen med de iagttagende RF-værdier. Drejningsvinklerne er bestemt i 2 dm lange rør.

Identiteten af de opnåede produkter afprøves ved 30 optagelse af kernemagnetiske resonansspektre (½ NMR) ved 60 MHz. Produkterne opløses i deuterochloroform (CDClg) alene eller blandet med dimethylsulfoxid, (D— 6) .

Naturen af signalerne, deres chemical shifts, 35 udtrykt i ppm i forhold til tetramethylsilan, der anvendes som referencestof, samt antallet af indeholdte 13 DK 169538 B1 protoner er angivet for hvert spektrum. Der er også bestemt såkaldte "udskiftelige" protoner efter tilsætning af deuteriumoxid.

Som betegnelse for tetrahydrofuran er anvendt THP 5 og for boran-dimethylsulfid BMS.

Eksempel 1 1A - (+)-2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1275) 10 Formel I: = CH3 ; R2 = R3 = H* 625 ml tetrahydrofuran (THF) og derefter 24,8 g (0,1 mol) (+)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-alanin sættes under nitrogenatmosfære til en reaktionsbeholder, der er beskyttet mod fugtighed.

15 38,0 g (0,5 mol) boran-dimethylsulfid (BMS)-kom pleks sættes dråbevis til den opnåede suspension i løbet af 30 min. ved en temperatur på 20°C. Omrøringen fortsættes i 15 min. ved stuetemperatur. Blandingen tilbagesvales derefter i 4 1/2 time. Efter afkøling til 5°C 20 tilføres gradvis 75 ml methanol, således at temperaturen ikke overskrider 20°C, og derefter på lignende måde 75 ml IN natriumhydroxidopløsning. Den opnåede suspension henstilles natten over, hvorefter uopløseligt stof fra-filtreres og fjernes. Filtratet inddampes i vakuum på 25 vandbad til opnåelse af en hvid rest, der optages i 500 ml vand. Blandingen syrnes til pH 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre (d= 1,18).

Den opnåede opløsning ekstraheres 2 gange med 150 ml ether. De etheriske faser fjernes, og den sure fase 30 gøres alkalisk til pH 12 koldt ved tilsætning af en kon-centeret natriumhydroxidopløsning (d = 1,38), hvorefter der mættes med natriumchlorid.

Den alkaliske blanding ekstraheres 3 gange med 200 ml ether, og de kombinerede etheriske faser vaskes 35 med en mættet natriumchloridopløsning og tørres. Ved afdampning af etheren opnås aminoalkoholen i form af en 14 DK 169538 B1 hvid, amorf fast rest.

Vægt : 21,5 g

Smp. : 96°C

Udbytte: 91,8% 5 TLC : A-0,7 1H-NMR (CDClg) : 0,95 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H udskiftelige); 2,65 (s, 2H) ; 3,30 (s, 2H); 6,90-7,40 (m, 3H). Hydrochlorid: 21 g (0,09 mol) aminoalkohol opløses i 220 ml methy-10 lenchlorid. Under omrøring og uden at overskride en temperatur på 10°C tilsættes 90 ml 3N saltsur ether. Efter 15 minutter afdampes opløsningsmidlerne, og resten behandles igen på tilsvarende måde med 220 ml methy-lenchlorid og 60 ml 3N saltsur ether. Det efter afdamp-15 ning opnåede råprodukt renses ved krystallisation i en blanding af 150 ml ethanol og 300 ml ether. Det rensede krystallinske produkt frafiltreres og tørres under vakuum ved 40°C.

Vægt : 19,6 g

20 Smp. : 171°C

Udbytte: 80,5%

Analyse: C10H14C13N°

Beregnet % C 44,39, H 5,22, Cl 39,31, N 5,18, O 5,91 Fundet : C 44,44 5,15 39,20 5,16 6,05 25 IB- (+)-2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1307)

Formel I: R1 = CH3; R2 = R3 = H.

30 Reduktionen ifølge den ovenfor beskrevne frem gangsmåde gør det muligt ved anvendelse af 23,0 g (92 mmol) ( + )-2-(3,4-dichlorbenzyl)alanin at opnå den tilsvarende optisk aktive aminoalkohol.

Vægt : 20,0 g

35 Smp. : 86°C

Udbytte: 92,8% 15 DK 169538 B1 TLC : A; 0,7 20 [a] D = +1,6° (C = 5% methanol) 1H-NMR (CDClg) identisk med produktet ifølge eksempel 1A.

5 Hydrochlorid:

Udbytte = 92,2%, smp. 144°C (acetone).

Analyse for C10H14CI3NO

Beregnet % C 44,39, H 5,22, Cl 39,31, N 5,18, 0,5,91 10 Fundet : 44,33 5,24 39,20 5,10 5,75 IC - (-}-2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-pro-panol

Formel I: R·^ — CH^r R2 = ^3 = H.

15 Ved anvendelse af en fremgangsmåde identisk med den i eksemplerne ovenfor anvendte opnås venstredrejende aminoalkohol ved reduktion af 60,0 g (242 mmol) (-)-2-(3,4-dichlorbenzyl)alanin. Råproduktet renses ved krystallisation i en ether-hexan-blanding.

20 Vægt : 55,6 g

Smp. : 85°C

Udbytte: 98,1% TLC 2Q : A; 0,7 [a] D = 1,8° (C = 5%, methanol).

25 1H-NMR (CDCI3) identisk med 1A og IB.

Eksempel 2 (+)-2-isopropyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol JO 1579) 30 Formel I - R1 = CH(CH3)2; R2 = R3 = H.

Produktet fremstilles ved den i eksempel 1 A beskrevne fremgangsmåde ud fra 67,2 g (0,243 mol) (+)-2-isopropyl-2- (3,4-dichlorbenzyl) -glycin..

Efter afdampning af det til ekstraktion anvendte 35 opløsningsmiddel opnås produktet i form af et amoft hvidt stof.

16 DK 169538 B1 Vægt : 39,0 g

Smp. : 85°C

Udbytte: 61,2% TLC : A; 0,7 5 1H-NMR (CDC13): 0,85 (d, 3H); 1,00 (d,3H); 1,35-2,00 (m, 4H, 3H udskiftelige); 2,65 (s, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H) .

Hydrochlorid:

Udbytte: 83,5% 10 Smp. : 176,5°C (ethylacetat)

Analyse: c12h18c13NO' 0/75 h2°

Beregnet % C 46,17, H 6,25, Cl 34,08, N 4,48, O 8,96 Fundet : 46,16 6,15 34,34 4,43 8,84 15

Eksempel 3 (+)-2-pentyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1562)

Formel I - = (CH2)4-CH3; R2 = R3 = H.

20 Produktet fremstilles ved den i eksempel 1A be skrevne fremgangsmåde ud fra 60,0 g (0,197 mol) ( + )-2-pentyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-glycin.

Vægt : 43,0 g

Smp. : 36°C (hexan) 25 Udbytte: 75,2% TLC : A; 0,85.

1H-NMR (CDCI3): 0,95 (t, 3H); 1,35 (S, 8H); 2,90 (m, 3H, udskiftelige); 2,75 (s, 2H); 3,35 (s, 2H); 7,00-7,50 (m, 3H) .

30 Hydrochlorid:

Udbytte: 82,1%

Smp. : 155°C (acetone).

Analyse: C14H22Cl3NO

Beregnet % C 51,47, H 6,79, Cl 32,56, N 4,28, O 4,90 35 Fundet : 51,33 6,73 32,42 4,20 4,89 DK 169538 B1 17

Eksempel 4 4A - trin 1: (+)-N-formyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-alanin. Mellemprodukt IV R^ = CH3; R^ = H.

49,6 g (0,2 mol) (+)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-alanin 5 opløses i 80,0 ml ren myresyre (d = 1,22) i et apparatur, der er beskyttet mod fugtighed. Blandingen opvarmes til 60°C under omrøring, og den således opnåede opløsning holdes ved denne temperatur i 15 min., hvorefter der i løbet af 40 min. ved en temperatur mellem 10 58 og 62°C tilsættes 63,0 ml ren eddikesyreanhydrid.

Efter 15 min. tilsættes langsomt 13,0 ml vand, og opløsningen afkøles gradvis. Ved ca. 40°C begynder krystallisationen, og den færdiggøres under omrøring ved 5°C i 2 timer. Produktet frafiltreres, vaskes med is-15 vand til neutralitet af vaskevandet og tørres i vakuum ved 80°C til konstant vægt.

Vægt : 32,6 Udbytte: 59,0% 1H-NMR (DMSO-CDCI3) 1,45 (s, 3H); 3,25 (s,2H); 20 6,95-7,50 (m, 3H); 7,90 (S, 1 H udskiftelig); 8,00 (d, IH); 10,65 (s bred, IH udskiftelig).

Trin 2: (+)-2-methyl-2-methylamino-3-(3,4-dichlorphe- nyl)-propanol 25 (JO 1276)

Formel X: = R2 = CH3; ^3 s H.

Under nitrogenatmosfaere og beskyttet mod fugtighed opløses 21,3 g (77,1 mmol) af det i trin 1 opnåede produkt i 400 ml THF.

30 I løbet af 30 min. tilføres ved 20°C 29,2 g (385 mmol) af BMS-komplekset. Blandingen tilbagesvales derefter i 4 1/2 time, hvorefter den afkøles til 5°C.

Efter hinanden tilsættes dråbevis 65,0 ml methanol og 65 mol natriumhydroxidopløsning, uden at tempera-35 turen tillades at overstige 20°C. Uopløseligt stof frafiltreres og fjernes, og resten, som er opnået efter koncentrering af filtratet, opløses i 350 ml N saltsyre.

18 DK 169538 B1

Opløsningen ekstraheres 3 gange med 125 ml ether og gøres derefter alkalisk til pH 12 ved anvendelse af en koncentreret sodaopløsning mættet med natriumchlorid.

Den alkaliske blanding ekstraheres 3 gange ved 5 anvendelse af 200 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske faser behandles på sædvanlig måde, og efter ind-dampning opnås produktet i form af et amorft hvidt fast stof.

Vægt : 13,4 g

10 Smp. : 123°C

Udbytte: 70,1% TLC : A; 0,5 1H-NMR (DMSO-CDCI3) 0,95 (S, 3H); 2,35 (s, 4H hvoraf IH er udskiftelig); 2,65 (s, 3H hvoraf IH er udskriftelig); 15 3,25 (S, 2H); 6,95-7,50 (m, 3H).

Hydrochlorid:

Udbytte: 73,0%

Smp. : 226°C (ethanol)

Analyse: c11h16c13no 20 Beregnet % C 46,42, H 5,67, Cl 37,37 N 4,92 O 5,62

Fundet : 46,58 5,67 37,30 4,85 5,79 4B - trin 1: (+)-N-formyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-alanin Mellemprodukt IV R1 = CH3; R4 = H.

25 Produktet fremstilles ved anvendelse af den i eksempel 4A - trin 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra (+)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-alanin, og der opnås et udbytte på 70,6%.

1H-NMR (DMSO-CDCI3) 1,45 (s, 3H); 3,30 (S, 2H); 30 7,05-7,65 (m, 4H hvoraf 1 er udskiftelig); 8,10 (d, IH); 10,35 (s bred, IH udskiftelig).

19 DK 169538 B1

Trin 2: (+)-2-methyl-2-methylamino-3-(3,4-dichlorphe- nyl)-propanol (JO 1308)

Formel I R·^ = R2 = CH3, R3 = H« 5 19,0 g af det i det foregående trin opnåede pro dukt (69 mmol) reduceres med BMS-komplekset ved den i eksempel 4A-trin 2 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet renses ved krystallisation i methylenchlorid.

Vægt : 10,7 g 10 Smp. : 113°C Udbytte: 62,5% TLC 20 : A; 0,5 [aj D = +1,8° (C =5%, methanol).

1H-NMR (DMSO-CDCI3) identisk med det racemiske produkt 15 i eksempel 4A.

Eksempel 5

Trin l: (+)-N-formyl-2-pentyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)- glycin 20 Mellemprodukt IV Rx = (CH2)4CH3; R4 = H.

Produktet fremstilles som beskrevet i eksempel 4-trin 1 ud fra 50,0 g (0,164 mol) ( + )-2-pentyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-glycin.

Vægt : 47,8 g 25 TLC : A; 0,4

Udbytte: 87,7%

Trin 2: (+)-2-pentyl-2-methylamino-3-(3,4-dichlorphe- nyl)-propanol 30 (JO 1563)

Formel I - Rx = (CH2)4-CH3; R2 = CH3, R3 = H.

Produktet opnås ved reduktion af 47,4 g (0,143 mol) af det i det forudgående trin 1 opnåede derivat ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4 - trin 2.

35 Vægt : 33,0 g TLC : A; 0,75 20 DK 169538 B1

Udbytte: 75,8% XH-NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H); 1,30 (S, 8H); 1,85 (s, 2H udskiftelige); 2,35 (s, 3H); 2,65 (S, 2H); 3,25 (5s, 2H); 6,95-7,50 (m, 3H), 5 Hydrochlorid:

Udbytte: 53,2%

Smp. : 151°C (ethylacetat).

Analyse: C15H24Cl3NO

Beregnet % C 52,87, H 7,10, Cl 31,22, N 4,11, O 4,70 10 Fundet : 52,81 7,14 31,06 4,08 4,61

Eksempel 6

Reduktion af ( + )-, (+)- og (-)-N-acetyl-2- (3,4-dichlorbenzyl)-alanin med BMS-komplekset ved de i 15 trin 2 eksempel 4A og 4B muliggør opnåelse af de tilsvarende aminoalkoholer ifølge eksempel 6A, 6B og 6C.

6A - (+)-2-methy1-2-ethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)- propanol 20 (JO 1277)

Formel I: R^^ = CH3; R2 = H; R3 = C2H5 Udbytte: 71,7%

Smp. 110°C (methylenchlorid) TLC A; 0,6 25 1H-NMR (DMSO-CDCI3) 0,85-1,20 (m, 6H); 2,40-2,85 (m, 4H); 2,90-3,15 (m, 2H udskiftelige), 3,25 (s, 2H); 6,90-7,40 (m, 3H)

Hydrochlorid:

Udbytte: 74,9% 30 Smp. : 245°C (ethanol)

Analyse: c12H18cl3NO

Beregnet % C 48,26, H, 6,08, Cl 35,62, N 4,69, 0 5,36 Fundet : 48,32 6,01 35,63 4,58 5,45 « 35 6B - (+)-2-methyl-2-ethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol 21 DK 169538 B1 (JO 1295)

Formel I: = CH3; R2 = H; R3 = C2H5

Udbytte: 55,6% TLC = A; 0,6 Snip. : 105°C (ether) 5 ^H-NMR (DMSO-CDCl3) identisk med produktet ifølge eksempel 6A.

Hydrochlorid:

Udbytte: 82,2%

Smp.2o : 268°C (methanol) 10 [ct] D = +4,2° (C = 1%, vand).

Analyse: C12H18C13N0

Beregnet % C 48,26, H 6,08, Cl 35,62, N 4,69, 0 5,36 Fundet 48,22, 6,02 35,58 4,63 5,19 15 6C - (-)-2-methyl-2-ethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1296)

Formel I: R^ — CH3: R2 — H: R3 = C2H^

Udbytte: 67,9% 20 Smp. : 107°C (ether) TLC : A; 0,6 ^H-NMR (DMSO-CDCl3) identisk med produktet ifølge eksempel 6A.

Hydrochlorid: 25 Udbytte: 75,6%

Smp. : 26 90C (methanol-ether).

r , 20 [a] D = -5 (C = 1%, vand)

Analyse: C12H18C^3N0

Beregnet % C 48,26, H 6,08, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 30 Fundet : 48,16 6,13 35,75 4,53 5,31 DK 169538 B1 22

Eksempel 7 (+)-2-methyl-2-allylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1453)

Formel I: Rx - CH3, R2 = H> R3 = CH2~CH = CH2 5 30,0 g (128 mmol) (+)-2-methyl-2-amino-3-(3,4- dichlorphenyl)-propanol (JO 1275 - eksempel 1A) og 14,0 g (116 mmol) allylbromid suspenderes under omrøring i 300 ml acetonitril i en reaktionsbeholder, der er beskyttet mod fugtighed. Blandingen holdes ved stuetempe-10 ratur i 1 time og opvarmes derefter i 2 timer til 30-50°C.

Efter afkøling frafiltreres uopløseligt materiale, hvorefter det suspenderes i 2 liter demineraliseret vand, som er gjort alkalisk med en opløsning af kaustisk 15 soda, og blandingen ekstraheres 3 gange ved anvendelse af 750 ml ether. De kombinerede etherfaser behandles på sædvanlig måde. Efter afdampning af etheren krystalliseres resten på 13,8 g i 1 liter hexan. Produktet filtreres og tørres derefter i vakuum.

20 vægt : 11,2 g

Smp. : 106°C

Udbytte: 31,9 g TLC : B, 0,4

1H-NMR (CDC13) 1,00 (S, 3H); 1,90 (S bred, 2H

25 udskiftelige), 2,65 (s, 2H); 3,10-3,35 (m, 4H); 5,15 (t, 2H); 5,60-6,25 (m, IH); 6,90-7,45 (m, 3H).

Hydrochlorld:

Udbytte: 94,7%

Smp. : 230°C (ethanol-ether)

30 Analyse: c13H18cl3NO

Beregnet % C 50,26, H 5,84, Cl 34,24, N 4,51, 0 5,15 Fundet : 50,22 ' 5,75 34,33 4,44 5,00 DK 169538 B1 23

Eksempel 8 8A - (+)-N-cyclopropancarboxy-2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol Formel Is R1 = CH3; R2 - H; 5 .

R3 = CO - ^ch2 10 0,57 g (14,2 mmol) natriumhydroxid-perler opløst i 25 ml vand sættes til en opløsning af 5,0 g (21,3 mmol) aminoalkohol ifølge eksempel 1A (JO 1275) i 100 ml 1,2-dichlorethan.

Blandingen omrøres kraftigt og afkøles til 5°C, 15 hvorefter der dråbevis i løbet af 30 min. tilsættes 1,48 g (14,2 mmol) cyclopropancarboxylsyrechlorid ved en temperatur på under 10°C. Omrøringen fortsættes i 1 time ved 5-10°C, hvorefter den organiske fase fraskilles og ekstraheres med 20 ml N saltsyre og derefter behandles 20 på sædvanlig måde.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet opnås produktet i form af en gul viskos olie.

Vægt : 4,3 g Udbytte: 66,6% 25 TLC : B: 0,65-0,75 1H-NMR (CDC13) 0,55-1,65 (m, 7H); 3,05 (q, 2H); 3,55-3,85 (m, 3H); 5,10 (g, IH udskiftelig); 5,55 (s bred, IH); 6,90-7,45 (m, 3H) 30 8B - (+)-2-methyl-2-cyclopropanmethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1454) .

Formel: R-l = CH3; R2 * H 35 5 24 DK 169538 B1 ^^ch2 r3 = ch2-ch^^ \^ch2 4,2 g (13,9 mmol) aminoalkohol ifølge eksempel 8A opløses i 60 ml THF i en reaktionsbeholder, som er beskyttet mod fugtighed. Under nitrogenatmosfære tilsættes på sædvanlig måde 3,16 g (41,7 mmol) BMS, hvorefter 10 blandingen tilbagesvales i 4 1/2 time. Efter afkøling tilsættes efter hinanden 6,0 ml methanol og 6,0 ml N natriumhydroxidopløsning.

Efter frafiltrering af uopløseligt materiale optages den rest, som er opnået ved koncentrering af fil-15 tratet i 100 ml 2N saltsyre. Den sure suspension ekstra-heres 2 gange med 50 ml ether og gøres derefter alkalisk til pH 12 med en opløsning af kaustisk soda, hvorefter der igen ekstraheres med ether. Etherfaserne kombineres og behandles på sædvanlig måde. Efter afdampning opnås 20 aminoalkoholen i form af en viskos olie.

Vægt : 2,9 g TLC : B, 0,25-0,4

Udbytte: : 72,4% 1H-NMR (CDC13) 0,05-1,25 (m, 7H); 2,05 (s bred; 2H ud-25 skiftelige); 2,45 (d, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,20 (s, 2H) ; 6,90-7,45 (m, 3H).

Hydrochlorid:

Udbytte: 86,3% (ethanol-ether)

Smp. : 237°C

30 Analyse: C14H20C13NO

Beregnet % C 51,79, H 6,21, Cl 32,76, N 4,31, O 4,93 Pundet : 51,87 6,10 32,69 4,27 4,83 DK 169538 B1 25

Eksempel 9 9A - (+)-N-pivalyl-2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propanol.

Formel I : - CH3; R2 = H; 5 R3 = -CO-C(CH3)3.

3,7 g (36 mmol) triethylamin sættes til en suspension af 5,0 g (21,3 mmol) aminoalkohol ifølge eksempel 1A (JO 1275) i 30,0 ml toluen.

Ved 4°C tilsættes under omrøring en opløsning af 10 2,53 g (21 mmol) pivaloylchlorid i 30,0 ml toluen i løbet af l time. Omrøring fortsættes 1 time efter tilsætning, hvorefter opløsningen ekstraheres 2 gange med 25 ml N saltsyre. Toluenfasen ekstraheres igen 2 gange, hver gang med 25 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, 15 hvorefter den behandles på sædvanlig måde. Efter fjernelse af toluenen opnås produktet i form af en lysegul viskos olie.

Vægt : 6,0 g TLC : B, 0,6-0,7 20 Udbytte: 89,7% 1H-NMR (CDCl3) 0,90-1,25 (m, 12H); 2,95 (q, 2H); 3,60 (d, 2H); 4,90 (t, IH udskiftelige); 5,40 (s bred, IH); 6,85-7,40 (m, 3H).

25 9B - (+)-2-methyl-2-(2,2-dimethyl)propylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1455)

Formel I: Rx = CH3 ; R2 - H; R3 = -CH2-C(CH3)3 30 Ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8B redu ceres 5,4 g (17 mmol) af det tidligere opnåede amid med 2,6 g (34 mmol) BMS-kompleks.

Vægt : 4,5 g

Smp. : 91°C (hexan) 35 Udbytte: 87,0% TLC : B, 0,45-0,55 26 DK 169538 B1

1H-NMR (CDCI3) 0,95 (s, 12H); 1,30-2,05 (m, bred, 2H

udskiftelige); 2,25 (s, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,25 (s, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H).

Hydrochlorid: 5 Udbytte: 71,5%

Smp. : 225°C (methanol-ether)

Analyse: C15H24C13N0

Beregnet % C 52,87, H 7,10, Cl 31,22, N 4,11, O 4,69 Fundet : 53,02 6,98 31,15 4,09 4,57 10

Eksempel 10 10A - (+)-N-phenylacetyl-2-methyl-2-amino-3-(3,4- dichlorphenyl)-propanol.

Formel I: R·^ = CH3; R2 = H 15 R3 = COCH2-C6H5

Produktet fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksmpel 8A ved omsætning af 2,2 g (14,2 mmol) phenyleddikesyrechlorid med 5,0 g (21,3 mmol) amino-alkohol opnået som beskrevet i eksempel 1A (JO 1275): 20 Vægt : 4,9 g TLC : C, 0,80

Udbytte: 65,3% 1H-NMR (CDC13) 1,05 (s, 3H); 2,90 (g, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,90 (s bred, IH udskiftelig); 5,45 (s 25 bred, IH); 6,70-7,50 (m, 8H).

10B - (+)-2-methyl-2-(2-phenyl)-ethylamino-3-(3,4- dichlorphenyl)-propanol (JO 1456)

Formel I: Rx = CH3; R2 = H; 30 R3 = —CH2—CH2—CgHg

Opnået ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8B ved reduktion af 4,8 g (13,6 mmol) af den ovenfor beskrevne aminoalkohol med 3-,1 g (40,8 mmol) BMS kompleks.

« Vægt : 2,9 g 35 Smp. : 113°C (hexan)

Udbytte: 63,0% 27 DK 169538 B1 TLC : B, 0,6-0,7 1H-NMR (CDCl3) 0.90 (s, 3H); 1,3-2,2 (m bred, 2H ud skiftelige); 3,55 (S, 2H); 3,75 (S, 4H); 3,15 (S, 2H) ; 6,75-7,35 (m, 8H).

5 Hydrochlorid:

Udbytte: 84,0%

Smp. : 235°C (ethylacetat).

Analyse: ε18Η220ΐ3Ν0

Beregnet % C 57,29, H 5,92, Cl 28,38, N 3,74, 0 4,27 10 Fundet : 57,65 5,84 28,30 3,68 4,22

Eksempel 11 (+)-2-methyl-2-(N-methyl, N-ethyl)-amino-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propanol 15 (JO 1291)

Formel X: R^ ~ CH8; R2 = CH8; e C2Hg På et vandbad med en temperatur på ca. 50°C blandes 20,0 g (76,3 mmol) aminoalkohol ifølge eksempel 6A (Jo 1277) omhyggeligt med 17,6 ml 30% formaldehydop-20 løsning (vægt/volumen). Den således opnåede pasta afkøles til 15°, og der tilsættes gradvis 12,9 ml ren myresyre (d = 1,22), hvorefter blandingen bliver mindre viskos, og der opnås en opløsning, som opvarmes i 1 time til 30-100°C.

25 Efter afkøling tilsættes 100 ml isvand, hvorefter opløsningen syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres 3 gange med 50 ml ether.

Den sure fase gøres alkalisk med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid, hvorefter den ekstraheres 30 3 gange med 75 ml ether. Efter faserne behandles på sædvanlig måde, og den olieagtige rest, som opnås efter afdampning af etheren, krystalliseres i 150 ml hexan. Det hvide krystalinske produkt frafiltreres og tørres.

Vægt : 19,45 g

35 Smp. : 55°C

Udbytte: 92,3% 28 DK 169538 B1 1H-NMR (CDCI3) 0,95 (s, 3H); 1,10 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,55 (d, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,00 (s bred, IH udskiftelig); 3,25 (d, 2H); 6,90-7;45 (m, 3H).

Hydrochlorid; 5 Udbytte; 64,4%

Smp. ; 192°C (ethanol)

Analyse: c13h20c13no

Beregnet % C 49,94, H 6,45, Cl 34,02, N 4,48, 0 5,12 Fundet : 49,83 6,35 33,93 4,38 5,21 10

Eksempel 12 ( +) -2-methyl-2-[N-methyl, N- (2-phenyl) -ethyl]-amino-3- (3,4-dichlorphenyl) -propanol (JO 1457) 15 Formel X: R^ = CH3; R2 = CH3: r3 = ch2-ch2-c6h5

Produktet fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i det foregående eksempel, idet der gås ud fra 8,9 g (26,3 mmol) aminoalkohol fremstillet ifølge eksempel 20 10B (JO 1456). Produktet har form af en viskos olie.

Vægt ; 8,8 g TLC : C, 0,55

Udbytte; 95,0% XN-NMR (CDCI3) 0,85 (s, 3H); 2,20 (s, bred, IH ud- 25 skiftelig); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,75 (m, 6H); 3,10 (d, 2H); 6,85-7,35 (m, 8H).

Hydrochlorid;

Udbytte: 65,3%

Smp. : 212°C (ethanol-ether)

30 Analyse: C-j^H^NO

Beregnet % C 58,70 H 6,22, Cl 27,36, N 3,60, 0 4,11

Fundet : 58,62 6,17 27,31 3,57 4,03 35 DK 169538 B1 29

Eksempel 13 (+)-2-methyl~2-(N-methyl-N-allyl)-amino-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propanol (JO 1581) 5 Formel I Rx = (CH3); R2 = R3 = CH2-CH=CH2

Produktet fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 11 ud fra 3,8 g (13,8 mmol) aminoalkohol opnået som beskrevet i eksempel 7. Produktet opnås i form af en lysegul viskos olie.

10 Vægt : 3,8 g TLC : B: 0,60

Udbytte: 95,5% ^NMR (CDC13) 0,95 (s, 3H); 2,25 (S, 3H); 2,70 (s, 2H) ; 2,90 (s IH udskifelig); 3,15 (d, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,25 15 (d, 2H); 5,55-5,95 (m, IH); 6,95-7,45 (m, 3H)

Hydrochlorid:

Udbytte: 86,5%

Smp. : 190°C (ethylacetat)

Analyse: C14H20C13NO

20 Beregnet % C 51,79, H 6,21, Cl 32,76, N 4,31, O 4,93 Fundet : 51,73 6,21 32,68 4,26 5,05

Produkterne fra henholdsvis eksempel 14 A, 14B og 14C opnås ud fra aminoalkoholerne fra henholdsvis eks-25 empel 1A (JO 1275), IB (JO 1307) og 1C ved omsætning med formaldehyd og myresyre. Dette angår også produkterne ifølge eksempel 15 og 16, der fremstilles ud fra aminoalkoholerne ifølge henholdsvis eksempel 2 og 3.

30 Fremgangsmåde.

Til 0,1 mol aminoalkohol sættes 24,6 ml 37% formaldehydopløsning (w/v), dvs. 9,0 g (0,3 mol). Reagenserne blandes omhyggerligt, mens de, om nødvendigt, varmes til lunkenhed, til opnåelse af en homogen gummi til hvilken 35 der gradvis sættes, om nødvendigt under afkøling, 18,9 ml (0,5 mol) 99-100% myresyre. Den viskose blanding an- 30 DK 169538 B1 bringes på kogende vandbad i 1 1/2 time, hvorefter den afkøles til 20°C, og der tilsættes 125 ml vand.

Opløsningen syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres 3 gange med 50 ml ether. Ether-5 faserne fjernes, og den sure fase gøres alkalisk til pH 12 med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorefter der igen ekstraheres 3 gange med 75 ml ether.

De kombinerede etherfaser behandles på sædvanlig måde.

10 Eksempel 14 14A - (+)-2-methyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlor- phenyl)-propanol (JO 1017)

Formel I: Rx = R2 = R3 = CH3 hvide krystaller 15 Udbytte: 79,2%

Smp. : 88°C (hexan) TLC : A, 0,4-0,5 1H-NMR (CDCI3) 0,90 (S, 3H); 2,30 (S, 6H); 2,65 (S, 2H); 3,10 (s bred, IH udskiftelig); 3,20 (s, 2H); 6,95-7,45 20 (m, 3H)

Hydrochlorid:

Udbytte: 84,0%

Smp. : 177°C (ethanol)

Analyse: C12H18C13N0 25 Beregnet % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, 0 5,36 Fundet : 48,35, 6,04 35,47 4,70 5,43 14B - (-)-2-methyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlor- phenyl)-propanol 30 (JO 1239)

Formel I: R-^ = R2 = R3 = CH3 Olie:

Udbytte: 53,1% TLC : A, 0,4-0,5 35 [a] D - -6,5 (C = 1%, ethanol) 1H-NMR (CDCI3) identisk med produktet ifølge eksempel 14A.

DK 169538 Bl 31

Hydrochlorid:

Udbytte: 79,2%

Smp. : 192°C (ethanol).

Analyse: c12h18c13no 5 Beregnet % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 Pundet : 48,21 6,09 35,55 4,63 5,39 14C - (+)-2-methyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlor- phenyl)-propanol (JO 1240) 10 Formel I: = R2 = R3 = CH3

Olie:

Udbytte: 66,5% TLC 20 : A, 0,4-0,5 [a] D = + 6,2° (C = 2%, ethanol).

15 ^H-NMR (CDC13) identisk med produlterne ifølge eksempel 14A og B.

Hydrochlorid:

Udbytte: 79,7%

Smp. : 193°C (ethanol) 20 Analyse: C12H18C13N0

Beregnet % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 Pundet : 48,16 6,12 35,61 4,57 5,45

Eksempel 15 25 (+)-2~isopropyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol (JO 1580)

Formel i - Rx = CH(CH3)2; R2 = R3 = CH3 Olie: 30 Udbytte: 96,6% TLC : A, 0,65 1H-NMR (CDC13) 0,80-1,20 (m, 6H); 1,65-2,20 (m, IH): 2,40 (s, 6H); 2,75 (s, 2H); 3,20 (s, IH udskiftelig); 3,45 (s, 2H); 7,00-7,45 (m, 3H).

32 DK 169538 B1

Hydrochlorid:

Udbytte: 92,9%

Smp. : 178°C (acetone)

Analyse af c14H22c13no 5 Beregnet % C 51,47, H 6,79, Cl 32,56, N 4,29, 0 4,89 Fundet : 51,56 6,59 32,53 4,26 4,98

Eksempel 16 (+)-2-pentyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol 10 (JO 1564)

Formel i - Rx - (CH2)4CH3; R2 = R3 = CH3 Olle:

Udbytte: 92,5% TLC : A, 0,65 15 1H-NMR (CDCD13); 0,80 (t, 3H); 1,30 (S, 8H); 2,35 (S, 6H); 2,65 (s, 2H); 3,25 (s, 3H hvoraf IH er udskiftelig); 6,85-7,35 (m, 3H)

Hydrochlorid:

Udbytte: 92,7% 20 Smp. : 160eC (ethylacetat)

Analyse: c16h26c13no

Beregnet % C 54,17, H 7,38, Cl 29,98, N 3,95, O 4,51 Fundet : 54,15 7,26 29,82 3,88 4,60 25 Eksempel 17 (±)-2-methyl-2-(1-piperidyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)- propanol (JO 1467)

Formel I: R^ = CH3; NR2-R3 = piperidyl 30 5 g (21,3 mmol) af aminoalkoholen opnået ifølge eksempel 1A og 5,14 g (22,3 mmol) 1,5-dibrompentan opløses i 40 ml toluen i en reaktionsbeholder, som er beskyttet mod fugtighed.

Opløsningen tilbagesvales under omrøring i 1 ti-35 me og afkøles derefter til stuetemperatur. Der tilsættes 4,58 g (43,2 mmol) natriumcarbonat, hvorefter den 33 DK 169538 B1 opnåede suspension igen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling tilsættes langsomt 100 ml 2N saltsyre, og uopløseligt materiale frafiltreres og vaskes med toluen.

Filtratet bortkastes, og det uopløslige materiale 5 optages i 500 ml vand. Den opnåede suspension gøres alkalisk til pH 12 ved tilsætning af 10 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen ekstraheres 3 gange ved anvendelse af 250 ml ether. De kombinerede etherfaser behandles på sædvanlig måde. Efter afdampning opnås pro-10 duktet i form at et hvidt amoft fast stof.

Vægt : 2,2 g

Smp. : 94°C

Udbytte: 34,2% TLC : A; 0,6 15 ^N-NMR (CDC13) : 0,95 (s, 3H); 1,55 (s bred, 6H); 2,50-2,75 (m, 6H); 2,90 (s, H udskiftelig); 3,30 (g, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H).

Analyse: C15H21Cl2NO

Beregnet % C 59,61, H 7,00, Cl 23,46, N 4,63, O 5,29 20 Fundet : 59,42 6,99 23,58 4,74 5,30

Eksempel 18 (+)-2-methyl-2-(4-morpholinyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol 25 (JO 1565)

Formel I - = CH3; NR2-R3 = morpholin 23,4 g (0,1 mol) af aminoalkoholen opnået ifølge eksempel eksempel 1A opløses 300 ml dimethylformamid i en reaktionsbeholder, som er beskyttet mod fugtighed.

30 Under omrøring tilsættes 15,7 g (0,110 mol) bis-2-chlorethylether og derefter 18,5 g (0,220 mol) natrium-bicarbonat.

Omrøring af suspensionen fortsættes i 48 timer ved 100°C. Uopløseligt materiale frafiltreres, og di-35 methylformamiden fjernes ved vakuumdestillation. Resten optages i ether, og opløsningen ekstraheres derefter 3 34 DK 169538 B1 gange efter hinanden med henholdsvis 150, 100 og 100 ml N HCl-opløsning.

De kombinerede saltsyrefaser gøres alkaliske til pH 12 ved tilsætning af en opløsning af kaustisk soda.

5 Blandingen ekstraheres derefter med ether. De kombinerede etherfaser vaskes med en mættet natriumchlorid-opløsning og tørres på Na2S04. Etheren fjernes ved destillation.

Vægt af resten 33,0 g 10 Denne rest renses ved søjlechromatografi på siliciumoxid. Produktet opnås ved eluering med en methy-lenchlorid-methanol-blanding 95:5 (v/v).

Vægt : 14,5 g TLC : C,0,75 15 Udbytte: 47,7%

Hydrochlorid:

Udbytte: 76,9%

Smp. : 232eC (methanol-ether)

Analyse: C14H20C13N02 20 Beregnet % C 49,36, H 5,92, Cl 31,22, N 4,11, O 9,39 Fundet : 49,38 5,88 31,17 4,03 9,49

Farmakologisk undersøgelse af produkterne ifølge opfindelsen viser, at disse har interessente egenskaber, 25 specielt aktivtet på centralnervesystemet (C.N.S.) samt analgetiske egenskaber. Endvidere blev toxisiteten af forbindelserne bestemt. Detaljer af denne undersøgelse er anført nedenfor, dg de opnåede resultater illustrerer den terapeutiske aktivitet af disse produkter, samt de-30 res anvendelighed som medikamenter.

Den akutte tokisitet blev undersøgt ved oral indgivelse ‘ til hanmus. Produkterne blev til dette formål administreret i en vandig opløsning i en mængde på 2 ml per 100 g. Dyrene blev derefter iagttaget 3 timer og 35 derefter dagligt i 14 dage, hvorefter de blev aflivet, og der blev foretaget autopsi.

35 DK 169538 B1 LD50_vær^ier (^en ^osis som dræber 50% af dyrene) blev beregnet ved fremgangsmåden ifølge Reed J.L. og Muench H (Am. J. Hyg. 1939, 27, 493). Værdien ligger alment mellem 750 og 1200 mg per kg og somme tider endnu 5 højere.

Aktivitet på centralnervesystemet.

Denne aktivitet blev bestemt på mus ved anvendelse af metoden, hvor disse ophænges i halen, ifølge 10 Thierry et al(Behavioral og Neural Biology, 1984, 41, 180-189), der blev foreslået som dyremodel til udvælgelse af produkter med C.N.S.-aktivitet.

Afprøvningerne blev udført på grupper af 10 hanmus for hvert produkt og hver dosis, idet de stoffer, 15 som skulle undersøges, blev administreret oralt i vandig opløsning 1 time før afprøvningen, og en kontrolgruppe kun modtog destilleret vand. Resultaterne af afprøvningerne er angivet som procent aktivitet sammenlignet med kontrol.

20

Analgetisk aktivitet.

Denne aktivitet blev undersøgt og bestemt på mus ved anvendelse af eddikesyre-afprøvningen ifølge en fremgangsmåde afledt af fremgangsmåden beskrevet af 25 Troster R. (Fed. Proc. 1959, 18, 412).

Dyrene modtog ikke mad og drikke 20 timer før afprøvningen. Derefter blev produkterne, som skulle undersøges, administreret oralt i vandig opløsning i en mængde på 2 ml opløsning per 100 g legemsvægt og 30 min. se-30 nere blev givet en intraperitoneal injektion af 0,25 ml 0,25% eddikesyreopløsning (vægt/volumen) holdt ved 37°C.

30 minutter efter denne injektion blev antallet af abdominal e kramper hos dyrene talt i 10 minutter.

Analgetisk virkning blev antaget at være tilste-35 de, når antallet af kramper hos behandlede dyr var mindre end halvdelen af gennemsnitsværdien af kramperne hos kontrollerne.

36 DK 169538 B1

Produkterne blev administreret i en dosis på 30 mg per kg, og resultaterne er angivet i procent dyr, hos hvilke der er opnået analgetisk virkning. For nogle produkter blev der administreret flere doser, og be-5 regningen af ED50 (dosis som bevirker analgetisk virkning hos 50% af dyrene) blev bestemt som logaritmisk sandsynlighed.

Resultaterne af disse to afprøvninger er anført i de følgende tabeller I og II.

10 i 37 DK 169538 B1

Resultater af de farmakologiske teste Tabel I

CNS

Eksempel Laboratorie Ophængnings-test nr. kode

Dosis: Dosis: 32 mg/kg 128 mg/kg 1 - A JO 1275 - 78# - 86# 2 JO 1579 - 67# 3 JO 1562 - 73# 4 - A JO 1276 - 58# - 83# 5 JO 1563 - 49# - 71# 11 JO 1291 - 58# 12 JO 1457 - 60# 13 JO 1581 - 61# 14-A JO 1017 - 65# - 85# i4-b jo 1239 - 74# - 64# 14-C JO 1240 - 77# - 85# 16 JO 1564 - 74#

Clomi- - 49# ~ 54# pramin 38 DK 169538 B1

TABEL II

Analgetisk virkning: eddikesyre-test

Eksempel laboratorie -Dosis: ED mg/kg nr. kode 30 mg/kg 50 1 - A JO 1275 -43# I - B JO 1307 -50# 4 - A JO 1276 -86# 8,5 4 - B JO 1308 -88# 6 - A JO 1277 -43# 3 - C JO 1296 -38# II JO 1291 -38# 14 - A JO 1017 -86# l4,0 14 - B JO 1239 -86# 11,0 14 - c JO 1240 -86# 13,0

Noramf-do pyrin 20 til 23 39 DK 169538 B1

Som det fremgår af disse resultater, har produkterne ifølge opfindelsen ved doser på 32 og 128 mg per kg større aktivitet på centralnervesystemet end clomi-pramin.

5 De analgetiske egenskaber af produkterne ifølge opfindelsen fremgår klart ved en oral dosis på 30 ml per kg. Beregningen af ED50-værdier viser overlegenhed af produkterne ifølge opfindelsen sammenlignet med det kendte analgetiske stof noramidopyrin, der er medtaget 10 som referencestof.

Produkterne ifølge opfindelsen har således psyko-tropiske og analgetiske egenskaber og er i form af medikamenter egnede til veterinære eller humane terapeutiske formål.

15 Blandt andet er disse præparater specielt be regnet til behandling af psykopatologiske og neuro-patologiske forstyrrelser samt smertesyndromer af forskellig art.

De kan anvendes ved psykoser og neuroser, f.eks.

20 med symptomer, såsom ændringer af sindtilstand, hukommelse, psykomotorisk tonus og visse organiske funktioner.

Endvidere gør kombinationen af produkternes psy-kotropiske og analgetiske egenskaber dem egnede til 25 behandling af søvnløshed, hovedpine, visse migræne-eller anginasmerter samt visse søsygetilstande.

Produkterne ifølge opfindelsen administreres som sådanne eller i form af deres farmaceutisk acceptable salte i form af præparater ad egnede administrerings-30 veje afhængigt af naturen og alvoren af den lidelse, som skal behandles, og i former, som er forenelige med de valgte administreringsveje.

Den forholdsvis lave toxicitet af produkterne tillader en daglig dosis for mennesker på ca. 1 g pro-35 dukt. Sædvanligvis er dosis mellem 0,01 og 0,500 g produkt dagligt, og denne mængde kan være opdelt i flere enhedsdoser.

40 DK 169538 B1

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen består som nævnt i krav 7 af 1-40 vægt% aktivt middel, som udgøres af en eller flere forbindelser med formlen I eller terapeutisk acceptable salte deraf, og 99-60 vægt% 5 af en farmaceutisk bærer, der passer for den fysiske form af det valgte præparat.

Præparaterne fremstilles ved i sig selv kendte fremgangsmåder, og deres form er egnede for administreringsvejen. Eksempler er tabletter, drageer, kapsler, 10 pulvere, injicerbare eller drikkelige opløsninger, suspensioner, geler og suppositorier. Fremstilling af præparaterne illustreres nærmere ved beskrivelsen af fremstillingsmetoderne for tabletter og injicerbare isotoniske opløsninger indeholdende aktive bestand-15 dele ifølge opfindelsen.

Tabletter.

Formulering

Aktivt stof ifølge eks. 10A 5-75 mg 20 Polyvinylpyrrolidon 2 mg

Carboxymethylstivelse 8 mg

Magnesiums tear at 3 mg

Lactose 60-76 mg

Monokrystallinsk cellulose 122-76 mg 25 til en tablet å 200g.

Fremstilling.

Opløs polyvinylpyrrolidon til en koncentration på mellem 0,1 og 1,0 vægt% i vand eller en alkohol med 30 lav molekylvægt, såsom ethanol eller en vand-alkohol-blanding.

Bland omhyggeligt aktivt stof, lactose, halvdelen af den krystallinske cellulose og carboxymethylstivelse, og fugt denne blanding med den tidligere 35 fremstillede polyvinylpyrrolidonopløsning.

Granuler den opnåede pasta på en oscillations-granulator og tør granulatet i ovn eller på fluidiseret 41 DK 169538 B1 leje. Juster det tørre granulat på en sigte og tilsæt magnesiumstearat, resten af den mikrokrystallinske cellulose og carboxymethylstivelse. Bland omhyggeligt og form til tabletter å 200 mg.

5

Injicerbar isotonisk opløsning.

Formulering

Aktivt stof ifølge eksempel 1A (i form af hydrochlorid) 10 mg 10 Natriumchlorid 9 mg

Destilleret vand (mængde ad) 1,0 ml

Den isotoniske opløsning anbringes i ampuller, som har en passende størrelse og som efter lukning 15 steriliseres ved kendte termiske fremgangsmåder, eller opløsningen steriliseres ved filtrering og fordeles i ampuller, som derefter lukkes, idet alt udføres i steril atmosfære. I sidstnævnte tilfælde foretrækkes det til den beskrevne formulering at tilsætte 1% benzylalkohol 20 som bakteriostatisk middel, dvs. 10 mg af denne alkohol per ml opløsning.

Claims

1. Aminoalkoholer med den almene formel (I)

2. Aminoalkoholer ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R^ betegner methyl.

3. Aminoalkoholer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen eller methyl.

4. Aminoalkoholer ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at R3 betegner hydrogen eller methyl.

5. Aminoalkohol ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-methyl-2-amino-3-(3,4-dichlor-35 phenyl)-propanol, 2-pentyl-2-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol, DK 169538 B1 2-methyl-2-methylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol, 2-methyl-2-[N-methyl-N-(2-phenyl)ethyl]-amino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol eller 2-methyl-2-dimethylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)-propanol 5 eller salte heraf.

5 C1 Cl Lch20H (I) 10 /\ R2 R3 hvori R2 betegner lavere alkyl, og R2 betegner H eller 15 lavere alkyl, R3 betegner H, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere phenylalkyl eller lavere cycloalkylalkyl med 3-6 carbonatomer i ringen eller, når R2 betegner H, betegner R3 lavere alkanoyl, lavere phenylalkanoyl eller cycloalkylcarbonyl med fra 3-6 carbonatomer i ringen, 20 eller R2 og R3 danner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, en 6-leddet heterocyclisk ring, som kan indeholde et yderligere oxygenatom, der ikke er direkte knyttet til nitrogenatomet, og syreadditionssalte deraf.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af amino-alkoholer med formel (I) ifølge krav 1 J/rSV- Cl _<( ))-CH- — C—CH~OH (I) J 15 R2 R3 hvori Rlf R2 og r3 er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter reduktion af en 20 syre med formlen II NH2 hvori R2 er som ovenfor defineret, med et bor- eller aluminiumhydrid til opnåelse af forbindelser (la), som 30 ér forbindelser med formel (I), i hvilke R2 og R3 betegner hydrogen; og til opnåelse af forbindelser (Ib), som er forbindelser med formel (I), hvori NR2R3 danner en heterocyclisk gruppe, ringslutning ved omsætning af en forbindelse (la) med et reagens med formlen 35 DK 169538 B1 x“(ch2)m“R5"(ch2)n”x' hvori X og X', som kan være ens eller forskellige, be-5 tegner halogen, R5 er en enkeltbinding, og m og n er hele tal fra 1-3, idet m + n er lig med 5, eller R5 betegner oxygen, og m og n er hele tal fra 1-3, idet m + n er lig med 4; og til fremstilling af forbindelser (Ic), som er forbindelser med formel (I), hvori R3 betegner 10 alkanoyl, phenylalkanoyl eller cycloalkylcarbonyl, acy-lering af en forbindelse (la) med et acyleringsmiddel med formlen R4-C0X, hvori X betegner halogen og R4 er den homologe umiddelbart under R3; og til fremstilling af forbindelser (Id), som er forbindelser med formel 15 (I), hvori R2 betegner H, og R3 betegner alkyl, alkenyl, phenylalkyl eller cycloalkylalkyl, alkylering af en forbindelse (la) ved anvendelse af et alkyleringsmiddel R3-X, hvor X betegner halogen, eller reduktion af en forbindelse (Ic) med en bor- eller aluminiumhydrid, el-20 ler reduktion af en forbindelse med formlen Cl i1 25 cl_(i J \_CH2—C-COOH (IV) '—NH COR4 30 hvori R·^ og R4 er som ovenfor defineret, med et bor- eller aluminiumhydrid; og til fremstilling af forbindelser (le), som er forbindelser med formel (I), hvori R2 betegner alkyl, og R3 har samme* betydning som r2, omsæt-35 ning af en forbindelse (la) med et aldehyd med formlen R4CH0 i nærværelse af myresyre; og til fremstilling af DK 169538 B1 forbindelser (le), som er forbindelser med formel (i), hvori R2 betegner alkyl, og R3 betegner alkyl, alkenyl, phenylalkyl eller cycloalkylalkyl, omsætning af en forbindelse (Id) med et aldehyd med formlen R4CH0 i nær-5 værelse af myresyre, og til fremstilling af syreadditionssalte deraf, omsætning af forbindelserne (I) med en syre.

7. Analgetisk præparat med virkning på centralnervesystemet, kendetegnet ved, at det inde-10 holder 1-40 vægt% af en aminoalkohol med formlen (i) ifølge krav 1, eller et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og 99-60 vægt% af en farmaceutisk acceptabel bærer.