JP3035356B2 - ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法 - Google Patents

ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なヒドロキサム酸誘導体及び薬剤学的
に許容することのできるその塩、並びにそれらを含む医
薬組成物に関する。これらの化合物及び医薬組成物は、
対象哺乳類、特にヒト治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利
尿剤、麻酔剤、神経保護剤（neuroprotective agen
t）、あるいは発作又は機能性腸疾病（functional bow
el disease）（例えば、腹痛）の治療剤として有用で
ある。
背景技術 オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネは、治療用に有
用であるが、それらの使用はそれらの副作用（例えば、
薬剤依存症）のために厳密に制限されている。従って、
利便性が高く、薬剤依存性を起こす傾向が低下した鎮痛
剤が要求されている。オピオイドペプチド及びオピオイ
ドレセプターを発見するために、かなりの薬理学的及び
生化学的な研究が行われてきて、ヒトを含む多様な種の
末梢神経における、オピオイドレセプターのサブタイ
プ、例えば、μ、δ、κの発見は、新しい鎮痛剤を創る
きっかけとなった。オピオイド鎮痛剤（例えばモルヒ
ネ）がμ−レセプターアゴニストとして作用すると考え
られるにつれて、κ−レセプターアゴニストに基づく作
用を、μ−レセプターアゴニストに基づく作用から分け
ることが研究されてきた。最近、前記の観点から、κ−
選択的アゴニストが報告されている（例えば、EMD−604
00:A.Barberら.,Naunyn−Schmled.Arch.Pharmacol.,345
（Suppl.）:Abst456）。それらの中には、実際に臨床試
験で研究されているものもある［Med.Res.Rev.,12,525
（1992）］。
しかしながら、選択的κ−レセプターアゴニストを使
用する場合においても、高投与量の使用は、副作用（例
えば、鎮静）を起こすことがある。従って、オピオイド
κ−レセプターに対する良好なアゴニスト活性を有する
化合物、特にごく低い鎮静活性を有する化合物を提供す
ることが望まれている。
発明の簡単な開示 本発明は、以下の式（Ｉ）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はOY基であ
り、Ｙは、ヒドロキシ保護基であり； Arは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
CF3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４
のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアル
コキシ基からなる群から選択した置換基１個以上（好ま
しくは３個以下）で置換されていることのあるフェニル
基であり； Ｘは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インダ
ニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、１
−テトラロン−６−イル基、炭素数１〜４のアルキレン
ジオキシ基、ピリジル基、フリル基、及びチエニル基で
あり、ここで、これらの基は、場合により、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、ヒドロキシ基、NO2基、CF3基、及びSO2CH3基か
ら選択した置換基３個以下で置換されていることがあ
り；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒド
ロキシ保護基である］で表される化合物及びその塩を提
供する。
Ａが、水素原子又はヒドロキシ基であり、そしてＲ
が、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である式
（Ｉ）で表される本発明のヒドロキサム酸誘導体は、オ
ピオイドκ−レセプターに対する有意なアゴニスト活性
を示す。従って、前記のκアゴニストは、哺乳類、特に
ヒトにおける、鎮痛剤として特に有用である。また、そ
れらは、対象哺乳類、特にヒト治療用の、抗炎症剤、利
尿剤、麻酔剤、神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸
疾病（例えば、腹痛）治療剤として有用である。
従って、本発明は、対象哺乳類、特に対象となるヒト
治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保
護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病による腹痛治療剤
として有用で、Ａが水素原子若しくはヒドロキシ基であ
り、そしてＲが水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキ
ル基である式（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸又は薬剤
学的に許容することのできるその塩の治療有効量、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物
も提供する。
OY基及びOR基の一方は両方が保護されたヒドロキシ基
である式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表され
るκアゴニストの化学的中間体として有用である。代表
的なヒドロキシ保護基としては、ベンジル基、トリフェ
ニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチ
ル基、及びR1R2R3Si基（R1、R2、及びR3は、それぞれ炭
素数１〜６のアルキル基又はフェニル基である）を挙げ
ることができる。
本発明のκアゴニスト化合物の好ましい群には、Ａが
水素原子又はヒドロキシ基であり、Arがフェニル基であ
り、Ｘが、塩素原子、メチル基及びCF3基から選択した
置換基３個以下で置換されたフェニル基（好ましくは3,
4−ジクロロフェニル基）であり、そしてＲが水素原子
である式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。Ar基が結
合している炭素原子の好ましい立体配置は、（Ｓ）であ
る。
本発明による、好ましい個々の化合物は、２−（3,4
−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］
アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,3,6−トリク
ロロフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル］−２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）アセトアミド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセト
アミド； ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,3−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−２−（2,3,6−トリクロロフェニル）アセトアミ
ド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及び ２−（3,4−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミドであ
る。
更に、本発明は、式（II）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基又はOY基であ
り、Ｙは、ヒドロキシ保護基であり； Arは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
CF3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４
のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアル
コキシ基からなる群から選択した置換基１個以上で置換
されていることのあるフェニル基であり； Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はヒドロ
キシ保護基である］で表される化合物又はその塩を提供
する。
前記の式（II）で表される化合物は、式（Ｉ）で表さ
れる化合物を調製するための中間体として用いることが
できる。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸
化合物及び式（II）で表されるその中間体化合物の製造
方法を提供する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニストは、多くの
方法によって調製することができる。それらは、例え
ば、反応工程式（１）に記載の手順に従って容易に調製
することができる。
前記反応工程式中、Ｌは離脱基であり、Ｐは保護基で
あり、A1は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基であ
る。
このように、Ａが水素原子又はヒドロキシ基であり、
そしてＲが水素原子である式（Ｉ）で表されるκアゴニ
スト化合物は、式（VI）で表される化合物と式 XCH2COOH で表されるカルボン酸とを反応させ、続いて保護基Ｐ及
び必要であればA1中の保護基を除去することによって調
製することができる。これは、当業者に周知の、標準的
方法を用いて実施することのできる通常のアシル化反応
である。しかし、式（VI）で表される化合物を、式 XCH2COOH で表される酸によってアシル化する好都合な方法には、
カルボジイミド化合物の存在下で前記の２種の化合物を
結合することが含まれている。特に好都合なカルボジイ
ミド化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドハイドロクロライドであり
［場合により、水溶性カルボジイミド又はWSC（water−
soluble carbodiimide）と称することがある］であ
る。この反応は、約−30〜100℃、通常０〜30℃の範囲
の温度で、適当な溶媒中で、前記の酸及びアミンの実質
的当量と、カルボジイミドの小過剰量とを接触させるこ
とにより実施する。適当な溶媒としては、不活性芳香族
炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、特には、ジ
クロロメタンを挙げることができる。この反応時間は、
室温にて、30分〜24時間、通常は、30分〜３時間であ
る。この生成物は、標準的技法により単離及び精製する
ことができる。
保護基Ｐ、並びにA1中の任意の保護基は、選択される
特定の保護基に関して適当な方法によって除去される。
例えば、典型的な保護基はベンジル基である。この基
は、接触水素添加により除去することができる。水素添
加用の適当な触媒には、Pd/C、パールマン（Pearlman）
の触媒、Pdブラック、又はPd/BaSO4、特には、10％Pd/C
を挙げることができる。
Ｐ及びA1に関する別の好都合な保護基は、テトラヒド
ロピラニル（THP）基である。これは、酸を触媒とした
加水分解によって除去することができる。適当な酸触媒
には、有機酸、無機酸、又はルイス酸、例えば、AcOH、
ｐ−TsOH、HCl、Me2AlCl等、特にはHClを挙げることが
できる。
Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である式（Ｉ）で表さ
れるκアゴニスト化合物は、Ｒがヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される相当する化合物をアルキル化すること
によって、調製することができる。前記のアルキル化
は、標準的方法により実施することができる。特に好都
合な方法としては、相転移触媒、例えば、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム水素サルフェートの存在下での、ハ
ロゲン化アルキルを用いた、塩基を触媒としたアルキル
化を挙げることができる。式（VI）で表されるヒドロキ
シルアミン中間体は、アルコール（Ｖ）から、塩基（例
えば、トリエチルアミン）の存在下で、メタンスルホニ
ルクロライドで処理し、続いて保護されたヒドロキシル
アミン（NH2OP）を加えることによって調製することが
できる。
アルコール（Ｖ）は、適当なエタノールアミン化合物
（III）と式（IV）で表される適当なエタン化合物とか
ら得る。
式（III）で表される化合物及び式（IV）で表される
化合物は、どちらも公知化合物であって、公知の方法で
調製することができるか、あるいはそれらは公知化合物
の類似体であって、公知の方法と類似の方法で調製する
ことができる。
Arが置換フェニル基である式（II）で表される中間体
化合物は、以下の反応工程式（２）に記載の手順に従っ
て調製することができる。
前記反応工程式中、Ｑは、例えば、ハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４のア
ルコキシ基、又はCF3基であり、ｎは１〜５、好ましく
は１〜３である。
前記反応工程式（２）において、化合物（VII）と置
換された酸化スチレン（VIII）とを反応させて、化合物
（IX）と化合物（Ｘ）との混合物を形成することができ
る。この反応は、反応不活性溶媒［例えば、メタノール
（MeOH）、エタノール（EtOH）、イソプロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMS
O）、塩化メチレン（CH2Cl2）、水、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン］の存在下又は不在
下で、−78℃から溶媒の還流温度（好ましくは０℃〜25
℃）で、５分間〜48時間（好ましくは0.5〜12時間）
で、実施することができる。化合物（II′）は、反応工
程式（１）において記載した条件と同じ条件下で、化合
物（IX）と化合物（Ｘ）との混合物から調製することが
できる。
前記の手順に従って、化合物（IX）及び化合物（Ｘ）
のＲ−Ｓ立体配置を、選択的に決定することができる。
更に、前記の手順において、置換された酸化スチレン
（VIII）の代わりに１−置換フェニル−1,2−エタンジ
オール２−トシレートを用いることができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は塩基性であり、
従ってそれらは酸付加塩を形成するであろう。それら全
ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。しかし、哺乳類
への投与に関して、薬剤学的に許容することのできる酸
付加塩を用いる必要がある。前記の酸付加塩は、標準的
方法、例えば、前記の塩基性及び酸性化合物を実質的当
量の比率で、水若しくは有機溶媒（例えば、メタノール
又はエタノール）、又はそれらの混合物の中で接触させ
る方法により調製することができる。前記の塩は、その
溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
形成することのできる典型的な塩は、塩酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、及び
パモ酸塩［すなわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］である。
Ｒが水素原子である式（Ｉ）で表される本発明の化合
物は、酸性であり、それらは塩基塩を形成するであろ
う。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。し
かし、哺乳類への投与に関して、薬剤学的に許容するこ
とのできる塩基塩を用いる必要がある。前記の塩基塩
は、標準的方法、例えば、前記の酸性化合物及び塩基性
化合物を実質的当量の比率で、水若しくは有機溶媒（例
えば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの混合
物の中で接触させる方法により調製することができる。
前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離す
ることができる。形成することのできる典型的な塩基塩
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、並びにアンモニアとの塩及びアミンとの塩
（例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペリジン塩
及びモルホリン塩）である。
また、式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物の生体
前駆体（bioprecursor）（プロドラッグとも称する）
も、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で表されるκ
アゴニストの生体前駆体は、その化学的誘導体であり、
生物学的系において、容易に変換して式（Ｉ）で表され
る元の化合物に戻る。特に、式（Ｉ）で表されるκアゴ
ニストの生体前駆体は、その生体前駆体が対象哺乳類、
例えば、ヒトに投与されて吸収された後に、式（Ｉ）で
表されるその元の化合物に戻る変換が行われる。例え
ば、Ａ及びORの一方又は両方がヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される本発明のκアゴニストの生体前駆体
は、ヒドロキシ基のエステルを調製することにより調製
することができる。Ａ及びORの一方だけがヒドロキシ基
である場合には、モノエステルであることができる。Ａ
及びORの両方がヒドロキシ基である場合には、モノエス
テル及びジエステル（同一又は異なることができる）を
調製することができる。典型的なエステルは、単純なア
ルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）のエ
ステルである。更に、Ａ又はORがヒドロキシ基である場
合には、そのヒドロキシ基を、ハロゲン化アシルオキシ
メチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反
応によって、アシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバ
ロイルオキシメチル誘導体）に変換することによって、
生体前駆体を調製することができる。
式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物は、
オピオイドκ−レセプターに対する有意なアゴニスト活
性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔
剤、神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病による
鎮痛治療剤が必要な哺乳類、特にヒト治療用で、対象哺
乳類、特にヒト治療用の薬剤として有用である。
式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物の活
性は、オピオイドレセプター結合活性によって示され
る。前記の活性は、モルモットの全脳からのホモジェネ
ートにおいて、Regina,Aらによって「J.Receptor Res.
12:171−180,1992」に記載されたとおりに、決定するこ
とができる。簡単に説明すると、標識したリガンド及び
供試化合物の存在下で、25℃で、30分間、組織のホモジ
ェネートをインキュベートする。μ−部位を（3H）−
［Ｄ−Ala2,MePhe4,Gly−o15］エンケファリン（DAMG
O）（1nM）で標識し、δ−部位を（3H）−［Ｄ−Pen2,
5］エンケファリン（DPDPE）（1nM）で標識し、そして
κ−部位を（3H）−CI−977（0.5nM）で標識する。非特
異的結合は、CI−977（1mM）（κ）、DAMGO（1mM）
（μ）、及びDPDPE（mM）（δ）を用いて測定する。デ
ータはCheng及びPrusoffの式を用いた非直線適合プログ
ラムによって得られるIC50値として表示する。実施例で
調製したいくつかの化合物は、0.01〜100nMの範囲の低
いIC50値を示した。
前記のκアゴニスト化合物の活性は、Wheeler−Acet
o,Hらによって「Psychopharmacology 104:35−44,199
1」に記載されたとおりに、ホルマリン試験によっても
示すこともできる。この試験では、雄性SDラット（80〜
100g）に、0.1％メチルセルロース塩水液（saline）又
はビヒクル中に溶解した供試化合物を皮下注射する。30
分後に、２％ホルマリン50mlを後足に注射する。ホルマ
リン注射後の15〜30分間の観察時間当たりに、注射した
足をなめる回数を測定し、それぞれのビヒクルグループ
と比較して％阻害として表示する。
前記のκアゴニストの活性は、Hayes,A.Gらによって
「Br.J.Pharmacol.79:731−736,1983」に記載されたロ
タロッド（Rotarod）試験によっても示すことができ
る。この試験では、回転する棒（直径＝9cm;回転速度＝
5r.p.m.）の上でのバランスをとる能力によって雄性SD
ラット（100〜120g）６〜10匹のグループを選択する。
次に、選択したラットに、0.1％メチルセルロース塩水
液中に溶解した供試化合物を皮下注射する。処置から30
分後に、前記の動物たちを再び試験する。すなわち、15
0秒の間に２回より多く棒から落下したラットは運動能
力の低下を示しているものとみなし、その動物のパフォ
ーマンス（すなわち、ロタロッド上の時間）を記録す
る。パフォーマンス時間を半減させるその薬剤の投与量
として定義されるこのED50値を、コントロールグループ
において観察する。
式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物は、
経口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても哺乳
類に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、１日当たり0.01mg〜50mgの範囲の投与量でヒトに投
与することが最も好ましいが、当然のことながら治療さ
れる対象者の体重及び体調、治療する疾病の状態、並び
に選択した個々の投与経路によって変化させることにな
るであろう。しかし、１日当たり0.01mg〜1mg/kg（体
重）の範囲内の投与レベルで、単独又は分割した投与量
で、手術後患者における痛みの治療のためにヒトに用い
るのが最も望ましい。
本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容する
ことのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記
投与経路のいずれによっても投与することができ、そし
て前記の投与は、単回又は複数回の投与で行うことがで
きる。また特に、本発明の新規治療剤は、広範で多様な
種々の投与形態で投与することができる。すなわち、種
々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み
合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質
キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（salve
s）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、
軟膏（ointmrnt）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシ
ル、シロップなどの形態にすることができる。前記の担
体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各
種の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の
医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与するこ
とができる。本発明の治療有効化合物は、一般的に、濃
度レベルが５重量％〜70重量％、好ましくは10重量％〜
50重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。
経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊
剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コーン、ポテト、
又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或る種の
コンプレックスシリケート（complex silicate）、並
びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、
蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いること
ができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤
化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様の
タイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤と
して用いることもできる；また、これに関連する好まし
い材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエ
チレングリコールを挙げることができる。経口投与用に
水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、
種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望
により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わせる
ことができる。
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は
水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用
いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当
に緩衝化（好ましくはpH＞８）した方がよく、そして液
体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈
注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、
筋肉内及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下に
おけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準
的製剤技術によって容易に行うことができる。更に、皮
膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を局所的
に投与することもでき、標準的製剤慣行に従ってクリー
ム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ointments）等
によって行うことが好ましい。
実施例及び製造剤 以下、実施例及び製造例によって本発明を具体的に説
明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Buchiマイクロ融点装置で測定し、修正し
ていない。赤外線吸収スペクトル（IR）は、Shimazu赤
外分光計（IR−470）によって測定した。特に断らない
限り、1H及び13Cの核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、CD
Cl3中で、JEOL NMR分光計（JNM−GX270,270MHz）によ
って測定し、ピークの位置は、ppm（parts per milli
on）（テトラメチルシランからダウンフィールド）で表
す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重線;d
＝二重線;t＝三重線;m＝多重線;br＝広幅（broad）。
製造例1:（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−１−フェニル−
２−ピロリジノエチルアミン ジクロロメタン（50ml）中の（Ｒ）−２−フェニル−
２−ピロリジノエタノール（E.Brownら,Tetrahedron;As
ymmetry,199,2,339）（4.78g,25mmol）及びトリエチル
アミン（3.95ml,28mmol）の撹拌した溶液に、メタンス
ルホニルクロライド（2ml,26mmol）を、０℃（氷浴）で
滴下した。０℃から室温で３時間撹拌した後に、その反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色固体及
び褐色粘性油状体の混合物5.88gを得た。この混合物
に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン［これは、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド5.99g（37.
5mmol）を塩基性化することによって調製した］及びエ
タノール（6ml）とを加え、そしてその混合物を80℃で
１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させて、白色固体9.47
gを得て、この固体をろ過によって収集し、そしてエタ
ノール／エーテルで洗浄して、白色結晶として所望の生
成物の塩酸塩6.96g（83.7％）を得た。
融点:161−162℃。
1H NMR（270MHz,CDCl3）d7.44−7.25（10H,m）,6.40
（1H,br,s）,4.68（1H,d,J＝11.7Hz）,4.68−4.62（1H,
m）,4.63（1H,d,J＝11.7Hz）,3.90−3.70（1H,m）,3.60
（1H,dd,J＝7.7,13.2Hz）,3.55−3.40（1H,m）,3.05（1
H,dd,J＝5.5,13.2Hz）,2.80−2.65（1H,m）,2.65−2.45
（1H,m）,2.25−2.05（2H,m）,2.05−1.80（3H,m）。
C19H24N2O・HClに関する元素分析 計算値:C,68.56;H,7.57;N,8.42;Cl,10.65。
実測値:C,68.36;H,7.70;N,8.39;Cl.11.13。
この塩酸塩（80mg）を水酸化アンモニウム溶液で塩基
性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、そして濃縮して、無色油状体として遊離アミン
誘導体67mgを得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.46−7.12（10H,m）,6.5
3（1H,br.s）,4.53（1H,d,J＝11.0Hz）,4.45（1H,d,J＝
11.4Hz）,4.20（1H,dd,J＝3.7,11.4Hz）,2.90（1H,dd,J
＝11.4,12.5Hz）,2.70−2.60（2H,m）,2.50−2.35（2H,
m）,2.28（1H,dd,J＝4.0,12.5Hz）,1.80−1.70（4H,
m）。
IR（neat）:3250cm-1。
［α］Ｄ＝＋44.6（ｃ＝0.67,MeOH）。
実施例1:N−ベンジルオキシ−２−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エニル］アセトアミド ジクロロメタン（30ml）中の、（Ｓ）−１−（２−Ｏ
−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニル−エチ
ル）ピロリジンハイドロクロライド（2.88g、8.65mmo
l）及び3,4−ジクロロフェニル酢酸（2.05g,10mmol）の
撹拌した溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（2.30
g,12mmol）を室温で加えた。１時間撹拌した後に、その
反応混合物を、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、
淡褐色粘性油状体（4.44g）を得た。この油状体にメタ
ノール（2ml）を加えて１時間放置した。出現した白色
結晶体をろ過によって収集し、白色粉末1.60gを得た。
ろ液を濃縮して、油状体と固体との混合物2.84gを得
て、この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;100g,ジクロロメタン／メタノール:40/1）処理によ
って精製して、黄色透明粘性油状体0.82gを得た。メタ
ノール（0.20ml）を加えて、この油状体を結晶化した。
合計収量は、2.42g（57.9％）であった。
融点:88.5−90℃。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.46−7.21（12H,m）,6.9
8（1H,dd,J＝2.2,8.4Hz）,5.80−5.65（1H,m）,4.73（1
H,d,J＝10.3Hz）,4.43（1H,d,J＝10.6Hz）,3.77（1H,d,
J＝15.8Hz）,3.61−3.51（2H,m;3.54ppmで1H,d,J＝15.4
Hzを含む）,2.75−2.60（3H,m）,2.55−2.40（2H,m）,
1.80−1.50（4H,m）。
IR（Nujol）:1670cm-1。
実施例2:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジ
ニル）エチル］アセトアミド メタノール（20ml）中のＮ−ベンジルオキシ−２−
（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェ
ニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド
（1.60g,3.3mmol）、炭素上10％パラジウム（0.16g）、
及びHClガス飽和メタノール（20ml）の懸濁混合物を、
水素雰囲気下で、室温で、13時間撹拌した。セライトろ
過によって触媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、紫色
粘性油状体1.63gを得た。この油状体をNH4OHで塩基性化
し、そしてジクロロメタン（20ml×３）で抽出した。一
緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃
縮して、褐色結晶を得た。この結晶をろ過によって収集
し、そしてエーテル／ヘキサンで洗浄して、淡黄色粉末
1.04g（80％）を得た。
融点:118−120℃。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.44（1H,d,J＝1.8Hz）,
7.37−7.24（6H,m;7.36ppmにおいて1H,d,J＝8.4Hzを含
む）,7.17（1H,dd,J＝1.8,8.4Hz）,5.56（1H,dd,J＝5.
9,10.3Hz）,3.90（1H,d,J＝14.3Hz）,3.70（1H,d,J＝1
3.9Hz）,3.31（1H,dd,J＝10.6,12.5Hz）,2.73（1H,dd,J
＝5.9,12.5Hz）,2.60−2.45（4H,m）,1.80−1.55（4H,
m）。
IR（CH2Cl2）:3450,1650cm-1。
MS m/z:394（M+＋2,0.48）,392（M+,1.1）,211（4.
8）,173（3.1）,149（12.9）,132（12.8）,99（28.8）,
84（100）。
この結晶925mgをジクロロメタン（10ml）中に溶解し
た。この溶液にHClガス飽和エーテル（10ml）を室温で
加えた。この混合溶液を濃縮して白色結晶を得た。その
結晶をろ過によって収集し、そしてエーテルで洗浄し
て、白色粉末としてHCl塩971mgを得た。
融点:161−162℃。
［α］Ｄ＝＋119.8（ｃ＝0.884,MeOH）。
C20H22Cl2N2O2・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,54.75;5.51;N,6.38。
実測値:C,54.96;H,5.49;N,6.44。
実施例3:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］アセトアミド トルエン（4ml）中の、２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−
２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド（598m
g,1.5mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲン
サルフェート（10mg）、水酸化ナトリウム50％水溶液
（1ml）、及びヨードメタン（0.12ml,2mmol）の混合物
を、室温で３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル
（20ml×２）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し
て、褐色粘性油状体1.06gを得た。この油状体をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル60g,ジクロロメタン／
メタノール:20/1）処理によって精製して、黄色粘性油
状体304mg（49.8％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.41−7.26（7H,m）,7.09
（1H,dd,J＝1.8,8.1Hz）,5.70−5.60（1H,m）,3.83（1
H,d,J＝15.4Hz）,3.65（1H,d,J＝15.4Hz）,3.50（3H,
s）,3.50（1H,dd,J＝9.9,12.5Hz）,2.75−2.57（3H,m;
2.60ppmにおいて1H,dd,J＝4.8,12.5Hzを含む）,2.55−
2.40（2H,m）,1.70（4H,m）。
IR（neat）:1670cm-1。
この結晶体304mgをメタノール（5ml）中に溶解した。
この溶液にHClガス飽和エーテル（5ml）を室温で加え
た。この混合溶液を濃縮して白色結晶を得て、その結晶
をろ過によって収集し、そしてエーテルで洗浄して、白
色粉末としてHCl塩277mgを得た。
融点:165−166℃。
C21H24Cl2N2O2・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,55.70;5.79;N,6.19。
実測値:C,55.53;H,5.80;N,6.19。
実施例4:N−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,3,6−
トリクロロフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、68％の収
量で、標記化合物を調製した。
融点:217−218.5℃（HCl塩）。
1H NMR（270MHz,遊離アミン,CDCl3）δ7.44−7.20
（8H,m）,5.61（1H,dd,J＝5.9,10.6Hz）,4.36（1H,d,J
＝16.9Hz）,4.26（1H,d,J＝17.2Hz）,3.40（1H,dd,J＝1
0.6,12.5Hz）,2.80（1H,dd,J＝5.9,12.5Hz）,2.76−2.5
5（4H,m）,1.90−1.70（4H,m）。
IR（neat,遊離アミン）:1650cm-1。
C20H21Cl3N2O2・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,50.76;4.90;N,5.92。
実測値:C,50.58;H,4.65;N,5.83。
実施例5:N−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、66.6％の
収量で、標記化合物を調製した。
融点:172.8−177℃（HCl塩）。
1H NMR（270MHz,遊離アミン,CDCl3）δ7.55（2H,d,J
＝8.4Hz）,7.45（2H,d,J＝8.1Hz）,7.40−7.20（6H,
m）,5.57（1H,dd,J＝5.9,10.3Hz）,4.00（1H,d,J＝13.9
Hz）,3.81（1H,d,J＝13.9Hz）,3.30（1H,dd,J＝10.6,1
2.5Hz）,2.71（1H,dd,J＝5.9,12.5Hz）,2.60−2.40（4
H,m）,1.80−1.50（4H,m）。
IR（neat,遊離アミン）:3150,1650cm-1。
C21H23F3N2O2・HCl・H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.44;5.86;N,6.27。
実測値:C,56.16;H,5.77;N,6.76。
実施例6:N−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）−Ｎ−
［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、65.1％の
収量で、標記化合物を調製した。
融点:81.0−83.5℃（HCl塩）。
1H NMR（270MHz,遊離アミン,CDCl3）δ7.55−7.20
（13H,m）,5.59（1H,dd,J＝5.9,10.3Hz）,4.43（1H,d,J
＝14.7Hz）,4.10（1H,d,J＝15.0Hz）,3.31（1H,dd,J＝1
1.0,12.1Hz）,2.65（1H,dd,J＝5.9,12.5Hz）,2.55−2.3
5（4H,m）,1.60−1.35（4H,m）。
IR（neat,遊離アミン）:3150,1650cm-1。
C24H26N2O2・HCl・1.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,66.64;6.85;N,6.48。
実測値:C,66.93;H,6.50;N,6.02。
実施例7:N−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,4,6−
トリメチルフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、58.9％の
収量で、標記化合物を調製した。
融点:186−187.2℃（HCl塩）。
1H NMR（270MHz,遊離アミン,CDCl3）δ7.42−7.24
（6H,m）,6.82（2H,s）,5.70−5.55（1H,m）,3.86（2H,
br.s）,3.38（1H,dd,J＝10.6,12.1Hz）,2.74（1H,dd,J
＝5.9,12.5Hz）,2.70−2.55（4H,m）,2.22（9H,s）,1.8
5−1.75（4H,m）。
IR（neat,遊離アミン）:3220,1640cm-1。
C23H30N2O2・HCl・1.3H2Oに関する元素分析 計算値:C,64.79;7.94;N,6.57。
実測値:C,64.51;H,7.48;N,6.31。
実施例8:N−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−Ｎ−
［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、67.9％の
収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,遊離アミン,CDCl3）δ8.46（2H,d,J
＝5.9Hz）,7.40−7.18（8H,m）,5.61（1H,dd,J＝5.5,1
0.6Hz）,3.91（1H,d,J＝14.3Hz）,3.77（1H,d,J＝13.9H
z）,3.33（1H,dd,J＝11.0,12.1Hz）,2.68（1H,dd,J＝5.
5,12.5Hz）,2.57−2.40（4H,m）,1.80−1.55（4H,m）。
IR（neat,遊離アミン）:1640cm-1。
実施例9:2−（ベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−
ピロリジニル）エチル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルア
ミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、73.5％の
収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.59（1H,d,J＝1.8Hz）,
7.45−7.20（9H,m）,6.98（1H,br.s）,5.58（1H,dd,J＝
5.9,10.6Hz）,4.24（1H,d,J＝13.6Hz）,3.91（1H,d,J＝
13.6Hz）,3.28（1H,dd,J＝11.3,11.7Hz）,2.60（1H,dd,
J＝5.9,12.5Hz）,2.45−2.30（4H,m）,1.60−1.30（4H,
m）。
IR（neat,遊離アミン）:1650cm-1。
製造例2:1,4−ジヨード−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ
ピラニルオキシ）ブタン ピリジン（100ml）中の（Ｓ）−（−）−1,2,4−ブタ
ントリオール（10.61g,0.1mol）の撹拌した溶液に、ｐ
−トルエンスルホニクロライド（38.13g,0.2mol）を、
０℃で、少しずつ加えた。２時間撹拌した後に、その反
応混合物を、氷を含む10％HCl水溶液中に注ぎ、そしてp
H2まで酸性化した。この混合物を酢酸エチル（150ml×
３）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、無色
油状体42.88gを得た。アセトン（300ml）中の、この粗
製なジトシレート（42.88g,0.1mol）及びNaI（44.97g,
0.3mol）の混合物を、撹拌しながら５時間還流させた。
ろ過によって固体沈殿物を除去し、そしてろ液を濃縮し
た。その残さを酢酸エチル中に溶解し、そしてNa2S2S3
水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウ
ム）した後に、溶媒を蒸発させ、そしてその残さをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル250g,ヘキサン／酢
酸エチル:10/1）処理によって精製して、無色油状体24.
81gを得た。ジクロロメタン（100ml）中の、この油状体
（24.81g,76.1mmol）、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（2
1.9ml,0.24mol）、及びピリジニウムｐ−トルエンスル
ホネート（125mg）の混合物を、室温で12時間撹拌し
た。その反応混合物をジクロロメタン（100ml）で希釈
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒を蒸発させて、淡黄色油
状体33.56gを得て、この油状体をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル250g,ヘキサン／酢酸エチル:20/1）処
理によって精製して、無色油状体28.75g（70.1％;3工程
に関して）得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ4.80−4.75（1H,m）,4.02
−3.85（1H,m）,3.70−3.17（6H,m）,2.27−2.01（2H,
m）,1.90−1.55（6H,m）。
製造例3:2−（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テ
トラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタ
ノール エタノール（50ml）中の1,4−ジヨード−２−（Ｓ）
−（テトラヒドロピラニルオキシ）−ブタン（12.50g,3
0mmol）、Ｒ−（−）−フェニルグリシノール（3.43g,2
5mmol）、及びK2CO3（6.91g,50mmol）の懸濁混合物を、
撹拌しながら６時間還流した。ろ過によってその白色固
体を除去し、そしてろ液を濃縮した。その残さを炭酸水
素ナトリウム水溶液（30ml）で希釈し、そしてジクロロ
メタン（20ml×３）で抽出した。乾燥（硫酸ナトリウ
ム）した後に、溶媒を蒸発させて、黄色透明油状体9.54
gを得て、この油状体をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル150g,ジクロロメタン／メタノール:20/1）処理
によって精製して、無色粘性油状体7.22g（99％）を得
た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.37−7.27（5H,m）,4.61
−4.51（1H,m）,4.40−4.28（1H,m）,3.91−3.75（3H,
m）,3.55−3.42（2H,m）,2.92−2.72（1H,m）,2.70−2.
57（2H,m）,2.55−2.25（2H,m）,2.20−1.95（1H,m）,
1.93−1.60（3H,m）,1.60−1.45（4H,m）。
IR（neat）:3450cm-1。
製造例4:1−（Ｓ）−フェニル−Ｎ−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニル
オキシピロリジン−１−イル）エチルアミン 製造例１に記載の手順と同様の手順に従って、２−
（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロ−
ピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノール及び
Ｏ−テトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン（R.N.
Warrener及びE.N.Cain,Angew.Chem.Int.Edit.1966,5,51
1）から、42.5％の収量で、褐色油状体として標記化合
物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.25（5H,m）,6.51
（1H,br.s）,4.80−4.73（1H,m）,4.65−4.55（1H,m）,
4.45−4.33（1H,m）,4.28−4.15（1H,m）,4.00−3.75
（2H,m）,3.70−2.55（9H,m）,2.30−2.05（1H,m）,1.9
0−1.35（12H,m）。
実施例10:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−テト
ラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、１−
（Ｓ）−フェニル−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−
２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリ
ジン−１−イル）エチルアミン及び3,4−ジクロロフェ
ニル酢酸から、69.8％の収量で、褐色透明粘性油状体と
して標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.43−7.15（7.4H,m）,6.
98−6.91（0.6H,m）,5.69（0.4H,dd,J＝4.0,11.0Hz）,
5.58（0.6Hz,dd,J＝4.8,11.4Hz）,5.35−5.20（1H,m）,
4.65−4.53（1H,m）,4.41−4.21（1H,m）,4.15−3.80
（4H,m）,3.68−3.10（4H,m）,3.03−2.80（2H,m）,2.7
0−2.35（3H,m）,2.20−1.10（13H,m）。
IR（neat）;1660cm-1。
実施例11:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド メタノール（20ml）中の２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド（1.13g,1.96mmol）及びHClガス飽和メタノール（4
ml）の混合物を、室温で７時間撹拌した。その溶媒を蒸
発させた。残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性化し、ジクロロメタンで抽出し、そして乾燥（硫酸ナ
トリウム）した。溶媒を蒸発させて褐色粘性油状体0.80
gを得て、エーテルの添加及びスクラッチングによって
この油状体を結晶化した。ろ過によって結晶を収集し、
そしてエーテルで洗浄して、白色粉末377mg（47.1％）
を得た。
融点:98.5−99.5℃。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.20（7H,m）,7.14
（1H,dd,J＝1.8,9.9Hz）,5.62（1H,dd,J＝5.5,11.0H
z）,5.00−3.00（2H,ほとんど水平br.s）,4.35−4.25
（1H,m）,3.85（1H,d,J＝14.3Hz）,3.73（1H,d,J＝13.9
Hz）,3.38（1H,dd,J＝11.0,12.5Hz）,2.95（1H,dt,J＝
5.1,8.8Hz）,2.73（1H,d,J＝10.6Hz）,2.65（1H,dd,J＝
5.5,12.5Hz）,2.51（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,2.40−2.2
7（1H,m）,2.22−2.07（1H,m）,1.65−1.50（1H,m）。
IR（Nujol）:3070,1640cm-1。
MS m/z:412（M+＋4,10.3）,410（M+＋2,85.7）,408
（M+,100）,304（8.6）,149（50.2）,114（22.7）,112
（24.2）。
［α］Ｄ＝＋102.9（ｃ＝0.516,MeOH）。
塩酸塩：融点＝65.5−67.0℃。
C20H22Cl2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,52.82;H,5.32;N,6.16。
実測値:C,53.09;H,5.29;N,6.17。
製造例5:（Ｒ）−（−）−２−（４−フルオロフェニ
ル）グリシノール D.A.Evans（Organic Synthesis,68,77）の手順に従
って、４−フルオロ−Ｄ−ａ−フェニルグリシンから、
88％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.30（2H,dd,J＝5.5,8.4H
z）,7.03（2H,t,J＝8.4Hz）,4.05（1H,dd,J＝4.4,8.1H
z）,3.71（1H,dd,J＝4.4,10.6Hz）,3.53（1H,dd,J＝8.
4,10.6Hz）,2.19（3H,br.s）。
IR（KBr）:3350,3280cm-1。
製造例6:2−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン
−１−イル）エタノール 製造例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）
−（−）−２−（４−フルオロフェニル）グリシノール
から、68.8％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.31−7.26（2H,m）,7.03
（2H,dd,J＝8.4,8.8Hz）,4.65−4.51（1H,m）,4.40−4.
27（1H,m）,3.90−3.75（3H,m）,3.55−3.40（2H,m）,
2.90−2.70（1H,m）,2.70−2.50（2H,m）,2.50−2.35
（1H,m）,2.30−1.95（2H,m）,1.95−1.60（3H,m）,1.6
0−1.45（4H,m）。
IR（neat）:3450cm-1。
実施例12:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル−２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）］−Ｎ−ヒ
ドロキシアセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニル−オキ
シピロリジン−１−イル）エタノール及び3,4−ジクロ
ロフェニル酢酸から、52.8％の収量で、標記化合物を調
製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.41−7.26（4H,m）,7.12
（1H,dd,J＝1.8,8.1Hz）,6.99（2H,dd,J＝8.4,8.8Hz）,
5.60（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,4.35−4.25（1H,m）,3.8
2（1H,d,J＝13.9Hz）,3.72（1H,d,J＝14.3Hz）,3.71（1
H,s）,3.58（1H,s）,3.35（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,3.
00−2.90（1H,m）,2.73（1H,br.d,J＝11.0Hz）,2.58（1
H,dd,J＝5.1,12.5Hz）,2.51（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,
2.37−2.10（2H,m）,1.65−1.55（1H,m）。
IR（neat）:3200,1640cm-1。
MS m/z:426（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H21Cl2FN2O3・HCl・0.7H2Oに関する元素分析 計算値:C,50.43;H,4.95;N,5.88。
実測値:C,50.80;H,4.96;N,5.45。
実施例13:2−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−ブロモフェニル酢酸から、4
4.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.50−7.14（9H,m）,5.61
（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,4.28−4.22（1H,m）,3.90（1
H,d,J＝13.6Hz）,3.70（1H,d,J＝13.9Hz）,3.33（1H,d
d,J＝11.0,12.5Hz）,2.92−2.82（1H,m）,2.72−2.64
（2H,m）,2.50（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,2.38−2.28（1
H,m）,2.20（2H,br.s）,2.16−2.01（1H,m）,1.60−1.5
0（1H,m）。
IR（neat）:3200,1630cm-1。
MS m/z:418（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H23BrN2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,51.68;H,5.42;N,6.03。
実測値:C,51.75;H,5.51;N,5.71。
実施例14:2−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び３−ブロモフェニル酢酸から、2
9.8％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.51−7.15（9H,m）,5.62
（1H,dd,J＝5.5,11.0Hz）,4.28−4.20（1H,m）,3.94（1
H,d,J＝13.9Hz）,3.70（1H,d,J＝13.6Hz）,3.35（1H,d
d,J＝11.4,12.5Hz）,2.92−2.83（1H,m）,2.70−2.62
（2H,m）,2.51（1H,dd,J＝5.1,10.6Hz）,2.42（2H,br.
s）,2.38−2.28（1H,m）,2.18−2.03（1H,m）,1.60−1.
46（1H,m）。
IR（neat）:3200,1630cm-1。
MS m/z:418（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H23BrN2O3・HCl・H2Oに関する元素分析 計算値:C,50.70;H,5.53;N,5.91。
実測値:C,50.57;H,5.58;N,5.90。
実施例15:2−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミ
ド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−フルオロフェニル酢酸から、
23.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.22（7H,m）,7.10
−6.95（2H,m）,5.67−5.61（1H,m）,4.34−4.22（1H,
m）,3.92（1H,d,J＝13.6Hz）,3.73（1H,d,J＝13.9Hz）,
3.36（1H,dd,J＝10.6,12.5Hz）,2.96−2.86（1H,m）,2.
76−2.62（2H,m）,2.58−2.48（1H,m）,2.40−2.28（1
H,m）,2.24−1.70（3H,m）,1.64−1.48（1H,m）。
IR（neat）:3400,1630cm-1。
MS m/z:358（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H23FN2O3・HCl・0.4H2Oに関する元素分析 計算値:C,59.74;H,6.22;N,6.97。
実測値:C,59.81;H,6.43;N,6.88。
実施例16:2−（3,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセト
アミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び3,4−ジメトキシフェニル酢酸か
ら、10.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.22（5H,m）,6.95
−6.78（3H,m）,5.70−5.60（1H,m）,4.25−4.15（1H,
m）,3.91（1H,d,J＝13.9Hz）,3.88（3H,s）,3.87（3H,
s）,3.68（1H,d,J＝13.9Hz）,3.33（1H,dd,J＝11.4,11.
7Hz）,2.90−2.78（1H,m）,2.74−2.60（2H,m）,2.47
（1H,dd,J＝5.1,10.6Hz）,2.34−2.20（1H,m）,2.14−
1.98（1H,m）,1.90（2H,br.s）,1.50−1.36（1H,m）。
IR（neat）:3400,1640cm-1。
MS m/z:400（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C22H28N2O5・HCl・2.7H2Oに関する元素分析 計算値:C,54.42;H,7.14;N,5.77。
実測値:5,54.31;H,6.77;N,5.92。
実施例17:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び３−トリフルオロメチルフェニル
酢酸から、18.9％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.60−7.26（9H,m）,5.75
−5.65（1H,m）,4.35−4.25（1H,m）,3.99（1H,d,J＝1
4.3Hz）,3.86（1H,d,J＝14.3Hz）,3.54−3.38（1H,m）,
3.04−2.94（1H,m）,2.84−2.40（6H,m）,2.20−2.06
（1H,m）,1.70−1.55（1H,m）。
IR（neat）:3350,1630cm-1。
MS m/z:408（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩酸塩：非結晶固体。
C21H23F3N2O3・HCl・1.9H2Oに関する元素分析 計算値:C,54.70;H,5.64;N,6.08。
実測値:C,54.83;H,5.97;N,6.21。
実施例18:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−トリフルオロメチルフェニル
酢酸から、35.4％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.56（2H,d,J＝8.1Hz）,
7.44（2H,d,J＝8.1Hz）,7.33−7.26（5H,m）,5.65（1H,
dd,J＝5.9,11.0Hz）,4.35−4.20（1H,m）,3.99（1H,d,J
＝14.3Hz）,3.85（1H,d,J＝13.9Hz）,3.41（1H,dd,J＝1
2.1,12.5Hz）,3.00−2.90（1H,m）,2.82−2.02（7H,
m）,1.64−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3100,1650cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：融点＝142.5−144.2℃。
C21H23F3N2O3・HCl・0.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.24;H,5.48;N,6.25。
実測値:C,56.27;H,5.61;N,6.08。
実施例19:2−（４−ビフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−ビフェニル酢酸から、38.8％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.60−7.26（14H,m）,5.6
6（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,4.20−4.14（1H,m）,4.04
（1H,d,J＝13.6Hz）,3.76（1H,d,J＝13.2Hz）,3.35（1
H,dd,J＝10.3,13.6Hz）,2.90−2.80（1H,m）,2.73−2.6
3（2H,m）,2.55−2.45（1H,m）,2.35−2.22（1H,m）,2.
10−1.96（1H,m）,1.90（2H,br.s）,1.50−1.35（1H,
m）。
MS m/z:417（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩酸塩：融点＝163.8−165.5℃。
C26H28N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,67.60;H,6.55;N,6.06。
実測値:C,67.77;H,6.42;N,5.76。
実施例20:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−ニトロフェニル酢酸から、1
1.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ8.14（2H,d,J＝8.8Hz）,
7.44（2H,d,J＝8.8Hz）,7.35−7.16（5H,m）,5.74（1H,
dd,J＝4.8,10.3Hz）,4.46−4.38（1H,m）,4.03（1H,d,J
＝15.0Hz）,3.96（1H,d,J＝15.0Hz）,3.64−3.50（1H,
m）,3.20−3.10（1H,m）,2.96（1H,br.d,J＝10.3Hz）,
2.90−2.74（3H,m）,2.66（2H,br.s）,2.30−2.16（1H,
m）,1.84−1.70（1H,m）。
IR（neat）:3400,1630cm-1。
MS m/z:385（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H23N3O5・HCl・1.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,53.51;H,6.06;N,9.36。
実測値:C,53.71;H,6.01;N,9.11。
実施例21:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び３−ニトロフェニル酢酸から、1
1.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ8.17−8.08（2H,m）,7.66
−7.20（7H,m）,5.64（1H,dd,J＝5.9,11.0Hz）,4.38−
4.30（1H,m）,4.03（1H,d,J＝14.7Hz）,3.90（1H,d,J＝
14.3Hz）,3.50−3.38（1H,m）,3.06−2.94（1H,m）,2.8
4−2.70（2H,m）,2.66−2.56（1H,m）,2.50−2.32（1H,
m）,2.20−2.04（1H,m）,1.96（2H,br.s）,1.70−1.50
（1H,m）。
MS m/z:386（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩酸塩：融点＝154.3−155.5℃。
C20H23N3O5・HCl・0.3H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.22;H,5.80;N,9.83。
実測値:C,56.29;H,5.80;N,9.55。
実施例22:2−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び４−クロロフェニル酢酸から、4
9.4％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.20（9H,m）,5.65
（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,5.00−3.30（2H,広範に広が
ったbr.s）,4.35−4.25（1H,m）,3.86（1H,d,J＝13.9H
z）,3.74（1H,d,J＝13.9Hz）,3.40（1H,dd,J＝11.7,12.
1Hz）,3.02−2.90（1H,m）,2.75（1H,br.d,J＝10.6H
z）,2.61（1H,dd,J＝5.1,12.5Hz）,2.51（1H,dd,J＝5.
1,10.3Hz）,2.40−2.25（1H,m）,2.23−2.08（1H,m）,
1.65−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3400,1630cm-1。
MS m/z:374（Ｍ＋）。
塩酸塩：融点＝146.5−147.3℃。
C20H23ClN2O3・HCl・0.3H2Oに関する元素分析 計算値:C,57.64;H,5.95;N,6.72。
実測値:C,57.87;H,5.88;N,6.78。
実施例23:2−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び３−クロロフェニル酢酸から、2
9.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.34−7.20（9H,m）,5.75
−5.62（1H,m）,4.35−4.25（1H,m）,3.94（1H,d,J＝1
3.9Hz）,3.74（1H,d,J＝13.9Hz）,3.45（1H,dd,J＝9.5,
12.1Hz）,3.05−2.92（1H,m）,2.80（1H,br.d,J＝10.6H
z）,2.77−2.30（3H,m）,3.80−2.30（2H,ほとんど水平
なピーク）,2.23−2.06（1H,m）,1.68−1.54（1H,m）。
IR（neat）:3350,1630cm-1。
MS m/z:374（M+）。
塩酸塩：融点＝113.2−114.3℃。
C20H23ClN2O3・HCl・0.4H2Oに関する元素分析 計算値:C,57.40;H,5.97;N,6.69。
実測値:C,57.79;H,5.84;N,6.74。
実施例24:2−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び２−クロロフェニル酢酸から、3
1.2％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.16（9H,m）,5.85
−5.70（1H,m）,4.44−4.34（1H,m）,4.14（1H,d,J＝1
6.1Hz）,3.91（1H,d,J＝16.1Hz）,3.68−3.48（1H,m）,
3.24−3.10（1H,m）,2.98−2.40（6H,m）,2.34−2.18
（1H,m）,1.86−1.70（1H,m）。
IR（neat）:3400,1640cm-1。
MS m/z:374（M+）。
塩酸塩：融点＝146℃。
C20H23ClN2O3・HCl・H2Oに関する元素分析 計算値:C,55.95;H,6.10;N,6.52。
実測値:C,56.18;H,6.00;N,6.55。
実施例25:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（2,3,5−トリクロロフェニル）アセ
トアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,3,5−トリクロロフェニル酢酸
から、51.6％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.26（6H,m）,7.14
（1H,d,J＝2.2Hz）,5.70（1H,dd,J＝4.8,11.0Hz）,4.48
−4.30（1H,m）,4.20−3.00（2H,広範に広がったbr.
s）,4.06（1H,d,J＝16.5Hz）,3.90（1H,d,J＝16.1Hz）,
3.50（1H,dd,J＝11.4,12.1Hz）,3.20−3.10（1H,m）,2.
86（1H,br.d,J＝10.3Hz）,2.75−2.60（2H,m）,2.55−
2.35（1H,m）,2.35−2.20（1H,m）,1.85−1.70（1H,
m）。
IR（neat）:3400,1640cm-1。
MS m/z:444（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H21Cl3N2O3・HCl・H2Oに関する元素分析 計算値:C,48.21;H,4.86;N,5.62。
実測値:C,48.56;H,5.17;N,5.40。
実施例26:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）アセ
トアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,4,6−トリクロロフェニル酢酸
から、14.0％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.50−7.26（7H,m）,5.60
（1H,dd,J＝4.8,11.4Hz）,4.47−4.38（1H,m）,4.19（2
H,s）,3.49（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,3.25−3.10（1H,
m）,2.84（1H,br.d,J＝9.5Hz）,2.75−2.60（2H,m）,2.
50−2.35（2H,m）,2.35−2.20（2H,m）,1.90−1.70（1
H,m）。
IR（KBr）:3450,1640cm-1。
MS m/z:442（Ｍ＋）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H21Cl3N2O3・HCl・0.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,49.65;H,4.67;N,5.79。
実測値:C,49.42;H,4.39;N,5.96。
実施例27:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（2,4,6−トリメチルフェニル）アセ
トアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,4,6−トリメチルフェニル酢酸
から、67.8％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.25（5H,m）,6.81
（2H,s）,5.80−5.65（1H,m）,4.40−4.30（1H,m）,3.8
6（2H,s）,3.49（1H,dd,J＝11.7,13.2Hz）,3.20−3.10
（1H,m）,2.80（1H,br.d,J＝10.3Hz）,2.65−2.50（2H,
m）,2.35−2.25（3H,m）,2.23（3H,s）,2.18（6H,s）,
1.90−1.65（1H,m）,1.65−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3250,1630cm-1。
MS m/z:382（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C23H30N2O3・HCl・0.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,64.01;H,7.57;N,6.49。
実測値:C,64.08;H,7.85;N,6.61。
実施例28:2−（2,3−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,3−ジクロロフェニル酢酸か
ら、56％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.50−7.05（8H,m）,5.69
（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz）,5.00−3.00（2H,ほとんど水
平br.s）,4.45−4.35（1H,m）,4.10（1H,d,J＝16.1H
z）,3.92（1H,d,J＝16.1Hz）,3.48（1H,dd,J＝11.7,12.
1Hz）,3.20−3.10（1H,m）,2.82（1H,d,J＝10.3Hz）,2.
70−2.55（2H,m）,2.45−2.20（2H,m）,1.80−1.70（1
H,m）。
IR（neat）:3200,1640cm-1。
MS m/z:408（Ｍ＋）。
塩酸塩：融点＝155.3−158.1℃。
C20H22Cl2N2O3・HClに関する元素分析 計算値:C,53.89;H,5.20;N,6.28。
実測値:C,53.72;H,5.24;N,6.16。
実施例20:2−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,4−ジクロロフェニル酢酸か
ら、71.9％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.15（8H,m）,5.69
（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz）,6.50−4.50（2H,ほとんど水
平br.s）,4.35−4.25（1H,m）,4.00（1H,d,J＝16.1H
z）,3.86（1H,d,J＝16.1Hz）,3.47（1H,dd,J＝11.7,12.
1Hz）,3.20−3.10（1H,m）,2.83（1H,d,J＝10.6Hz）,2.
61（2H,dd,J＝5.5,12.1Hz）,2.45−2.20（2H,m）,1.80
−1.65（1H,m）。
IR（neat）:3200,1635cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：融点＝149−151.5℃。
C20H22Cl2N2O3・HCl・0.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,53.46;H,5.25;N,6.23。
実測値:C,53.46;H,5.19;N,6.19。
実施例30:2−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−
（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−
イル）エタノール及び2,5−ジクロロフェニル酢酸か
ら、56.3％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.15（8H,m）,5.69
（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,5.60−4.50（2H,ほとんど水
平br.s）,4.35−4.25（1H,m）,4.03（1H,d,J＝16.1H
z）,3.86（1H,d,J＝16.1Hz）,3.47（1H,t,J＝11.7Hz）,
3.20−3.10（1H,m）,2.82（1H,d,J＝10.6Hz）,2.63（2
H,dd,J＝5.1,12.1Hz）,2.45−2.20（2H,m）,1.85−1.70
（1H,m）。
IR（neat）:3200,1635cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩:157.5−158.2℃。
C20H22Cl2N2O3・HCl・0.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,53.46;H,5.25;N,6.23。
実測値:C,53.35;H,5.21;N,6.14。
製造例7:2−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロ
リジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノール ピリジン（50ml）中の（Ｓ）−（−）−ブタントリオ
ール（10.61g,0.1mol）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド（38.13g,0.2mol）を、０℃
（氷浴）で、少量ずつ加えた。１時間撹拌した後に、こ
の反応混合物を、氷を含む濃HCl水溶液中に注ぎ、そし
てpH2まで酸性化した。その混合物を酢酸エチル（100ml
×３）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、淡褐
色透明油状体36.22gを得た。ジクロロメタン（50ml）中
の、この粗製なジトシレート（36.22g）及びメチラール
（50ml）の撹拌した溶液に、P2O5（20g）を加えた。１
時間撹拌した後に、その反応混合物に、更にP2O5（10
g）を加えた。２時間撹拌した後に、ジクロロメタン層
を分離した。残った暗褐色固体をジクロロメタンで洗浄
した。一緒にしたジクロロメタン層を、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そし
て濃縮して、褐色粘性油状体38.51gを得た。エタノール
（40ml）中の、この油状体（38.51g,84mmol）、（Ｒ）
−（−）−２−フェニルグリシノール（10.97g,80mmo
l）、及びトリエチルアミン（23mmol,160mmol）の混合
物を、撹拌しながら15時間還流した。その溶媒を蒸発さ
せ、そして残さをジクロロメタン（200ml）中に溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色粘性
油状体28.43gを得た。この油状体を、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル200g,ジクロロメタン／メタノー
ル:40/1から20/1）処理によって精製して、褐色透明粘
性油状体9.74g（48.4％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.25（5H,m）,4.62
（1H,d,J＝7.0Hz）,4.58（1H,d,J＝6.6Hz）,4.26−,4.1
8（1H,m）,3.92（1H,dd,J＝6.2,11.0Hz）,3.82（1H,dd,
J＝5.5,11.0Hz）,3.54（2H,t,J＝5.9Hz）,3.33（3H,
s）,2.93（1H,br.s）,2.85−2.66（3H,m）,2.56−2.47
（1H,m）,2.16−2.02（1H,m）,1.88−1.77（1H,m）。
実施例31:2−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び2,6−ジクロロフェニル酢酸から、47.2％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ750−7.25（7H,m）,7.20
−7.10（1H,m）,5.71（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz）,5.40−
3.70（2H,ほとんど水平br.s）,4.50−4.40（1H,m）,4.2
5（2H,s）,3.50（1H,dd,J＝11.0,12.5Hz）,3.28−3.15
（1H,m）,2.87（1H,d,J＝10.3Hz）,2.75−2.55（2H,
m）,2.50−2.25（2H,m）,1.90−1.70（1H,m）。
IR（KBr）:3400,1640cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：融点＝95.5−96.8℃。
C20H22Cl2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,52.82;H,5.32;N,6.16。
実測値:C,52.61;H,5.13;N,6.10。
実施例32:2−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び3,5−ジクロロフェニル酢酸から、47.8％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.15（8H,m）,5.63
（1H,dd,J＝5.5,11.0Hz）,4.50−3.00（2H,ほとんど水
平br.s）,4.40−4.28（1H,m）,3.87（1H,d,J＝14.3H
z）,3.71（1H,d,J＝14.3Hz）,3.39（1H,dd,J＝11.4,12.
1Hz）,3.05−2.95（1H,m）,2.74（1H,d,J＝11.0Hz）,2.
65（1H,dd,J＝5.5,12.5Hz）,2.54（1H,dd,J＝5.5,10.6H
z）,2.45−2.30（1H,m）,2.25−2.10（1H,m）,1.70−1.
55（1H,m）。
IR（neat）:3350,1650cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H22Cl2N2O3・HCl・2H2Oに関する元素分析 計算値:C,49.86;H,5.65;N,5.81。
実測値:C,49.49;H,5.53;N,5.59。
実施例33:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（2,3,6−トリクロロフェニル）アセ
トアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び2,3,6−トリクロロフェニル酢酸から、46.
7％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.20（7H,m）,5.69
（1H,dd,J＝4.8,11.0Hz）,5.00−3.50（2H,ほとんど水
平br.s）,4.50−4.40（1H,m）,4.29（2H,s）,3.49（1H,
t,J＝11.7Hz）,3.25−3.15（1H,m）,2.85（1H,d,J＝10.
3Hz）,2.70−2.60（2H,m）,2.45−2.20（2H,m）,1.90−
1.70（1H,m）。
IR（KBr）:3400,1640cm-1。
MS m/z:442（M+）。
塩酸塩：融点＝102−103℃。
C20H21Cl3N2O3・HCl・H2Oに関する元素分析 計算値:C,48.21;H,4.86;N,5.62。
実測値:C,48.40;H,4.64;N,5.52。
実施例34:2−（ベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア
セトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び４−ベンゾ［ｂ］フラン酢酸から、57.5％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.64（1H,d,J＝2.2Hz）,
7.50−7.25（7H,m）,7.14（1H,d,J＝7.3Hz）,6.84（1H,
dd,J＝0.7,2.2Hz）,5.61（1H,dd,J＝5.5,11.4Hz）,4.24
（1H,d,J＝13.6Hz）,4.05−3.95（1H,m）,3.91（1H,d,J
＝13.2Hz）,3.31（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,2.75−2.65
（1H,m）,2.63−2.50（2H,m）,2.30（1H,dd,J＝5.1,10.
3Hz）,2.20−2.10（1H,m）,2.00−1.85（1H,m）。
IR（neat）:3400,1635cm-1。
MS m/z:380（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C22H24N2O4・HCl・1.1H2Oに関する元素分析 計算値:C,60.51;H,6.28;N,6.41。
実測値:C,60.31;H,5.98;N,6.47。
実施例35:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（１−テトラロン−６−イル）アセト
アミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び（１−テトラロン−６−イル）酢酸から、
59.4％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.96（1H,d,J＝8.1Hz）,
7.40−7.18（7H,m）,5.66（1H,dd,J＝5.5,11.0Hz）,4.3
0−4.20（1H,m）,3.94（1H,d,J＝14.3Hz）,3.81（1H,d,
J＝13.9Hz）,3.80−2.00（2H,ほとんど水平br.s）,3.40
（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,3.00−2.85（3H,m）,2.80−
2.50（5H,m）,2.45−2.30（1H,m）,2.20−2.05（3H,
m）,1.65−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3400,1680,1640cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C24H28N2O4・HCl・1.2H2Oに関する元素分析 計算値:C,61.78;H,6.78;N,6.00。
実測値:C,61.60;H,6.59;N,6.35。
実施例36:2−（3,4−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び3,4−ジメチルフェニル酢酸から、66.8％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.25（5H,m）,7.20
−7.00（3H,m）,5.66（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz）,4.25−
4.10（1H,m）,3.87（1H,d,J＝13.9Hz）,3.67（1H,d,J＝
13.9Hz）,3.37（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,3.00−2.85
（1H,m）,2.71（1H,d,J＝9.9Hz）,2.55（1H,dd,J＝5.5,
12.5Hz）,2.42（1H,dd,J＝5.1,9.9Hz）,2.35−2.05（9
H,m;2.22及び2.21ppmにおいてそれぞれ3H,sを含む）,1.
80−1.35（2H,m）。
IR（neat）:3350,1630cm-1。
MS m/z:368（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C22H28N2O3・HCl・1.8H2Oに関する元素分析 計算値:C,60.42;H,7.51;N,6.41。
実測値:C,60.51;H,7.71;N,6.29。
実施例37:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルエ
タノール及び3,4−ジクロロフェニル酢酸から、32.8％
の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.25（7H,m）,7.13
（1H,dd,J＝1.5,8.1Hz）,5.61（1H,dd,J＝5.5,10.6H
z）,5,00−3,90（2H,ほとんど水平br.s）,4.45−4.35
（1H,m）,3.85（1H,d,J＝14.7Hz）,3.77（1H,d,J＝14.3
Hz）,3.37（1H,dd,J＝11.0,12.5Hz）,2.89（1H,dd,J＝
4.7,8.4Hz）,280−2.60（3H,m）,2.45−2.35（1H,m）,
2.15−2.00（1H,m）,1.80−1.65（1H,m）。
IR（KBr）:3450,3250,1650cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：融点＝125.5−126.0℃。
［α］Ｄ＝−95.4゜（ｃ＝0.218,メタノール）。
C20H22Cl2N2O3に関する元素分析 計算値:C,58.69;H,5.42;N,6.84。
実測値:C,58.51;H,5.42;N,6.70。
実施例38:2−（3,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセト
アミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び3,4−ジフルオロフェニル酢酸から、53.6
％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.25（5H,m）,7.18
−6.95（3H,m）,5.65（1H,dd,J＝5.5,11.4Hz）,5.00−
3.90（2H,ほとんど水平br.s）,4.35−4.25（1H,m）,3.8
2（1H,d,J＝14.3Hz）,3.74（1H,d,J＝14.3Hz）,3.40（1
H,dd,J＝10.6,13.2Hz）,2.95（1H,dt,J＝4.4,8.8Hz）,
2.75（1H,d,J＝10.6Hz）,2.61（1H,dd,J＝5.1,12.5H
z）,2.51（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,2.40−2.10（2H,
m）,1.70−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3350,3250,1630cm-1。
MS m/z:376（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H22F2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.94;H,5.73;N,6.64。
実測値:C,57.21;H,6.07;N,6.63。
実施例39:2−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）酢
酸から、48.8％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.79（1H,d,J＝7.7Hz）,
7.66（1H,d,J＝5.5Hz）,7.50−7.20（8H,m）,5.60（1H,
dd,J＝5.5,11.4Hz）,4.60−3.20（2H,ほとんど水平br.
s）,4.32（1H,d,J＝13.6Hz）,4.01（1H,d,J＝13.6Hz）,
4.00−3.90（1H,m）,3.30（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,2.
70−2.45（3H,m）,2.28（1H,dd,J＝5.1,10.3Hz）,2.20
−2.10（1H,m）,1.95−1.80（1H,m）,1.20−1.05（1H,
m）。
IR（neat）:3400,3200,1630cm-1。
MS m/z:396（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C22H24N2O3S・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,59.79;H,5.93;N,6.34。
実測値:C,59.85;H,6.09;N,6.27。
実施例40:N−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
アセトアミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸か
ら、59.7％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.45−7.25（5H,m）,6.85
−6.70（3H,m）,5.92（2H,s）,5.66（1H,dd,J＝5.5,11.
4Hz）,4.50−3.30（2H,ほとんど水平br.s）,4.30−4.20
（1H,m）,3.86（1H,d,J＝13.6Hz）,3.64（1H,d,J＝13.9
Hz）,3.39（1H,t,J＝12.1Hz）,3.05−2.95（1H,m）,2.7
2（1H,d,J＝10.3Hz）,2.59（1H,dd,J＝5.5,12.5Hz）,2.
48（1H,dd,J＝5.5,10.3Hz）,2.35−2.10（2H,m）,1.65
−1.50（1H,m）。
IR（neat）:3400,3250,1630cm-1。
MS m/z:384（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C21H24N2O5・HCl・1.4H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.54;H,6.28;N,6.28。
実測値:C,56.74;H,6.38;N,5.89。
実施例41:2−（3,5−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセト
アミド 製造例４、実施例10及び実施例11に記載の手順と同様
の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ
タノール及び3,4−ジフルオロフェニル酢酸から、40.0
％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.25（5H,m）,6.82
（2H,d,J＝8.1Hz）,6.72−6.64（1H,m）,5.65（1H,dd,J
＝5.1,11.0Hz）,5.30−4.20（2H,ほとんど水平br.s）,
4.40−4.30（1H,m）,3.86（1H,d,J＝14.3Hz）,3.74（1
H,d,J＝14.3Hz）,3.41（1H,dd,11.7,12.1Hz）,3.10−2.
95（1H,m）,2.76（1H,d,J＝10.6Hz）,2.61（1H,dd,J＝
5.1,12.5Hz）,2.52（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,2.40−2.1
0（2H,m）,1.70−1.55（1H,m）。
IR（neat）:3350,3200,1630cm-1。
MS m/z:376（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H22F2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,56.94;H,5.73;N,6.64。
実測値:C,57.01;H,5.93;N,6.45。
製造例8:1−ベンジル−３−（Ｒ）−テトラヒドロピラ
ニルオキシピロリジン ジクロロメタン（10ml）中の（Ｒ）−（＋）−１−ベ
ンジル−３−ピロリジノール（5.00g,28mmol）及びＤ−
カンファー−10−スルホン酸（6.97g,30mmol）の撹拌し
た溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（20ml）を室温
で加え、そしてその反応混合物を14時間撹拌した（ほと
んどの場合、この反応は発熱性反応が鎮静した後に完了
した）。その反応混合物をジクロロメタン（100ml）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色油状体を
得た。この油状体を、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル:200g,溶離液としてジクロロメタン／メタノー
ル:40/1）処理によって精製して、褐色油状体として所
望の化合物8.78g（97.6％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.34−7.22（5H,m）,4.61
（0.5H,dd,J＝2.9,4.4Hz）,4.54（0.5H,dd,J＝2.9,4.4H
z）,4.42−4.31（1H,m）,3.90−3.79（1H,m）,3.67（1
H,d,J＝12.8Hz）,3.59（0.5H,d,J＝12.8Hz）,3.58（0.5
H,d,J＝12.8Hz）,3.50−3.40（1H,m）,2.88（0.5H,dd,J
＝6.6,10.3Hz）,2.74−2.45（3.5H,m）,2.25−2.05（1
H,m）,1.95−1.45（7H,m）。
製造例9:3−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロ
リジン メタノール（100ml）中の１−ベンジル−３−（Ｒ）
−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン（8.78g,27.3
mmol）及びパールマン触媒（3.50g）の混合物を、水素
雰囲気下で、室温で、４時間撹拌した。セライトろ過に
よって前記の触媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、明
褐色透明油状体5.74gを得た。これは、精製せずに次の
反応に用いた。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ4.62（1H,br.s）,4.45−
4.30（1H,m）,3.90−3.80（1H,m）,3.55−3.45（1H,
m）,3.20−2.80（5H,m）,2.00−1.40（8H,m）。
製造例10:1−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）−テ
トラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタ
ノール及び２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）−
テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エ
タノール エタノール（10ml）中の３−（Ｒ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシピロリジン（1.43g,8.32mmol）及び（Ｓ）
−（−）−酸化スチレン（1.00g,8.32mmol）の混合物
を、撹拌しながら１時間還流した。溶媒を蒸発させて、
褐色油状体3.098gを得て、この油状体をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル:100g,溶離液としてジクロロメ
タン／メタノール:40/1から15/1）処理によって精製
し、明褐色透明油状体［標記化合物の約2:1混合物であ
り、１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）−テトラ
ヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノー
ルの方が多い］1.68g（69.3％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.24（5H,m）,4.72
及び4.68（合計0.67H,それぞれapp.d,J＝2.6Hz,OCHO）,
4.63−4.55（1H,m,PhCHOH及びOCHO）,4.43−4.25（1H,
m,OCHCH2N）,3.89−3.81（1.67H,m）,3.52−3.46（1.33
H,m）,2.88−2.47（5.33H,m）,2.15−1.90（2H,m）,1.8
6−1.66（3H,m）,1.58−1.51（4H,m）。
実施例42:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−
（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−テ
トラヒドロピラニルオキシアセトアミド ジクロロメタン（20ml）中の１−（Ｓ）−フェニル−
２−（３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリ
ジン−１−イル）エタノール（1.67g,5.73mmol）及びEt
3N（0.96ml,6.88mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、塩
化メシル（0.53ml,6.88mmol）を滴下した。その反応混
合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色油状体2.
02gを得た。この油状体は、精製せずに次の反応に用い
た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.42−7.30（5H,m）,4.94
（1H,dd,J＝5.9,8.1Hz,PhCHCl）,4.60及び4.52（合計1
H,いずれもm,OCHO）,4.35−4.31（1H,m,OCHCH2N）,3.88
−3.82（1H,m）,3.48−3.45（1H,m）,3.25−3.17（1H,
m）,3.02−2.69（3H,m）,2.66−2.50（3H,m）,1.88−1.
67（3H,m）,1.56−1.51（4H,m）。
エタノール（10ml）中の粗製な塩化物誘導体（2.02g,
5.73mmol）及びＯ−（テトラ−ヒドロピラニル）ヒドロ
キシルアミン（0.806g,6.88mmol）の混合物を、撹拌し
ながら0.5時間還流した。その反応混合物を濃縮し、ジ
クロロメタン（30ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、そして濃縮して、褐色油状体2.59gを得た。こ
の油状体は、精製せずに次の反応に用いた。
ジクロロメタン（15ml）中の前記の粗製なアミン誘導
体（2.59g,5.73mmol）、3,4−ジクロロフェニル酢酸
（1.41g,6.88mmol）、及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCと略称され
る;1.32g,6.88mmol）の混合物を室温で0.5時間撹拌し
た。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そし
て濃縮して褐色油状体4.12gを得た。この油状体をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル:100g,溶離液として
ジクロロメタン／メタノール:50/1から40/1）処理によ
って精製して、淡黄色油状体2.22g（67.1％）を得た。
実施例43:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 前記のアミド誘導体（2.20g,3.81mmol）及びHClガス
含有メタノール（10ml）の混合物を、室温で１時間撹拌
した。その反応混合物を濃縮し、NH3水溶液で塩基性化
し、そしてジクロロメタン（30ml）で抽出した。その抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして濃縮して、明褐色粉末を得た。この粉末を、ろ過
によって収集し、そしてヘキサンで洗浄して、明褐色粉
末1.117g（71.6％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.41−7.28（7H,m）,7.13
（1H,dd,J＝1.8,8.4Hz）,5.61（1H,dd,J＝5.5,10.6H
z）,4.50−3.50（2H,ほとんど水平br.s）,4.40−4.35
（1H,m）,3.84（1H,d,J＝14.7Hz）,3.77（1H,d,J＝14.3
Hz）,3.38（1H,dd,J＝11.0,12.1Hz）,2.94−2.85（1H,
m）,2.74−2.63（3H,m）,2.44−2.35（1H,m）,2.15−2.
01（1H,m）,1.80−1.65（1H,m）。
IR（KBr）:3250,1650cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：非結晶固体 C20H22Cl2N2O.HC・0.8H2Oに関する元素分析 計算値:C,52.20;H,5.39;N,6.09。
実測値:C,52.22;H,5.39;N,6.12。
実施例44:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］アセトア
ミド 実施例３から実施例５に記載の手順と同様の手順に従
って、３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリ
ジン及び（Ｒ）−（＋）−酸化スチレンオキサイドか
ら、33.3％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.38（1H,d,J＝8.4Hz）,
7.36−7.25（6H,m）,7.13（1H,dd,J＝1.8,8.1Hz）,5.64
（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz）,5.00−3.50（2H,ほとんど水
平br.s）,4.35−4.25（1H,m）,3.84（1H,d,J＝14.3H
z）,3.73（1H,d,J＝13.2Hz）,3.40（1H,dd,J＝11.4,12.
5Hz）,3.05−2.95（1H,m）,2.74（1H,br.d,J＝10.3H
z）,2.62（1H,dd,J＝5.1,12.5Hz）,2.51（1H,dd,J＝5.
5,10.6Hz）,2.40−2.25（1H,m）,2.25−2.10（1H,m）,
1.70−1.55（1H,m）。
IR（KBr）:3400,3200,1640cm-1。
MS m/z:408（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C20H22Cl2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,52.82;H,5.32;N,6.16。
実測値:C,52.71;H,5.59;N,6.15。
製造例11:（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−1,2−
エタンジオール 水（65ml）及びｔ−ブタノール（1.69ml,12.7mmol）
中の、３−メチルスチレン（1.69ml,12.7mmol）及びAD
−ミックス−α（17.78g,12.7mmol）の混合物を、０℃
で、3.5時間撹拌した。この反応混合物に、Na2SO3（20
g）を加え、そしてその混合物を室温で１時間撹拌し
た。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そ
して濃縮して、明褐色油状体2.07gを得て、この油状体
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:110g,酢酸エ
チル／ヘキサン:3/2）処理によって精製して、明褐色油
状体として所望の生成物1.89g（98％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.24（1H,dd,J＝7.3,7.7H
z）,7.19−7.09（3H,m）,4.77（1H,dd,J＝3.7,8.1Hz）,
3.74（1H,dd,J＝3.7,11.4Hz）,3.65（1H,dd,J＝8.1,11.
4Hz）,2.82（1H,br.s）,2.35（3H,s）,1.77（1H,br.
s）。
製造例12:（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−1,2−
エタンジオール２−トシレート ピリジン（35ml）中の（Ｓ）−１−（３−メチルフェ
ニル）−1,2−エタンジオール（1.78g,11.7mmol）の撹
拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（2.
46g,12.9mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（1.58
g,12.9mmol）を、０℃で加え、そしてその反応混合物
を、０℃から室温で、17時間撹拌した。その反応混合物
を6N−HCl水溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで
抽出した。その抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色油状体3.
02gを得て、この油状体をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル:100g,酢酸エチル／ヘキサン:1/9から1/
3）処理によって精製して、明黄色油状体として所望の
生成物2.63g（73％）を得た。この光学純度は、キラル
固定層（chiral pak AS,Daicel Chemical Industri
es）を用いるHPLC（ｎ−ヘキサン／エタノール:98/2で
溶離；検出時間：（Ｒ）−異性体に対して55分間，
（Ｓ）−異性体に対して59分間）によると97％e.e.であ
った。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.77（2H,d,J＝8.4Hz）,
7.33（2H,d,J＝8.1Hz）,7.22（1H,dd,J＝7.7,8.1Hz）,
7.15−7.05（3H,m）,4.94（1H,ddd,J＝2.9,2.9,8.4H
z）,4.15（1H,dd,J＝2.9,10.3Hz）,4.04（1H,dd,J＝8.
4,10.3Hz）,2.54（1H,br.d,J＝2.9Hz）,2.45（3H,S）,
2.33（3H,s）,1.58（3H,s）。
製造例13:2−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロ
リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニ
ル）エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチル
オキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（３−メ
チルフェニル）エタノール エタノール（25ml）中の（Ｓ）−１−（３−メチルフ
ェニル）−1,2−エタンジオール２−トシレート（2.63
g,8.59mmol）、（Ｓ）−３−メトキシメチルオキシピロ
リジン（1.24g,9.45mmol）、及びK2CO3（1.31g,9.45mmo
l）の混合物を、撹拌しながら２時間還流した。蒸発に
よって溶媒を除去した後に、その残さを水で希釈し、そ
してジクロロメタンで抽出した。その抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し
て、褐色油状体2.1gを得て、この油状体をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル:110g,ジクロロメタン／メタ
ノール:15/1から10/1）処理によって精製して、明褐色
油状体として所望の生成物の３対２混合物1.72g（76
％）を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.26−7.05（4H,m）,4.68
（0.6H,dd,J＝2.9,10.6Hz,PhCHOH）,4.67（0.6H,d,J＝
7.0Hz,OCH2O）,4.63（0.6H,d,J＝6.6Hz,OCH2O）,4.62
（0.4H,d,J＝7.0Hz,OCH2O）,4.59（0.4H,d,J＝7.0Hz,OC
H2O）,4.34−4.24（0.6H,m,OCHCH2N）,4.24−4.16（0.4
H,m,OCHCH2N）,3.88（0.4H,dd,J＝6.2,10.6Hz,CHCH2O
H）,3.79（0.4H,dd,J＝5.8,11.0Hz,CHCH2OH）,3.47（0.
4H,dd,J＝5.8,6.2Hz,NCHPh）,3.38（1.8H,s）,3.33（1.
2H,s）,3.05−2.92（1.2H,m）,2.82−2.40（4H,m）,2.3
5（3H,s）,2.25−1.50（3H,m）。
実施例45:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−
イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エチル］
−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド 実施例４に記載の手順と同様の手順に従って、２−
（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−
イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エタノー
ル及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリ
ジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（３−メチルフェニ
ル）エタノールから、60％の収量で、標記化合物を調製
した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.39（0.5H,d,J＝1.8H
z）,7.35（0.5H,d,J＝8.4Hz）,7.27−7.02（5.5H,m）,
6.96（0.5H,dd,J＝1.8,8.4Hz）,5.65（0.5H,dd,J＝5.1,
11.4Hz,PhCHN）,5.52（0.5H,dd,J＝4.8,11.0Hz,PhCH
N）,5.30−5.20（1H,m,NOCHO）,4.64（0.5H,d,J＝6.6H
z,OCH2O）,4.63（0.5H,d,J＝7.0Hz,OCH2O）,4.61（0.5
H,d,J＝6.6Hz,OCH2O）,4.60（0.5H,d,J＝6.6Hz,OCH
2O）,4.30−4.20（0.5H,m,OCHCH2N）,4.20−4.10（0.5
H,m,OCHCH2N）,4.06−3.85（3H,m）,3.56−3.36（1.5H,
m）,3.35（1.5H,s,OMe）,3.34（1.5H,s,OMe）,3.24−3.
10（0.5H,m）,3.01−2.80（2H,m）,2.66−2.40（3H,
m）,2.34（1.5H,s）,2.28（1.5H,s）,2.15−1.15（8H,
m）。
実施例46:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エ
チル］アセトアミド 実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、２−
（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）
−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−テトラ
ヒドロピラニルオキシアセトアミドから、77％の収量
で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.42−7.05（7H,m）,5.59
（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz,PhCHN）,4.35−4.25（1H,m,CHO
H）,3.85（1H,d,J＝14.3Hz,COCH2Ph）,3.74（1H,d,J＝1
5.8Hz,COCH2Ph）,3.50−2.50（2H,ほとんど水平br.s,OH
×２）,3.38（1H,dd,J＝11.7,12.1Hz）,3.00−2.90（1
H,m）,2.73（1H,br.d,J＝10.6Hz）,2.62（1H,dd,J＝5.
1,12.5Hz）,2.53（1H,dd,J＝5.5,10.6Hz）,2.40−2.25
（4H,m;2.30ppmにおいて3H,sを含む）,2.23−2.07（1H,
m）,1.65−1.55（1H,m）。
IR（neat）:3350,1650cm-1。
MS m/z:422（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C21H24Cl2N2O3・HCl・1.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,51.81;H,5.80;N,5.75。
実測値:C,51.85;H,5.72;N,5.47。
実施例47:N−［１−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−
２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
エチル］−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド 実施例７から実施例11に記載の手順と同様の手順に従
って、４−クロロスチレン及び３−（Ｓ）−メトキシメ
チルオキシピロリジンから、12％の全収量で、標記化合
物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40（1H,d,J＝2.2Hz）,
7.36（1H,d,J＝8.4Hz）,7.30−7.20（4H,m）,7.14（1H,
dd,J＝2.2,8.1Hz）,5.58（1H,dd,J＝5.1,11.0Hz,PhCH
N）,5.00−3.00（2H,ほとんど水平br.s,OH×２）,4.35
−4.25（1H,m,CHOH）,3.85（1H,d,J＝14.3Hz,COCH2P
h）,3.72（1H,d,J＝13.9Hz,COCH2Ph）,3.33（1H,t,J＝1
1.7Hz）,3.00−2.85（1H,m）,2.74（1H,br.d,J＝10.3H
z）,2.65（1H,dd,J＝5.1,12.5Hz）,2.60−2.45（1H,
m）,2.45−2.25（1H,m）,2.25−2.05（1H,m）,1.70−1.
50（1H,m）。
塩酸塩：非結晶固体。
IR（KBr）:3400,3100,1650cm-1。
MS m/z:443（Ｍ＋Ｈ）＋。
C20H21Cl3N2O3・HCl・0.7H2Oに関する元素分析 計算値:C,48.74;H,4.79;N,5.68。
実測値:C,49.15;H,5.21;N,5.58。
実施例48:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）
エチル］アセトアミド及び２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−（４−メ
トキシフェニル）−エチル］アセトアミド 実施例７から実施例11に記載の手順と同様の手順に従
って、４−メトキシスチレン及び３−（Ｓ）−メトキシ
メチルオキシピロリジンから、5.2％の全収量で、標記
化合物を調製した。
本実施例では、１位でラセミ化が起き、その後の反
応、すなわちメシル化、THPONH2の添加、及びアシル化
の間に標記化合物を得た。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.26（4H,m）,7.12
（0.5H,dd,J＝2.2,8.4Hz）,7.11（0.5H,dd,J＝2.6,8.4H
z）,6.84（2H,d,J＝8.4Hz）,5.70−5.60（1H,m,PhCH
N）,4.50−4.40（0.5H,m,CHOH）,4.50−3.00（2H,ほと
んど水平br.s,OH×２）,4.40−4.30（0.5H,m,CHOH）,3.
84（1H,d,J＝14.3Hz,COCH2Ph）,3.79（3H,s）,3.73（1
H,d,J＝14.7Hz,COCH2Ph）,3.65−3.40（1H,m）,3.15−
3.00（1H,m）,2.90−2.40（4H,m）,2.30−2.10（1H,
m）,1.90−1.78（0.5H,m）,1.78−1.60（0.5H,m）。
塩酸塩：非結晶固体。
IR（KBr）:3400,3150,1650cm-1。
MS m/z:438（M+）。
C21H24Cl2N2O4・HCl・2.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,48.43;H,5.81;N,5.38。
実測値:C,48.21;H,5.75;N,5.35。
実施例49:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］アセトアミド 実施例７から実施例11に記載の手順と同様の手順に従
って、４−トリフルオロメチルスチレン及び３−（Ｓ）
−メトキシメチルオキシピロリジンから、25.3％の全収
量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.60−7.35（6H,m）,7.20
−7.10（1H,m）,5.65（1H,dd,J＝5.5,11.0Hz,PhCHN）,
4.40−4.30（1H,m,CHOH）,3.90（1H,d,J＝13.9Hz,COCH2
Ph）,3.73（1H,d,J＝12.5Hz,COCH2Ph）,3.34（1H,dd,J
＝11.0,12.5Hz）,3.00−2.90（1H,m）,2.75−2.65（2H,
m）,2.54（1H,dd,J＝5.1,10.6Hz）,2.50−2.00（4H,
m）,1.70−1.55（1H,m）。
IR（neat）:3400,3250,1635cm-1。
MS m/z:476（M+）。
塩酸塩：非結晶固体。
C21H21Cl2F3N2O3・HCl・2H2Oに関する元素分析 計算値:C,45.88;H,4.77;N,5.10。
実測値:C,45.90;H,4.83;N,4.71。
製造例14:（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−1,2−
エタンジオール２−トシレート 実施例７及び実施例８に記載の手順と同様の手順に従
って、４−メチルスチレンから、75％の全収量で、標記
化合物を製造した。HPLC分析による光学純度は、98.3％
e.e.であった。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.77（2H,d,J＝8.1Hz）,
7.33（2H,d,J＝8.4Hz）,7.20（2H,d,J＝8.1Hz）,7.14
（2H,d,J＝8.1Hz）,5.00−4.90（1H,m）,4.13（1H,dd,J
＝3.3,10.3Hz）,4.03（1H,d,J＝8.4,10.3Hz）,2.49（1
H,d,J＝2.9Hz）,2.45（3H,s）,1.57（3H,s）。
製造例15:（Ｓ）−４−メチルスチレンオキサイド THF（25ml）中の（Ｓ）−１−（４−メチルフェニ
ル）−1,2−エタンジオール２−トシレート（4.13g,13.
5mmol）及び50％水酸化ナトリウム水溶液（5ml）の混合
物を、室温で１時間撹拌し、そして50℃で２時間撹拌し
た。室温まで冷却した後に、その反応混合物を水で希釈
し、そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物を水及び
ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し
て、淡褐色油状体として所望の化合物1.59g（88％）を
得た。この油状体は、精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.20−7.10（4H,m）,3.83
（1H,dd,J＝2.6,4.0Hz）,3.13（1H,dd,J＝4.0,5.5Hz）,
2.80（1H,dd,J＝2.6,5.5Hz）,2.34（3H,s）。
製造例16:2−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロ
リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メチルフェニ
ル）−エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチ
ルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−
メチルフェニル）エタノール イソプロパノール（25ml）中の（Ｓ）−４−メチルス
チレンオキサイド（1.59g,11.9mmol）及び３−（Ｓ）−
メトキシメチルオキシピロリジン（1.55g,11.9mmol）の
混合物を、７時間還流した。その溶媒を蒸発させ、そし
てその残さを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル:150g,ジクロロメタン／メタノール:50/1から15/1）
処理によって精製して、淡褐色油状体として所望の生成
物2.39g（76％）を得た。これは、標記化合物の３対２
混合物であった。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.26（1.2H,d,J＝8.1H
z）,7.21−7.10（2.8H,m）,4.75−4.55（2.6H,m;4.66pp
mにおいて0.6H,d,J＝6.6Hzを含む;4.63ppmにおいて0.6
H,d,J＝7.0Hzを含む;4.62ppmにおいて0.4H,d,J＝7.0Hz
を含む;4.58ppmにおいて0.4H,d,J＝7.0Hzを含む）,4.35
−4.23（0.6H,m,OCHCH2N）,4.23−4.15（0.4H,m,OCHCH2
N）,3.87（0.4H,dd,J＝6.2,10.6Hz,CHCH2OH）,3.77（0.
4H,dd,J＝5.9,10.6Hz,CHCH2OH）,3.49（0.4H,dd,J＝5.
9,6.2Hz,NCHPh）,3.38（1.8H,s）,3.33（1.2H,s）,3.05
−2.90（1.2H,m）,2.80−2.40（5H,m）,2.34（3H,s）,
2.25−2.00（1H,m）,1.95−1.75（1H,m）。
実施例50:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［２−３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−
１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチ
ル］アセトアミド 実施例10及び実施例11に記載の手順と同様の手順に従
って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリ
ジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メチルフェニ
ル）エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチル
オキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−メ
チルフェニル）エタノールから、29.5％の全収量で、標
記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.40−7.30（2H,m）,7.23
（2H,app.d,J＝8.1Hz）,7.11（3H,app.d,J＝7.7Hz）,5.
64（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz,PhCHN）,5.00−3.00（2H.ほ
とんど水平br.s,OH×２）,4.40−4.30（1H,m,CHOH）,3.
84（1H,d,J＝14.7Hz,COCH2Ph）,3.73（1H,d,J＝14.3Hz,
COCH2Ph）,3.46（1H,dd,J＝11.4,12.1Hz）,3.10−2.95
（1H,m）,2.83（1H,br.d,J＝11.0Hz）,2.75−2.40（3H,
m）,2.32（3H,s）,2.25−2.10（1H,m）,1.75−1.60（1
H,m）。
塩酸塩：非結晶固体。
MS m/z:422（M+）。
IR（KBr）:3420,3180,1650cm-1。
C21H24Cl2N2O3・HCl・0.5H2Oに関する元素分析 計算値:C,53.80;H,5.59;N,5.98。
実測値:C,53.51;H,5.67;N,6.04。
製造例17:（Ｓ）−１−（３−メトキシメチルオキシフ
ェニル）−1,2−エタンジオール 実施例７に記載の手順と同様の手順に従って、３−メ
トキシメチルオキシスチレン（標準的方法で、３−ヒド
ロキシスチレンのメトキシメチル化によって調製）か
ら、当量の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.25（1H,dd,J＝7.7,8.1H
z）,7.03（1H,d,J＝1.8Hz）,6.98−6.92（2H,m）,5.15
（2H,s,OCH2OMe）,4.74（1H,dd,J＝3.3,8.1Hz,ArCHO
H）,3.71（1H,br.d,J＝9.9Hz,CHCH2OH）,3.65−3.55（2
H,m;3.61ppmにおいて1H,dd,J＝8.1,11.0Hzを含む,CHCH2
OH）,3.44（3H,s,OCH2OMe）,3.14（1H,br.s,OH）。
製造例18:（Ｓ）−１−（３−メトキシメチルオキシフ
ェニル）−1,2−エタンジオール２−トシレート 実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）
−１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−1,2−
エタンジオールから、64％の収率で、標記化合物を製造
した。HPLC分析による光学純度は、96％e.e.であった。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.77（2H,d,J＝8.4Hz）,
7.34（2H,d,J＝8.1Hz）,7.25（1H,dd,J＝7.7,8.4Hz）,
7.00−6.92（3H,m）,5.15（2H,s）,4.95（1H,ddd,J＝3.
3,3.3,8.4Hz,ArCHOH）,4.15（1H,dd,J＝3.3,10.3Hz,CHC
H2OTs）,4.03（1H,dd,J＝8.4,10.3Hz,CHCH2OTs）,3.46
（3H,s,OCH2OMe）,2.65（1H,d,J＝3.3Hz,ArCHOH）,2.45
（3H,s,PhMe）。
実施例51:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−
（Ｓ）−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−２−
（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン
−１−イル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキ
シ−アセトアミド 実施例９及び実施例10に記載の手順と同様の手順に従
って、（Ｓ）−１−（３−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−1,2−エタンジオール２−トシレートから、52％
の全収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3）δ7.42−6.91（7H,m）,5.65
（0.5H,dd,J＝3.3,9.9Hz,PhCHN）,5.54（0.5H,dd,J＝4.
4,11.0Hz,PhCHN）,5.35−5.25（1H,m,NOCHO）,5.19（0.
5H,d,J＝6.6Hz,OCH2O）,5.15（0.5H,d,J＝6.6Hz,OCH
2O）,5.14（0.5H,d,J＝7.0Hz,OCH2O）,5.10（0.5H,d,J
＝7.0Hz,OCH2O）,4.65−4.55（1H,m,CHOCHO）,4.40−4.
30（0.5H,m,OCHCH2N）,4.30−4.20（0.5H,m,OCHCH2N）,
4.10−3.85（4H,m;4.06ppmにおいて0.5H,d,J＝16.5Hzを
含む;3.92ppmにおいて0.5H,d,J＝16.5Hzを含む；そして
3.92ppmにおいて1H,sを含む;COCH2Ph）,3.68−3.15（6
H,m;3.47ppm及び3.46ppmにおいてそれぞれ1.5H,sを含
む;OMe）,3.02−2.80（2H,m）,2.66−2.35（3H,m）,2.2
0−1.15（14H,m）。
実施例52:2−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）
−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 実施例11に記載の手順と同様の手順に従って、２−
（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３
−メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）
−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）
エチル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミ
ドから、46％の収量で、標記化合物を調製した。
1H NMR（270MHz,CDCl3及びDMSOd6）δ7.56（1H,s,Ph
OH）,7.40（1H,d,J＝1.8Hz）,7.37（1H,d,J＝8.4Hz）,
7.17（1H,dd,J＝1.8,8.1Hz）,7.11（1H,dd,J＝7.7,8.1H
z）,6.90−6.70（3H,m）,5.56（1H,dd,J＝5.1,10.6Hz,P
hCHN）,4.30−4.20（1H,m,CHOH）,3.90（1H,d,J＝15.0H
z,COCH2Ph）,3.74（1H,d,J＝14.5Hz,COCH2Ph）,4.50−
2.50（2H,ほとんど水平br.s,OH×２）,3.32（1H,dd,J＝
11.4,11.7Hz）,3.00−2.85（1H,m）,2.75−2.55（3H,m;
1H,dd,J＝5.1,11.0Hzを含む）,2.40−2.30（1H,m）,2.1
5−2.00（1H,m）,1.80−1.60（1H,m）。
IR（KBr）:3350,3200,1630cm-1。
MS m/z:424（M+）。
遊離アミン：融点＝151.6−153.1℃。
C20H22Cl2N2O4・7H2Oに関する元素分析 計算値:C,54.85;H,5.39;N,6.40。
実測値:C,54.70;H,4.99;N,6.42。
実施例１から実施例52で製造した化合物の化学的構造
を以下の表にまとめた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 25/04 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/12 ２０７ 409/12 ２０７ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 295/12 C07D 401/12 207 C07D 405/12 207 C07D 405/14 207 C07D 409/12 207 A61K 31/40 A61K 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はOY基であ
    り、Ｙは、ヒドロキシ保護基であり； Arは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
    数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
    CF3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４
    のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアル
    コキシ基からなる群から選択した置換基１個以上で置換
    されていることのあるフェニル基であり； Ｘは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インダ
    ニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、１
    −テトラロン−６−イル基、炭素数１〜４のアルキレン
    ジオキシ基、ピリジル基、フリル基、及びチエニル基で
    あり、ここで、これらの基は、場合により、ハロゲン原
    子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、NO2基、CF3基、及びSO2CH3基か
    ら選択した置換基３個以下で置換されていることがあ
    り；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒド
    ロキシ保護基である］で表される化合物及びその塩。
  2. 【請求項２】Ａが、水素原子又はヒドロキシ基であり、
    そしてＲが、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arがフェニル基である、請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが、塩素原子、メチル基及びCF3基から
    選択した置換基３個以下で置換されたフェニル基であ
    り、Ｒが水素原子である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが、3,4−ジクロロフェニル基である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピ
    ロリジニル）エチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
    （１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,3,6−トリク
    ロロフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
    （１−ピロリジニル）エチル］−２−（４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
    （１−ピロリジニル）エチル］−２−（2,4,6−トリメ
    チルフェニル）アセトアミド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
    ［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ
    ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
    ル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセト
    アミド； ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
    ［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,3−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ
    ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
    ル］−２−（2,3,6−トリクロロフェニル）アセトアミ
    ド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
    （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
    （Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及び ２−（3,4−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
    −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミドから
    選択した、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＡがOY基であり、Ｒがヒドロキシ保護基で
    あり、ここで前記ヒドロキシ保護基は、ベンジル基、ト
    リフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキ
    シメチル基及びR1R2R3Si基からなる群から選択した基で
    あり、R1、R2、及びR3は、それぞれ炭素数１〜６のアル
    キル基、又はフェニル基である、請求項１に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の化合物及び薬剤学的不活
    性担体を含む、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神
    経保護剤、又は発作若しくは機能性腸疾病による腹痛の
    治療剤として有用な医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の化合物を治療有効量で、
    人を除く対象哺乳類に投与することを含む、前記対象哺
    乳類におけるオピオイドκレセプターに対するアゴニス
    ト活性が必要な医学的状態の治療方法。
  10. 【請求項１０】式（II）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はOY基であ
    り、Ｙは、ヒドロキシ保護基であり； Arは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
    数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、
    CF3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４
    のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアル
    コキシ基からなる群から選択した置換基１個以上で置換
    されていることのあるフェニル基であり；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒド
    ロキシ保護基である］で表される化合物及びその塩。
  11. 【請求項１１】式（III）： で表されるエタノールアミン化合物と式（IV）： で表されるヒドロキシルアミンとを反応させて、式
    （Ｖ）： で表される化合物を得て、次にその式（Ｖ）で表される
    化合物とメタンスルホニルクロライドとを塩基存在下で
    反応させ、続いて保護されたヒドロキシルアミンを加
    え、必要により保護基を除去することを含む、式（II）
    で表される化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】式（VII）： で表されるピロリジニル化合物と、式（VIII）： で表される置換又は非置換フェニルオキサイドとを反応
    させて、式（IX）： で表される化合物と式（Ｘ）： で表される化合物との混合物を得て、次に得られたその
    混合物とメタンスルホニルクロライドとを塩基の存在下
    で反応させ、続いて保護されたヒドロキシルアミンを加
    え、必要により保護基を除去することを含む、式（II）
    で表される化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】Ｒがヒドロキシ保護基である式（II）で
    表される化合物と式 XCH2COOH で表されるカルボン酸とを反応させ、その得られた化合
    物から保護基を除去し、続いて必要により、得られた化
    合物をアルキル化することを含む、式（Ｉ）で表される
    化合物の製造方法。
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