DK167063B1 - Hidtil ukendte 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-eddikesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem - Google Patents

Description

DK 167063 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-(2,3-dihy-dro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddikesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.

5 Overraskende nævnes der i litteraturen kun få farmakologisk aktive 2,3-dihydro-2-oxobenzofuranderivater. Nogle få 3-amino-alkyl-2,3-dihydro-2-oxobenzofuranderivater, der har antispas-modisk og lokal anæstetisk virkning, er beskrevet i US-patent-skrift nr. 2.513.698.

10 Det har nu ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at visse 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddikesyrederivater har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen udøver antihypoksisk virkning og gavnlig virkning på hukommelsen uden at frembringe vaskulære virknin-15 ger. De modvirker i betydelig grad hjernedød og vævs ener gimangel i tilfælde af utilstrækkelig oxygentilførsel og finder anvendelse til korrektion af sygdomme, der er forbundet med hypoksæmi og energiinsufficiens, f.eks. under cerebral ældning.

20 Nærmere betegnet angår opfindelsen 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) eddikesyrederivater, som er ejendommelige ved den almene formel I

fY°r°

-J-CH,COR

* R, hvori R-l er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkyl-radikal med 1-4 carbonatomer eller et phenylradikal, der 25 eventuelt er substitueret med et halogenatom, et alkoxyradikal indeholdende 1-4 carbonatomer, eller et alkylradikal med 1 -4 carbonatomer, 2 DK 167063 B1 R2 er et hydrogen- eller halogenatom, en hydroxylgruppe, et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller et alkoxyradikal indeholdende 1-4 carbonatomer,

R er enten et hydroxyradikal, et lineært eller forgrenet alko-5 xyradikal med 1-4 carbonatomer, et benzyloxyradikal eller et radikal med den almene formel A

^ x - N (A)

^Y

hvori X og Y, der kan være ens eller forskellige, hver er a: et lineært eller forgrenet alkylradikal indeholdende 1-5 carbonatomer 10 b: et radikal med den almene formel A-j_ -CHZ-COOH (A1) hvori Z er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med 1-4 carbonatomer, et hydroxy alkyl radikal med 1 -4 carbonatomer eller et benzylradikal, der eventuelt er sub-15 stitueret med et alkylradikal, der har 1-4 carbonatomer, eller med et hydroxyradikal, c: et radikal med den almene formel A2 -ch2w (A2) hvori W er et lineært eller forgrenet dialkylaminomethylenra-20 dikal med 3-9 carbonatomer, et 2 - py rrolidinyl radikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal, som har 1-4 carbonatomer eller et benzylradikal eller d: sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner DK 167063 Bl 3 - et 2-carboxypyrrolidin-l-ylradikal, - et 4-morfolinylradikal, - et piperidinylradikal, der eventuelt er substitueret med et phenylradikal eller et alkoxyphenylradikal med 7-10 car- 5 bonatomer, eller - et 1-piperazinylradimal, som eventuelt er substitueret i 4-stillingen med: - et hydroxyalkylradikal med 1-4 carbonatorner, - et carboxyalkylradikal med 2-5 carbonatomer, 10 - et benzylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, - et 3,4 methylendioxybenzylradikal, - et phenylradikal, som eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller med et trifluor- 15 methylradikal eller med et halogenatom, eller - et 2-pyridylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller med et trifluor methylradikal, i racemisk form eller i form af optiske isomerer, 20 og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, når de indeholder en basisk saltdannende gruppe, eller deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk base, når de indeholder en sur saltdannende gruppe.

25 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 2-benzofuranon med den almene formel II

4 DK 167063 B1 JXf R,

hvori Rj og R2 har den ovenfor i formel I anførte betydning, kondenseres med et alkyl- eller benzyl bromacetat med den al-10 mene formel III

-BrCH2C0R' (III) hvori R' er et alkoxyradikal, der har 1-4 carbonatomer, el-15 ler et benzyloxyradikal, til dannelse af et derivat med den almene formel la 0 γ° 20 -l-C^-COR' <U> . R, hvori definitionen af subst i tuenterne R1, R^ og R2 er som 25 ovenfor anført, hvorpå dette derivat om ønsket underkastes katalytisk hydrogener i ng til dannelse af et 2-{2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddike-syrederivat med den almene formel Ib 30 rJLJJ-I-ch.cooh ab> 3 5 Rt 5 DK 167063 B1

hvori R-l og R2 har den ovenfor anførte betydning, og derefter enten sidstnævnte derivat saltdannes, hvis det ønskes, med en farmaceutisk acceptabel base, eller til dannelse af de tilsvarende amider, derivatet først underkastes indvirkning af thio-5 nylchlorid til dannelse af et acylhalogenid med den almene formel IV

I (iv)

-j-CHjCOCI

hvori definitionen af substituenterne R2 og R2 er som ovenfor anført, og dette så kondenseres med en sekundær amin med den almene formel V

HN (v)

^•Y

10 hvor X og Y har samme betydning som ovenfor i formlen I, til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ic

ί^Ύ°Ύ° /X

(IC, 6 DK 167063 B1 hvori betydningen af subs ti tuenterne R^, R2, X og Y er som ovenfor anført, hvilken forbindelse om ønsket kan saltdannes med en farmaceutisk acceptabel base, når den indeholder en sur gruppe, eller med en farmaceutisk acceptabel syre, når den 5 indeholder en saltdannende basisk gruppe.

Forbindelserne med formlerne la, Ib og Ic udgør forbindelserne med formlen I, som, når de indeholder en sur eller basisk gruppe, kan saltdannes henholdsvis med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk base eller syre eller adskilles 10 i deres optiske isomerer og derpå eventuelt saltdannes.

Når 2-benzofuranonerne med den almene formel II ikke er industrielt tilgængelige, kan de fremstilles på kendte måder [J.

Med Chem. (1972), 5, side 551, US-patent nr. 2.513.698 fra 4.7.1950, Ber. (1897), 30, side 124].

15 Kondensationen af forbindelserne med den almene formel II med alkyl- eller benzylbromacetater udføres i nærværelse af et metalhydrid såsom natriumhydrid i et vandfrit organisk opløsningsmiddel og ved stuetemperatur ved kendte fremgangsmåder [J. Chem. Soc. (1973), side 711, J. Org. Chem. (1961), 26, 20 side 4821].

Hydrogenolysen af forbindelserne med den almene formel la udføres i nærværelse af palladium på trækul (10% palladium) ved stuetemperatur og ved atmosfæretryk.

Kondensationen af syrechloriderne med den almene formel IV med 25 aminerne med den almene formel V udføres enten i et vandfrit organisk opløsningsmiddel såsom benzen eller i et alkalisk vandigt medium, når forbindelserne med den almene formel V er aminosyrer.

Blandt farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af addi-30 tionssalte med forbindelserne med den almene formel I kan nævnes saltsyre, phosphorsyre, citronsyre, oxalsyre, svovlsy- 7 DK 167063 B1 re, vinsyre, maleinsyre, mandelsyre og methansulfonsyre og lignende.

Blandt farmaceutisk acceptable baser til fremstilling af saltene af forbindelserne med den almene formel I kan nævnes 5 natrium-, kalium- og ammoniumhydroxider og lignende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres salte har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber og adskiller sig fra de andre 2,3-dihydro-2-oxobenzofuranderivater, som er kendt. Farmakologiske forsøg in vivo har vist, at forbindelserne 10 ifølge opfindelsen udøver en kraftig antihyposisk virkning i dyr.

Under ældning og som følge af et slagtilfælde er forøget celle skørhed og sårbarhed vigtige fysiopatologiske komponenter, hvilket har stimuleret forskningen efter nye terapeutiske 15 midler rettet mod beskyttelse af hjernen, som så bringes i en tilstand, hvor den er ude af stand til at reagere på yderligere angreb, der stammer fra omgivelserne.

Et angreb af denne art kan gentages i form af en utilstrækkelig oxygentilførsel, og af denne grund er der, med hensyn til 20 deres følger, en tæt analogi mellem hypoksi og cerebral ældning. Denne analogi udtrykkes især ved et fald i hjernens energireserver, en lavere modstandsdygtighed mod stress og et fald i fornyelsen af den oxygen-afhængige syntese af neurotransmittere .

25 Forbindelserne ifølge opfindelsen blev afprøvet for deres evne til at forlænge overlevelsen af hjernevæv under akut hypoksi hos mus, eller til at vedligeholde niveauet af vævsenergirige forbindelser i rotter, der udsættes for et fald i oxygentilførslen [Pharmacology of Cerebral Ischemia, side 334 - 339 30 (1968), Elsevier Science Publishers B.V., J. Krieglstein ed.].

I begge typer forsøg, som blev udført, blev forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med referenceforbindelser, 8 DK 167063 B1 nemlig meclofenoxat, pyritinol og piracetam [Arz. Forsch. Drug. Res. (1986), 36 II nr. 9, side 1314 - 1320].

Sidstnævnte blev valgt på grund af deres terapeutiske indikationer med hensyn til symptomer, der står i forbindelse 5 med fremadskridende alderdom eller med følgerne af slagtilfælde, hvilke indikationer er baseret på den antihypoksiske virkning og den gavnlige virkning på hukommelsen uden frembringelse af en vaskulær virkning. Forbindelser af den myoli-tiske eller adrenolytiske type blev derfor udelukket, idet 10 disse har en vaskulær virkning og som følge deraf kan give anledning til ortostatisk hypotension.

De farmakologiske forsøg med mus viste, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en antihyposisk beskyttende virkning, som er 2 til 8 gange så kraftig som den af den mest aktive 15 referenceforbindelse. I rotter, der var udsat for hypoksi, udøvede forbindelserne ifølge opfindelsen samme beskyttende virkninger på cerebral energi som referenceforbindelserne, men i doser, der var 3 til 10 gange lavere, og bekræftede således den store fordel ved deres anvendelse i terapien.

20 Ved i betydelig grad at modvirke hjernedød og vævsenergimangel i tilfælde af utilstrækkelig oxygentilførsel udøver forbindelserne ifølge opfindelsen en udtalt antihypoksisk virkning og er derfor nyttige i tilfælde af akutte, forbigående eller fremadskridende iskæmiske syndromer lokaliseret i enhver del 25 af legemet, da de udøver deres farmakologiske egenskaber med hensyn til mangelen på oxygenering, som ledsager disse tilfælde. Deres farmakologiske egenskaber gør det muligt at anende dem til korrektion af sygdomme, der står i forbindelse med hypoksæmi og energiinsufficiens, f.eks. under cerebral æld-3 0 ning.

9 DK 167063 B1

Opfindelsen omfatter også farmaceutiske midler, som er ejendommelige ved, at de indeholder som aktiv bestanddel mindst én forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1 - 6 i kombination med et eller flere egnede indifferente hjælpestoffer.

5 De derved dannede farmaceutiske midler foreligger med fordel i forskellige former såsom i tabletter, drageer, gelatinekapsler, sublinguale tabletter eller andre galeniske præparater, der er egnede til sublingual administration, suppositorier, injicerbare opløsninger eller opløsninger til indtagelse gen-10 nem munden.

Doseringen kan variere meget, afhængende af patientens alder og vægt, karakteren og alvoren af tilstanden og også af administrationsvej en.

Den foretrukne administrationsvje er den orale eller parente-15 rale vej. Generelt vil enhedsdosen ligge mellem 0,5 og 300 mg, og den daglige dosis, der er almindelig i humanterapien, vil være mellem 0,5 og 900 mg.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

De anførte smeltepunkter er målt ved mikro-Kofler-teknikken.

20 De infrarøde spektre er fremkommet med opløsninger af produkterne i Nujol. De proton-kernemagnetiske resonansspektre (NMR) ble registreret ved 60 MHz. De spektrale fysiske konstanter af forbindelserne med den almene formel I er vist i tabel I.

10 DK 167063 B1 EKSEMPEL 1.

2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre. Trin A.

2- (5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl) eddikesyre-.

5 benzylester.

En opløsning af 0,204 mol 5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-benzofuran i 200 ml vandfri dimethylformamid sættes til en suspension af 0,204 mol natriumhydrid i 100 ml vandfri dimethyl-formamid. Mediet holdes under omrøring ved stuetemperatur i en 10 time, og 0,224 mol benzylbromacetat tilsættes så langsomt, og mediet henstilles i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under vakuum og hydrolyseres under anvendelse af 1 liter vand, og den vandige fase ekstraheres to gange med 250 ml benzen, den organiske fase tørres over vandfri natrium-15 sulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen vaskes med iso- propylether og filtreres. Derved fås 0,173 mol.

Udbytte 85%.

Smeltepunkt 95°C.

Trin B.

20 0,127 mol af benzylester en, fremkommet i ovenstående trin, 2 g palladium på trækul (10% palladium) og 700 ml vandfri ethanol blandes i en 2 liter rundbundet kolbe. Mediet hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Når den nødvendige mængde hydr gen er blevet absorberet, frafiltreres katalysatoren, og opløs-25 ningsmidlet afdampes. Den krystallinske rest vaskes med petro- DK 167063 B1 n · leumsether, og 35 g krystaller opsamles efter filtrering.

Udbytte 90%.

Smeltepunkt 199°C.

EKSEMPEL 2-6.

5 Følgende forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden be skrevet i eksempel 1 under anvendelse i trin A af det ønskede 2,3-dihydro-2-oxo-3-phenylbenzofuranderivat.

Eksempel 2.

2- (2,3-dihydro-5-f luor-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl) eddikesyre.

10 Udbytte 85%.

Smeltepunkt 228°C.

Eksempel 3.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre.

Udbytte 95%.

15 Smeltepunkt 184°C.

Eksempel 4.

2- [3- (4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl]eddikesyre.

Udbytte 90%.

Smeltepunkt 192°C.

20 Eksempel 5.

2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-phenyl-3«benzof uranyl) eddikesyre. Udbytte 90%.

Smeltepunkt 226°C. , DK 167063 Bl 12

Eksempel 6.

2-(2,3-dihydro-5-methoxy-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre

Udbytte 85%.

Smeltepunkt 188°C.

5 EKSEMPEL 7.

2~(2,3-dihydro-5-hydroxy-3-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre benzy lester.

Denne forbindelse blev fremstillet af 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-phenylbenzofuran ved fremgangsmåden beskrevet i trin A 10 i eksempel 1.

Udbytte 33%.

Smeltepunkt 96°C.

EKSEMPEL 8.

2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre-15 ethylester.

En opløsning af 42,8 itirol 5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenylbenzo-furan i 50 ml vandfri dimethylformamid sættes ved stuetemperatur til en suspension af 42,8 mmol natriumhydrid i 20 ml vandfri dimethylformamid. Blandingen omrøres i en time ved 20°C, og der 20 tilsættes 42,8 mmol ethylbromacetat. Blandingen omrøres i 12 timer ved 20°C, mediet koncentreres under vakuum, remanensen optages i 200 ml 1% saltsyreopløsning, den vandige fase ekstrahe-res med benzen, den organiske fase tørres over vandfri natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes, og den krystallinske rest va-25 skes med en opløsning af ethylether og acetone (90:10). Efter filtrering opsamles 25,8 mmol krystaller.

13 DK 167063 B1

Udbytte 60%.

Smeltepunkt 130°C.

EKSEMPEL 9.

2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4-(5-5 trifluormethyl-2-pyridyl)piperazinyl]-1-oxoethan.

Trin A.

2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetyl-chlorid.

23,7 g dobbelt destilleret thionylchlorid sættes dråbevis til en 10 opløsning, der omrøres og opvarmes til 70°C, af 30,2 g 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)eddikesyre i 250 ml vandfri benzen. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen til tilbagesvaling, indtil udviklingen af gas er fuldstændigt ophørt. Mediet koncentreres i vakuum, remanensen vaskes med 200 15 ml vandfri benzen, og opløsningsmidlet afdampes. Denne operation gentages to gange, og produktet får lov at krystallisere ved stuetemperatur. Krystallerne vaskes med petroleumsether og fra-filtreres, og der fås 31 g rent produkt.

Udbytte 95%.

20 Smeltepunkt 107°C.

Trin B.

En opløsning af 7,5 g 4-(3-trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin og 3,15 g triethylamin i 100 ml vandfri benzen sættes til en opløsning, der i forvejen er afkølet til 6°C, af 10 g af syrechloridet, 14 DK 167063 B1 fremstillet i ovenstående trin, i 200 ml vandfri benzen. Blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C og koncentreres i vakuum, remanensen neutraliseres ved anvendelse af 1 N natriumhydroxidopløsning, den vandige fase ekstraheres to gange under anvendelse 5 af 200 ml dichlormethan, den organiske fase vaskes med vand og tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Det rå produkt omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 5 g produkt.

Udbytte 30%.

10 Smeltepunkt 228°C.

EKSEMPEL 10.

N, N-diethyl-2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl) · acetamid.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet 15 i eksempel 9 under anvendelse af diethylamin i trin B.

Udbytte 50%.

Smeltepunkt 145°C.

EKSEMPEL 11.

N-methyl-N-[2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl) 20 acetyl]leucin.

O, 9 g natriumhydroxid sættes til en opløsning af 3 g N-methyl-leucin i 70 ml vand og 40 ml tetrahydrofuran. Mediet afkøles så til 5°C, og en opløsning af 7,3 g 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo- 3-phenyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran 25 og en opløsning af 0,9 g natriumhydroxid i 22,7 ml vand tilsættes samtidig i små portioner, således at pH-værdien holdes på 12.

15 DK 167063 B1

Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, og der tilsættes 22,7 ml N saltsyre. Mediet koncentreres, og det fremkomne bundfald frafiltreres og opløses i varm ethano1/methanol(50:50)-blanding. Opløsningen filtreres, og filtratet inddampes. Der 5 fås et krystallinsk produkt.

Udbytte 65%.

Smeltepunkt 183°C.

EKSEMPEL 12.

N-methyl-N-diethylaminoethyl-2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-lø phenyl-3-benzofuranyl)acetamid-hydrochlorid.

Denne forbindelse fremstilledes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9 under anvendelse i trin B af N-methyl-N-diethyl-aminoethylamin og derpå saltdannelse af produktet med saltsyre opløst i ethanol.

15 Udbytte 70%.

Smeltepunkt 190°C.

EKSEMPEL 13.

N-[2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetyl]-prolin.

2o Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11 under anvendelse af prolin som aminosyre.

Udbytte 65%.

Smeltepunkt over 260°C.

EKSEMPEL 14-19.

16 DK 167063 B1

De følgende forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9 under anvendelse af de ønskede aminer i trin B.

Eksempel 14.

5 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-morpholino 1-oxoethan.

Udbytte 76%.

Smeltepunkt 211°C.

Eksempel 15.

10 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4-(2- hydroxyethy1)piperaz inyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 25%.

Smeltepunkt 235°C.

Eksempel 16.

15 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazinyl]-1-oxoethan.

Udbytte 55%.

Smeltepunkt over 260°C.

Eksempel 17.

20 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-(4-benzyl- piperazinyl)-1-oxoethan.

Udbytte 65%.

Smeltepunkt 155°C.

Eksempel 18.

25 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4—(3— trifluormethylphenyl)piperazinyl)-1-oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 90%.

Smeltepunkt 192°C.

17 DK 167063 B1

Eksempel 19.

2- (5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4—(3— methylphenyl) piperazinyl] -1-oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 40%.

5 Smeltepunkt 261°C.

EKSEMPEL 20.

2- (5-fluor-2,3-dihydro-2~oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-I-[4-(3/4-methylendioxybenzyl) piperazinyl] -1-oxoethan-hydrochlorid.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet 10 i eksempel 9 ved at gå ud fra 2-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid og 4-(3,4-methylendioxy-benzyl)piperazin.

Udbytte 45%.

Smeltepunkt 195°C.

15 EKSEMPEL 21.

N-methyl-N-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl~3-benzofuranyl)acetyl]-glycin.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11 gående ud fra 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3~ 20 benzofuranyl)acetylchlorid og N-methylglycin.

Udbytte 55%.

Smeltepunkt 120°C.

EKSEMPEL 22.

18 DK 167063 B1 2- (2,3-dihydro-2-oxo-3-ph.enyl-3-benzofuran.yl) -1- [4-(3,4-methylen-dioxybenzy1)piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

Denne forbindelse blev fremstillet af 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid og 4- (3,4-methylendioxy-5 benzyl)piperazin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9.

Udbytte 45%.

Smeltepunkt 192°C.

EKSEMPEL 23.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-1-[4-(3,4-methylendioxy-10 benzyl)piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

Trin A.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddikesyrebenzylester.

En blanding af 7,53 g diisopropylamin i 150 ml vandfri tetra-hydrofuran afkøles under en strøm af nitrogen til -60°C. 46,6 ml 15 af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan tilsættes dråbevis ved denne temperatur. Efter endt tilsætning får reaktionsmediets temperatur lov at stige til 5°C, blandingen omrøres i 10 minutter ved denne temperatur og afkøles til -80°C, og en opløsning af 10 g 2,3-dihydro-2-benzofuranon i 150 ml vandfri 20 tetrahydrofuran tilsættes dråbevis. Blandingen holdes i 10 minutter ved -80°C og derpå i 10 minutter ved -60°C. Den afkøles igen til -80°C, og en opløsning af 18,8 g benzylbromacetat i 16,05 g hexamethylphosphortriamid tilsættes. Temperaturen får 19 DK 167063 B1 lov at stige til 20°C, og reaktionsblandingen omrøres i en time ved denne temperatur og hydrolyseres ved 0°C under anvendelse af 26 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Mediet hældes så i 2,5 liter 1% saltsyreopløsning. Bundfaldet frafiltreres og op-5 løses i 200 ml benzen, den organiske fase vaskes med vand og tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres af petroleumsether.

Udbytte 90%.

Smeltepunkt 88°C.

10 Trin B.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddikesyre.

Denne syre fås af forbindelsen, der er syntetiseret i ovenstående trin, ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, trin B.

Trin C.

15 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3~benzofuranyl)acetylchlorid.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9, trin A, gående ud fra 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)eddikesyre.

Trin D.

20 En opløsning af 9,4 g 4-(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin i 100 ml vandfri benzen sættes til en opløsning, der på forhånd er afkølet til 10°C, af 4,5 g 2-(2,3-dihydro-~2-oxo-3-benzo-furanyl)acetylchlorid i 50 ml vandfri benzen. Blandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur, og bundfaldet af amin- 20 DK 167063 B1 hydrochlorid frafiltreres og vaskes flere gange med benzen.

De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Det fremkomne rå produkt kromatograferes på 300 g 70 - 230 mesh siliciumdioxid 5 (elueringsmiddel: dichlormethan/methanol 9,5:2,5 (v/v)). Det fremkomne produkt (3 g) opløses i den minimale mængde acetone og krystalliseres i form af hydrochloridet ved tilsætning af 1,5 ml 5,07 N ethanolisk saltsyre.

Udbytte 35%.

10 Smeltepunkt 188°C.

EKSEMPEL 24 - 25.

Disse forbindelser blev fremstillet ved at kondensere 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetylchlorid med de ønskede aminer ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 23, trin D.

15 Eksempel 24.

2- (2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) -1-morpholino-l-oxoethan.

Udbytte 50%.

Smeltepunkt 103°C.

Eksempel 25.

20 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-l-[4-(3-methylbenzyl)- piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 50%.

Smeltepunkt 138°C.

EKSEMPEL 26.

25 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-1-[4-(3-methyl- phenyl)piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

21 DK 167063 B1

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 23 under anvendelse af 5-chlor-2,3-dihydro-2-benzo-furanon i trin A og 4-(3-methylphenyl)piperazin i trin D.

Udbytte 25%.

5 Smeltepunkt 160°C.

EKSEMPEL 27.

2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4—(4— trifluormethyl-2-pyridyl)piperazinyl]-1-oxoethan.

Denne forbindelse blev fremstillet ved at kondensere 2-(5-chlor-10 2/3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid med 2-(4-trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9, trin B.

Udbytte 40%.

Smeltepunkt 202°C.

15 EKSEMPEL 28.

N-[2-(5-chlor-2,3-dihydro~2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetyl]-N-methylphenylalanin.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11 under anvendelse af N-methylphenylalanin som amino-20 syre.

Udbytte 65%.

Smeltepunkt 130 - 135°C.

EKSEMPEL 29.

22 DK 167063 B1 2- (5-chlor-2,3-dihydro-2~oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl) -1- (4-carboxymethyIpiperaz inyl)-1-oxoethan-hydrochlorid.

Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet 5 i eksempel 11 under anvendelse af 2-piperazinyleddikesyre som aminosyre.

Udbytte 80%.

Smeltepunkt 224°C.

EKSEMPEL 30 - 32.

10 Forbindelserne/ der er nævnt nedenfor, blev fremstillet ved at kondensere 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl--3-benzofuranyl)-acetylchlorid med passende aminer ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 9, trin B.

Eksempel 30.

15 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[3-(3- methoxyphenyl)piperidyl]-1-oxoethan.

Udbytte 80%.

Smeltepunkt 202°C.

Eksempel 31.

20 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[N-(1- isochromanylmethyl) -N-methyl] amino-1-oxoethan.

Udbytte 70%.

Smeltepunkt 159°C.

23 DK 167063 B1

Eksempel 32.

2-(5-chlor-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[(1-ethylpyrrolidinyl)-methyl]methylamino-1-oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 40%.

5 Smeltepunkt 218°C.

EKSEMPEL 33.

2- (2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-3-phenyl~3-benzofuranyl) -1- [4- (4-fluorphenyl)piperazinyl]-1-oxoethan.

Denne forbindelse blev fremstillet ved at kondensere 2-(2,3-10 dihydro-5-methyl-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid med 4-(4-fluorphenyl)piperazin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9, trin B.

Udbytte 82%.

Smeltepunkt 120°C.

15 . EKSEMPEL 34.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-propyl-3-benzofuranyl)-1-[4-(3,4-methylen-dioxybenzyl)piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid.

Trin A.

(2,3-dihydro-2-oxo-3-propyl-3-benzofuranyl)eddikesyrebenzylester.

20 En opløsning af 0,204 mol 2,3-dihydro-2-oxo-3-propylbenzofuran i 200 ml vandfri dimethylformamid sættes til en suspension af 0,204 mol natriumhydrid i 100 ml vandfri dimethylformamid. Mediet holdes under omrøring ved stuetemperatur i en time, derefter 24 DK 167063 B1 tilsættes 0,224 mol benzylbromacetat, og mediet henstilles i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under vakuum og hydrolyseres ved anvendelse af 1 liter vand, den vandige fase ekstraheres to gange med 250 ml benzen, den organi-5 ske fase tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den krystalliserede rest vaskes med isopropylether og filtreres og giver 0,173 mol af en bleggul olie.

Udbytte 85%.

Trin B.

10 (2,3-dihydro-2-oxo-3-propyl-3-benzofuranyl)eddikesyre.

50 g af benzylesteren fremstillet i ovenstående trin, 2 g palladium på trækul (10% palladium) og 700 ml vandfri ethanol blandes i en 2 liter rundbundet kolbe. Mediet hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Når den nødvendige mængde hydrogen 15 er absorberet, frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet afdampes. Den krystallinske rest vaskes med petroleumsether, og krystallerne opsamles efter filtrering.

Udbytte 70%.

Smeltepunkt 117°C.

20 Trin C.

2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-propyl-3-benzofuranyl)acetylchlorid.

23,7 g dobbelt destilleret thionylchlorid sættes dråbevis til en opløsning, der omrøres og opvarmes til 70°C, af 23,4 g (2,3— dihydro-2-oxo-3-propyl-3-benzofuranyl)-eddikesyre i 250 ml vand-25 fri benzen. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen, indtil udviklingen af gas er fuldstændigt ophørt. Mediet koncentreres 25 DK 167063 B1 under vakuum, remanensen vaskes med 200 ml vandfri benzen, og opløsningsmidlet afdampes. Denne operation gentages to gange, og der fås en meget tyk olie, som ikke krystalliserer.

Udbytte 95%.

5 Trin D.

En opløsning af 6,85 g 4-(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin og 3,15 g triethylamin i 100 ml vandfri benzen sættes til en opløsning, der på forhånd er afkølet til 6°C, af 7,85 g (31,1 mmol) af ovennævnte syrechlorid i 200 ml vandfri benzen. Blandingen 10 omrøres i 2 timer ved 20°C og koncentreres i vakuum, remanensen optages i benzen, den organiske fase vaskes med vand og tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres af en blanding af isopropylether og iso-propylalkohol (47:10). De fremkomne krystaller opløses i ethanol, 15 og der tilsættes en tilstrækkelig mængde af en opløsning af saltsyre i ethanol, reaktionsmediet koncentreres, og ethylether tilsættes for at krystallisere det dannede hydrochlorid.

Udbytte 60%.

Smeltepunkt 170 - 175°C.

20 EKSEMPEL 35 - 37.

Disse forbindelser blev fremstillet ved at kondensere 2-[5-chlor- 2,3-dihydro-2-oxo-3-(4-methylphenyl)-3-benzofuranyl]acetylchlorid med de ønskede aminer.

Eksempel 35.

25 N-methyl-N-diethylaminoethyl-2-[5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-(4- methylphenyl)-3-benzofuranyl]acetamid-hydrochlorid.

Udbytte 37%.

Smeltepunkt 140°C.

26 DK 167063 B1

Eksempel 36.

N-methyl-N-diisopropylaminoethyl-[5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-(4-methylphenyl)-3-benzofuranyl]acetamid-hydrochlorid.

Udbytte 30%.

5 Smeltepunkt 190°C.

Eksempel 37.

2-[5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-(4-methylphenyl)-3-benzofuranyl]-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-1 - oxoethan-hydrochlorid.

Udbytte 33%.

10 Smeltepunkt over 260°C.

DK 167063 Bl 27 « w _ 4-1

H U

CD O

1 « S 3

W H

a ^ 21 S1

5 3 H

S H CD .» <D

C/) (D -P ΐ -P

ø. Ή ·» -p oo ***" -P ·» a 7 g oo 7 -g El 7 -§ o*

o S 1 B X s B i S S 6 EJ I

2 E 2*. 5 α 5| 5 .ώ E

g . =J “ <J . é n* c + c α <J

S + e? 1Δ e ▼ C * C + C e

13 - E *· E ma^a Λ α z? E

JTa^a JTq.1 a a. ^ a y o- i o. y ιλ ui ιλ y ^ i °- Q in ιη 5Γ g ^ ί; g e rn v ϋ o« w π cs o% iø m ϋ ·- ve m

M

m

•H

r—1 ® irt in m

Z% s 5 S

* U

m

— M

ψ* CD

É _;____:_ w ce Η I ” rf ! ® C O O Irt

Hl o o ·— o pq i w ti ® ® ®

Cl > s

Hl -

« ΰ “· I

“ 7 i 1

X x X

te O O O

• · » - <© © <Q> cn _ ^ - in n

W

,0 DK 167063 B1 2 8 to æ +>

5 H

H 0 ^ tn ih H -H — 0) .» .. i—i Ό „ X I X « ό 3 °i m m. g « ij ε ? ” El EJ X & to tn q. tn E tn E Ή Έ

&> -jo. -H o- ? α oi O

α η vO H Q. <H o- <J

•Η $ « $ £ +j Γ· E + “ fc1 « *o J, -0¾1 α ^ B- Λ O T ,Ω Ιώ Τ Ό Ιί « "* ft ο EJ Ο 1 «; X ο I m EJ x O _·. E 2 X 2*- 5 ..XX E x ''t — -5 5 Q. Ο Λ ·λ ω η 0 in m ο. <ν cb •tf e °· “ EJ «Α <1 “ £ Λ Λ α Λ <1 β ό ft ί t, Ε Ε Ε * Ο. Ε Ε Ε* Ε* S X α ^ J α α α -Τ' ο. α. α Χ'^αα £ 5»λι yaaay^aayi. αα

ο <Ν β> ο «s m « Q ο »*1 «ο R « Ο* V

__S — to » οι Ν w X — rs. m X ve m to

H Ο H

. £1 Ο Ο β in >* «“ O — rr U O ^ i** p* rv I i w _ ec HI·· “ I to

I ~] I 4-1 Q

H J * · § O £ § §

“ mS “S 2 5 2 S

Η I — * — m

„ 3- X X X

* * ° 8 o -= = © ec O o o sx>'

IM

X

u o · <g« © -© © » to ^ m tø h» _H___ 29 DK 167063 B1 0) +>

M

— KO

η η m Φ ·· E| tr ^ ^5 ..o p —' S S! 5 α 5 ti i?

k·) 2? m E c i Z· η* <n X

! ! ? H I I 11 i Κ ^ a. t< α ™ - ♦ g- ε 5 s :· J> S S ·. ? s ^ ‘ 6 S i' il - ει « o El £ E «·, 5 3, 5 6 5 2-6 Ξ z 5 tf α <l *ci <i El ag- Q a Él ^ El

I -R ·. 6' 6 6 S 6 - £ £ * ·. 6* E E

a -?^a Sfaaa JT ^ · JTr»aaa u , a. Ir el s. s. u i *~ u i aaa

Hvem H ® if fi n oo o ji S£ ve m ϋ co cn m w Φ <o ϋ ιο ·τ <n o τί 'ω

w '3 hL

id 1 ω

® % o o ΙΛ OO

n m ·* m ^ H

U S »* ® ® ^ > jj ~ ^ M r-l tfl _. M- 0) É _;_____ w _ ce

Hl· “

I CO

ialt}' ® C O «Λ irt »rt i'o ^2 s s s s gi« > s

£ ΰ O ϋ O

Γ · .* X 5v 's . S ν' S S | ϊ ♦ 0 v v i · 5-* i - '© # © ·#

tn oo ot 2 Z

^ - — w 30 DK 167063 B1 ^mmmmmmm^ S3 ® 3 -p — u

1—t w, O

<u _ .S' Ή

S g £ S i S 3 W

a 3 £, x ή .. ει El | g- Ϊ =' a i ; I « i ft S S I e ?. S ‘a £ S 8 c ϋ α α a e „· C 12· ve + n ·£ o- c §. T. i Λ ?. K _ «· αα x α jo x , i rH 'gl^aiN ®\e , ® m *- ft o ^ j.* ru —‘ El m O El ^ El

~ ά Ξ 1 x E X § SE x E

o3 -o r 'Ri <J -$ -? _Q· EJ α « όι α 2 ήα£ΕΕΕΩ®ΪΕΕ+^ 3 c tn

2 S ο. α. α α. Ο ^ ο. ο. — ^ Ο I

5 m a. a a a « i a a u | Sai id*.®. - 3^.-. S« I ^ co

St — p* m an — 2· an ry ϋ ιβ S n n 'd 1u

M *3 H

to § H 3 3 t 3 2 2 2 o tn u 3 vo Ρί 2 2 > nj — Ή H — — +ί ΐ _1__

W ^ I» "‘I ' 11 » I

Η I ^ *

I W

jJJ I 4J

W I P ® c in in ο e id i ο ο ο Ϊ- 2 2 <14-1 W u 2 ® a oo EH|w > jb — — £ O u ΰ ϋ * I . , f *: § U « x- \ I u ^ ^ 0 ! a ! ' u

I I

fr ^ ry <*) « in w *" 31 DK 167063 ΒΊ 3 ω

X M -P

Η ®- ^ Q> El S1 ,° £ i' I x 3 ϋ Ό O 5 00 Q)

•H ffi S x g- Cl -P

e H PI c* 3 ίϋ ϋ to =J ~ ^ 5 c >ί ·? & E El 7 Ma| β " -ri O. p 1 _ Q. g •H tH CL 5 ^ Φ ff* g h »p ♦

•S. £ f “1 i* X $ æ X

rH ft1 ' ?· 25 2 5®- 2 1 0 6 * lo El El El -g i* El

w = ?. i E E o N E EJ

ry — £ - X cl o. — o- · 5 -K α g 1 -o c 5 α α ^ a -i < ηβ α α S τ t j- - _ >λ νο τ σ> c c τ eo ο.

^ 0 η α c" j? in r« 9 ^ a a S ^ Ν § « ε I σ 1 ι s r ε s s ι y s - α 8 ^ ~ ο *. *. *. i r ϋ «- ΓΝ. LO χ. LD IN ϋ Ifi ΙΛ η w LO m to •Η ® ϋ ο ιο ΙΟ ο "S, 5Τ <» *7 ΙΟ

y [y LO LO ιΟ LO

* S ~ ~ _ to i _J_____:_ w ce HI· — i to i_q i 4J e ui i u , g «1 J5 s 2

Sifi i« 2 S S 5

Eh " I — > Si ih Du ϋ ΰ CC $ i $ . ^ f % ό Q Φ 9 -- ·©.-©·#© CO vo 0» 00 o

H

32 DK 167063 B1 - cn

E -P

^ α m H 3 5^0 5 o, x 3 i g æ i* S Se x g 3 «Ν ^ -s g § c·' ti I £ 2· ..

c -S1!. b χ α 04 α X* 3 3 α I S o« I o- » c $ <e o »*i in ®! El m -P ·» e ..in in -

ω *·« -P i x c -T- P

« X fe. = 5 + .. α 5 i x α x η . 43 · *· χ χ α ·— CO Ρ» &. «ej· o I N I d d 2 M ei s ει

"" 5 E E ^ t? E E E i E

_ αΕΙαα g c o αα α^α g ♦ρβ-β-^αα·» αα α ®· α S g oo tn · ο.ο.ρ Λ r«. io Λ r*. . iø

S J ? n v Q rs o. Γ n m « s i* N

^ rT i i £ r«.* i α u i i u i — |.

S n “! * g « r Q ·«. ί g *η -ej __>-> ·— to in ϋ m m X. to «η ϋ tø Tal »n o Ί) .¾ 'i & “ 5 5 § !n 8 8 5

vj gi iø id iø »S

> (ΰ " HH «“ — ti — w Ξ _*_____ ^ ce HI· “

i W

PI I -P o Η I 5-1 ,5 O O in in m i n O O ·· φ o §13 «ϊ 5 ® i 52 E« i — >5 u. x r x * · · I ,

—'TTTT

es -- s’ S

5 5« y I -Γ I I ' 0 "! o o

1 ___I_ I

“ © © ·® ? M O ·“ fsi m

Λί <N ΓΜ IN fN

H

33 DK 167063 B1 ω +> p "7 .. .. ·* o Η X jr .. X 4-1 0) £ i x X 2 ~ Ό -Bl 3* -π'. mm 2 3 5, SI j å .. a I hs g I g x i tø o. c α a cl ™. S* o- α m Q- -oj £.

•Η ~ α ~ ni ™. E fC

c .... x .—. ·- Q. i

W XX X o X X ni £ X

U EJ EJ EJ EJ 8 EJ ·. * -- o EE EE i S 5 S Λ 5 ? ^ α α α α υ α EJ ^ -οι §.

Pi _ in οο Λ η» α\ * r* ρ 5 · g* α S jj ν η η» rn _£? η»* q. Ω. ~ ο. ^ S uii u ι ι uf °· - S α 1 S ™ ™. g η· ^ 8 £ ο “ϊ "Ϊ ϋ ιθ en ϋ a in i is μ Ν ϋ ao m Μ to -Η ® jj ο ο ο ο £· Tj- in in ττ

(J g1 ΙΟ 10 10 US

> [ΰ *" ~ *” *” $ — ω ΐ _ί_____

W

S

Η I · ι ω _ ιΡί-μ . c ο ο ο ο § ! ο U ι 5 5 * »

C ι m > JS

E-t I ""

c? X X ΰ C

I I II

. o '? ? i __;__6__9 0 ? · * © * ry in O n.

tø m n< η m _M________ 34 DK 167063 B1 co H . =5¾ 8 £i 2 5 i- .. i El §

' "h 3 X E ej p‘| m Ξ e E* X

6 Z α S I1 -r Hl I S el to CP ? in E i E ? α e El g1 ni Τα °* α I «'?! •h P “ J, r* ut o. ila G -R ® ^ t r» «τ “ a 4f T t 'f i o. m *i v 2 3 m -g X* i’ <n* * f i* 1 x i* i* t ^ *1 S' “t ®- 5 T> T <f « TI -ξ <N ve o EJ 0 EJ EJ 0 « EJ 2. EJ El * w E E E .S' s EJ S X E EJ g χ S & I S 5 & -3 i [ ϊΐ Ϊ [S5 S « ΙΛ I V T ao $ * a (N S - S ιλ p* ® ·£***? c£ m g rs -H J oo a in ^»ιη«τ5 * I ιλ ! 5 1 31 y Γ I ®* I u rC I a 8 »i ί s. o « g S •ί “ϊ «* S i « - w lp ut in id ve O__S n w w ^ ϋ K rn m 5" p *d 'αί

M 'S 9 -d H

.¾ i & i & > 7j o o lo o ιλ ut .,¾ ^ CN TP LO m Wt

Uc1 lo > lo o-. ve vø > ή >—i 1—* Hi—i ·" s· » I _I_____ W ''**'" II I.

SB

Η I ~ I CO _.

J I +> 7 C O Ut U t o

Η I M ., 2 S * o* O

0310 Ui ® « in a < I <W > * *“ *“ ·~

Eh £ — «* ΰ ΰ u ΰ t >i i ' ,Ρ - L 00 5-Y o Cr 5-1

I I

•@ -® -© · -© • CO e OJ O — ^ in in m m m 35 DK 167063 B1 ±' w 'T -4-> i* El i* g

H 3 <N I c ‘"'i X IH

<D H η. α ·. Ei m S

V El El α x K c cj u & i*1 I1 - * ^51 ' •Η -η E E . ci N. g> g g -μ α α m α «.ι α = w $ * * 1 E -S' E ? α

Cn tj « »O tn α. η α 1 S “T - m* α mam©

•ri Λ I I <N jJ - I

Ci se·- I m t e i· ie s ?i x si f ii °:.

a f s I ει ~ °. El s δ

2 a E I 5 X |I E I EJ

«3 * E g o. « « .-s E g- £ E

Pi -r? m α α I^C “V-oS-a Q· S Txam Λ £ c ? a m q.

*Z O · β N ^ o Q. ΟιώΓ>^τιώ 3 S i K I X « « ε § 7 - ^ in I in Q r* in ^ g I eq βο i .

£ ei h - ϋ lO m ni S r«· «ό r>i ·- Ίο

•H

® Tj tn in o ·»? m U ty ια \o 'Λ >ί ” _ ω i _J____ w « Η I · 1 tn t-3 I -P ® s o o o MIM o — o o £ I o WS « s 2 <; i m > « eh i —· ~ m

s Ό 5 X

I I

1 t QJ é * af t 5 - I 1 *- o o m

© @ I

δ" __»_ 2 <n m ^ m mm

H

36 DK 167063 B1 •Ί* 1-1 x El cu m § c- S 4-· ·. ·. ^ c« .. I æ

g S 1 1 EJ X α N

H '"n-irn >-o c «τ _ e El «* λ ·η i c, 5 «η g» to 5 p c h a. 2 *» zi S’ I I ί +J - E g I Φ S S α a J -i a =1 u> -tf i «33 f i £ ! ft •Θ- 'XX § " ? £ -5 g o «* Éi ει EJ S <* i. ej ° 5 i ε X I ει i- x E El x « ό) α α I ΐ ^ § * α Λ

S 3 15 5 1 3 o £ t i I 3 - I

y α l i α u ι K α α ί ' . α 0 in fv en Q β I *Ί « q «Ί « «

W 1*» fn f* ^ ϊ ” N W (N w N Π IN

.M

to •rl

®3 UN J2 O

u jg1 .3 \o S

w

r* *S

E____ Λ £ Η I · ι ω

1 Ή ® ff UN P UN

(¾ I H Ο ο β O' pq I O US es « es <; I ^ > a *" *” "”

Eh I ^ £ ΰ O u

( I I

< *: sH j s .- 1- v 8 *-S 5 '<* 5 S V 1 / J r^i V V u .- φ φ Φ 2' S 5 • IQ UN VS f>» ,¾ fn Γη rn

H

37 DK 167063 B1

Farmakologisk undersøgelse.

EKSEMPEL 38.

Akut hypoksi i mus.

Hanmus CD1 (Charles River), som intraperitonealt har modtaget 5 forsøgsforbindelsen eller en referenceforbindelse 30 minutter forinden, underkastes en akut hypoksi af hypobar-typen. Til dette formål anbringes de i et indelukke, hvori atmosfæretrykket kan nedsættes hurtigt (i løbet af 30 sekunder) til en værdi på 160 mbar, hvilket forårsager død af alle dyrene ca. 15 sekunder, 10 efter at dette hypoksiske tryk er nået.

Overlevelsen af hjernen bedømmes ved at måle tidspunktet, på hvilket det endelige åndedrætsgisp iagttages.

Overlevelsestiden af en behandlet gruppe sammenlignes med overlevelsestiden af en kontrolgruppe, der kun modtager opløs-15 ningsmidlet.

Den procentiske stigning i overlevelsestiden, efter at dyrene er behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen, er vist i tabel II. (Understregne værdier: mindre end 0,05).

Som det vil ses af tabel II, har forbindelserne ifølge opfindel-20 sen en kraftig antihypoksisk virkning, som er langt større end den af referenceforbindelserne, I en dosis på 100 mg pr. kg forøger meclofenoxat, pyritinol og piracetam faktisk kun overlevelsestiden af dyrenes hjerne henholdsvis 22%, 27% og 11%. Beskyttelsen er kun signifikant i tilfældet med pyritinol.

25 I samme dosis har forbindelserne ifølge opfindelsen en beskyttende virkning, der er 2 - 8 gange så kraftig som sidstnævnte forbindelse. Stigningen i overlevelsestiden er f.eks. 100% for forbindelserne fra eksemplerne 16 og 20, 126% for forbindelsen fra eksempel 22, mere end 130% for forbindelserne fra eksemplerne 15 og 26 og mere end 180% for forbindelserne fra eksemplerne 9 og 12.

TABEL II

38 DK 167063 B1 _% stigning i overlevelsestid_

Doser, mg/kg (I.P.):

Forbindelse 3 10 30 100 200. 300 600 1000

Meclofenoxat +4 +22 + 190

Pyritinol ·+ 13 + 27 + 77

Piracetam.__+ ^_+ 25

Eks. 1 + 46

Eks. 2 + 38

Eks. 3 + 29

Eks. 4 + 17

Eks. 5 + 69

Eks. 6 + 41

Eks. 7 + 14 j£__1_5(5

Eks. 8 _ + 52

Eks. 9 + 65 + 82 + 77 + 183

Eks. 10 + 97 .

Eks. 11 +159

Eks. 12 + 32 + 41 + 84 + 185

Eks. 13 + g

Eks. 14 .±J£§.

Eks. 15 + 34 + 41 + 139 + 203

Eks. 16 + 64 + 100

Eks. 17 + 40 + 66

Eks. 18 + 41 + 53 + 88 + 103

Eks. 19 + 76

Eks. 20__* 52 +..10.4 +100_+ 128 _

Eks. 21 _+ 14___

Eks. 22 + 11 + 42 + 126

Eks. 26 + 52 + 53 + 135 + 190

Eks. 27 + 36 + 59 + 76

Eks. 28 + 90

Eks. 29 + 32 + 66

Eks. 30 + 32 + 36 + 103

Eks. 32 + 26 39 DK 167063 B1 EKSEMPEL 39.

Akut hypoksi i rotter.

Fischer 344 hanrotter (Charles River), der har modtaget forsøgsforbindelsen eller en referenceforbindelse 30 minutter forinden, underkastes en for ringe oxygentilførsel ved at blive anbragt 5 i et normobart indelukke, hvori sammensætningen af den cirkulerende luftformige blanding kan ændres nøjagtigt. Medens kontrolrotterne ånder en luftformig blanding indeholdende 21% oxygen og 79% nitrogen, ånder rotterne, der underkastes hypoksi, en blanding af 3% oxygen og 97% nitrogen i 2 minutter.

10 Efter endt hypoksisk periode dræbes dyrene hurtigt ved total neddykning i flydende nitrogen. Den frosne hjerne udtages, og de energirige forbindelser (ATP, ADP, AMP) ekstraheres og måles ved luciferin luminescens-metoden.

Vævsenergiindholdet (EC) beregnes af Atkinsons formel:

ATP + 1/2 ADP

EC = -

ATP+ ADP+ AMP

15 Resultaterne af denne undersøgelse er vist i tabel III.

I kontroldyrene fører hypoksi til en pludselig nedgang i vævets ATP-niveau (-74,2%), som ledsages af en stigning i mono- og di-phosphatforbindelserne (AMP, ADP). Dette afspejles i faldet i det totale energiindhold (-25,3%).

20 I en dosis på 300 mg pr. kg udøver piracetam kun en meget ringe beskyttelse, idet det kun hæmmer virkningerne af hypoksi på ATP-mængden 3,9%.

40 DK 167063 B1 I samme dosis hæmmer meclofenoxat henholdsvis 59,7% og 69,6% virkningerne af hypoksi på ATP-mængden og energiindholdet. En sådan virkning iagttages med en dosis på 100 mg/kg eller 30 mg/kg af forbindelserne ifølge opfindelsen.

5 Under samme betingelser udøver pyritinol i en dosis på 100 mg/kg kun en mere moderat virkning. Faldet i ATP hæmmes 23%, medens faldet i energiindhold hæmmes 35%. Det er nødvendigt at administrere den høje dosis på 300 mg/kg for at iagttage en tydelig antihypoksisk virkning.

TABEL III

Akut hypoksi i rotter.

10 Kontrolrotter i normoksi: ATP = 2,373/urtDl/g EC = 0,959

Kontrolrotter i hypoksi: ATP = -74,2% EC = -25,3% Hæmning af virkningerne Dosist af hypoksi ,% mg/kg --

Forbindelse I.P. ATP EC

Meclofenoxat 300 59,7 69,6 15 Pyritinol 030 11,1 16,6 100 23,3 35,2 _ 300 _90,4__85,4

Piracetam 300 3,9 1,6

Eksempel 1__100__54__61,7_ 20 Eksempel 9 030 65,6 60,1__

Eksempel 16__100__77,5__76,3_

Eksempel 20 030 56,9 61,3 __100__70,2__71,5

Eksempel 25 100 50,5 52,6

Claims (8)

1. 41 DK 167063 B1 Farmaceutisk præparat. EKSEMPEL 40. Gelatinekapsel indeholdende en dosis på 20 mg 2-(2,3-dihydro- 5-fluor-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1-[4-(3,4-methylendioxy-benzyl)piperazinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid. 5 2-(2,3-dihydro-5-fluor-2-oxo-3-phenyl-3-benzo- furanyl) -1- [4- (3,4-methylendioxybenzyl)pipera- zinyl]-1-oxoethan-hydrochlorid 20 mg Majsstivelse 15 mg Lactose 25 mg
2. 10 Talk 5 mg - til en nr. 3 gelatinekapsel. Patentkrav. 1. 2-(2,3-d ihydroxy-2-oxo-3-benzofurany 1J-eddikesyrederivater med den almene formel I ft0r° r kJ-j- CH2COR
3. 2 R, 42 DK 167063 B1 hvori R-]_ er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkyl-radikal med 1-4 carbonatomer eller et phenylradikal, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, et alkoxyradikal indeholdende 1-4 carbonatomer, eller et alkylradikal med 1 -5 4 carbonatomer, r2 er et hydrogen- eller halogenatom, et hydroxylradikal, et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller et alkoxyradikal indeholdende 1-4 carbonatomer, R er enten 10 et hydroxylradikal, et lineært eller forgrenet alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, et benzyloxyradikal eller et radikal med den almene formel A / X -N - (A) Y hvor X og Y, der kan være ens eller forskellige, hver er a: et lineært eller forgrenet alkylradikal indeholdende 1-5 15 carbonatomer, b: et radikal med en almene formel A-j_ -CHZ-COOH (A-l) hvori Z er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med 1-4 carbonatomer, et hydroxyalkylradikal med l -20 4 carbonatomer eller et benzylradikal, der eventuelt er sub stitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller med et hydroxyradikal, c: et radikal med den almene formel A2 -CH2W (A2) 43 DK 167063 B1 hvori W er et lineært eller forgrenet dialkylaminomethylen-radikal med 3-9 carboantomer, et 2-pyrrolidinylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 car-bonatomer eller et benzylradikal eller 5 d: sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner et 2-carboxypyrrolidin-l-ylradikal, et 4-morfolinylradikal, et piperidylradikal, der eventuelt er substitueret med et phenylradikal eller med et alkoxyphenylradikal med 7-10 10 carbonatomer, eller et 1-piperazinylradikal, som eventuelt er substitueret i 4-stillingen med: - et hydroxyalkylradikal med 1-4 carbonatomer, - et carboxyalkylradikal med 2-5 carbonatomer, 15. et benzylradikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, - et 3,4-methylendioxybenzylradikal, - et phenylradikal, som eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller med et triflu-- 2. ormethylradikal eller med et halogenatom, eller - et 2-pyr idyl radikal, der eventuelt er substitueret med et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller med et triflu-ormethylradikal, i racemisk form eller i form af optisk isomerer, 25 og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, når de indeholder en saltdannende basisk gruppe, eller deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk base, når de indeholder en saltdannende gruppe.
4. 2. Derivater med den almene formel I ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R2 er et halogenatom, og at de er i 44 DK 167063 B1 racemisk form eller i form af optiske isomerer, og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, når de indeholder en saltdannende basisk gruppe, eller deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uor-5 ganisk eller organisk base, når de indeholder en saltdannende sur gruppe. 3. 2-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-1- [4-(3,4-methylendi oxybenzy1)piperazinyl]-l-oxoethan ifølge 10 krav 1 og dens additionssalte med en farmaceutisk acceptabel syre.
5. 4. N-[2-(5-chlor-2,3-di hydro-2-oxo-3-pheny1-3-benzofuranyl)-acetyl]-N-methy1pheny1 al an in ifølge krav 1 og dens additions- 15 salte med en farmaceutisk acceptabel base. 5. 2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-phenyl-3-benzofuranyl)-l-[4-(5-tri f1 uormethyl-2-pyri dy 1)pi perazi ny 1]-1-oxoethan ifølge krav 1 og dens additionssalte med en farmaceutisk acceptabel 20 syre.
6. 6. N-methyl-N-di ethylaminoethyl-2-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo- 3-pheny1-3-benzofurany1)acetamid ifølge krav 1 og dets additionssalte med en farmaceutisk acceptabel syre. 25
7. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 2-benzofuranon med den almene formel II 30 JCm R, hvori Ri og R2 har den i krav 1 angivne betydning, kondenseres med et alkyl- eller benzy1 bromacetat med den almene formel III 35 45 DK 167063 B1 -BrCH2C0R' (III) hvori R' er et a 1koxyradika1 med 1-4 carbonatomer eller et benzy1oxyrad ika1, til dannelse af et derivat med den almene 5 formel la hvori definitionen af subst i tuenterne R', Rj og R2 er som 15 ovenfor anført, hvorpå dette derivat om ønsket underkastes en katalytisk hy drogenering til dannelse af et 2-(2,3-di hydro-2-oxo-3-benzo-furanyl)eddikesyrederivat med den almene formel Ib 20 *Ύ°γ° RAjJ-(—CHjCOOH db) R, 2! hvori Ri og R2 har den ovenfor anførte betydning, 30 og derpå enten sidstnævnte derivat saltdannes, hvis det ønsk es, med en farmaceutisk acceptabel base, eller, til dannelse af de tilsvarende amider, derivatet først underkastes indvirkning af thionylchlorid til dannelse af et acyl-35 halogen id med den almene formel IV 46 DK 167063 B1 ^V°y° (IV) R -[—CHjCOC! «1 hvori definitionen af af substituenterne R-j_ og R2 er som ovenfor anført, og dette så kondenseres med en sekundær amin med den almene formel V x mi (v) \y hvori X og Y har den i krav l angivne betydning til dannelse 5 af en forbindelse med den almene formel Ic ν°γ° X / (Ic) MsJi--CHjCON Ri R, W hvori betydningen af substituenterne R-^, R2, X og Y er som ovenfor anført, hvilken forbindelse om ønsket kan saltdannes med en farmaceutisk acceptabel base, når den indeholder en sur gruppe, eller 10 med en farmaceutisk acceptabel syre, når den indeholder en saltdannende gruppe. 47 DK 167063 B1
8. 8. Farmaceutisk middel indeholdende som aktiv bestanddel mindst én forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1 -6 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt, ugiftigt indifferent bærerstof eller hjælpestof. 5