SI9620039A - Spojine pirolidinil hidroksamske kisline in postopek pridobivanja - Google Patents

Spojine pirolidinil hidroksamske kisline in postopek pridobivanja Download PDF

Info

Publication number
SI9620039A
SI9620039A SI9620039A SI9620039A SI9620039A SI 9620039 A SI9620039 A SI 9620039A SI 9620039 A SI9620039 A SI 9620039A SI 9620039 A SI9620039 A SI 9620039A SI 9620039 A SI9620039 A SI 9620039A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
formula
acetamide
compound
Prior art date
Application number
SI9620039A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SI9620039A publication Critical patent/SI9620039A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Spojina s formulo (I) in njene farmacevtsko sprejemljive soli, kjer: A je vodik, hidroksi ali OY skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina; Ar je fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi substituenti, ki so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo halo, hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, C1-C4 alkoksi -C1-C4 alkiloksi ter karboksi-C1-C4 alkiloksi; X je fenilna, naftilna, bifenilna, indanilna, benzofuranilna, benzotiofenilna, 1-tetralonska-6-il, C1-C4-alkilenedioksilna, piridilna, furilna ter tienilna skupina, kjer velja, da so te skupine lahko neobvezno substituirane z do tremi substituenti, ki jih izberemo izmed halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, NO2, CF3, ter SO2CH3 skupin; in je R vodik, C1-C4 alkil ali pa hidroksi zaščitna skupina. Te spojine in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo so uporabni kot analgetska, antiimflamatorna, diuretična, anastetična ali nevroprotektivna sredstva ali pa kot sredstvo za zdravljenje kapi ter funkcionalnih bolezni prebavil, kot so na primer abdominalne bolečine, pri sesalcih, še posebej ljudeh. Nadalje predmetni izum zagotavlja postopke za izdelavo hidroksamskih spojin s formulo (I) in njenih vmesnih spojin s formulo (II).ŕ

Description

SPOJINE PIROLIDINIL HIDROKSAMSKE KISLINE
IN POSTOPEK PRIDOBIVANJA
TEHNIČNO PODROČJE
Predmetni izum se nanaša na nove derivate hidroksamske kisline, na njihove farmacevtsko sprejemljive soli, ter na farmacevtske zmesi, ki jih vsebujejo. Te spojine in zmesi so uporabne kot analgetiki, sredstva proti vnetju, diuretična, anestetična ali nevroprotektivna sredstva, ali pa tudi kot agensi, ki jih lahko uporabimo pri zdravljenju funkcionalnih bolezni črevesja ali kapi, uporabljajo pa se na sesalcih, še posebej pa človeku.
OZADJE IZUMA
Opioidni analgetiki, kakršen je na primer morfij, so terapevtsko uporabni, a je njihova uporaba močno omejena zaradi stranskih učinkov, kakršen je na primer odvisnost od zdravila. Tako so zaželjeni analgetiki z visoko učinkovitostjo in nizko tendenco k ustvarjanju odvisnosti. Izdelane so bile številne biokemične in farmakološke študije, ki so odkrile opioidne peptide in njihove receptorje, poleg tega pa so bili pri številnih živalskih vrstah, vključno s človekom, odkriti na končičih perifernih živcev tudi podtipi opioidnih receptorjev, kot so μ, δ, κ, kar je privedlo do razvoja novih analgetikov. Ker velja, da opioidni analgetiki, kakršen je tudi morfij, delujejo kot agonisti μ-receptorja, je bilo preučevanje teh agonistov ločeno od raziskovanj, osnovanih na delovanju κ-agonistov. V zadnjem času pa so se pojavile tudi študije K-selektivnih agonistov, kar je bilo prikazano na primer v EMD-60400: A. Barber et al., Naunyn-Schmeld. Arch- Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Nekateri izmed teh so bili raziskani celo pri kliničnih pogojih. (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).
Toda, celo pri uporabi selektivnega κ-receptorskega agonista, pa lahko pri večjih odmerkih pride do stranskih učinkov, kakršen je pomiritev (sedacija). Zatorej bi bilo zaželjeno ponuditi spojine, ki imajo boljše agonistične aktivnosti kot opioidni κ-receptorji, ter še posebej spojine, ki imajo nizko sedativno aktivnost.
KRATEK OPIS IZUMA
Predmetni izum zagotavlja spojino z naslednjo formulo:
OR in njene soli, kjer je:
A vodik, hidroksi ali 0Y skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina;
Ar je fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi (najbolje do tremi) substituenti, ki so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo halo, hidroksi,
C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, C1-C4 alkoksiC1-C4 alkiloksi ter karboksi-Ci-C4 alkiloksi;
X je fenilna, naftilna, bifenilna, indanilna, benzofuranilna, benzotiofenilna, l-tetralonska-6-il, Ci-C4-alkilenedioksilna, piridilna, furilna ter tienilna skupina, kjer velja, da so te skupine lahko neobvezno substiturane z do tremi substituenti, ki jih izberemo izmed halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, N02, CF3, ter SO2CH3 skupin; ter
R je vodik, C1-C4 alkil ali pa hidroksi zaščitna skupina.
Derivati hidroksamske kisline po predmetnem izumu s formulo (I), kjer je A vodik ali hidroksi skupina, R pa je vodik ali C1-C4 alkil, kažejo znatno agonistično aktivnost napram opioidnim κ-receptorjem. Zatorej so ti κ-agonisti še posebej uporabni kot analgetiki pri sesalcih, še posebej pa pri človeku. Prav tako pa so uporabni tudi kot antiimflamatorni, diuretični, anestetični ali neuroprotektivni agensi, ali pa kot agensi za zdravljenje kapi ter funkcionalnih bolezni prebavil·, kot je na primer bolečine v abdominalnem predelu, za zdravljenje sesalcev, še posebej ljudi.
V skladu s tem predmetni izum zagotavlja tudi farmacevtske zmesi, ki so uporabne kot analgetiki, sredstva proti vnetju, diuretični, anestetični ali neuroprotektivni agensi, ali pa kot agensi za zdravljenje kapi ali funkcionalnih bolezni prebavil, kakršne so na primer bolečine v trebuhu, za zdravljenje sesalcev, še posebej ljudi. Sestavljene so tako, da je terapevtsko učinkovita količina hidroksamske kisline s formulo (I), kjer je A vodik ali hidroksi skupina, R pa je vodik ali C1-C4 alkilna skupina, ali pa njena farmacevtsko sprejemljiva sol, zmešana skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Spojine s formulo (I), kjer sta ena ali obe skupini 0Y in OR zaščitena hidroksi skupina, so uporabne kot kemijske vmesne spojine do κ-agonista s formulo (I). Tipične hidroksi zaščitne skupine so benzilna, trifenilmetilna, tetrahidropiranilna, metoksimetilna ter RxR2R3Si, kjer so R1, R2 ter R3 vsaka posebej C1-C4 alkilna ali fenilna skupina. Izbrana skupina spojin κ-agonistov tega izuma vsebuje spojine s formulo (I), kjer je A vodik ali hidroksi skupina,
Ar fenilna skupina, X pa je fenil, substituiran z do tremi substituenti, ki so izbrani izmed kloro, metil ter CF3, prednostno 3,4-diklorofenil, R pa je vodik. Prednostna konfiguracija ogljikovega atoma, na katerega je vezana Ar skupina je (S).
Prednostne posamezne spojine po predmetnem izumu pa so:
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil)-2-(2,
3, β-triklorofenil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil·)-2-(4trifluorometilfenil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil)-2-(2,
4, 6-trimetilfenil)acetamid;
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid 2-(4-Bromofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(4-trifluorometilfenil)acetamid;
2-(4-Klorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,3-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,5-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid;
2-(2,6-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid; N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1(S)feniletil)-2-(2, 3, 6-triklorofenil)acetamid;
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid; ter
2-(3,4-Dimetilfenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid.
Nadalje predmetni izum zagotavlja spojino, s formulo:
Ar
in njene soli, kjer je:
A vodik, hidroksi ali 0Y skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina;
Ar fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi substituenti, ki vključujejo halo, hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, C1-C4 alkoksi-Ci-C4 alkiloksi in karboksi-Ci-C4 alkiloksi;
R vodik, C1-C4 alkil ali hidroksi zaščitna skupina.
Te spojine s formulo (II) lahko uporabimo kot vmesne spojine pri pripravi spojin s formulo (I).
Nadalje predmetni izum zagotavlja tudi postopke s pomočjo katerih pripravimo hidroksamske spojine s formulo (I) in njihove vmesne spojine s formulo (II).
PODROBEN OPIS IZUMA κ-agoniste s formulo (I) tega izuma lahko pripravimo na več različnih načinov. Na primer, lahko jih pripravimo po postopku prikazanem na Shemi (I).
1) MsCl, NEt3
2) NH2OP XA
Ar
NH
I
Ck
XCH2CO2H wsc (VI)
OH
OR
L: skupina ostanka P: zaščitna skupina XA: H ali zaščiteni hidroksi
Torej lahko spojine s formulo (I), ki so κ-agonisti, kjer je A vodik ali hidroksi skupina, R pa je vodik, pripravimo z reakcijo med spojino s formulo (VI) in karboksilno kislino s formulo XCH2COOH, čemur sledi odstranitev zaščitne skupine P, ter zaščitne skupine XA, če je to potrebno. To je konvencionalna acilacijska reakcija, ki jo lahko izvedemo z uporabo standardnih metod, ki so v stroki izkušenim dobro
Ί znane. Toda, ustrezen način acilacije spojine s formulo (VI) s kislino s formulo XCH2COOH obsega tudi združevanje obeh spojin v prisotnosti karbodiimidne spojine. Še posebej ustrezna v tem pogledu je karbodiimidna spojina l-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid, ki ga včasih označujemo s WSC (Water Soluble Carbodiimide) ali vodotopni karbodiimid. To reakcijo izvedemo tako, da zmešamo približno ekvivalentne količine kisline in amina z majhnim presežkom karbodiimida v ustreznem topilu, pri temperaturi, ki niha med -30° in 100°C, navadno pa med 0 in 30°C. Ustrezna topila so neaktivni aromatski ogljikovodiki, etri, halogenirani ogljikovodiki, še posebej diklorometan. Reakcija traja pri sobni temperaturi od 30 minut do 3 ure. Produkt lahko nato izoliramo in prečistimo s standardnimi postopki.
Zaščitna skupina P ter katerakoli izmed zaščitnih skupin v 7A se odstrani z ustrezno metodo za izbrano zaščitno skupino. Tako je tipična zaščitna skupina benzil. To lahko odstranimo s katalitsko hidrogenacij o. Ustrezni katalizatorji za hidrogenacijo pa so Pd/C, Pearlmanov katalizator, Pd saje ali Pd/BaSO4, še posebej 10% Pd/C. Nadaljna primerna zaščitna skupina za P ter 'A je tetrahidropiranilna skupina (THP). To lahko odstranimo s kislo-katalizirano hidrolizo. Ustrezni kisli katalizatorji so organske kisline, anorganske kisline ali Lewisova kislina, kakršna je na primer AcOH, p-TsOH, HCl, MezAlCl, še posebej pa je primerna HCl.
κ-agonistične spojine s formulo (I), kjer je R C1-C4 alkilna skupina, lahko pripravimo z alkilacijo ustreznih spojin s formulo (I), kjer je R hidroksi skupina. To alkilacijo lahko izvedemo s standardnimi postopki. Še posebej priročna metoda pa vključuje alkilacijo, katalizirano z bazo, kjer uporabimo alkilni halid v prisotnosti fazno transfernega katalizatorja, kakršen je tetra-n-butilamonijev hidrogen sulfat. Vmesno spojino hidroksilamin s formulo (VI) lahko pripravimo iz alkohola (V), z obdelavo z metansulfonil kloridom v prisotnosti baze, kakršna je trietilamin, čemur sledi adicija zaščitenega hidroksilamina (NH2OP).
Alkohol (V) pridobimo iz ustrezne spojine etanolamina (III) ter ustrezne spojine etana s formulo (IV).
Spojine s formulo (III) ter (IV) so bodisi znane spojine, ki jih lahko pridobimo z že znanimi metodami, ali pa so analogi znanih spojin, ki jih lahko pripravimo z metodami, analognimi omenjenim znanim metodam.
Vmesne spojine s formulo (II), kjer je Ar substituirana fenilna skupina, lahko pripravimo glede na postopke, ki so prikazani v naslednji shemi 2.
(IX) (X)
(II') (Q je na primer halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi,
C1-C4 alkoksi-Ci-C4 alkiloksi ali CF3, n=l-5, prednostno 1-3)
V zgoraj prikazani shemi 2, lahko spojina (VII) reagira s substituiranim-stiren oksidom (VIII), ter tako tvori mešanico spojin (IX) in (X). Ta reakcija se lahko izvede v prisotnosti ali odsotnosti reakcijsko inertnega topila (t.j. metanola (MeOH), etanola (EtOH), izopropilalkohola, tetrahidrofurana (THF), dioksana, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoksida (DMSO), metilen klorida (CH2CI2) , vode, benzena, toluena, n-heksana, cikloheksana) pri temperaturi, med -78°C do temperature refluksa, prednostno pa od 0°C do 25°C v trajanju 5 minut do 48 ur, največkrat pa od 0,5 do 12 ur. Spojino (II') lahko pripravimo iz mešanice spojin (IX) ter (X) pod enakimi pogoji, kakršni so bili že prikazani v shemi 1.
V skladu z zgornjimi procedurami se lahko R, S konfiguracija spojin (IX) in (X) določi selektivno. Poleg tega, lahko v zgoraj omenjenih postopkih namesto substituiranega-stiren oksida (VIII) uporabimo tudi 1-substituirani-difenil-l,2etandiol 2-tosilat.
Spojine s formulo (I), ki so predstavljene v tem izumu, imajo bazičen značaj in bodo tojer tvorile kisle adicijske soli. Vse take soli so zajete v obsegu tega izuma. Toda za administracijo sesalcem moramo uporabiti farmacevtsko sprejemljive kisle adicijske soli. Kisle adicijske soli lahko pripravimo po že znanih metodah, to je s spajanjem bazičnih in kislih spojin v približno enakih količinah v vodi ali organskem topilu, kakršno je metanol ali etanol ali mešanica teh. Soli lahko izoliramo z evaporacijo topila. Tipične soli, ki se lahko tvorijo pa so hidrokloridna, nitratna, sulfatna, bisulfatna, fosfatna, acetatna, laktatna, citratna, tartaratna, sukcinatna, maleatna, fumaratna, glukonatna, saharatna, benzoatna, metansulfonatna, p-toluensulfonatna, oksalatna ter pamoatna (1, 1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatna)) soli.
Spojine s formulo (I) tega izuma, kjer je R vodik so kisle, ter zato dajejo bazične soli. Vse te soli so zajete v obsegu tega izuma. Vendar lahko pri administraciji sesalcem uporabimo le soli, ki so farmacevtsko sprejemljive. Bazične soli lahko pripravimo s standardnimi metodami, to je s spajanjem bazične in kisle spojine v približno enakih količinah v vodi ali organskem topilu, kakršna sta metanol ali etanol ali mešanic teh. Soli lahko nato izoliramo z izhlapevanjem topila. Tipične bazične soli, ki jih lahko tako dobimo so natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve soli, prav tako pa tudi soli z amonijakom in amini, kot na primer etilaminske, dietilaminske, trietilaminske, cikloheksilaminske, piperidinske in morfolinske soli.
V obsegu predmetnega izuma so vključeni tudi bioprekurzorji, imenovani tudi predhodniki zdravil, spojin κ-agonistov s formulo (I). Bioprekurzor κ-agonista s formulo (I) je kemijski derivat tega, ki ga lahko pretvorimo nazaj v osnovno spojino s formulo (I) v biološkem sistemu. Povedano natančneje, se bioprekurzor κ-agonista s formulo (I) pretvori nazaj v osnovno spojino s formulo (I) po tem, ko je bil bioprekurzor administriran in absorbiran v sesalcu oziroma človeškemu subjektu. Tako je na primer možno narediti bioprekurzor κ-agonista tega izuma, ki ima formulo (I), za katerega velja, da sta ena ali obe izmed A ter OR hidroksi skupini na tak način, da iz hidroksi skupine naredimo ester. Če je hidroksi skupina le A ali OR je možno narediti le monoester. Če sta hidroksi skupini tako A kot OR pa je možno narediti mono- ali di- ester (ti so lahko enaki ali pa različni). Tipični estri so preprosti alkanoatni estri, kakršni so acetat, propionat, butirat itd. V dodatku velja, da če je A ali OR hidroksi skupina, lahko bioprekurzorje izdelamo s pretvarjanjem hidroksi skupine v aciloksimetilni derivat (to je pivaloksilmetilni derivat) z reagiranjem z aciloksimetil halidom (to je pivaloksilmetil kloridom).
Spojine κ-agonistov tega izuma s formulo (I) kažejo znatne agonistične aktivnosti napram opioidnim κ-receptorjem, ter so tako uporabne kot analgetiki, sredstva proti vnetjem, diuretični, anestetični ter neuroprotektivni agensi, ali pa kot agensi pri zdravljenju kapi ali funkcionalnih bolezni, kakršne so na primer bolečine v predelu trebuha, uporabljajo pa se pri zdravljenju sesalcev, še posebej pa ljudi. Aktivnost spojin κ-agonistov tega izuma s formulo (I), je bila demonstrirana z vezivno aktivnostjo opioidnega receptorja. Ta aktivnost se lahko določi v homogenatih iz celotnih možganov gvinejskih prašičkov, kot je že opisal Regina A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171-180, 1992. Povedano na kratko, se tkivni homogenat inkubira pri 25°C v trajanju 30 minut v prisotnosti označenega Uganda in testnih spojin, μ-mesta so označena z 1 nM (3H)-(D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5)enkefalin (DAMGO), δ-mesta z 1 nM (3H)—(D— Pen2,5)enkefalinom (DPDPE) ter κ-mesta z 0.5 nM (3H)-Cl-977. Ne specifična vezava je merjena z uporabo 1 μΜ CI-977 (k), μΜ (DAMGO) (μ), 1 μΜ (DPDPE) (δ) . Podatki so nato prikazani kot IC50 vrednosti, ki jih dobimo kot nelinearni primerjalni program, kjer uporabimo enačbo po Cheng in Prusoff. Nekatere spojine, pripravljene v Primerih kažejo nizko IC5o vrednost v obsegu od 0.01 do 100 nM.
Aktivnost spojin κ-agonistov lahko prikažemo tudi s
Formalinskim Testom, kot ga je opisal Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104: 35-44, 1991. Pri tem testu so moške SD (Sprague-Dawley) podgane s težo 80-100 g injicirane s.c. s testno spojino, raztopljeno v 0.1% metilni celulozni slanici ali nosilcu. Po 30 minutah, je bilo v sprednjo taco injicirano še 50 ml 2% formalina. Število oblizov injicirane tace na opazovalno obdobje je merjeno 15-30 minut po injekciji formalina, izraženo kot % inhibicije primerjan z ustrezno nosilno skupino.
Aktivnost κ-agonistov lahko prikažemo tudi s pomočjo Rotarod testa (test na vrteči se palici; Op. prev.), kot ga je opisal Hayes, A.G. et al., v Br. J. Pharmacol., 79: 731-736, 1983. V tem testiranju se izbere skupina 6-10 moških SD podgan (100-120g), glede na njihovo sposobnost balansirati na vrteči se palici (premer 9 cm, hitrost vrtenja 5 obr/min). Izbranim podganam nato s.c. vbrizgamo testno spojino, raztopiljeno v 0.1% metilni celulozni solni raztopini. Živali spet testiramo 30 minut po administraciji. Če podgana v roku 150 sekund pade iz palice več kot 2x, menimo, da so se njene motorične sposobnosti poslabšale, obnašanje živali pa se zabeleži (to je čas na vteči se palici). V tej skupini nato določimo vrednost ED5o, ki je definirana kot doza zdravila, ki razpolovi zmogljivosti obravnavanih živali glede na testno skupino.
Spojine κ-agonistov s formulo (I) tega izuma lahko v sesalce vnesemo oralno, parenteralno ali topično. V splošnem se za ljudi te spojine vnašajo v dozah, ki se gibljejo od 0.01 mg pa do 50 mg na dan, čeprav se bodo nujno pojavile spremembe v odvisnosti od teže, stanja, ki ga zdravimo, ter od načina administracije. Kljub temu pa je nivo odmerka v rangu 0.01 mg do 1 mg na kg telesne teže na dan, v eni sami ali večih dozah, najbolj priporočen za ljudi pri zdravljenju post operativnih bolečin pacienta.
Spojine tega izuma se lahko vnašajo same ali pa zmešane s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali topili po katerekoli poti vnašanja, ki so bile omenjene zgoraj, kjer se vnašanje lahko zgodi v eni sami ali pa v večjemu številu manjših doz. Povedano natančneje, to novo terapevtsko sredstvo tega izuma lahko vnašamo na veliko število različnih načinov, to je spojine se lahko mešajo z različnimi farmacevtsko sprejemljivimi inertnimi nosilci v obliki tablet, kapsul, pastil, trošej, trdih svečk, praškov, sprejev, krem, mazil, supozitorijev, gelov, past, losionov, mazil, vodnih suspenzij, raztopin za vbrizgavanje, eliksirjev, sirupov ter podobnega. Taki prenašalci vključujejo trdna topila ali polnila, sterilni vodni medij ter različna netoksična organska topila itd. Poleg tega lahko oralne farmacevtske zmesi še dodatno osladimo in/ali izboljšamo okus. V splošnem so terapevtsko-učinkovite doze spojin tega izuma prisotne v takih dozirnih oblikah, da tvorijo 5 do 70 utežnih odstotkov, prednostno pa od 10% do 50% teže.
Za oralno administracijo lahko uporabimo tablete, ki vsebujejo različne ekscipiente, kakršni so na primer mikrokristalna celuloza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalijev fosfat ter glicin, poleg teh pa še različne dezintegrante, kakršni so škrob, koruza, krompirjev ali tapiokin škrob, alginska kislina ter določeni kompleksni silikati, skupaj z granulacijskimi vezivi, kakršni so polivinilpirolidon, cukroza, želatin in akacija. Poleg tega so za namene tabletiranja pogosto uporabni tudi lubrikanti (maziva), kakršni so magnezijev stearat, natrijev lavril sulfat ter talk. Kot polnila želatinskih kapsul lahko uporabimo tudi trdne zmesi podobnega tipa; izbrani materiali v zvezi z omenjenim so laktoza ali mlečni sladkor kot tudi polietilenski grikoli z visoko molekularno težo. Če želimo za oralno administracijo uporabiti vodne suspenzije in/ali eliksirje, lahko aktivno spojino zmešamo z različnimi agensi za sladkanje in izboljšanje okusa, koloranti ali barvami, ter če tako želimo, tudi z emulgatorji in/ali suspenzijskimi agensi, skupaj s topilom, kakršno je na primer voda, etanol, propilen, glikol, glicerin ter različne kombinacije teh.
Za parenteralno administriranje pa se lahko uporabijo raztopine spojin tega izuma v sezamovem ali arašidnem olju ali v vodnem propilen glikolu. Vodne raztopine morajo imeti pravo pufersko moč (najbolje pH > 8), če je potrebno in postane tekoče topilo najprej izotonično. Te vodne raztopine so dobre za intravenozno injiciranje. Oljne raztopine so uporabne predvsem za intra-artikularno, intra-muskularno ter subkutano vnašanje. Pripravo vseh teh raztopin v sterilnih pogojih lahko dosežemo s standardnimi farmacevtskimi tehnikami, ki so v stroki izkušenim poznane. Poleg tega je mogoče administrirati spojine tega izuma topično, predvsem pri zdravljenju vnetij kože, kar se najbolje doseže s pomočjo krem, gelov, želatin, past, mazil ter podobnih, v skladu s standardnimi farmacevtskimi tehnikami.
PRIMERI IN PRIPRAVE
Predmetni izum je ilustriran s sledečimi primeri in pripravami. Treba pa je razumeti, da ta izum ni omejen s specifičnimi podrobnostmi teh primerov in priprav. Točke taljenja (mp - melting point) smo ugotovili z Buchi (blag. znamka; Op. prev.) mikro napravo za točke taljenja in jih nismo popravljali. Spektri absorpcije infra rdeče svetlobe (IR) so bili opravljeni s Shimazu (blag. znamka; Op. prev.) infrardečim spektrometrom (IR-470). Spektri 1H in 13C nuklearne magnetne resonance (NMR) pa so bili izmerjeni v CDCI3 z JEOL (blag. znamka; Op. prev.) NMR spektrometrom z oznako JNM-GX270 (270 MHz), razen če ni obrazloženo drugače, položaji vrhov pa so izraženi v delcih na milion (ppm-parts per milion) navzdol od tetrametilsilana. Oblike krivulj so označene na naslednji način: s, enojni; d, dvojni; t, trojni; m, multipli; br, široki.
PRIPRAVA 1 (S)-N-Benziloksi-l-fenil-2-pirolidinoetilamin
Premešani raztopini (R)-2-fenil-2-pirolidinoetanola (E.
Brown et al., Tetrahedron: Assymetry, 1991, 2, 339, 4.78g, 25mmol) in trietilamina (3.95 ml, 28 mmol) V CH2CI2 (50ml) smo dodali metanesulfonil klorid (2 ml, 26 mmol) po kapljicah pri 0°C (ledena kopel). Po 3h mešanja pri 0°C do sobne temperature smo reakcijsko mešanico sprali z nasičeno NaHCO3 vodno raztopino, ter osušili (Na2SO4) , ter koncentrirali in tako pridobili 5.88 g rumene trdne snovi ter rjave viskozne oljnate mešanice. Tej mešanici smo dodali O-benzilhidroksilamin (ta je bil pripravljen iz 0benzilhidroksilamin hidroklorida 5.99 g (37.5 mmol) katerega smo naalkalili) in etanol (6ml), nakar smo mešanico mešali pri 80°C lh. Topilo smo evaporirali, ter tako dobili 9.47g bele trdne snovi, ki smo jo zbrali s filtracijo, ter nato oprali z etanol/etrom, ter tako dobili 6.96g (83.7%) hidrokloridne soli želj enega produkta v obliki bele kristalne snovi, mp 161-162°C.
NMR (270 MHz, CDC13) d 7.44-7.25 (10H, m) 6.40 (IH, br.s), 4.86 (IH, d, J=11.7 Hz), 4.68-4.62 (IH, m), 4.63 (IH, d, J=11.7 Hz), 3.90-3.70 (IH, m), 3.60 (IH, dd, J=7.7, 13.2 Hz), 3.55-3.40 (IH, m), 3.05 (IH, dd, J=5.5, 13.2 Hz), 2.802.65 (IH, m), 2.65-2.45 (IH, m), 2.25-2.05 (2H, m), 2.051.80 (3H, m).
Izrač. za C19H24N2O*HC1: C, 68.56; H, 7.57; N, 8.42; Cl 10.65.
Najdeno: C, 68.36; H, 7.70; N, 8.39; Cl, 11.13.
Hidrokloridno sol (80mg) smo nato naalkalili z raztopino amonijevega hidroksida, ekstrahirali z CH2CI2, ter jo nato osušili s (Na2SO4) in koncentrirali, ter dobili 67 mg prostega aminskega derivata v obliki brezbarvnega olja.
2H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.46-7.12 (10H, m), 6.53 (IH, br.s), 4.53 (IH, d, J=11.0Hz), 4.45 (IH, d, J=11.4Hz), 4.20 (IH, dd, J=3.7, 11.4Hz), 2.90 (IH, dd, J=11.4, 12.5Hz), 2.70-2.60 (2H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 2.28 (IH, dd, J=4.0, 12.5Hz),
1.80-1.70 (4H, m). IR (neat) : 3250 cm-1.
(a)D=+44.6 (c=0.67, MeOH)
PRIMER 1
N-Benziloksi-2-(3, 4-diklorofenil)-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid
Zmešani raztopini (S)-1-(2-0-benzilhidroksiamino-2-feniletil)pirolidin hidroklorida (2.88g, 8.65mmol) ter 3,4diklorofenilocetne kisline (2.05g, lOmmol) v CH2CI2 (30ml) smo dodali l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (2.30 g, 12 mmol) pri sobni temperaturi. Po lh mešanja smo reakcijsko mešanico sprali z vodo in nasičeno NaHCO3 vodno raztopino, osušili (Na2SO4) ter koncentrirali in tako pridobili 4.44g bledo rjavega viskoznega olja. Temu olju smo nato dodali metanol (2 ml) ter ga nato pustili stati lh. Pojavil se je beli kristal, ki smo ga zbrali s filtracijo, ter tako dobili 1.60g belega praška. Filtrat smo koncentrirali, s čimer smo dobili 2.84g olja ter trdne mešanice, ki smo jo očistili s stolpično kromatografijo (kromatografija na stolpcu silikagela) (silikagel; lOOg, CH2Cl2/MeOH: 40/1) ter dobili 0.82g čistega belega viskoznega olja, ki smo ga kristalizirali z dodatkom metanola (0.2 ml).
Skupaj smo dobili 2.42g (57.9%). mp 88.5-90°C.
2Η NMR (270MHz, CDC13) δ 7.46-7.21 (12H, m) 6.98 (IH, dd, J=2.2, 8.4Hz), 5.80-5.65 (IH, m), 4.73 (IH, d, J=10.3Hz), 4.43 (IH, d, J=10.6Hz), 3.77 (IH, d, J=15.8Hz), 3.61-3.51 (2H, m, vklkjučuje IH, d, J=15.4Hz pri 3.54 ppm), 2.75-2.60 (3H, m), 2.55-2.40 (2H, m), 1.80-1.50 (4H, m).
IR (Nujol) : 1670 cm1.
PRIMER 2
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2(pirolidinil)etil)acetamid
Suspenzijsko mešanico N-Benziloksi-2-(3, 4-diklorofenil)-N(1-(S)-fenil-2-(1-pirolidinil)etil)acetamida (1.60g, 3.3mmol), 10% paladij na ogljiku (0.16g), ter HCl plinsko nasičeni metanol (20ml) v metanolu (20ml) smo mešali v vodikovi atmosferi pri sobni temperaturi v trajanju 13 ur.
Po odstranitvi katalizatorja s filtracijo skozi diatomejsko zemljo Celite (blag. znamka; Op. prev.), smo filtrat koncentrirali ter tako dobili 1.63 g vijolično obarvanega viskoznega olja, ki smo ga naalkalili z NH4OH ter ekstrahirali z CH2C12 (20 ml x 3). Kombinirani ekstrakt smo osušili (Na2SO4) ter koncentrirali in tako dobili rjavo obarvano kristalno snov, ki smo jo zbrali s filtracijo ter sprali z etrom/heksanom in tako dobili 1.04g (80%) bledo rumenega praška. Mp 118-120°C.
NMR (270MHz, CDC13) δ 7.44 (IH, d, J=1.8Hz), 7.37-7.24 (6H, m, vključuje IH, d, J=8.4Hz pri 7.36 ppm), 7.17 (IH, dd, J=1.8, 8.4Hz), 5.56 (IH, dd, J=5.9, 10.3Hz), 3.90 (IH, d, J=14.3Hz), 3.70 (IH, d, J=13.9Hz), 3.31 (IH, dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.73 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.60-2.45 (4H, m)
1.80-1.55 (4H, m).
IR (CH2C12) : 3450, 1650cm_1.
MS m/z: 394 (M++2.048), 392(M+,1.1), 211(4.8), 173(3.1), 149(12.9), 132(12.8), 99(28.8), 84(100).
925 mg tega kristala smo raztopili v CH2CI2 (lOml) . Tej raztopini smo dodali HC1 plinsko nasičeni eter (19ml) pri sobni temperaturi. Raztopino mešanice smo nato koncentrirali ter dobili belo kristalno snov, ki smo jo ohladili s filtracijo ter sprali z etrom in končno pridobili 971 mg HC1 soli v obliki belega praška.
mp 161-162°C.
(a)D=119.8 (c=0.884, MeOH).
Izrač. za C2oH22Cl2N202*HCl*0.5H2O: C, 54.75; H, 5.51; N,
6.38;
Najdeno: C, 54.96; H, 5.49; N, 6.44;
PRIMER 3
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-metoksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid
Mešanico 2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2(1-pirolidinil)etil)acetamida (598 mg, 1.5 mmol), tetrabutilamonijevega vodikovega sulfata (lOmg), NaOH 50% vodno raztopino (lml) ter jodometan (0.12 ml, 2 mmol) smo pri sobni temperaturi mešali 3h. Mešanico smo nato ekstrahirali s pomočjo etilnega acetata (20ml x 2). Kombinirani ekstrakt smo nato sprali z slanico, osušili na (Na2SO4) ter koncentrirali in tako pridobili 1.06 g rjavega viskoznega olja, ki smo ga prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel 60g, CH2Cl2/MeOH: 20/1) ter pridobili 304mg (49.8%) rumenega viskoznega olja.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.41-7.26 (7H, m), 7.09 (IH, dd, J=1.8, 8.1Hz), 5.70-5.60 (IH, m), 3.83 (IH, d, J=15.4Hz), 3.65 (IH, d, J=15.4Hz), 3.50 (3H, s), 3.50 (IH, dd, J=9.9, 12.5Hz), 2.75-2.57 (3H, m, vključuje IH, dd, J=4.8, 12.5Hz pri 2.60ppm), 2.25-2.40 (2H, m), 1.70 (4H, m).
IR (neat) : 1670cm_1.
304mg tega kristala smo nato raztopili v MeOH (5 ml). Tej raztopini smo nato dodali ete (5 ml) nasičen s HC1 plinom, pri sobni temperaturi. Raztopino mešanice smo nato koncentrirali in tako dobili belo kristalno snov, ki smo jo zbrali s filtracijo in sprali s etrom ter tako dobili 277 mg HC1 soli v obliki belega praška.
Mp 165-166°C
Izrač. za C2iH24Cl2N2O2*HCl*5H2O: C, 55.70; H, 5.79; N, 6.19 Najdeno: C, 55.53; H, 5.80; N, 6.19.
PRIMER 4
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolidinil)etil)-2-(2, 3, 6triklorofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen 'iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidina v 68% izkupičku, po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
mp 217-218.5°C XH NMR (270MHz, prosti amin, CDC13) δ 7.44-7.20 (8H, m), 5.61 (IH, dd, J=5.9, 10.6Hz), 4.36 (IH, d, J=16.9Hz), 4.26 (IH, d, J=17.2Hz), 3.40 (IH, dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.80 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.76-2.55 (4H, m), 1.90-1.70 (4H, m).
IR (neat, prosti amin) : 1650cm_1.
Izrač. za C20H2iCl3N2O2*HCl*0.5H2O: C, 50.76; H, 4.90; N,
5.92;
Najdeno: C, 50.58; H, 4.65; N, 5.83.
PRIMER 5
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolidinil)etil)-2-(4trifluorometilfenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidin s 66.6% donosom, po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
mp 172.8-177°C (HC1 sol) 2Η NMR (270MHz, prosti amin, CDCI3) δ 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.20 (6H, m), 5.57 (IH, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.00 (IH, d, J=13.9Hz), 3.81 (IH, d, J=13.9Hz), 3.30 (IH, dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.71 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.60-2.40 (4H, m), 1.80-1.50 (4H, m).
IR (neat, prosti amin): 3150, 1650cm_1.
Izrač. za C2iH23F3N2O2*HCl*H2O: C, 56.44; H,5.86;N, 6.27 Najdeno: C, 56.16; H, 5.77; N, 6.76.
PRIMER 6
N-Hidroksi-2-(1-naftil)-N-(1-(S)-Fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidina s 65.1% donosom, po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
mp 81.0-83.5°C 1H NMR (270MHz, prosti amin, CDCI3) δ 7.55-7.20 (13H, m), 5.59 (IH, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.43 (IH, d, J=14.7Hz), 4.10 (IH, d, J=15.0Hz), 3.31 (IH, dd, J=11.0, 12.1Hz), 2.65 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.55-2.35 (4H, m), 1.60-1.35 (4H, m).
IR (neat, prosti amin): 3150, 1650cm_1.
Izrač. za C24H26N2O2*HC1*1.2H2O: C, 66.64; H, 6.85; N, 6.48 Najdeno: C, 66.93; H, 6.50; N, 6.02.
PRIMER 7
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolidinil)etil)-2-(2, 4, 6trimetilfenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidina s 58.9% donosom, po podobnem postopku, kotj e opisan v primerih 2 in 3.
Mp 186-187.5°C (HC1 sol) XH NMR (270MHz, prosti amin, CDCl3)5 7.42-7.24 (6H, m), 6.82 (2H, s), 5.70-5.55 (IH, m), 3.86 (2H, br.s), 3.38 (IH, dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.74 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.70-2.55 (4H, m), 2.22 (9H, s), 1.85-1.75 (4H, m).
IR (neat, prosti amin): 3220, 1640cm_1.
Izrač. za C23H3oN202*HC1*1.3H2O: C, 64.79; H, 7.94; N, 6.57 Najdeno: C, 64.51; H, 7.48; N, 6.31.
PRIMER 8
N-Hidroksi-2-(4-piridil)-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidina s 67.9% donosom, po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
mp 186-187.5°C (HC1 sol) 1H NMR (270MHz, prosti amin, CDCI3) δ 8.46 (2H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.18 (8H, m), 5.61 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 3.91 (IH, d, J=14.3Hz), 3.77 (IH, d, J=13.9Hz), 3.33 (IH, dd, J=11.0, 12.1Hz), 2.68 (IH, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.57-2.40 (4H, m),
1.80-1.55 (4H, m). IR (neat, prosti amin): 1640cm_1.
PRIMER 9
2-(Benzo(b)furan-4-il)-N-hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(2-0-benzilhidroksilamino-2feniletil)pirolidina s 73.5% donosom, po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
Mp 186-187.5°C (HCl sol) 1H NMR (270MHz, prosti amin, CDCI3) δ 7.59 (IH, d, J=1.8Hz),
7.45- 7.20 (9H, m), 6.98 (IH, br.s), 5.58 (IH, dd, J=5.9, 10.6Hz), 4.24 (IH, d, J=13.6Hz), 3.91 (IH, d, J=13.6Hz),
3.28 (IH, dd, J=11.3, 11.7Hz), 2.60 (IH, dd, J=5.9, 12.5Hz),
2.45- 2.30 (4H, m), 1.60-1.30 (4H, m).
IR (neat, prosti amin) : 1650cm_1.
PRIPRAVA 2
1,4-Dijodo-2-(S)-(tetrahidropiraniloksi)butan
Premešani raztopini (S)-(-)-1, 2, 4-butanetriola (10.61g,
0.1 mol) v piridinu (100 ml) smo dodali p-toluensulfonil klorid (38.13g, 0.2 mol) po delih pri 0°C. Po 2 h mešanja smo reakcijsko zmes vlili v 10% vodno raztopino HCl, vključno z ledom, ter jo nato okisali na pH 2. Mešanico smo nato ekstrahirali z etil acetatom (150ml x 3). Združeni ekstrakt smo sprali s slanico, osušili na (Na2SO4) ter koncentrirali in tako pridobili 42.88 g brezbarvnega olja. Mešanico tega grobega ditosilata (42.88 g, 0.1 mol) ter NaJ (44.97g, 0.3mol) v acetonu (300ml) smo 5 ur refluksirali ob mešanju. Trden percipitat smo odstranili s filtracijo, nakar smo ta filtrat koncentrirali. Preostanek smo raztopili v etilnem acetatu ter ga sprali z Na2S2C>3 vodno raztopino in slanico. Po sušenju (Na2SO4) , smo topilo evaporirali, preostanek pa smo prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel 250g, heksan/etil acetat: 10/1) ter tako dobili 24.81g brezbarvnega olja. Mešanico tega olja (24.81g, 76.1mmol), 3, 4-dihidro-2H-pirana (21.9ml, 0.24mol) ter piridinijevega p-toluensulfonata (125mg) v CH2CI2 (lOOml), smo mešali pri sobni temperaturi 12h. Reakcijsko mešanico smo razredčili s CH2CI2 (lOOml), sprali z vodno raztopino NaHCCh, ter osušili (Na2SO4) . Evaporacija topila je dala 33.56 g bledo rumenega olja, ki smo ga prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel 250g, heksan/etil acetat: 20/1), ter tako dobili 28.75g (70.1% za 3 korake) brezbarvnega olja.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 4.80-4.75 (IH, m), 4.02-3.85 (1,H, m), 3.70-3.17 (6H,m), 2.27-2.01 (2H, m), 1.90-1.55 (6H, m).
PRIPRAVA 3
2-(R)-Fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidin1-il)etanol
Suspenzijsko mešanico 1, 4-Dijodo-2-(S)(tetrahidropiraniloksi)-butana (12.50 g, 30 mmol), R-(-)fenilglicinola (3.43g, 25mmol), ter K2CO3 (6.91g, 50mmol) v etanolu (50ml) smo refluksirali ob mešanju v trajanju 6h. Dobljeno belo snov smo odstranili s filtriranjem, nakar smo ta filtrat koncentrirali. Preostanek smo razredčili z vodno raztopino NaHCO3 (30ml), ter ekstrahirali z CH2CI2 (20ml x 3). PO sušenju (Na2SO4) smo topilo odparili, ter tako dobili 9.54g čistega rumenega olja, ki smo ga prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel 150g, CH2Cl2/MeOH:
20/1), ter dobili 7.22g (99%) brezbarvnega viskoznega olja. XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.37-7.27 (5H, m), 4.61-4.51 (IH,
m), 4.40-4 .28 (IH, m), 3.91-3.75 (3H, m), 3.55-3.42 (2H,
2.92-2.72 (IH, m), 2.70-2.57 (2H, m) , 2.55-2.25 (2H, m),
2.20-1.95 (IH, m), 1.93-1.60 (3H, m) , 1.60-1.45 (4H, m).
IR (neat): 3450cm_1.
PRIPRAVA 4
1-(S)-fenil-N-tetrahidropiraniloksi-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etilamin
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter O-tetrahidropiranilhidroksilamina (R. N. Warrener in E. N. Cain, Angew. Chem. Int. Edit., 1966, 5, 511) z 42.5% donosom v obliki rjavega olja po postopku, kot je opisan v pripravi 1.
NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.45- 7.25 (5H, m), 6.51 (IH, br.s),
4.80-4.73 (IH, m) , 4.65-4.55 (IH, m), 4.45-4.33 (IH, m) ,
4.28-4.15 (IH, m) , 4.00-3.75 (2H, m), 3.70-2.55 (9H, m) ,
2.30-2.05 (IH, m) , 1.90-1.35 (12H, m) .
PRIMER 10
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-tetrahidropiraniloksi-N-(2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 1-(S)-Fenil-N-tetrahidropiraniloksi -2-(3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etilamina ter 3, 4-diklorofenilocetne kisline s 69.8% donosom, v obliki čistega rjavega viskoznega olja po podobnem postopku kot je opisan v primerih 2 in 3.
mp 186-187.5°C (HCl sol) XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.43-7.15 (7.4H, m), 6.98-6.91 (0.6H, m), 5.69 (0.4H, dd, J=4.0, 11.0Hz), 5.58 (0.6H, dd, J=4.8, 11.4Hz), 5.35-5.20 (IH, m), 4.65-4.53 (IH, m), 4.414.21 (IH, m), 4.15-3.80 (4H, m), 3.68-3.10 (4H, m), 3.032.80 (2H, m), 2.70-2.35 (3H, m), 2.20-1-10 (13H, m).
IR (neat) : 1660cm_1.
PRIMER 11
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Mešanico 2-(3, 4-Diklorofenil)-N-tetrahidropiraniloksi-N-(2(3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamida (1.13 g, 1.96 mmol) in HCl plinsko nasičenega MeOH (4ml) v MeOH (20ml) smo mešali pri sobni temperaturi 7h. Topilo smo nato evaporirali. Preostanek smo naalkalili z nasičeno vodno raztopino NaHCO3, ekstrahirali z CH2CI2, ter nato osušili (Na2SO4) . Izhlapitev topila je dala 0.80g rjavega viskoznega olja, ki smo ga kristalizirali z dodatkom etra in s praskanjem. Kristalno snov smo ohladili s filtracijo ter jo sprali z etrom in tako dobili 377mg (47.1%) belega praška, mp 98.5-99.5°C.
XH NMR (270MHZ, CDCI3) δ 7.45-7.20 (7H, m), 7.14 (IH, dd, J=1.8, 9.9Hz), 5.62 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz), 5.00-3.00 (2H, skoraj raven br.s), 4.35-4.25 (IH, m), 3.85 (IH, d, J=14.3Hz), 3.73 (IH, d, J=13.9hZ), 3.38 (IH, dd, J=11.0, 12.5Hz), 2.95 (IH, dt, 1=5.1,, 8.8Hz), 2.73 (IH, d, J=10.6Hz), 2.65 (IH, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.51 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.40-2.27 (IH, m), 2.22-2.07 (IH, m), 1.651.50 (IH, m).
IR (nujol) : 3070, 1640cm_1.
MS m/z: 412 (M++4, 10.3), 410 (M++2, 85.7), 408(M+, 100), 304(8.6), 149(50.2), 114(22.7), 112(24.2).
(a) d=+102.9 (c=0.516, MeOH).
HCI sol: mp 65.5-67.0°C.
Izrač. za C2oH22Cl2N203*HCl*0.5H20: C, 52.82; H,5.32; N,6.16 Najdeno: C, 53.09; H, 5.29; N, 6.17.
PRIPRAVA 5 (R)-(-)-2-(4-Fluorofenil)glicinol
Ta je bil pripravljen iz 4-fluoro-D-a-fenilglicina ob 88% donosu po postopku, kot je opisan v D. A. Evans (Organic Synthesis, 68, 77).
2H NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.30 (2H, dd, J=5.5, 8.4Hz), 7.03 (2H, t, J=8.4Hz), 4.05 (IH, dd, J=4.4, 8.1Hz), 3.71 (IH, dd J04.4, 10.6Hz), 3.53 (IH, dd, J=8.4, 10.6Hz), 2.19 (3H, br.s).
IR (KBr) : 3350, 3280cm'1.
PRIPRAVA 6
2-(R)-(4-Fluorofenil)-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-1-il)etanol
Ta je bil pripravljen iz (R)-(-)-2-(4-fluorofenil)glicinola z 68.8% donosom, po podobnem postopku, kot je bil opisan v zgornji Pripravi 3.
ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 7.31-7.26 (2H, m), 7.03 (2H, dd,
J=8.4 , 8. 8Hz) , 4.65-4.51 (IH, m) , , 4.40-4.27 (IH, m), 3.90
3.75 (3H, m) , 3.55-3.40 (2H, m) , 2.90-2.70 (IH, m), 2.70-
2.50 (2H, m) , 2.50-2.35 (IH, m) , 2.30-1.95 (2H, m), 1.95-
1.60 (3H, m) , 1.60-1.45 (4H, m) .
IR (n eat) : 34 50 cm1.
PRIMER 12
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(1-(S)-(4-fluorofenil)etil-2-(3-(S) hidroksipirolid.in-1-il)-N-hidroksiacetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-(4-fluorofenil)-2-(3-(S)tetrahidropiranil-oksipirolidin-l-il)etanola ter 3, 4diklorofenilocetne kisline z 52.8% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.41-7.26 (4H, m), 7.12 (IH, dd, J=1.8, 8.1Hz), 6.99 (2H, dd, J=8.4, 8.8Hz), 5.60 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 4.35-4.25 (IH, m), 3.82 (IH, d, J=13.9Hz), 3.72 (IH, d, J=14.3Hz), 3.71 (IH, s), 3.58 (IH, s), 3.35 (IH, dd, J011.7, 12.1Hz), 3.00-2.90 (IH, m), 2.73 (IH, br.d J=11.0Hz), 2.58 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.51 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.37-2.10 (2H, m), 1.65-1.55 (IH, m).
IR (neat) :3200, 1640cm_1.
MS m/z: 426 (M+)
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C20H21Cl2FN2O3*HCl*0.7H2O: C, 50.43; H,4.95; N, 5.88 Najdeno: C, 50.80; H, 4.96; N, 5.45.
PRIMER 13
2- (4-Bromfenil) -N-Hidroksi-N- (2- (3- (S) -hidroksipirolidin-1il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-Fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola in 4bromofenilocetne kisline z 44.6 % donosom, po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11. ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 7.50-7.14 (9H, m), 5.61 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 4.28-4.22 (IH, m), 3.90 (IH, d, J=13.6Hz), 3.70 (IH, d, J=13.9hZ), 3.33 (IH, dd, J=11.0, 12.5Hz), 2.922.82 (IH, m), 2.72-2.64 (2H, m), 2.50 (IH, dd, J=5.5, 10.6hZ), 2.38-2.28 (IH, m), 2.20 (2H, br.s), 2.16-2.01 (IH, m) , 1.60-1.50 (IH, m).
IR (neat) : 3200, 1630cm_1.
MS m/z: 418 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C20H23BrN2O3*HCl*0.5H2O: C, 51.68; H, 5.42; N, 6.03. Najdeno: C, 51.75; H, 5.51; N, 5.71.
PRIMER 14
2- (3-Bromofenil) -N-hidroksi-N- (2- (3- (S) -hidroksipirolidin-1 il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-Fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 3bromofenilocetne kisline z 29.8% donosom po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11, zgoraj.
3Η NMR (270MHz, CDC13) δ 7.51-7.15 (9H, m), 5.62 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz), 4.28-4.20 (IH, m), 3.49 (IH, d, J=13.9Hz), 3.70 (IH, d, J=13.6Hz), 3.35 (IH, dd, J=11.4, 12.5Hz), 2.92
2.83 (IH, m), 2.70-2.62 (2H, m), 2.51 (IH, dd, J=5.1, 10.6Hz), 2.42 (2H, br.s), 2.38-2.28 (IH, m), 2.18-2.03 (IH, m), 1.60-1.46 (IH, m).
IR (neat) : 3200, 1630cm_1.
MS m/z: 418 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2oH23BrN203*HCl*H20: C, 50.70; H, 5.53; N, 5.91 Najdeno: C, 50.57; H, 5.58; N, 5.90.
PRIMER 15
2-(4-Fluorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin
1-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-Fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 4fluorofenilocetne kisline z 23.6% donosom po podobnem postopku, ki je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.22 (7H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 5.67-5.61 (IH, m), 4.34-4.22 (IH, m), 3.92 (IH, d, J=13.6Hz), 3.73 (IH, d, J=13.9Hz), 3.36 (IH, dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.96-2.86 (IH, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.58-2.48 (IH, m), 2.40-2.28 (IH, m), 2.24-1.70 (3H, m), 1.64-1.48 (IH, m) .
IR (neat) : 3400, 1630cm_1.
MS m/z: 358 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C2oH23FN203*HCl*4H20: C, 59.74; H, 6.22; N, 6.97 Najdeno: C, 59.81; H, 6.43; N, 6.88.
PRIMER 16
2-(3-Dimetoskifenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 3, 4dimetoskifenilocetne kisline z 10.6% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11. XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.22 (5H, m), 6.95-6.78 (3H, m), 5.70-5.60 (IH, m), 4.25-4.15 (IH, m), 3.91 (IH, d, J=13.9Hz), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.68 (IH, d,
J013.9Hz), 3.33 (IH, dd, J=11.4, 11.7Hz), 2.90-2.78 (IH, m), 2.74-2.60 (2H, m), 2.47 (IH, dd, J=5.1, 10.6Hz), 2.34-2.20 (IH, m), 2.14-1.98 (IH, m), 1.90 (2H, br.s), 1.50-1.36 (IH, m) .
IR (neat) : 3400, 1640cm_1.
MS m/z: 400 (M+) .
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C32H28N2O5*HC1*2.7H2O: C, 54.42; H, 7.14; N, 5.77 Najdeno: C, 54.31; H, 6.77; N 5.92.
PRIMER 17
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(3-trifluorometilfenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-Fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 3trifluorometilfenilocetne kisline z 18.9% donosom, po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
3H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.60-7.26 (9H, m), 5.75-5.65 (IH, m), 4.35-4.25 (IH, m), 3.99 (IH, d, J=14.3Hz), 3.86 (IH, d, J=14.3Hz), 3.54-3.38 (IH, m), 3.04-2.94 (IH, m), 2.84-2.40 (6H, m), 2.20-2.06 (IH, m), 1.70-1.55 (IH, m).
IR (neat): 3350, 1630cm_1.
MS m/z: 408 (M+H)+.
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C2iH23F3N2O3*HCl*l. 9H2O: C, 54.70; H, 5.64; N, 6.08 Najdeno: C, 54.83; H, 5.97; N, 6.21.
PRIMER 18
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(4-trifluorometilfenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 4trifluorometilfenilocetne kisline z 35.4% donosom po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
TH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.56 (2H, d, J=8.1Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33-7.26 (5H, m), 5.65 (IH, dd, J=5.9, 11.0Hz), 4.35-4.20 (IH, m), 3.99 (IH, d, J=14.3Hz), 3.85 (IH, d, J=13.9Hz), 3.41 (IH, dd, J=12.1, 12.5Hz), 3.00-2.90 (IH, m), 2.82-2.02 (7H, m), 1.64-1.50 (IH, m).
IR (neat) : 3100, 1650cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCI sol: mp 142.5-144.2°C
Izrač. za C2iH23F3N2O3*HCl*0.2H2O: C, 56.24; H, 5.48; N, 6.25 Najdeno: C, 56.27; H, 5.61; N, 6.08.
PRIMER 19
2-(4-Bifenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 4bifenilocetne kisline z 38.8% donosom po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.60-7.26 (14H, m), 5.66 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 4.20-4.14 (IH, m), 4.04 (IH, d, J=13.6Hz), 3.76 (IH, d, J=13.2Hz), 3.35 (IH, dd, J=10.3, 13.6Hz), 2.902.80 (IH, m), 2.73-2.63 (2H, m), 2.55-2.45 (IH, m), 2.352.22 (IH, m), 2.10-1.96 (IH, m), 1.90 (2H, br.s), 1.50-1.35 (IH, m) .
MS m/z:417(M+H)+.
HCI sol: mp 163.8-165.5°C
Izrač. za C26H28N2O3*HC1*5H2O: C, 67.60; H, 6.55; N, 6.06. Najdeno: C, 67.77; H, 6.42; N, 5.76.
PRIMER 20
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(4-nitrofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 4nitrofenilocetne kisline z 11.6% donosom po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 8.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.16 (5H, m), 5.74 (IH, dd, J=4.8, 10.3Hz), 4.46-4.38 (IH, m), 4.03 (IH, d, J=15.0Hz), 3.96 (IH, d, J=15.0Hz), 3.64-3.50 (IH, m), 3.20-3.10 (IH, m), 2.96 (IH, br.d, J=10.3Hz), 2.90-2.74 (3H, m), 2.66 (2H, br.s), 2.302.16 (IH, m), 1.84-1.70 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 1630cm_1.
MS m/z: 385 (M+)
HCI sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2oH23N305*HCl*l. 5H2O: C, 53.51; H, 6.06; N, 9.36. Najdeno: C, 53.71; H, 6.01; N, 9.11.
PRIMER 21
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(3-nitrofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 3nitrofenilocetne kisline z 11.6% donosom po podobnem postopku, kot je bil opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 8.17-8.08 (2H, m), 7.66-7.20 (7H, m), 5.64 (IH, dd, J=5.9, 11.0Hz), 4.38-4.30 (IH, m), 4.03 (IH, d, J=14.7Hz), 3.90 (IH, d, J=14.3Hz), 3.50-3.38 (IH, m), 3.06-2.94 (IH, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.66-2.56 (IH, m) 2.50-2.32 (IH, m), 2.20-2.04 (IH, m), 1.96 (2H, br.s), 1.70 1.50 (IH, m).
MS m/z: 386 (M+H)+.
HCl sol: mp 154.3-155.5°C.
Izrač. Za C20H23N3O5*HCl*0.3H2O: C, 56.22; H, 5.80; N, 9.83. Najdeno: C, 56.29; H, 5.80; N, 9.55.
PRIMER 22
2-(4-Klorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1 il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 4klorofenilocetne kisline z 49.4% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.20 (9H, m), 5.65 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 5.00-3.30 (2H, široki br.s), 4.35-4.25 (IH, m), 3.86 (IH, d, J=13.9Hz), 3.74 (IH, d, J=13.9Hz), 3.40 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.02-2.90 (IH, m), 2.75 (IH, br.d J=10.6Hz), 2.61 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.51 (IH, dd,
J=5.1, 10.3Hz), 2.40-2.25 (IH, m), 2.23-2.08 (IH, m), 1.651.50 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 1630cm_1.
MS m/z: 374 (M+)
HCl sol: mp 146.5-147.3°C
Izrač. za C20H23ClN2O3*HCl*0.3H2O: C, 57.64; H, 5.95; N, 6.72 Najdeno: C, 57.87; H, 5.88; N, 6.78.
PRIMER 23
2-(3-Klorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-1 il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 3klorofenilocetne kisline z 29.6% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
ΧΗ NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.34-7.20 (9H, m), 5.75-5.62 (IH, m), 4.35-4.25 (IH, m), 3.94 (IH, d, J=13.9Hz), 3.74 (IH, d, J=13.9Hz), 3.45 (IH, dd, J=9.5, 12.1Hz), 3.05-2.92 (IH, m), 2.80 (IH, br.d, J=10.6Hz), 2.77-2.30 (3H, m), 3.80-2.30 (2H, skoraj raven vrh), 2.23-2.06 (IH, m), 1.68-1.54 (IH, m).
IR (neat) : 3350, 1630ΟΙΠ’1.
Ms m/z : 374 (M+) .
HC1 sol: mp 113.2-114.3°C.
Izrač. za C2oH23C1N203*HC1*0.4H2O: C, 57.40; H, 5.97; N,6,69; Najdeno: C, 57.79; H, 5.84; N, 6.74.
PRIMER 24
2-(2-Klorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidinl-il) -1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2klorofenilocetne kisline z 31.2% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
7Η NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.16 (9H, m), 5.85-5.70 (IH, m), 4.44-4.34 (IH, m), 4.14 (IH, d, J=16.1Hz), 3.91 (IH, d, J=16.lHz), 3.68-3.48 (IH, m), 3.24-3.10 (IH, m), 2.98-2.40 (6H, m), 2.34-2.18 (IH, m), 1.86-1.70 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 1640cm_1.
MS m/z: 374 (M+) .
HCl sol: mp 146°C.
Izrač. za C2oH23C1N203*HC1*H20: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52; Najdeno: C, 56.18; H, 6.00; N, 6.55.
PRIMER 25
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(2, 3, 5-triklorofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 3, 533 triklorofenilocetne kisline z 51.6% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.26 (6H, m), 7.14 (IH, d, J=2.2Hz), 5.70 (IH, dd, J=4.8, 11.0Hz), 4.48-4.30 (IH, m), 4.20-3.00 (2H, široki br.s), 4.06 (IH, d, J=16.5Hz), 3.90 (IH, d, J=16.1Hz), 3.50 (IH, dd, J=11.4, 12.1Hz), 3.20-3.10 (IH, m), 2.86 (IH, br.d, J=10.3Hz), 2.75-2.60 (2H, m), 2.55 2.35 (IH, m), 2.35-2.20 (IH, m), 1.85-1.70 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 1640cm_1.
MS m/z: 444 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C2oH2iCl3N203*HCl*H20: C, 48.21; H, 4.86; N, 5.62. Najdeno: C, 48.56; H, 5.17; N, 5.40.
PRIMER 26
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidxoksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(2, 4, 6-triklorofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 4, 6triklorofenilocetne kisline z 14.0% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
1H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.50-7.26 (7H, m), 5.60 (IH, dd, J=4.8, 11.4Hz), 4.47-4.38 (IH, m), 4.19 (2H, s), 3.49 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.25-2.20 (2H, m), 1.90-1.70 (IH, m). IR(KBr): 3450, 1640cm_1.
MS m/z: 442 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2oH2iCl3N203*HCl*0.2H2O: C, 49.65; H,4.67; N,5.79. Pridobljeno pa je bilo: C, 49.42; H, 4.39; N, 5.96.
PRIMER 27
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(2, 4, 6-trimetilfenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 4, 6trimetilfenilocetne kisline z 67.8% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.25 (5H, m), 6.81 (2H, s), 5.80-5.65 (IH, m), 4.40-4.30 (IH, m), 3.86 (2H, s), 3.49 (IH, dd, J=11.7, 13.2Hz), 3.20-3.10 (IH, m), 2.80 (IH, br.d, J=10.3Hz), 2.65-2.50 (2H, m), 2.35-2.25 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.18 (6H, s), 1.90-1.65 (IH, m), 1.65-1.50 (IH, m).
IR (neat) : 3250, 1630cm_1.
MS m/z: 382 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C23H3oN203*HC1*0.2H2O: C, 64.01; H, 7.57; N, 6.49. Najdeno: C, 64.08; H, 7.85; N, 6.61.
PRIMER 28
2-(2, 3-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 3diklorofenilocetne kisline z 56% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
1H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.50-7.05 (8H, m), 5.69 (IH, dd, J05.1, 11.4Hz), 5.00-3.00 (2H, skorajda ravna br.s), 4.454.35 (IH, m), 4.10 (IH, d, J=16.1Hz), 3.92 (IH, d,
J=16.lHz), 3.48 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.20-3.10 (IH, m), 2.82 (IH, d, J=10.3Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.45-2.20 (2H, m), 1.80-1.70 (IH, m).
IR (neat) :3200, 1640cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCl sol: mp 155.3-158.1°C
Izrač. zaC2QH22Cl2N2O3*HCl: C, 53.89; H, 5.20; N, 6.28.
Najdeno: C, 53.72; H, 5.24; N, 6.16.
PRIMER 29
2-(2,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 4diklorofenilocetne kisline z 71.9% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.15 (8H, m), 5.69 (IH, dd, J=5.1, 11.4Hz), 6.50-4.50 (2H, skoraj ravna br.s), 4.35-4.25 (IH, m), 4.00 (IH, d, J=16.1Hz), 3.86 (IH, d, J=16.lHz),
3.47 (lH,dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.20-3.10 (IH, m), 2.83 (IH, d, J=10.6Hz), 2.61 (2H, dd, J=5.5, 21.1Hz), 2.45-2.20 (2H, m), 1.80-1.65 (IH, m).
IR (neat) : 3200, 1635cm-1.
MS m/z: 408 (M+)
HCl sol: mp 149-151.5°C
Izrač. za C2oH22Cl2N203*HCl*0.2H20: C, 53.46; H,5.25; N, 6.23. Najdeno: C, 53.46; H, 5.19; N, 6.19.
PRIMER 30
2-(2, 5-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il) -1- (S) -feniletil) anot-ami h
Ta je bil pripravljen iz 2-(R)-fenil-2-(3-(S)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola ter 2, 5diklorofenilocetne kisline z 56.3% donosom po podobnem postopku, kot je opisan v zgornji Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.15 (8H, m), 5.69 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 5.60-4.50 (2H, skoraj ravna br.s), 4.35-4.25 (IH, m), 4.03 (IH, d, J=16.1Hz), 3.86 (IH, d, J=16.1Hz),
3.47 (IH, t, J=11.7Hz), 3.20-3.10 (IH, m), 2.82 (IH, d, J=10.6Hz), 2.63 (2H, dd, J=5.1, 12.1Hz), 2.45-2.20 (2H, m), 1.85-1.70 (IH, m).
IR (neat) :3200, 1635cm_1.
MS m/z: 408 (M+)
HCl sol: 157.5-158.2°C
Izrač. za C2oH22Cl2N203*HCl*0.2H2O: C, 53.46; H,5.25; N,6.23. Najdeno: C, 53.35; H, 5.21; N, 6.14.
PRIPRAVA 7
2-(3-(S)-Metoksimetiloksipirolidin-l-il)-2-(R)-feniletanol
Premešani raztopini (S)-(-)-butandirola (10.6g, O.lmol) v piridinu (50ml), smo dodali p-toluensulfonil klorid (38.13g, 0.2mol) po delih pri 0°C (ledena kopel). Po 1 uri mešanja smo reakcijsko mešanico zlili v c-HCl vodno raztopino vključno z ledom, ter okisali na pH2. Mešanico smo nato ekstrahirali z etil acetatom (lOOml x 3). Združeni ekstrakt smo sprali s slanico, posušili (Na2SO4) ter ga koncentrirali in tako pridobili 36.22g bledo rjavega olja. Zmešani raztopini smo tega grobega ditosilata (36.22g) in metilala (50ml) smo dodali P2O5 (20g). Po lh mešanja smo reakcijski mešanici dodali še lOg P2O5. Po 2h nadaljnjega mešanja smo ločili CH2C12 sloj. Preostalo temno rjavo trdno snov smo nato sprali s CH2C12. Združeni CH2C12 sloj smo sprali z vodno raztopino NaHCC>3, osušili (Na2SO4) , ter ga koncentrirali in tako pridobili 38.51g rjavega viskoznega olja. Mešanico tega olja (38.51g, 84mmol), (R)-(-)-2-fenilglicinola (10.97g,
80mmol), ter trietilamina (23mmol, 160mmol) v etanolu (40ml) smo ob mešanju 15 ur refluksirali. Topilo smo nato evaporirali, preostanek pa raztopili v CH2C12 (200ml), sprali z vodno raztopino NaHCO3 in slanico, osušili na Na2SO4 ter koncentrirali in tako pridobili 28.43g rjavega viskoznega olja. Olje smo prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel 200g, CH2Cl2/metanol: 40/1 do 20/1) ter pridobili 9.74g (48.4%) čistega rjavega viskoznega ol ja.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.25 (5H, m), 4.62 (IH, d, J=7.0Hz), 4.58 (IH, d, J=6.6Hz), 4.26-4.18 (IH, m), 3.92 (IH, dd, J=6.2, 11.0Hz), 3.82 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz), 3.54 (2H, t, J=5.9Hz), 3.33 (3H, s), 2.93 (IH, br.s), 2.85-2.66 (3H, m), 2.56-2.47 (IH, m), 2.16-2.02 (IH, m=, 1.88-1.77 (IH, m) .
PRIMER 31
2-)2, 6-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)ačetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in 2, 6-diklorofenilocetne kisline z 47.2% donosom, po enakem postopku kot je opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.50-7.25 (7H, m), 7.20-7.10 (IH, m), 5.71 (IH, dd, J=5.1, 11.4Hz), 5.40-3.70 (2H, skoraj ravna br.s), 4.50-4.40 (IH, m), 4.25 (2H, s), 3.50 (IH, dd, J=11.0, 12.5Hz), 3.28-3.15 (IH, m), 2.87 (IH, d, J=10.3Hz), 2.75-2.55 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m), 1.90-1.70 (IH, m).
IR (KBr) : 3400, 1640cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCI sol: mp 95.5-96.8°C.
Izrač. za C2oH22Cl2N203*HCl*0.5H2O: C, 52.82; H,5.32; N,6.16. Najdeno: C, 52.61; H, 5.13; N, 6.10.
PRIMER 32
2-(3, 5-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 5-diklorofenilocetne kisline s 47.8% donosom, po podobnem postoplu, kot je opisan v Pripravi 4, v Primerih 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.15 (8H, m), 5.63 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz), 4.50-3.00 (2H, skoraj ravna br.s), 4.40-4.28 (IH, m), 3.87 (IH, d, J=14.3Hz), 3.71 (IH, d, J=14.3Hz),
3.39 (IH, dd, J=11.4, 12.1Hz), 3.05-2.95 (IH, m), 2.74 (IH, d, J=11.0Hz), 2.65 (IH, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.54 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.45-2.30 (IH, m), 2.25-2.10 (IH, m), 1.701.55 (IH, m).
IR (neat) : 3350, 1650cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C2oH22Cl2N203*HCl*2H20: C, 49, 86; H, 5.65; N, 5.81. Najdeno: C, 49.49; H, 5.53; N, 5.59.
PRIMER 33
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(2, 3, 6-triklorofenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in 2, 3, 6-triklorofenilocetne kisline s 46.7% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.45-7.20 (7H, m), 5.69 (IH, dd,
J=4 . 8, 11.0Hz) , 5. 00-3.50 (2H, skoraj ra vna br.s), 4.50-4.40
(IH, m), 4.29 (2H, s), 3.49 (IH, t, J=ll .7Hz ), 4.50-4.40
(IH, m), 4.29 (2H, s), 3.49 (IH, t, J=ll .7Hz ), 3.25-3.15
(IH, m) , 2.85 (IH, d, J=10.3Hz), 2.70-2. 60 ( 2H, m), 2.45-
2.20 (2H, m), 1.90 -1.70 (IH, m).
IR ( KBr): 3400 , 16 40 cm-1.
MS m/z: 442 (M+) .
HC1 sol: mp 102-103°C.
Izrač. za C2oH2iCl3N203*HCl*H20: C, 48.21; H, 4.86; N, 5.62. Najdeno: C, 48.40; H, 4.64; N, 5.52.
PRIMER 34
2-(Benzo(b)furan-4-il)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin 1-il)-2-(R)-feniletanola in 4-benzo(b)furanocetne kisline z 57.5% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.64 (IH, dd, J=2.2Hz), 7.50-7.25 (7H, m), 7.14 (IH, d, J=7.3Hz), 6.84 (IH, dd, J=0.7, 2.2Hz) 5.61 (IH, dd, J=5.5, 11.4Hz), 4.24 (IH, d, J=13.6Hz), 4.053.95 (IH, m), 3.91 (IH, d, J=13.2Hz), 3.31 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 2.75-2.65 (IH, m), 2.63-2.50 (2H, m), 2.30 (IH, dd J=5.1, 10.3Hz), 2.20-2.10 (IH, m), 2.00-1.85 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 1635cm_1.
MS m/z: 380 (M+) .
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C22H24N2O4*HCl*l. 1H2O: C, 60.51; H, 6.28; N, 6.41. Najdeno: C, 60.31; H, 5.98; N, 6.47.
PRIMER 35
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(l-tetralon-6-il)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin 1-il)-2-(R)-feniletanola in )l-tetralon-6-il)ocetne kisline z 59.4% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.96 (IH, d, J=8.1Hz), 7.40-7.18 (7H, m), 5.66 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz), 4.30-4.20 (IH, m), 3.49 (IH, d, J=14.3Hz), 3.81 (IH, d, J=13.9Hz), 3.80-2.00 (2H, skoraj ravna br.s), 3.40 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.00-2.85 (3H, m), 2.80-2.50 (5H, m), 2.45-2.30 (IH, m), 2.20-2.05 (3H, m), 1.65-1.50 (IH, m).
IR (neat): 3400, 1680, 1640cm'1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C24H28N2O4*HC1*1.2H2O: C, 61.78; H, 6.78; N, 6.00. Najdeno: C, 61.60; H, 6.59; N, 6.35.
PRIMER 36
2-(3, 4-Dimetilfenil)-N-hidroksi-N-(3-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin 1-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 4-dimetilfenilocetne kisline z 66.8% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.25 (5H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 5.66 (IH, dd, J=5.1, 11.4Hz), 4.25-4.10 (IH, m), 3.87 (IH, d, J=13.9Hz), 3.67 (IH, d, J=13.9Hz), 3.00-2.85 (IH, m), 2.71 (IH, d, J=9.9Hz), 2.55 (IH, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.42 (IH, dd, J=5.1, 9.9Hz), 2.35-2.05 (9H, m, vključuje vsak 3H, s, pri 2.22 in 2.21ppm), 1.80-1.35 (2H, m).
IR (neat) : 3350, 1630cm_1.
MS m/z: 368 (M+) .
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C22H28N2O3*HC1*1.8H2O: C, 60.42; H, 7.51; N, 6.41. Najdeno: C, 60.51; H, 7.71; N, 6.29.
PRIMER 37
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(R)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin 1-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 4-diklorofenilocetne kisline z 32.8% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.25 (7H, m), 7.13 (IH, dd, J=1.5, 8.1Hz), 5.61 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 5.00-3.90 (2H, skoraj ravna br.s), 4.45-4.35 (IH, m), 3.85 (IH, dd, J=14.7Hz), 3.77 (IH, dd, J=11.0, 12.5Hz), 2.89 (IH, dd,
J=4.7, 8.4Hz), 2.80-2.60 (3H, m), 2.45-2.35 (IH, m), 2.152.00 (IH, m), 1.80-1.65 (1, m).
IR (KBr): 3450, 3250, 1640cm-1.
MS m/z: 408 (M+) .
HC1 sol: mp 125.5-126.0°C.
(a)D=-95.4° (c=0.218, metanol)
Izrač. za C20H22CI2N2O3: C, 58.69; H, 5.42; N, 6.84.
Najdeno: C, 58.51; H, 5.42; N, 6.70.
PRIMER 38
2-(3, 4-Difluorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 4-difluorofenilocetne kisline z 47.2% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.25 (5H, m), 7.18-6.95 (3H, m), 5.65 (IH, dd, J=5.5, 11.4Hz), 5.00-3.90 (2H, skoraj ravna br.s), 4.35-4.25 (IH, m), 3.82 (IH, d, J=14.3Hz), 3.74 (IH, d, J=14.3Hz), 3.40 (IH, dd, J=10.6, 13.2Hz), 2.95 (IH, dt, J=4.4, 8.8Hz), 2.75 (IH, d, J=10.6Hz), 2.61 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.51 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.40-2.10 (2H, m) , 1.70-1.50 (IH, m).
IR (neat) : 3350, 3250, 1630cm_:L.
MS m/z: 376 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C2oH22F2N203*HC1*0.5H2O: C, 56.94; H, 5.73; N, 6.64. Najdeno: C, 57.21; H, 6.07; N, 6.63.
PRIMER 39
2-(Benzo(b)tiofen-4-il)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in (benzo(b)tiofen-4-il)ocetne kisline z 48.8% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.79 (IH, d, J=7.7Hz), 7.66 (IH, d, J=5.5Hz), 7.50-7.20 (8H, m), 5.60 (IH, dd, J=5.5, 11.4Hz), 4.60-3.20 (2H, skoraj ravna br.s), 4.32 (IH, d, J=13.6Hz), 4.01 (IH, d, J=13.6Hz), 4.00-3.90 (IH, m), 3.3O(1H, dd, J=11.7, 12.1Hz), 2.70-2.45 (3H, m), 2.88 (IH, dd, J=5.1, 10.3Hz), 2.20-2.10 (IH, m), 1.95-1.80 (IH, m), 1.20-1.05 (IH, m) .
IR (neat): 3400, 3200, 1630cm-1.
MS m/z: 396 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C22H24N2O3S*HCl*0.5H2O: C, 59.79; H, 5.93; N, 6.34. Najdeno: C, 59.85; H, 6.09; N, 6.27.
PRIMER 40
N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(3, 4-metilendioksifenil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin1-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 4-metilendioksifenilocetne kisline z 59.7% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.25 (5H, m), 6.85-6.70 (3H, m), 5.92 (2H, s), 5.66 (IH, dd, J=5.5, 11.4Hz), 4.50-3.30 (2H, skoraj ravna br.s), 4.30-4.20 (IH, m), 3.86 (IH, d, J=13.6Hz), 3.64 (IH, d, J=13.9Hz), 3.39 (IH, t, J=12.1Hz), 3.05-2.95 (IH, m), 2.72 (IH, d, J=10.3Hz), 2.59 (IH, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.58 (IH, dd, J=5.5, 10.3Hz), 2.35-2.10 (2H, m) , 1.65-1.50 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 3250, 1630cm_1.
MS m/z: 384 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C21H24N2O5*HC1*4H2O: C, 56.54; H, 6.28; N, 6.28. Najdeno: C, 56.74; H, 6.38; N, 5.89.
PRIMER 41
2-(3, 5-difluorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidinl-il)-2-(R)-feniletanola in 3, 4-difluorofenilocetne kisline z 40.0% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Pripravi 4, Primera 10 in 11.
IH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.25 (5H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1Hz), 6.72-6.64 (IH, m), 5.65 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 5.30-4.20 (2H, skoraj ravna br.s), 4.40-4.30 (IH, m), 3.86 (IH, d, J=14.3Hz), 3.74 (IH, d, J=14.3Hz), 3.41 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.10-2.95 (IH, m), 2.76 (IH, d, J=10.6Hz), 2.61 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.52 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.40-2.10 (2H, m), 1.70-1.55 (IH, m).
IR (neat) : 3350, 3200, 1630cm_1.
MS m/z: 376 (M+) .
HC1 sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C20H22F2N2O3*HCl*0.5H2O: C, 56.94; H, 5.73; N, 6.64. Najdeno: C, 57.01; H, 5.93; N, 6.45.
PRIPRAVA 8 l-Benzil-3-(R)-tetrahidropiraniloksipirolidin
Premešani raztopini (R) - ( + )-l-benzil-3-pirolidinol (5.00g, 28mmol), ter D-kamfot-10-žveplove kisline (6.97g, 30mmol) v CH2C12 (lOml), smo dodali 3, 4-Dihidro-2H-piran (20ml), pri sobni temperaturi, nakar smo to reakcijsko mešanico mešali 14 ur (v večini primerov se je reakcija končala po umirjenju eksotermne reakcije). Reakcijsko mešanico smo nato razredčili z CH2C12 (lOOml), sprali z vodno raztopino NaHCO3, osušili (Na2SC>4) , ter jo koncentrirali in pridobili rjavo olje. Tega smo nato prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel: 200g, CH2Cl2/MeOH:40/1 kot eluent) ter dobili 8.78g (97.6%) željene spojine v obliki rjavega olja.
7Η NMR (270MHz, CDC13) δ 7.34-7.22 (5H, m), 4.61 (0.5H, dd, J=2.9, 4.4Hz), 4.54 (0.5H, dd, J=2.9, 4.4Hz), 4.42-4.31 (IH, m), 3.90-3.79 (IH, m), 3.67 (IH, d, J=12.8Hz), 3.59 (0.5H, d, J=12.8Hz), 3.58 (0.5H, d, J=12.8Hz), 3.50-3.40 (IH, m), 2.88 (0.5H, dd, J=6.6, 10.3Hz), 2.74-2.45 (3.5H, m), 2.252.05 (IH, m), 1.95-1.45 (7H, m).
PRIPRAVA 9
3-(R)-Tetrahidropiraniloksipirolidin
Mešanico l-benzil-3-(R)-tetrahidropiraniloksipirolidina (8.78g, 27.3mmol), ter Pearlman-ovega katalizatorja (3.50g) v MeOH (lOOml) smo mešali pod vodikovo atmosfero pri sobni temperaturi v trajanju 4h. Po odstranitvi katalizatorja s filtracijo skozi diatomejsko zemljo Celite, smo filtrat koncentrirali in tako dobili 5.74 g čistega, bledo rjavega olja. Tega smo nato uporabili v reakciji brez prečiščevanja. 1H NMR (270MHz, CDC13) δ 4.62 (IH, br.s), 4.45-4.30 (IH, m), 3.90-3.80 (IH, m), 3.55-3.45 (IH, m), 3.20-2.80 (5H, m), 2.00-1.40 (8H, m).
PRIPRAVA 10
1-(S)-Fenil-2-(3-(R)-tetrahidropiraniloksipirolidin-1il)etanol ter 2-(R)-Fenil-2-(3-(R)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanol
Mešanico 3-(R)-tetrahidropiraniloksipirolidina (1.43g, 8.32mmol) ter (S)-(-)-stiren oksida (l.OOg, 8.32mmol) v EtOH (lOml) smo refluksirali ob mešanju lh. Evaporacija topila je dala 3.098g rjavega olja, ki smo ga nato prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel: lOOg, CH2Cl2/MeOH:40/1 do 15/1 kot eluent), ter tako pridobili 1.68 (69.3%) čistega svetlo rjavega olja, kjer sta bili v razmerju 2 proti 1 zmešani naslovni spojini v katerih je prevladovala 1—(S)— Fenil-2-(3-(R)-tetrahidro-piraniloksipirolidin-l-il)etanol.
1H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.25 (5H, m), 4.72 ter 4.68 (skupaj 0.67H, app. Vsak d, J=2.6, OCHO), 4.63-4.55 (IH, m, PhCHOH ter OCHO), 4.43-4.25 (IH, m, OCHCH2N), 3.89-3.81 (1.67H, m), 3.52-3.46 (1.33H, m), 2.88-2.47 (5.33H, m), 2.15-1.90 (2H, m), 1.86-1.66 (3H, m), 1.58-1.51 (4H, m).
PRIMER 42
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(1-(S)-fenil-2-(3-(R)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etil)-Ntetrahidropiraniloksiacetamid
Premešani raztopini 1-(S)-fenil-2-(3-(R)tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etanola (1.67g,
5.73mmol) in Et3N smo po kapljicah dodali mezil klorid (0.53ml, 6.88mol) pri 0°C. Reakcijsko mešanico smo nato pri sobni temperaturi mešali 16 ur. Rekacijsko mešanico smo nato sprali z nasičeno vodno raztopino NaHCO3, in slanico, osušili (Na2SO4) , ter koncentrirali in tako pridobili 2.02g rjavega olja. To olje smo nato uporabili za naslednjo reakcijo brez prečiščevanja.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.42-7.30 (5H, m), 4.94 (IH, dd, J=5.9, 8.1Hz, PhCHCl), 4.60 in 4.52 (skupaj IH, vsak m, OCHO), 4.35-4.31 (IH, m, OCHCH2N) , 3.88-3.82 (IH, m), 3.483.45 (IH, m), 3.25-3.17 (IH, m), 3.02-2.69 (3H, m), 2.662.50 (3H, m), 1.88-1.67 (3H, m), 1.56-1.51 (4H, m).
Mešanico grobega derivata klorida (2.02g, 5.73mmol) ter 0tetrahidropiranil)hidroksamina (0.806g, 6.88mmol) v EtOH (lOml) smo refluksirali ob mešanju 0.5 h. Reakcijsko mešanico smo nato koncentrirali, razredčili z CH2C12 (30ml), sprali z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in slanico, osušili (Na2SO4) ter koncentrirali, s čimer smo pridobili 2.59g rjavega olja. To olje smo nato uporabili v naslednji reakciji brez prečiščevanja.
Mešanico zgoraj omenjenih grobih derivatov (3.59g,
5.73mmol), 3, 4-diklorofenilocetno kislino (1.41g, 6.88mmol) ter l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (okrajšano kot WSC, 1.32g, 6.88mmol) v CH2CI2 (15ml) smo mešali pri sobni temperaturi 0.5h. Reakcijsko mešanico smo nato sprali z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in slanico, osušili (Na2SO4) ter koncentrirali in tako pridobili 4.12g rjavega olja. To olje smo nato prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel: lOOg, CH2Cl2/MeOH:50/1 do 40/1 kot eluent), ter tako pridobili 2.22g (67.1%) bledo rumenega olja.
PRIMER 43
2-(3, 4-diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(R)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid
Mešanico zgoraj omenjenega amidnega derivata (2.20g, 3.81mmol) in HCl plina, ki je vseboval MeOH (lOml), smo mešali lh pri sobni temperaturi. Reakcijsko mešanico smo nato koncentrirali, naalkalili z vodno raztopino NH3, ter ekstrahirali z CH2C12 (30ml). Ekstrakt smo sprali s slanico, osušili (Na2SO4) , ter koncentrirali in tako dobili svetlo rjav prašek. Tega smo zbrali s filtracijo in sprali s heksanom, s čimer smo dobili 1.117g (71.6%) svetlo rumenega praška.
XH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.41-7.28 (7H, m), 7.13 (IH, dd, J=1.8, 8.4Hz), 5.61 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 4.50-3.50 (2H, skoraj ravna br.s), 4.40-4.35 (IH, m), 3.84 (IH, d, J=14.7Hz), 3.77 (IH, d, J=14.3Hz), 3.38 (IH, dd, J=11.0, 12.1Hz), 2.94-2.85 (IH, m), 2.74-2.63 (3H, m), 2.44-2.35 (IH, m), 2.15-2.01 (IH, m), 1.80-1.65 (IH, m).
IR (KBr) : 3250, 1650cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCl sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C20H22Cl2N2O*HCl*0.8H2O:C, 52.20; H, 5.39; N, 6.09. Najdeno: C, 52.22; H, 5.39; N, 6.12.
PRIMER 44
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(R) hidroksipirolidin-l-il)-1-(R)-feniletil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 3-(R)-tetrahidropiraniloksipirolidina in (R)-(+)-stiren oksida s 33.3% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v primerih 3 do 5.
NMR (270MHz, CDC13) δ 7.38 (IH, d, J=8.4Hz), 7.36-7.25 (6H, m), 7.13 (IH, dd, J=1.8, 8.1Hz), 5.64 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 5.00-3.50 (2H, skoraj ravna br.s), 4.35-4,25 (IH, m), 3.84 (IH, d, J=14.3Hz), 3.73 (IH, d, J=13.2Hz), 3.40 (IH, dd, J=11.4, 12.5Hz), 3.05-2.95 (IH, m), 2.74 (IH, br.d, J=10.3Hz), 2.62 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.51 (IH, dd,
J=5.5, 10.6Hz), 2.40-2.25 (IH, m), 2.25-2.10 (IH, m), 1.ΙΟΙ.55 (IH, m) .
IR (KBr): 3400,3200, 1640cm_1.
MS m/z: 408 (M+) .
HCI sol: amorfna trdna snov.
Izrač. za C20H22Cl2N2O3*HCl*0.5H2O: C, 52.82; H,5.32; N, 6.16. Najdeno: C, 52.71; H, 5.59; N, 6.15.
PRIPRAVA 11 (S)-1-(3-Metilfenil)-1, 2-etandiol
Mešanico 3-metilstirena (1.69ml, 12.7mmol), ter AD-mix-a (17.78g, 12.7mmol) v vodi (65ml) in t-BuOH (65ml), smo pri 0°C mešali 3.5h. Tej reakcijski mešanici smo nato dodali Na2SO3 (20g), nakar smo mešanico pri sobni temperaturi mešali še lh. Reakcijsko mešanico sprali s slanico, osušili (Na2SO4), ter koncentrirali in tako dobili 2.07 g svetlo rjavega olja, ki smo ga s stolpično kromatografijo prečistili (silikagel: IlOg, etil acetat/heksan: 3/2) in pridobili 1.89g (98%) željenega produkta v obliki svetlo rjavega olja.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.24 (IH, dd, J=7.3, 7.7Hz), 7.197.09 (3H, m), 4.77 (IH, dd, J=3.7, 8.1Hz), 3.74 (IH, dd,
J=3.7, 11.4Hz), 3.65 (IH, dd, J=8.1, 11.4Hz), 2.82 (IH, br.s), 2.35 (3H, s), 1.77 (IH, br.s).
PRIPRAVA 12 (S)-1-(3-Metilfenil)-l,2-etandiol-2-tozilat
Premešani raztopini (S)-1-(3-metilfenil)-1, 2-etandiola (1.78g, 11.7mmol) v piridinu (35ml), smo dodali ptoluensulfonil klorid (2.46g, 12.9mmol), ter 4dimetilaminopiridin (1.58g, 12.9mmol) pri 0°C, nakar smo reakcijsko mešanico pri tej temperaturi mešali 17 h. Reakcijsko mešanico smo nato okisali z vodno raztopino 6N HCl, ter ekstrahiali z CH2CI2. Ekstrakt smo nato sprali z vodo in slanico, osušili (Na2SO4) , ter koncentrirali in tako pridobili 3.02 g rumenega olja, ki smo ga še prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel: lOOg, etil acetat/heksan: 1/9 do 1/3) in tako dobili 2.63g (73%) želj enega produkta v obliki rumenega olja. Optična čistost tega je bila 97% ee s HPLC, ob uporabi kiralne stacionarne fazo (kiralni pak AS, Daicel Chemical Industries, eluiran z n-heksanom/EtOH:98.2, detekcijski čas: 55min za (R)-izomera 59-min za (S)-izomera).
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1Hz), 7.22 (IH, dd, J=7.7, 8.1Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 4.94 (IH, ddd, J=2.9, 2.9, 8.4Hz), 4.15 (IH, dd, J=2.9, 10.3Hz), 4.04 (IH, dd, J=8.4, 10.3), 2.54 (IH, br.d, J=2.9Hz), 2.45 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.58 (3H, s).
PRIPRAVA 13
2-(3-(S).Metoksimetiloksipirolidin-l-il)-1-(S)-(3metilfenil)-etanol in 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin-lil) -2-(R)-(3-metilfenil)etanol
Mešanico (S)-1-(3-metilfenil)-1,2-etandiola 2-tozilata (2.63g, 8.59mmol), (S)-3-metoksimetiloksipirolidina (1.24 g 9.45 mmol), ter K2CO3 (1.31 g, 9.45 mmol) v etanolu (25 ml) smo refluksirali ob mešanju 2 h. Po odstranitvi topila s pomočjo izparjevanja, smo preostanek razredčili z vodo in ekstrahirali s CH2CI2. Ekstrakt smo nato sprali s slanico, osušili (Na2SO4) ter koncentrirali in tako dobili 2.11 g rjavega olja, ki smo ga prečistili s stolpično kromatografijo (silikagel: IlOg, CH2Cl2/MeOH: 15/1 do 10/1) ter tako pridobili 1.72g (76%) 3 proti 2 mešanico željenih produktov v obliki svetlo rjavega olja.
PRIMER 45
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(2-(3-(S)-metoksimetil pirolidin-lil) -(S)-3-metilfenil)etil-N-tetrahidropiranilokiacetamid
Ta je bil pripravljen iz mešanice 2-(3-(S)metoksimetoksilpirolidin-l-il)-1-(S)-(3-metilfenil)etanol ter 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin-l-il)-2-(R)-(3metilfenil)etanola ob 60% donosu, po podobnem postopku, kot je opisan v Primeru 4.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.39 (0.5H, d, J=1.8Hz), 7.35 (0.5H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.02 (5.5H, m), 6.96 (0.5H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 5.65 (0.5H, dd, J=5.1, 11.4Hz, PhCHN), 5.52 (0.5H, dd, J=4.8, 11.0, PhCHN), 5.30-5.20 (IH, m, NOCHO), 4.64 (0.5H, d, J=6.6Hz, OCH2O) , 4.63 (0.5H, d, J=7.0Hz, OCH2O) , 4.61 (0.5H, d, J=6.6Hz, OCH2O) , 4.60 (0.5H, d, J=6.6Hz,
OCH2O) ,4.30-4.20 (0.5H, m, OCHCH2N) , 4.06-3.85 (3H, m),
3.56-3.36 (1.5H, m), 3.35 (1.5H, s, Ome), 3.34 (1.5H, s, Orne), 3.24-3.10 (0.5H, m), 3.01-2.80 (2H, m), 2.66-2.40 (3H, m), 2.34 (1.5H, s), 2.28 (1.5H, s), 2.15-1.5 (8H, m).
PRIMER 46
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(2-(3-(S)-metoksimetil pirolidin-lil) -(S)-3-metilfenil)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetoksilpirolidin1-il)-1-(S)-(3-metilfenil)etil-N-tetrahiudropiraniloksiacetamideina ob 60% donosu, po podobnem postopku, kot je opisan v Primeru 5.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.42-7.05 (7H, m), 5.59 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz, PhCHN), 4.35-4.25 (IH, m, CHOH), 3.85 (IH, d, J=14.3Hz, COCH2Ph) , 3.74 (IH, d, J=15.8Hz; COCH2Ph) , 3.502.50 (2H, akoraj ravna br.s, OHx2), 3.38 (IH, dd, J=11.7, 12.1Hz), 3.00-2.90 (IH, m), 2.73 (IH, br.d, J=10.6Hz), 2.62 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.53 (IH, dd, J=5.5, 10.6Hz), 2.402.25 (4H, vključuje 3H, s pri 2.30ppm), 2.23-2.07 (IH, m), 1.65-1.55 (IH, m).
IR (neat) : 3350, 1650cm-1.
MS m/z: 422 (M+)
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2iH24C12N2O3*HC1*1. 5H2O: C, 51.81; H,5.80; N,5.75. Najdeno: C, 51.85; H, 5.72; N, 5.47.
PRIMER 47
N-(1-(S)-(4-Klorofenil)-2-(3-(S)-hidroksipirolidin-lil) etil-2-(3, 4-diklorofenil)-N-hidroksiacetamid
Ta je bil pripravljen iz 3-(S)-klorostirena in 3-(S)metoksimetiloksipirolidina ob 12% donosu, po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 7 do 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40 (IH, d, J02.2Hz), 7.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.20 (4H, m), 7.14 (IH, dd, 2.2, 8.1Hz)m 5.58 (IH, dd, J=5.1, 11.0Hz, PhCHN), 5.00-3.00 (2H, skoraj ravna br.s), OHx2), 4.35-4.25 (IH, m, CHOH), 3.85 (IH, d,
J=14.3Hz, COCH2Ph) , 3.72 (IH, d, J=13.9Hz, COCH2Ph) , 3.33 (IH, t, J=11.7Hz), 3.00-2.85 (IH, m), 2.74 (IH, br.d, J=10.3Hz), 2.65 (IH, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.60-2.45 (IH, m), 2.45-2.25 (IH, m), 2.25-2.05 (IH, m), 1.70-1.50 (IH, m).
IR (KBr): 3400, 3100, 1650cm_1.
MS m/z: 443 (M+)
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C20H2iC13N2O3*HC1*0.7H2O: C, 48.74; H,4.79; N,5.68. Najdeno: C, 49.15; H, 5.21; N, 5.58.
PRIMER 48
2-(3, 4-diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-(4-metoksifenil)etil)acetamid in
2-(3, 4-diklorofenil)-N-hidroksi-n-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(R)-(4-metoksifenil)-etil)acetamid
Pripravili smo ju iz 4-metoksistirena in 3—(S)— metoksimetiloksipirolidina s 5.2% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 7-11.
V tem primeru se je racemizacija odvila na 1 mestu, ter tako dala naslovne spojine med naslednjimi reakcijami (mezilacija, adicija THPONH2, ter acilacija) .
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.26 (4H, m), 7.12 (0.5H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.11 (0.5H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 6.84 (2H, d, J=8.4Hz), 5.70-5.60 (IH, m, PhCHN), 4.50-4.40 (0.5H, m,
CHOH), 4.50-4.30 (2H, skoraj ravna br.s, OHx2), 4.40-4.30 (0.5H, m, CHOH), 3.84 (IH, d, J=14.3Hz, COCH2Ph) , 3.79 (3H, s), 3.73 (IH, d, J=14.7Hz, COCH2Ph) , 3.65-3.40 (IH, m), 3.15-3.00 (IH, m), 2.90-2.40 (4H, m), 2.30-2.10 (IH, m), 1.90-1.78 (0.5H, m), 1.78-1.60 (0.5H, m).
IR (KBr): 3400, 3150, 1650cm-1.
MS m/z: 438 (M+)
HCl sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2iH24C12N2O4*HC1*2.5H2O: C, 48.43; H, 5.81; N, 5.38. Najdeno: C, 48.21; H, 5.75; N, 5.35.
PRIMER 49
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-(4trifluorometilfenil)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 4-trifluorometilstirena in 3-(S)metoksimetiloksilpirolidin s 25.3% donosom , po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 7 do 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.60-7.35 (6H, m), 7.20-7.10 (IH, m), 5.65 (IH, dd, J=5.5, 11.0Hz, PhCHN), 4.40-4.30 (IH, m, CHOH), 3.90 (IH, d, J=13.9Hz, COCH2Ph) , 3.73 (IH, d,
J=12.5Hz; COCH2Ph), 3.34 (IH, dd, J=11.0, 12.5Hz), 3.00-2.90 (IH, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.54 (IH, dd, J=5.1, 10.6Hz), 2.50-2.00 (4H, m), 1.70-1.55 (IH, m).
IR (neat) : 3400, 3250, 1650cm-1.
MS m/z: 476 (M+)
HCI sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2iH2iCl2F3N2O3*HCl*2H2O: C, 45.88; H, 4.77; N, 5.10. Najdeno: C, 45.90; H, 4.83; N, 4.71.
PRIPRAVA 14 (S)-1-(4.Metilfenil)-1,2-etandiol 2-tozilat
Ta je bil pripravljen iz 4-metilstirena z 75% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 7 in 8. Optična čistost je bila 98.3% ee po HPLC analizi.
XH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.77 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz), 7.14 (2H, d, J=8.1Hz),
5.00-4.90 (IH, m), 4.13 (IH, dd, J=3.3, 10.3Hz), 4.03 (IH, d, J=8.4, 10.3Hz), 2.49 (IH, d, J=2.9Hz), 2.45 (3H, s), 1.57 (3H, s).
PRIPRAVA 15 (S)-4-Metilstiren oksid
Mešanico (S)-1-(4-metilfenil)-1, 2-etandiola-2-tozilata (4.13g, 13.5mmol) ter 50% vodna raztopina NaOH (5ml) v THF (25ml), smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro ter na 50°C 2uri. PO ohlajevanju na sobno temperaturo, smo reakcijsko mešanico razredčili z vodo in slanico, osušili (Na2SO4) ter koncentrirali in tako pridobili 1.59g (88%) željene spojine v obliki bledo rjavega olja. Olje smo nato uporabili v naslednji reakciji brez prečiščevanja.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.20-7.10 (4H, m), 3.83 (IH, dd, J=2.6. 4.0Hz), 3.13 (IH, dd, J=4.5,5.5Hz), 2.80 (IH, dd, J=2.6, 5.5Hz), 2.34 (3H, s).
PRIPRAVA 16
2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin-l-il)-1-(S)-(4metilfenil)-etanol ±n
2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin-l-il)-2-(R)-(4metilfenil)etanol
Mešanico (S)-4-metilstiren oksida (1.59g, 11.9mmol), ter Βίε)-metoksimetiloksipirolidina (1.55g, 11.9mmol) v izopropanolu (25ml), smo refluksirali 7h. Topilo smo nato evaporirali, preostanek pa očistili s stolpično kromatografijo (silikagel: 150g, CH2Cl2/MeOH: 50/1 do 15/1) ter tako dobili 2.39g (76%) željenega produkta v obliki bledo rjavega olja. To je bila mešanica 3:2 naslovnih spoj in.
7H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.26 (1.2H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.10 (2.8H, m), 4.75-4.55 (2.6H, m, vklučuje 0.6H, d, J=6.6Hz pri 4.62ppm, 0.4H, d, J=7.0Hz pri 4.58ppm), 4.35-4.23 (0.6H, m, OCHCH2N), 4.23-4.15 (0.4, m, OCHCH2N) , 4.23-4.15 (0.4H, m, OCHCH2N) , 3.87 (0.4H, dd, J=6.2, 10.6Hz; CHCH2OH) , 3.77 (0.4H, dd, J=5.9, 10.6Hz), CHCH2OH), 3.49 (0.4H, dd, J=5.9, 6.2Hz, NCHPh), 3.38 (1.8H, s), 3.33 (1.2H, s), 3.05-2.90 (1.2H, m), 2.80-2.40 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.25-2.00 (IH, m), 1.95-1.75 (IH, m).
PRIMER 50
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-(4-metilfenil)etil)acetat
Ta je bil pripravljen iz 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidinl-il) -1- (S)-(4-metilfenil)etil)acetamida in 2-(3-(S)-metoksimetiloksipirolidin-l-il)-2-(R)-(4metilfenil)etanola z 29.5% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 10 in 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.30 (2H, m), 7.23 (2H, app.d, J=8.1Hz), 7.11 (3H, app.d, J=7.7Hz), 5.64 (IH, dd, J=5.1, 11.4Hz, PhCHN), 5.00-3.00 (2H, skoraj ravna br.s, OHx2), 4.40-4.30 (IH, m, COCH2Ph) , 3.46 (IH, dd, J=11.4, 12.1Hz), 3.10-2.95 (IH, m), 2.83 (IH, br.d, J=11.0Hz), 2.75-2.40 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.25-2.10 (IH, m), 1.75-1.60 (IH, m).
IR (KBr); 3420, 3180, 1650cm_1.
MS m/z: 422 (M+)
HC1 sol: amorfna trdna snov
Izrač. za C2iH24C12N2O3*HC1*0.5H2O: C,53.80; H, 5.59; N,5.98. Najdeno: C, 53.51; H, 5.67; N, 6.04.
PRIPRAVA 17 (s)-1-(3-metoksimetiloksifenil)-1, 2-etandiol
Ta je bil pripravljen iz 3-metoksimetiloksistirena (pripravljenega z metoksimetilacijo 3-hidroksstirena na običajen način) v količinskem donosu kot je opisano v postopku v Primeru 7.
ΧΗ NMR (270MHz, CDC13) δ 7.25 (IH, dd, J=7.7, 8.1 Hz), 7.03 (IH, d, J=1.8Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 5.15 (2H, s, OCH2OMe), 4.74 (IH, dd, J=3.3, 8.1Hz, ArCHOH), 3.71 (IH, br.d, J=9.9 Hz, CHCH2OH), 3.65-3.55 (2H, m, vklju;no IH, dd, J=8.1, 11.0Hz pri 3.61 ppm, CHCH2OH) , 3.44 (3H, s, OCH2OMe), 3.14 (IH, br.s, OH).
PRIPRAVA 18 (s)-1-(3-Metoksimetiloksifenil)-1, 2-etandiol 2-tozilat
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(3-metoksimetiloksilpirolidin-1, 2-etandiola s 64% donosom, po podobnem postopku, kot je opisan v Primeru 8. Njegova optična čistost je bila 96% ee po HPLC.
3H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (IH, dd, J=7.7, 8.4Hz), 7.00-6.92 (3H, m),
5.15 (2H, s ), 4.95 (IH, ddd, J=3.3, 3.3, 8.4Hz, ArCHOH),
4.15 (IH, dd, J=3.3, 10.3Hz, CHCH2Ots), 4.03 (IH, dd, J=8.4, 10.3Hz, CHCH2OTs), 3.46 (3H, s, OCH2OMe), 2.65 (IH, d, J=3.3Hz, ArCHOH), 2.45 (3H, s, PhMe).
PRIMER 51
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(1-(S)-(3-metoksimetiloksifenil)-2(3-(S)-tetrahidropiraniloksipirolidin-l-il)etil)-Ntetrahidropiraniloksi-acetamid
Ta je bil pripravljen iz (S)-1-(3-metoksimetiloksifenil)1,2-etandiol 2-tozilata ob 52% donosu, po podobnem postopku, kot je opisan v Primerih 10, 11.
XH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.42-6.91 (7H, m), 5.65 (0.56H, dd, J=3.3, 9.9Hz, PhCHN), 5.54 (0.5H, dd, J=4.4, 11.0Hz, PhCHN), 5.35-5.25 (IH, m, NOCHO), 5.19 (0.5H, d, J=6.6Hz, OCH2O) ,
5.15 (0.5H, d, J=6.6Hz, OCH2O) , 5.14 (0.5H, d, J=7.0Hz, OCH2O), 5.10 (0.5H, d, J=7.0Hz, OCH2O) , 4.65-4.55 (IH, m, CHOCHO), 4.40-4.30 (0.5H, m, OCHCH2N) , 4.30-4.20 (0.5H, m, OCHCH2N) , 4.10-3.85 (4H, m, vključno z 0.5H, d, J=16.5Hz pri 4.06ppm, 0.5H, d, J=16.5Hz pri 3.92ppm, ter IH, s pri 3.92ppm, COCH2Ph) , 3.68-3.15 (6H, m, vključuje vsakega 1.5H, s pri 3.47 ter 3.46ppm, OMe), 3.02-2.80 (2H, m), 2.66-2.35 (3H, m), 2.20-1.15 (14H, m).
PRIMER 52
2-(3, 4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(1-(S)-(3-hidroksifenil) 2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)etil)acetamid
Ta je bil pripravljen iz 2-(3, 4-Diklorofenil)-N-(1-(S)-(3metoksimetiloksifenil)-2-(3-(S)-tetrahidropiranilpirolidin1-il)etil)-N-tetrahidropiraniloksiacetamida ob 46% donosu , po podobnem postopku, kot je opisan v Primeru 11.
XH NMR (270MHz, CDC13 in DMSOd6) δ 7.56 (IH, sPhOH), 7.40 (IH, d, J=1.8Hz), 7.37 (IH, d, J=8.4Hz), 7.17 (IH, dd,
J=1.8, 8.1Hz), 7.11 (IH, dd, J=7.7, 8.1Hz), 6.90-6.70 (3H, m), 5.56 (IH, dd, J=5.1, 10.6Hz, PhCHN), 4.30-4.20 (IH, m, CHOH), 3.90 (IH, d, J=15.0Hz, COCH2Ph), 3.74 (IH, d, J=145Hz, COCH2Ph), 4.50-2.50 (2H, skoraj ravna br.s, OHx2), 3.32 (IH, dd, J=11.4, 11.7Hz), 3.00-2.85 (IH, m), 2.75-2.55 (3H, m, vključuje IH, dd, J=5.1, 11.0Hz), 2.40-2.30 (IH, m),2.152.00 (IH, m), 1.80-1.60 (IH, m).
IR (KBr) : 3350, 3200, 1630cm_1.
MS m/z: 424 (M+)
Prosti amin: mp 151.6-153.1°C
Izrač. za C2oH22Cl2N204*HCl*7H20: C, 54.85; H, 5.39; N, 6.40. Najdeno: C, 54.70; H, 4.99; N, 6.42.
Kemijske strukture spojin, ki so bile pripravljene v Primerih 1 do 52, so zbrane v spodnji tabeli.
TABELA
OR
Primer A Ar R X
1 vodik (S)-fenil benzil 3,4-diklorofenil
2 vodik (S)-fenil vodik 3,4-diklorofenil
3 vodik (S)-fenil metil 3,4-diklorofenil
4 vodik (S)-fenil vodik 2,3,6-triklorofenil
5 vodik (S)-fenil vodik 4-trifluoro metilfenil
6 vodik (S)-fenil vodik 1-naftil
7 vodik (S)-fenil vodik 2,4,6-trimetilfenil
5Ί
Primer A Ar R X
8 vodik (S)-fenil vodik 4-piridil
9 vodik (S)-fenil vodik benzo(b)furan-4il
10 (S)-tetra- hidropiraniloksi (S)-fenil tetrahidro -piraniloksi 3,4-diklorofenil
11 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-diklorofenil
12 (S)-hidroksi (S)-4-fluoro fenil vodik 3,4-diklorofenil
13 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-bromofenil
14 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3-bromofenil
15 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-fluorofenil
16 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-dimetoksifenil
17 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3-trifluorometil-fenil
18 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-trifluorometil-fenil
19 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-bifenil
20 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-nitrolfenil
21 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3-nitrolfenil
22 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 4-klorofenil
23 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3-klorofenil
24 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2-klorofenil
25 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,3,5 -triklorofenil
26 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,4,6-triklorofenil
27 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,4,6-trimetilfenil
28 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,3-diklorofenil
29 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,4-diklorofenil
30 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,5-diklorofenil
31 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,6-diklorofenil
32 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,5-diklorofenil
33 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 2,3,6-triklorofenil
34 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik benzo(b)furan-4-il
35 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik l-tetralon-6-il
Primer A Ar R X
36 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-dimertilfenil
37 (S)-hidroksi (R)-fenil vodik 3,4-diklorofenil
38 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-difluorofenil
39 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik benzo(b)tiofen-4-il
40 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-metilen- dioksifenil
41 (S)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,5-difluorofenil
42 (R)-tetrahidro piraniloksi (S)-fenil tetrahidro- piranil 3,4-diklorofenil
43 (R)-hidroksi (S)-fenil vodik 3,4-diklorofenil
44 (R)-hidroksi (R)-fenil vodik 3,4-diklorofenil
45 (S)-metoksi metiloksi (S)-3-metil- fenil tetrahidro- piranil 3,4-diklorofenil
46 (S)-hidroksi (S)-3-metil- fenil vodik 3,4-diklorofenil
47 (S)-hidroksi (S)-4-kloro- fenil vodik 3,4-diklorofenil
48 (S)-hidroksi (S)-4- metoksifenil vodik 3,4-diklorofenil
49 (S)-hidroksi (S)-4- trifluoro- metilfenil vodik 3,4-diklorofenil
50 (S)-hidroksil (S)-4- metilfenil vodik 3,4-diklorofenil
51 (S)-tetrahidro- piranoksi (S)-3- metoksi- metiloksi- fenil tetrahidro- piranil 3,4-diklorofenil
52 (S)-hidroksi (S)-3- hidroksi- fenil vodik 3,4-diklorofenil
za

Claims (12)

1. Spojina, značilna po tem, da ima formulo (I):
OR in njene soli, kjer je:
A vodik, hidroksi ali 0Y skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina;
Ar je fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi substituenti, ki so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo halo, hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, C1-C4 alkoksi-Ci-C4 alkiloksi ter karboksi-Ci~C4 alkiloksi;
X je fenilna, naftilna, bifenilna, indanilna, benzofuranilna, benzotiofenilna, l-tetralonska-6-il, Cx-C4-alkilenedioksilna, piridilna, furilna ter tienilna skupina, kjer velja, da so te skupine lahko neobvezno substiturane z do tremi substituenti, ki jih izberemo izmed halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, N02, CF3, ter SO2CH3 skupin; in
R je vodik, C1-C4 alkil· ali pa hidroksi zaščitna skupina.
2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je A vodik ali hidroksi, R pa je vodik ali C1-C4 alkil.
3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je Ar fenil.
4. Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je X fenil, substituiran z do tremi substituenti izbranimi izmed kloro, metil in CF3, R pa je vodik.
5. Spojina po zahtevku 4, značilna po tem, da je X 3,4diklorofenil.
6. Spojina po zahtevku 4, značilna po tem, da je izbrana izmed naslednjih spojin:
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1pirolidinil)etil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil)-2- (2 3,6-triklorofenil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil)-2-(4 trifluorometilfenil)acetamid;
N-Hidroksi-N-(1-(S)-fenil-2-(1-pirolodinil)etil)-2-(2 4, 6-trimetilfenil)acetamid;
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S) hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid 2-(4-Bromofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid N-Hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)-2-(4-trifluorometilfenil)acetamid;
2-(4-Klorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,3-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2- (3- (S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)-feniletil)acetamid;
2-(2,5-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid;
2-(2,6-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S) hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid; N-hidroksi-N-(2-(3-(S)-hidroksipirolidin-l-il)-1(S)feniletil)-2-(2, 3, 6-triklorofenil)acetamid;
2-(3,4-Diklorofenil)-N-hidroksi-N-(2-(3- (S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid; in 2-(3,4-Dimetilfenil)-N-hidroksi-N-(2-(3-(S)hidroksipirolidin-l-il)-1-(S)feniletil)acetamid.
7. Spojin po zahtevku 1, značilna po tem, da je A enak 0Y, R je hidroksi zaščitna skupina in da so hidroksi zaščitne skupine izbrane iz skupine, ki vsebuje benzil, trifenilmetil, tetrahidropiranil, metoksimetil in RxR2R3Si, kjer je vsak izmed R1, R2 in R3 Ci-C6 alkil ali fenil.
8. Farmacevtski sestavek ki je uporaben kot analgetik, antiinflamatorno sredstvo, diuretik, anastetik ali nevroprotektivno sredstvo, ali kot sredstvo za zdravljenje kapi ali funkcionalnih bolezni prebavil, kot so abdominalne bolečine, značilen po tem, da se sestoji iz spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko inertnega nosilca.
9. Spojina značilna po tem, da ima formulo (II)
Ar in njene soli, kjer je:
A vodik, hidroksi ali 0Y skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina;
Ar fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi substituenti, ki vključujejo halo, hidroksi, Ci-C4 alkil, Ci~C4 alkoksi, CF3, Ci~C4 alkoksi-Ci-C4 alkiloksi in karboksi-Ci-C4 alkiloksi;
R vodik, Ci~C4 alkil ali hidroksi zaščitna skupina.
10. Postopek izdelave spojine s formulo (II), značilen po tem, da obsega reakcijo spojine etanol amina s formulo (III) s hidroksilaminom s formulo (IV):
da dobimo spojino s formulo (V):
nato pa reakcije spojine s formulo (V) z metansulfonil kloridom v prisotnosti baze, čemur sledi adicija zaščitenega hidroksilamina in, če je potrebno, še odstranitev zaščitne skupine.
11. Postopek izdelave spojine s formulo (II), značilen po tem, da obsega reakcijo pirodinila, spojine s formulo (VII) s substituiranim ali nesubstituiranim feniloksidom s formulo (VIII):
(VID da dobimo spojino s fromulo (IX) in spojino s formulo (X);
reakcijo pridobljene mešanice z metansulfonil kloridom v prisotnosti baze, čemur sledi adicija zaščitenega hidroksiamina in, če je potrebno, še odstranitev zaščitne skupine.
12. Pospopek izdelave spojine s formulo (I), značilen po tem, da obsega reakcijo spojine s formulo (II) , kjer je R hidroksi zaščitna skupina, s karboksilno skupino s formulo XCH2COOH, odstranitev zaščitne skupine iz dobljene spojine, čemur sledi, če je potrebno, še alkilacija dobljene spojine.
za
PFIZER INC. 235 East 42(nd New York,r
Zastopnik:
IZVLEČEK
Spojina s formulo (I) :
OR in njene farmacevtsko sprejemljive soli, kjer:
A je vodik, hidroksi ali 0Y skupina, kjer je Y hidroksi zaščitna skupina;
Ar je fenil, neobvezno substituiran z enim ali večimi substituenti, ki so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo halo, hidroksi, Ci~C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, C1-C4 alkoksi-Ci-C4 alkiloksi ter karboksi-Ci-C4 alkiloksi;
X je fenilna, naftilna, bifenilna, indanilna, benzofuranilna, benzotiofenilna, l-tetralonska-6-il, Ci-C4-alkilenedioksilna, piridilna, furilna ter tienilna skupina, kjer velja, da so te skupine lahko neobvezno substiturane z do tremi substituenti, ki jih izberemo izmed halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, N02, CF3, ter SO2CH3 skupin; in
R je vodik, C1-C4 alkil ali pa hidroksi zaščitna skupina.
Te spojine in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo so uporabni kot analgetska, antiimflamatorna, diuretična, anastetična ali nevroprotektivna sredstva ali pa kot sredstvo za zdravljenje kapi ter funkcionalnih bolezni prebavil, kot so na primer abdominalne bolečine, pri sesalcih, še posebej ljudeh. Nadalje predmetni izum zagotavlja postopke za izdelavo hidroksamskih spojin s formulo (I) in njenih vmesnih spojin s formulo (II).
SI9620039A 1995-03-31 1996-03-28 Spojine pirolidinil hidroksamske kisline in postopek pridobivanja SI9620039A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9500631 1995-03-31
PCT/JP1996/000820 WO1996030339A1 (en) 1995-03-31 1996-03-28 Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620039A true SI9620039A (sl) 1998-08-31

Family

ID=14125824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620039A SI9620039A (sl) 1995-03-31 1996-03-28 Spojine pirolidinil hidroksamske kisline in postopek pridobivanja

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5952369A (sl)
EP (1) EP0817772B1 (sl)
JP (1) JP3035356B2 (sl)
KR (1) KR100258657B1 (sl)
AP (1) AP625A (sl)
AR (1) AR002729A1 (sl)
AT (1) ATE231840T1 (sl)
AU (1) AU693336B2 (sl)
BG (1) BG62611B1 (sl)
BR (1) BR9607750A (sl)
CA (1) CA2213815C (sl)
CZ (1) CZ306497A3 (sl)
DE (1) DE69626009T2 (sl)
DK (1) DK0817772T3 (sl)
ES (1) ES2188743T3 (sl)
HR (1) HRP960141A2 (sl)
HU (1) HUP9900767A3 (sl)
IL (2) IL117440A0 (sl)
IS (1) IS4547A (sl)
LV (1) LV11971B (sl)
MA (1) MA23832A1 (sl)
NO (1) NO974513D0 (sl)
NZ (1) NZ304113A (sl)
OA (1) OA10518A (sl)
PE (1) PE43397A1 (sl)
PL (1) PL322652A1 (sl)
RU (1) RU2144917C1 (sl)
SI (1) SI9620039A (sl)
SK (1) SK129897A3 (sl)
TN (1) TNSN96045A1 (sl)
TR (1) TR199701082T1 (sl)
TW (1) TW408111B (sl)
WO (1) WO1996030339A1 (sl)
YU (1) YU18696A (sl)
ZA (1) ZA962476B (sl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701042A (es) * 1996-02-07 1998-05-31 Pfizer Compuestos del acido hidroxamico.
TNSN97092A1 (ar) 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
JP4167302B2 (ja) * 1996-12-02 2008-10-15 杏林製薬株式会社 新規ｎ―置換ピロリジン誘導体及びその製造法
JP2000507970A (ja) * 1997-01-10 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド キラルメディエータの効率的な合成
EP0982297A3 (en) * 1998-08-24 2001-08-01 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists
KR100295740B1 (ko) * 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US6444829B1 (en) * 2000-07-19 2002-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine compounds
AU2002247886A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Pfizer Products Inc. Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
GB0821010D0 (en) * 2008-11-17 2008-12-24 Univ Warwick Plant development control composition
WO2012155199A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
DK2822928T3 (en) * 2012-03-05 2019-03-11 Dr Reddys Laboratories Ltd SUBSTITUTED HETEROCYCLIC ACETAMIDS AS CAPE-OPIOID RECEPTOR (CHOR) AGONISTS
GB201210395D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268539A (en) * 1963-05-20 1966-08-23 Universal Oil Prod Co Tertiary-aminoalkyl derivatives of diaryl substituted acetohydroxamic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
YU18696A (sh) 1999-06-15
HRP960141A2 (en) 1997-10-31
BG101896A (en) 1999-01-29
DK0817772T3 (da) 2003-05-19
LV11971A (lv) 1998-02-20
KR100258657B1 (ko) 2000-07-01
NO974513L (no) 1997-09-29
JP3035356B2 (ja) 2000-04-24
OA10518A (en) 2002-04-22
IS4547A (is) 1997-08-19
MX9707454A (es) 1998-07-31
TNSN96045A1 (fr) 2005-03-15
IL117440A0 (en) 1996-07-23
PL322652A1 (en) 1998-02-16
EP0817772A1 (en) 1998-01-14
AU5121196A (en) 1996-10-16
AP625A (en) 1997-12-24
NO974513D0 (no) 1997-09-29
ATE231840T1 (de) 2003-02-15
WO1996030339A1 (en) 1996-10-03
BG62611B1 (bg) 2000-03-31
PE43397A1 (es) 1997-10-13
DE69626009D1 (de) 2003-03-06
AR002729A1 (es) 1998-04-29
EP0817772B1 (en) 2003-01-29
HUP9900767A3 (en) 2001-01-29
CA2213815A1 (en) 1996-10-03
JPH11501048A (ja) 1999-01-26
SK129897A3 (en) 1998-11-04
MA23832A1 (fr) 1996-10-01
US5952369A (en) 1999-09-14
CA2213815C (en) 2001-12-18
RU2144917C1 (ru) 2000-01-27
IL129479A0 (en) 2000-02-29
TR199701082T1 (xx) 1998-02-21
ZA962476B (en) 1997-09-29
HUP9900767A2 (hu) 1999-07-28
ES2188743T3 (es) 2003-07-01
US6110947A (en) 2000-08-29
TW408111B (en) 2000-10-11
AP9600791A0 (en) 1996-04-30
BR9607750A (pt) 1998-06-30
CZ306497A3 (cs) 1998-07-15
DE69626009T2 (de) 2003-08-14
LV11971B (en) 1998-06-20
KR19980703476A (ko) 1998-11-05
NZ304113A (en) 1999-01-28
AU693336B2 (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU783475B2 (en) Novel compounds
JP6392888B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
SI9620039A (sl) Spojine pirolidinil hidroksamske kisline in postopek pridobivanja
NZ519981A (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
AU2019247842B2 (en) Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
CA2628040A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
JP2935899B2 (ja) ▲下ｋ▼レセプターアゴニストとしてのｎ−（２−（ピロリジニル−１）−１−フェニルエチル）アセトアミド
WO2006042955A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
Gitto et al. Solution-phase parallel synthesis of novel 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-ones as anticonvulsant agents
US3969368A (en) 2-Substituted benzodioxoles
CA2603030A1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
EP0789021B1 (en) Hydroxamic acid compounds as opioid kappa receptor agonists
JP3233276B2 (ja) カッパアゴニストとしてのヒドラジド化合物
MXPA97007454A (en) Hydroxamic pirrolidinil acid compounds and their product procedure

Legal Events

Date Code Title Description
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20041206