JPH05331135A - 新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用 - Google Patents

新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用

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JPH05331135A
JPH05331135A JP4309548A JP30954892A JPH05331135A JP H05331135 A JPH05331135 A JP H05331135A JP 4309548 A JP4309548 A JP 4309548A JP 30954892 A JP30954892 A JP 30954892A JP H05331135 A JPH05331135 A JP H05331135A
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ローニャン ディディエ
Andre Mann
マン アンドレ
Camille-Georges Wermuth
ウェルムス カミーユ−ジョルジュ
Marie-Pascale Martres
マルトル マリー−パスカル
Bruno Giros
ジロ ブルーノ
Pierre Sokoloff
ソコロフ ピエール
Schwartz Jean-Charles
シュワルツ ジャン−シャルル
Jeanne-Marie Lecomte
ルコント ジャン−マリー
Fabrice Garrido
ガリード ファブリース
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Bioprojet SC
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SHIBIRU BIOPUROJIE SOC
Bioprojet SC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗精神病薬、精神刺激薬、抗自閉症薬、抗鎮
静薬、パーキンソン病治療薬または抗高血圧薬として使
用されるドーパミンＤ3 レセプターに作用する新規なド
ーパミン拮抗剤としての新規なナフタミド誘導体とその
合成方法。 【構成】 〔化１〕の新規なナフタミド誘導体： 【化１】 （ここで、Ｘは水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ
基、アミノアルキル基、アミノサルファモイル基、チオ
シアネート、アルキルチオ、アルキルスルフィニルやア
ルキルスルホニル基のようなスルホ基、メトキシル基、
またはニトロ基、シアノ基、電子吸引基を表し、Ｙはア
ルキル残基またはアルケニル残基を表し、Ｚは２−アミ
ノメチル−Ｎ−アルキルピロリジン、２−アミノ−エチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、２−アミノエチルモルホ
リン、２−アミノエチル−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、４
−アミノ−Ｎ−ブチルピペリジン、２−アミノエチルピ
ロリジンに由来する残基を表し、Ｒは水素原子または置
換基ＯＣＨ3 を表す)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なナフタミド(napht
amide, naphthalene-carboamide)誘導体と、その合成方
法と、その治療分野への応用とに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ベンズアミドの各種誘導体、特にオルト
−メトキシベンズアミドの誘導体は中枢神経系に対する
活性、特に神経鎮静作用(proprietes neuroleptiques)
が知られ且つ利用されている(Justin-Besanson達 C.R.
Acad. Sci. Paris, 1964, 265:1253-1254; Jenner et M
arsden, Life Sci. 1979, 25: 479-486)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これに対応す
る１−メトキシ−ナフタミドの誘導体に関する報告はな
い。本出願人は、驚くべきことに、下記〔化５〕の一般
式で表される１−メトキシ−ナフタミド誘導体は、ドー
パミン作用性レセプター(recepteurs dopaminergiques)
に対する親和性が公知のベンズアミドよりも強いという
特徴があるというこを見出した。また、この新規誘導体
は、sous-classe Ｄ2 のレセプターとsous-classe Ｄ3
のレセプター（Sokoloff et al. Nature 1990, 347: 14
6-151)とを識別する能力を有している。本発明のナフタ
ミド誘導体はＤ3 レセプターに対して優先的に親和性を
示すので、錐体外路症候群(syndromes extrapyramidau
x) の無い神経弛緩治療を行うことができる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なナフタミ
ド誘導体は下記〔化５〕の一般式で表される：
【０００５】
【化５】 （ここで、Ｘは水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ
基、アミノアルキル基、アミノサルファモイル基、チオ
シアネート、アルキルチオ、アルキルスルフィニルやア
ルキルスルホニル基のようなスルホ基、メトキシル基、
またはニトロ基、シアノ基、電子吸引基を表し、Ｙはア
ルキル残基またはアルケニル残基を表し、Ｚは２−アミ
ノメチル−Ｎ−アルキルピロリジン、２−アミノ−エチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、２−アミノエチルモルホ
リン、２−アミノエチル−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、４
−アミノ−Ｎ−ブチルピペリジン、２−アミノエチルピ
ロリジンに由来する残基を表し、Ｒは水素原子または置
換基ＯＣＨ3 を表す) 。
【０００６】本発明の一実施例では、上記化合物が下記
〔化６〕の構造をとる：
【０００７】
【化６】 (ここで、Ｘは水素原子、塩素、臭素等のハロゲン原
子、アミノ基、アミノアルキル基、アミノサルファモイ
ル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ニトロ基
またはシアノ基を表し、Ｒ1 は低級アルキル基、低級シ
クロアルキル−アルキル基、フェニルアルキル基のよう
なアラルキル基またはアリル基を表す) 。
【０００８】本発明はさらに〔化５〕〔化６〕で表され
る化合物と塩酸、硫酸、硝酸、マレイン酸等の生理学的
に許容される酸との付加塩に関するものである。低級ア
ルキルとは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐
アルキル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基およ
びブチル基を意味する。本発明の特に好ましい化合物は
〔化５〕〔化６〕で表される化合物において、Ｘが水素
原子、塩素原子、フッ素原子、アミノ基、ニロト基、シ
アノ基またはメトキシ基であり、Ｒ1 がエチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル
基のような低級シクロアルキル−アルキル基またはアリ
ル基を表すものである。〔化５〕で表される本発明化合
物は不斉炭素を有し、従って、ラセミ体または光学異性
体の形を取る。これらも本発明の一部である。
【０００９】特に好ましい化合物としては下記のものを
挙げることができる： (1) Ｎ−〔 (n-1-ブチル -2-ピロリジニル)-メチル〕
−1-メトキシ -4-ブロモ−2-ナフタミドおよびその塩酸
塩 (2) Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-メチル〕−
1-メトキシ -4-シアノ-2−ナフタミド (3) Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-メチル〕−
1-メトキシ -2-ナフタミド (4) 4-アミノ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびその二塩酸
塩 (5) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミド (6) Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-メチル〕-
1, 4-ジメトキシ -2-ナフタミドおよびその塩酸塩 (7) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびの塩酸塩 (8) 4-ブロモ−Ｎ−〔 (n-エチル-2- ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびその塩酸塩 (9) 4-メタンスルホニルアミノ−Ｎ−〔（ｎ−エチル
-2-ピロリジニル)-メチル〕−1-メトキシ -2-ナフタミ
ドおよびその塩酸塩 (10) Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニル)-メチル〕
−1-メトキシ -2-ナフタミドおよびその塩酸塩 (11) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (12) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (13) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-プロピル -2-ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (14) 4-ブロモ−Ｎ−〔 (n-シクロプロピルメチル−ピ
ロリジニル)-メチル〕-1-1- メトキシ -2-ナフタミド (15) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (16) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (17) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (18) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-3-ブテニル -2-ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (19) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ペンチル-2- ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (20) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ペンテニル-2- ピロリジニ
ル)-メチル〕−1-メトキ-2- ナフタミド (21) 1, 5- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-エチル -2-ピロリジ
ニル)-メチル〕-2- ナフタミドの塩酸塩 (22) 1, 5- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-ブチル -2-ピロリジ
ニル)-メチル〕-2- ナフタミドの塩酸塩 (23) 4-ブロモ−Ｎ〔(n, n-ジエチルアミノ)-エチル〕
−1-メトキシ-2- ナフタミド (24) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル〕−1-メト
キシ−2-ナフタミド (25) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリジニル〕
−1-メトキシ−2-ナフタミド (26) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ベンジル)-4'- ピペリジニ
ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド (27) 4-ニトロ−Ｎ〔（モルホリノ)-エチル〕−1-メト
キシ−2-ナフタミド (28) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-ブチル−2-ピロリジニル)-メ
チル〕-1, 5-ジメトキシ-2-ナフタミドの塩酸塩 (29) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-ブチルル)-4'- ピペリジニ
ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド (30) 4-ニトロ−Ｎ〔n, n−ジエチルアミノ)-エチル〕
−1-メトキシ−2-ナフタミド (31) 4-ブロモ−Ｎ〔（n, n- ジブチルアミノ)-エチ
ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (32) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
チル〕−1-ブトキシ-2-ナフタミド (33) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
チル〕-1, 5-ジニトロ−2-ナフタミド (34) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリジニル〕
−1-アリロキシ−2-ナフタミド (35) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノエチル)-1-アリロキ
シ-2- ナフタミドの塩酸塩 (36) 1, 4- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリ
ジニル〕−2-ナフタミドの塩酸塩 (37) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル)-1-ブトキ
シ〕−2-ナフタミドの塩酸塩 (38) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
チル〕−1-シクロペンチル−オキシ−2-ナフタミドの塩
酸塩 (39) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n, n- ジブチルアミノ）エチ
ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (40) 4-ブロモ−Ｎ〔（ピロリジニルエチル）〕−1-メ
トキシ−2-ナフタミド (41) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n, n- ジブチルアミノ）エチ
ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (42) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ブチル-2- ピロリジニル)-
メチル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド。
【００１０】本発明化合物〔化５〕は公知の方法で合成
できる。適当に置換した１−メトキシ−４−Ｘ−ナフト
エ酸をアセトン、その他任意の溶媒中でエチルクロロホ
ルムによって塩基性媒体中で無水混合物に変換し、次い
で、下記〔化７〕の反応式に従って所望のピロリジンと
反応させる：
【００１１】
【化７】
【００１２】カルボキシル基を上記以外の方法で活性化
することもできる。例えば、酸塩化物を用いる方法も含
めて適当なアミドを合成する任意の方法を用いることが
できる。Ｒ＝ＯＣＨ3 の場合の出発物質は１−ヒドロキ
シ−５−メトキシ−２−ナフトエ酸で、この方法は文献
（J. Chem. Soc., 1937, 937）に記載されている。Ｘ基
は臭素化（Ｘ＝Br）、ニトロ化（Ｘ＝NO2)、還元（Ｘ＝
NH2)、サンドメーヤー反応（Ｘ＝Cl,CN)、アシル化（Ｘ
＝NHSO2CH3）によってナフトエ酸に導入される。Ｙ＝ア
ルキル基の場合の出発物質は塩基性媒体中でハロゲン化
アルキルを用いて酸素原子をアルキル化した１−ヒドロ
キシ−４−Ｘ−ナフトエ酸である。
【００１３】Ｘ＝ＯＣＨ3 の場合の出発物質は 1, 4-ジ
メトキシ−２−ナフトエ酸である。アミドを得るための
各種アミンは下記の方法で得られる： (1) 市販のＮ−エチル−２−アミノメチル−ピロリジ
ン、２−アミノエチル-N,N-ジエチルアミン、２−アミ
ノエチルモルホリン、２−アミノエチル-N, N-ジブチル
アミン、２−アミノ−エチルピロリジンから合成する方
法 (2) Takashi et Masashi, Ger. Off. 1.941.536(1970.
5.5) の報告に従ってＮ−ベンジル−ピロリジンから合
成する方法 (3) Kaplan, Ger Off 2.556.475 （1976.6.24)の報告に
従ってブチロアセトンとアミン（プロピルアミン、ブチ
ルアミンおよびシクロプロピルアミン）より合成する方
法。 (4) Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−アミノメチル-N- ベ
ンジルピロリジン（Ｖ）から出発し、脱ベンジル化し、
臭化アリル、ブロモ-1- ブテン、5-ブロモ-1ペンテンで
アルキル化し、保護基を外してＮ−アリル−２−アミノ
メチル−ピロリジン（VI) を得る方法（下記反応式〔化
８〕参照）。
【００１４】
【化８】
【００１５】(5) Ｎ−ベンジル−4- (Ｎ-tert-ブトキシ
カルボキシル）アミノピペリジンを脱ベンジル化し、次
いでハロゲン化アルキルでアルキル化し、保護基を外し
てアミンXII を得る方法 (下記反応式〔化９〕参照）。
【００１６】
【化９】
【００１７】〔化６〕の化合物は下記反応式〔化10〕で
合成することができる：
【００１８】
【化１０】
【００１９】この他の誘導体、特にＲ1 がアリル基であ
る物は新規な方法で合成することができる。従って、本
発明の他の対象は本発明の〔化６〕のナフタミド誘導体
を合成するための出発物質として用いられる誘導体の合
成方法にある。
【００２０】この誘導体の合成方法は、ヘテロ環の窒素
原子がベンジル基のようなアラルキル基を有している２
−アミノメチル−Ｎ−ピロリジン（化合物IV）を出発原
料とし、下記段階を行う点に特徴がある： (1) 第１アミンを保護する。例えば、カルバメート (化
合物Ｖ）の形にする。 (2) ヘテロ環の窒素からベンゼンを外す。 (3) 臭化アルキル等のハロゲン化アルキルによってヘテ
ロ環の窒素をアルキル化する。 (4) 第１アミンの保護、例えばカーバメートを外す（化
合物VI）。
【００２１】以下、本発明の実施例を示す。
【実施例】実施例１ Ｎ−〔（１−ブチル−２−ピロリジニル）−メチル〕−
１−メトキシ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸の塩酸塩の
合成。 (1) １−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸のメ
チルエステルの合成 100 ml容の丸底フラスコに１−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸のメチルエステル 1.7ｇ（8.4 mmol）を導入し、臭
素の酢酸溶液 0.54 ml（10mmol）を一滴ずつ添加する。
室温で30分間攪拌する。水で希釈し、生成した沈澱物を
濾過し、水で洗浄すると2.26ｇの目的物質を得る (融点
113℃、収率＝95％）。 (2) １−メトキシ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸のメチ
ルエステルの合成 １−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸のメチル
エステル（2.26ｇ、８mmol）と、炭酸カリウム（1.6
ｇ、0.012 mol ）と、ジメチル硫酸（1.26ml、0.013 mo
l ）とをアセトン（50ml）中で混合した溶液を一晩加熱
・還流する。沈澱物を濾過し、アセトンを留去する。残
留物をエーテルに再溶解し、水洗浄し、乾燥・蒸発する
と目的物質 1.9ｇを得る (融点 80 ℃（収率＝80％）。
【００２２】(3) １−メトキシ−４−ブロモ−２−ナフ
トエ酸の合成 (2)で得られた１−メトキシ−４−ブロモ−２−ナフト
エ酸のメチルエステル1.8 ｇ (６mmol）を20mlのメタノ
ール溶液中で0.92ｇ(1.5等量）の重炭酸カリウムの存在
下で48時間加熱・還流する。溶媒を留去し、残留物を水
に再度溶解し、中性物質をエーテルで抽出する。次い
で、希塩酸で水層を酸性にする。酢酸エチルで抽出し、
水洗浄し、脱水・濃縮すると目的の酸を得る (1.63ｇ、
融点＝197℃、収率＝95％）。 (4) Ｎ−〔（１−ブチル−２−ピロリジニル）−メチ
ル〕−１−メトキシ−４− ブロモ−２−ナフタミドの塩
酸塩の合成 25ml容の丸底フラスコに、 (3)で得られた１−メトキシ
−４−ブロモ−２−ナフトエ酸 281 mg(１mmol）と、ト
リエチルアミン 0.17ml(1.2 mmol）と、アセトン５mlと
を導入する。氷浴で−15℃まで再冷却する。２mlのアセ
トンに溶解した0.1 ml(1.05mmol)のエチルクロロホルミ
エートを一滴ずつ添加する。−15℃で30分間攪拌し、２
−アミノメチル−Ｎ−ブチル−ピロリジン 164 mg(1.05
mmol）を添加する。反応物を室温となるまで放置し、沈
澱物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残留物を水に再溶
解し、酢酸エチルで抽出する（30ml×２回）。有機層を
水で洗浄し、脱水し（硫酸２ナトリウムを使用）、濃縮
する。この残留物をシリカカラムを用いてクロマトグラ
フィーにかける。溶離液として酢酸エチル−メタノール
混合物（85：15）を使用して 310 mg の目的物質を得る
(融点54℃、収率＝74％）。 計算値 Ｃ％ 60.14；Ｈ％ 6.49 ；Ｎ％ 6.68 実測値 Ｃ％ 60.38；Ｈ％ 6.54 ；Ｎ％ 6.62
【００２３】実施例２ Ｎ−〔ｎ（アリル−２−ピロリジニル）−メチル〕−１
−メトキシ−４−シアノ−２−ナフタミドの合成 (1) １−メトキシ−４−シアノ−２−ナフトエ酸のメチ
ルエステルの合成 １−メトキシ−４−アミノ−ナフトエ酸のメチルエステ
ル 1.16 ｇ(432 mmol)を３Ｎの塩酸10mlに溶解する。０
℃で硝酸ナトリウム 0.415ｇ（1.2 等量）を含む水溶液
３mlを一滴ずつ添加する。反応溶液を０℃で30分間攪拌
する。その後、酢酸ナトリウムでpH４にする。同じ温度
で、シアン化カリウム(0.7ｇ）の水溶液(6ml）を調製
し、シアン化銅（0.43ｇ）を添加し、０℃に保ちなが
ら、ジアゾニウム溶液を一滴ずつ添加する。５℃で２時
間反応させ、温度を室温にもどす。沈澱物を濾過し、溶
離液として酢酸エチル−ヘキサンの混合物を用いてクロ
マトグラフィーで精製して目的物質 500 mg を得る (融
点92℃、IR 2200 cm-1、収率＝70％）。 (2) １−メトキシ−４−シアノ−２−ナフトエ酸の合成 (1)で得られた１−メトキシ−４−シアノ−２−ナフト
エ酸のメチルエステル(500 mg,２mmol）と重炭酸カリウ
ム（0.3 ｇ、1.5 等量）とを25mlのメタノール中で24時
間加熱・還流する。メタノールを留去し、水に再溶解
し、希塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機層
を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。固体の目的物
質 420 mg を得る (融点186 ℃、ＩR 2200cm-1、収率＝
92％）。
【００２４】(3) Ｎ-tert-ブトキシ−α−アミノメチル
−Ｎ’ｎ−ベンジルピロリジン（化合物Ｖ）の合成 250 ml容の丸底フラスコに 3.42 ｇ(18mmol)の２−アミ
ノメチル−Ｎ−ベンジルピロリジン（化合物IV）を 100
ml のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したものを
導入する。ジ-tert-ブチルジカーボネートを30mlのＴＨ
Ｆに溶解したものを一滴ずつ添加する。室温で一晩攪拌
する。減圧濃縮し、残留物を水に再溶解し、エーテルで
抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。シリカカ
ラムを用い、溶離液としてヘキサン−エーテル混合物を
用いてクロマトグラフィーによって残留物を精製すると
目的化合物(V) ５ｇを得る（収率＝95％）。 (4) Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−２−アミノメチルピ
ロリジン （化合物VI）の合成 10％のPd／Ｃ（540mg)と蟻酸アンモニウム（5.69ｇ）と
の存在下で化合物 (V)(5ｇ、0.017 mol)をメタノール
（125 ml）に溶解したものを２時間加熱・還流させる。
冷却後、触媒を濾過する。メタノールを留去し、炭酸カ
リウムの飽和溶液中に再溶解する。エーテルで抽出し、
脱水・減圧濃縮すると目的化合物(VI) 3.7ｇが得られる
(収率＝99％）。以下の反応ではこれをそのまま用い
る。 (5) Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−
Ｎ’−アリルピロリジン（化合物VII)の合成 化合物(VI)（3.68ｇ、0.017 mol)と、重炭酸ナトリウム
(1.51ｇ、0.018 mol)と、臭化アリル（1.55ｇ、0.018
mol)と、エタノール（170 ml）との混合物を10時間、加
熱・還流する。溶媒を留去後、残留物を水に再溶解す
る。エーテルで抽出し、有機層を脱水後、溶媒を留去
し、シリカカラムを用い、溶離剤として酢酸エチルを用
いて残留物を精製すると 2.27 ｇの油を得る（化合物
(VII)、収率＝55％）。
【００２５】(6) ２−アミノエチル−Ｎ−アリルピロリ
ジン（化合物VIII）の合成 化合物(VII)(１ｇ、4.16mmol）と、酢酸（33ml）と、濃
塩酸（11ml）との混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒
を留去し、残留物を数回に分けてイソプロパノールに取
り、減圧下で溶媒を除去する。その後、残留物をメタノ
ールに溶解し、トリエチルアミン（0.58ml、4.16mmol）
を添加する。メタノールを留去し、残留物をエーテルに
溶解し、濾過、脱水後、濃縮すると目的化合物（590 m
g）を得る（収率＝90％）。 (7) Ｎ−〔（アリル−２−ピロリジニル）メチル〕−１
−メトキシ− ４−シアノ−２−ナフタミドの合成 25 ml 容の三つ首フラスコに、アルゴン雰囲気下で(2)
で得られた１−メトキシ−４−シアノ−２−ナルトエ酸
（360 mg、1.58mmol）をアセトン（８ml）に溶解したも
のを導入する。トリエチルアミンを添加し、−15℃に冷
却する。その後エチルクロロホルム（0.26ml、1.2 当
量）のアセトン（３ml）溶液を一滴ずつ添加する。−15
℃で30分間攪拌する。トリエチルアミン（0.26ml）を添
加し、２−アミノメチル−Ｎ−アリルピロリジン（化合
物(VIII)) の塩酸塩のアセトン溶液(3ml）を一滴ずつ添
加する。反応物を室温に戻す。生成した沈澱物を濾過
し、アセトンを留去する。残留物を水に再度溶解し、酢
酸エチルで抽出し、脱水後、溶媒を留去する。シリカカ
ラムを用い、溶離剤として酢酸エチル／メタノール90／
10混合物を用いて残留物を精製すると目的化合物 210 m
g を得る（融点93℃、収率38％）。 分析 Ｃ21Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 計算値 Ｃ％ 72.02；Ｈ％ 6.80 ；Ｎ％ 12.09 実測値 Ｃ％ 72.18；Ｈ％ 6.63 ；Ｎ％ 12.02
【００２６】実施例３ ４−シアノ−Ｎ〔ｎ−ブチル−２−ピロリジニル）−メ
チル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド 25ml容の三つ首フラスコ中にアルゴン雰囲気下で１−メ
トキシ−４−シアノ−２−ナフトエ酸(227μｇ、１mmo
l）のアセトン溶液（５ml）を導入する。トリエチルア
ミン（0.17ml）を添加し、−15℃に冷却する。アセトン
(2ml）に溶解したエチルクロロホルム(0.1ml）を一滴ず
つ添加する。−15℃で30分間攪拌する。アセトン(2ml）
に溶解した２−メチルアミノ−Ｎ−ブチルピロリジン(1
64mg、1.05mmol）を添加する。室温まで冷却する。生成
したトリエチルアミンの塩酸塩を濾過し、アセトンを留
去し、残留物を水に再溶解し、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去すると
油状物が得られる。これを結晶化する。シリカカラムを
用いて精製し（酢酸エチル／メタノール：80／20）、ヘ
キサン中で再結晶化させて目的物質を得る（210 mg、57
％、PF78℃）。 分析 ：Ｃ22Ｈ27Ｎ2 Ｏ2 実測値 Ｃ％ 72.37；Ｈ％ 6.63 ；Ｎ％ 12.00 計算値 Ｃ％ 72.29；Ｈ％ 7.47 ；Ｎ％ 11.49
【００２７】以下、実施例１、２に記載の操作方法に従
って合成された上記以外の本発明化合物 (実施例４〜4
2) をまとめて示す。いずれの場合も化合物の構造は分
析およびＮＭＲの結果によって確認されている。
【００２８】実施例４ Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−１
−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ19Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 ，融点85℃
【００２９】実施例５ ４−アミノ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの二塩酸塩 Ｃ19Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 ，２HCl, H2O, 融点 207℃
【００３０】実施例６ ４−ニトロ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 ，融点98℃
【００３１】実施例７ Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−メチル〕−
１，４−ジメトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ20Ｈ27ClＮ2 Ｏ3 ，融点158 ℃
【００３２】実施例８ ４−クロロ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ19Ｈ23BrＮ2 Ｏ2 ，HCl, H2O, 融点 188℃
【００３３】実施例９ ４−ブロモ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ19Ｈ23BrＮ2 Ｏ2 ，HCl, H2O, 融点 194℃
【００３４】実施例10 ４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２
−ピロリジニル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフ
タミドの塩酸塩 Ｃ20Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 Ｓ，HCl, 融点 229℃
【００３５】実施例11 Ｎ−〔（ｎ−ベンジル−２−ピロリジニル）−メチル〕
−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 , HCl, 融点 145℃
【００３６】実施例12 ４−ニトロ−Ｎ−〔（ｎ−ベンジル−２−ピロリジニ
ル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ4 , 融点 123℃
【００３７】実施例13 ４−クロロ−Ｎ−〔（ｎ−ベンジル−２−ピロリジニ
ル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ24Ｈ25Ｎ2 Ｏ2 Cl ,融点 102℃
【００３８】実施例14 ４−クロロ−Ｎ−〔（ｎ−プロピル−２−ピロリジニ
ル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ20Ｈ25Ｎ2 Ｏ2 Cl ,融点 62 ℃
【００３９】実施例15 ４−ブロモ−Ｎ−〔（ｎ−シクロプロピルメチル−ピロ
リジニル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ21Ｈ25Ｎ2 Ｏ2Br ，融点 86 ℃
【００４０】実施例16 ４−クロロ−Ｎ−〔（ｎ−アリル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ20Ｈ23Ｎ2 Ｏ2 Cl ,融点 68 ℃
【００４１】実施例17 ４−ニトロ−Ｎ−〔（ｎ−アリル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ20Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 ,融点 90 ℃
【００４２】実施例18 ４−シアノ−Ｎ−〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド、 Ｃ20Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 ,融点 84 ℃
【００４３】実施例19 ４−シアノ−Ｎ〔（ｎ（３−ブテニル）−２−ピロリジ
ニル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ22Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 、融点 115℃
【００４４】実施例20 ４−シアノ−Ｎ〔（ｎ−ペンチル−２−ピロリジニル）
−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ23Ｈ29Ｎ3 Ｏ2 、融点 74 ℃
【００４５】実施例21 ４−シアノ−Ｎ〔（ｎ（４−ペンテニル）−２−ピロリ
ジニル）−メチル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ2 、融点 66 ℃
【００４６】実施例22 １，５−ジメトキシ−Ｎ〔（ｎ−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ20Ｈ27Ｎ2Cl Ｏ3 、融点185 ℃
【００４７】実施例23 １，５−ジメトキシ−Ｎ〔（ｎ−ブチル−２−ピロリジ
ニル）メチル−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ22Ｈ31Ｎ2Cl Ｏ3 、融点131 ℃
【００４８】実施例24 ４−ブロモ−Ｎ〔（ｎ，ｎ−ジエチルアミノ）−エチ
ル〕−１−メトキシ−２ナフタミド、 Ｃ18Ｈ23BrＮ2 Ｏ2 、融点54℃
【００４９】実施例25 ４−ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル〕−１−メトキ
シ−２−ナフタミド Ｃ18Ｈ21Ｎ2Br Ｏ3 、融点87℃
【００５０】実施例26 ４−ブロモ−Ｎ〔ｎ−ブチル）−４’−ピペリジニル〕
−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ21Ｈ27Ｎ2Br Ｏ2 、融点 121℃
【００５１】実施例27 ４−ブロモ−Ｎ〔ｎ−ベンジル）−４’−ピペリジニ
ル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ24Ｈ25Ｎ2 ＯBr、融点157 ℃
【００５２】実施例28 ４−ニトロ−Ｎ〔（モルホリノ）−エチル〕−１−メト
キシ−２−ナフタミド Ｃ18Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 、融点92℃
【００５３】実施例29 ４−ニトロ−Ｎ〔（ｎ−ブチル−２−ピロリジニル）−
メチル〕−１，５−ジメトキシ−２−ナフタミドの塩酸
塩 Ｃ22Ｈ30Ｎ3 Ｏ5Cl 1.5H2O 、融点102 ℃
【００５４】実施例30 ４−ニトロ−Ｎ−〔ｎ（ブチル）−４’−ピペリジニ
ル〕−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ21Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 、融点134 ℃
【００５５】実施例31 ４−ニトロ−Ｎ〔ｎ，ｎ−ジエチルアミノ）−エチル〕
−１−メトキシ−２−ナフタミド Ｃ18Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 、融点84℃
【００５６】実施例32 ４−ブロモ−Ｎ〔（ｎ，ｎ−ジブチルアミノ）−エチ
ル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ22Ｈ32Ｎ2 Ｏ2BrCl 、融点106 ℃
【００５７】実施例33 ４−ブロモ−Ｎ〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−
メチル〕−１−ブトキシ−２−ナフタミド Ｃ22Ｈ29Ｎ2 Ｏ2Br 、融点92℃
【００５８】実施例34 ４−ニトロ−Ｎ〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−
メチル〕−１，５−ジニトロ−２−ナフタミド Ｃ20Ｈ35Ｎ3 Ｏ5 、融点57℃
【００５９】実施例35 ４−ブロモ−Ｎ〔（ｎ−ブチル）−４’ピペリジニル〕
−１−アリロキシ−２−ナフタミド Ｃ23Ｈ29Ｎ2 Ｏ2 Br、融点72℃
【００６０】実施例36 ４−ブロモ−Ｎ〔（モルホリノエチル）−１−アリロキ
シ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 BrCl、融点93℃
【００６１】実施例37 １，４−ジメトキシ−Ｎ〔（ｎ−ブチル）−４’ピペリ
ジニル〕−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ22Ｈ31Ｎ2 Ｏ3 Cl、融点137 ℃
【００６２】実施例38 ４−ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル）−１−ブトキ
シ〕−２−ナフタミドの塩酸塩、 Ｃ21Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 BrCl、融点149 ℃
【００６３】実施例39 ４−ブロモ−Ｎ〔（ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−
メチル〕−１−シクロペンチル−オキシ−２−ナフタミ
ドの塩酸塩 Ｃ23Ｈ30Ｎ2 Ｏ2 BrCl、融点138 ℃
【００６４】実施例40 ４−ニトロ−Ｎ−〔（ｎ，ｎ−ジブチルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ22Ｈ32Ｎ3 Ｏ4 Cl、融点113 ℃
【００６５】実施例41 ４−ブロモ−Ｎ〔（ピロリジニルエチル）〕−１−メト
キシ−２−ナフタミド Ｃ18Ｈ21Ｎ2 Ｏ2 Br、融点91℃
【００６６】実施例42 ４−シアノ−Ｎ−〔（ｎ，ｎ−ジブチルアミノ）エチ
ル〕−１−メトキシ−２−ナフタミドの塩酸塩 Ｃ23Ｈ32Ｎ3 Ｏ2 Cl、融点86℃
【００６７】〔化５〕の本発明化合物を薬理学テストし
た結果、この化合物は抗ドーパミン特性を示した。ドーパミンＤ3 レセプターに対する親和性の測定 インスルム（INSERM) の1990年11月６日のフランス国特
許出願第90/13731号に記載の方法に従ってＤ3 レセプタ
ーへのヨードスルピライド〔Ｉ125 〕の結合阻害定数を
測定した。結果は下記の表１にまとめて示してある。本
発明化合物がＤ3 レセプターに対して高い親和性を示す
ことは明らかで、いくつかの化合物は前記のハロペリド
ールやスルピライドの測定値よりも高くなっている。
【００６８】
【表１】
【００６９】インビボでの抗ドーパミン活性 ドーパミンレセプターをブロックするインピボでの能力
を本発明化合物のいくつかについて測定した。ねずみに
投与したアポモルヒネによって引き起こされるスニッフ
ィング(verticalisation) および典型的なリアリング(r
eniflemenets)に対する拮抗作用を試験した。これらの
試験方法はプロテ（Protais)達 (Psychopharmacology,
1976, 50: 1-6)や、バッス(Vasse) 達 (Naunyn Schmied
eberg'sArch. Pharmacol., 1985, 329: 108-116) によ
って報告されている。例えば、実施例８の化合物のリア
リングおよびスニッフィングに対する拮抗作用のＩＤ50
値はそれぞれ 0.16 mg／kg i.p. および 0.42 mg／kg
i.p. である。このことは本発明化合物は容易に脳−血
管隔壁を通過してドーパミンレセプターを効果的にブロ
ックすることを示している。
【００７０】薬理学テストで得られた結果はインビトロ
およびインビボにおいて本発明化合物がドーパミンＤ3
レセプターに作用する新規なドーパミン拮抗剤であるこ
とを示している。このレセプターは大脳周辺領域に選択
的に発現し、各種の精神疾患において悪影響を受けるこ
と、そして、大抵の神経弛緩薬または精神薬はこのレセ
プターに対して高い親和性を示すということを考える
と、これらの疾患を治療する上でＤ3 レセプターをブロ
ックすることは極めて重要であると思われる。従って、
本発明の対象は、活性成分として一般式〔化１〕の化合
物を少なくとも一種類含むＤ3 レセプターをブロックす
るドーパミン拮抗剤にある。このドーパミン拮抗剤は抗
精神病薬、抗鎮静薬、精神刺激薬、抗自閉症薬、パーキ
ンソン病治療薬または抗高血圧薬として使用される。本
発明はさらに、上記化合物を経口用または非経口用のビ
ヒクルまたは賦形剤に添加して個別投与できる形態にし
た医薬組成物に関するものである。〔化１〕の本発明化
合物は活性成分と薬理学上許容されるビヒクルまたは賦
形剤とを組み合わせた医薬組成物の形で経口投与または
非経口投与することができる。本発明化合物は一日投与
量0.01〜10mg／kgで活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＮ 9360−4Ｃ 31/445 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＡＪ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 235/66 7106−4Ｈ 255/55 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/58 9165−4Ｃ 265/30 (72)発明者 ディディエ ローニャン フランス国 68300 サン−ルイ リュ デ トワ リ 16 (72)発明者 アンドレ マン フランス国 67540 オストワール リュ パブロ ネルーダ 16 (72)発明者 カミーユ−ジョルジュ ウェルムス フランス国 67100 ストラスブール リ ュ ドゥ ラ コート ダズュール ３ (72)発明者 マリー−パスカル マルトル フランス国 75015 パリ リュ ドゥ シャンブリー 36 (72)発明者 ブルーノ ジロ フランス国 92320 シャティヨン リュ ポール ベラン クチュリエー 11 (72)発明者 ピエール ソコロフ フランス国 95130 ル プレスィ ブシ ャールリュ コクラン 35 (72)発明者 ジャン−シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スー ラ ９ (72)発明者 ジャン−マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ラン−ブルジョワ 30 (72)発明者 ファブリース ガリード フランス国 67100 ストラスブール ル ート ドゥ ラ メノー １

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記〔化１〕の一般式で表される新規な
    ナフタミド誘導体： 【化１】 （ここで、Ｘは水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ
    基、アミノアルキル基、アミノサルファモイル基、チオ
    シアネート、アルキルチオ、アルキルスルフィニルやア
    ルキルスルホニル基のようなスルホ基、メトキシル基、
    またはニトロ基、シアノ基、電子吸引基を表し、Ｙはア
    ルキル残基またはアルケニル残基を表し、Ｚは２−アミ
    ノメチル−Ｎ−アルキルピロリジン、２−アミノ−エチ
    ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、２−アミノエチルモルホ
    リン、２−アミノエチル−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、４
    −アミノ−Ｎ−ブチルピペリジン、２−アミノエチルピ
    ロリジンに由来する残基を表し、Ｒは水素原子または置
    換基ＯＣＨ3 を表す) 。
  2. 【請求項２】 下記〔化２〕の一般式で表される１−メ
    トキシ−２−ナフタミドの新規誘導体と、生理学的に許
    容されるその酸付加塩： 【化２】 (ここで、Ｘは水素原子、塩素、臭素等のハロゲン原
    子、アミノ基、アミノアルキル基、アミノサルファモイ
    ル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ニトロ基
    またはシアノ基を表し、Ｒ1 は低級アルキル基、低級シ
    クロアルキル−アルキル基、フェニルアルキル基のよう
    なアラルキル基またはアリル基を表す) 。
  3. 【請求項３】 一般式〔化１〕でＸが水素原子、塩素原
    子、フッ素原子、アミノ基、ニロト基、シアノ基または
    メトキシ基を表し、Ｒ1 がエチル基、プロピル基、ブチ
    ル基、ベンジル基またはシクロプロピルメチル基のよう
    な低級シクロアルキル−アルキル基またはアリル基を表
    す請求項１に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 下記化合物群 (1)〜(42)の中から選択さ
    れる一般式〔化１〕で表される請求項１に記載の誘導
    体： (1) Ｎ−〔 (n-1-ブチル -2-ピロリジニル)-メチル〕
    −1-メトキシ -4-ブロモ−2-ナフタミドおよびその塩酸
    塩 (2) Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-メチル〕−
    1-メトキシ -4-シアノ-2−ナフタミド (3) Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-メチル〕−
    1-メトキシ -2-ナフタミド (4) 4-アミノ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびその二塩酸
    塩 (5) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミド (6) Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-メチル〕-
    1, 4-ジメトキシ -2-ナフタミドおよびその塩酸塩 (7) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびの塩酸塩 (8) 4-ブロモ−Ｎ−〔 (n-エチル-2- ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2−ナフタミドおよびその塩酸塩 (9) 4-メタンスルホニルアミノ−Ｎ−〔（ｎ−エチル
    -2-ピロリジニル)-メチル〕−1-メトキシ -2-ナフタミ
    ドおよびその塩酸塩 (10) Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニル)-メチル〕
    −1-メトキシ -2-ナフタミドおよびその塩酸塩 (11) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (12) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-ベンジル -2-ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (13) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-プロピル -2-ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (14) 4-ブロモ−Ｎ−〔 (n-シクロプロピルメチル−ピ
    ロリジニル)-メチル〕-1-1- メトキシ -2-ナフタミド (15) 4-クロロ−Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (16) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n-アリル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (17) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-エチル -2-ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (18) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-3-ブテニル -2-ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (19) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ペンチル-2- ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキシ-2- ナフタミド (20) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ペンテニル-2- ピロリジニ
    ル)-メチル〕−1-メトキ-2- ナフタミド (21) 1, 5- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-エチル -2-ピロリジ
    ニル)-メチル〕-2- ナフタミドの塩酸塩 (22) 1, 5- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-ブチル -2-ピロリジ
    ニル)-メチル〕-2- ナフタミドの塩酸塩 (23) 4-ブロモ−Ｎ〔(n, n-ジエチルアミノ)-エチル〕
    −1-メトキシ-2- ナフタミド (24) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル〕−1-メト
    キシ−2-ナフタミド (25) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリジニル〕
    −1-メトキシ−2-ナフタミド (26) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ベンジル)-4'- ピペリジニ
    ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド (27) 4-ニトロ−Ｎ〔（モルホリノ)-エチル〕−1-メト
    キシ−2-ナフタミド (28) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-ブチル−2-ピロリジニル)-メ
    チル〕-1, 5-ジメトキシ-2-ナフタミドの塩酸塩 (29) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-ブチルル)-4'- ピペリジニ
    ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド (30) 4-ニトロ−Ｎ〔n, n−ジエチルアミノ)-エチル〕
    −1-メトキシ−2-ナフタミド (31) 4-ブロモ−Ｎ〔（n, n- ジブチルアミノ)-エチ
    ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (32) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
    チル〕−1-ブトキシ-2-ナフタミド (33) 4-ニトロ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
    チル〕-1, 5-ジニトロ−2-ナフタミド (34) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリジニル〕
    −1-アリロキシ−2-ナフタミド (35) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノエチル)-1-アリロキ
    シ-2- ナフタミドの塩酸塩 (36) 1, 4- ジメトキシ−Ｎ〔 (n-ブチル)-4'- ピペリ
    ジニル〕−2-ナフタミドの塩酸塩 (37) 4-ブロモ−Ｎ〔（モルホリノ）エチル)-1-ブトキ
    シ〕−2-ナフタミドの塩酸塩 (38) 4-ブロモ−Ｎ〔 (n-エチル−2-ピロリジニル)-メ
    チル〕−1-シクロペンチル−オキシ−2-ナフタミドの塩
    酸塩 (39) 4-ニトロ−Ｎ−〔 (n, n- ジブチルアミノ）エチ
    ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (40) 4-ブロモ−Ｎ〔（ピロリジニルエチル）〕−1-メ
    トキシ−2-ナフタミド (41) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n, n- ジブチルアミノ）エチ
    ル〕−1-メトキシ−2-ナフタミドの塩酸塩 (42) 4-シアノ−Ｎ−〔 (n-ブチル-2- ピロリジニル)-
    メチル〕−1-メトキシ−2-ナフタミド。
  5. 【請求項５】 2-アミノメチル−ピロリジン誘導体と、
    予め活性化された４位に置換基を有する１−メトキシ−
    ２−ナフトエ酸との縮合反応によって請求項１〜４のい
    ずれか一項に記載の誘導体を合成する方法において、 下記の段階を有する方法で第１アミンを得ることを特徴
    とする方法： (1) Ｒ1 がアリル基を示す場合に、下記〔化３〕： 【化３】 で表されるヘテロ環の窒素がベンジル基のようなアラル
    キル基を有する 2−アミノメチル−ピロリジンから出発
    し、(2) 第１アミンを保護し、(3) ヘテロ環の窒素から
    ベンゼンを外し、(4) ハロゲン化アルキルを用いてヘテ
    ロ環の窒素をアルキル化し、(5) 第１アミンの保護を外
    して下記〔化４〕： 【化４】 で表される化合物を得る。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の少
    なくとも１種類の化合物と、薬理学的に許容されるビヒ
    クルまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の
    〔化１〕で表される化合物を少なくとも一種類含むＤ3
    レセプターをブロックするドーパミン拮抗剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の
    〔化１〕で表される化合物を含む抗精神病薬、精神刺激
    薬、抗自閉症薬、抗鎮静薬、パーキンソン病治療薬また
    は抗高血圧薬。
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