TW408111B - Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds, their production process and use - Google Patents

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Description

408111 Αν _ B7___ 五、發明説明（1) 持藝領域 本發明係有關於新穎氧肟酸衍生物及其藥學可接受鹽 ，以及含彼之醫藥組成物》這些化合物與組成物係作爲哺 乳類（特別是人類）止痛劑’抗發炎劑’利尿劑’麻醉劑 或神邂保護劑，治療中風或官能性腸疾（例如，腹痛）之 藥劑。 先前枝藝 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類鴉片止痛劑，如嗎啡，爲有效治療劑’但因其副作 用（如藥物依賴性）使用途受限。所以需要一種高度有1效 且低藥物依賴性傾向之止痛劑。已有許多藥理與生化研究 著手發掘類鴉片肽類與類鴉片受器亞型（如<5.，《) 開啓了新止痛劑的製備。如所想的，類鴉片止痛劑（如， 嗎啡）係作爲# 一受器促進劑，已有研究探討《 —受器促 進劑與# -受器促進劑作用之區別。近來已有自上述觀點 來報導ft —選擇性促進劑，例如，EMD — 60400 : A. B a r b e r 等人，Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol.，345( Suppl) : Abst 456，某些已實際用 於臨牀測試（Med. Res. Rev.， 12 ’525 ( 1 9 9 2 ))。 然而即使是用選擇性/c -受器促進劑，高劑量仍會導 致副作用（如，鎮靜）。所以希望能提出對類鴉片Λ：-受 器具較佳促進性之化合物，特別是僅具低鎮靜活性之化合 物。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X297公釐） -4 - 408111 A7 B7 經濟部t央橾準局貝工消费合作社印踅 五、發明説明（2 ) 本發明簡述 本發明提出一種具下式之化合物：
0) ........... ! 及其藥學可接受鹽，其中 A 示氫，羥基或ΟΥ|其Y爲羥基保護基； A r 示苯基，其任意經一或多個選自鹵素，羥基， -c4烷基，Ci— C4烷氧基，CF3，Ci-Cj-烷氧一 Cl— C4烷氧基，以及羧一 Ci—Cd烷氧基 取代基取代； X 示苯基，某基，聯苯基，氫15基，苯並呋喃基，苯 並_吩基，1 一四氫某酮一6基，Ci—Cd伸烷二 氧基，吡啶基，呋喃基與睡吩基，且上述基團任意 經至多三個選自鹵素，Ci—Ca烷基，（^-(^烷 氧基，羥基，N02，0罗3與302(：113之取代基 取代； R 示氫，Ci—Ci烷基或烴基保護基。 本發明式（I )氧肟酸衍生物，其中A示氫或羥基 ，R示氫或C1_ C4烷基，對類鴉片《 ~受器具有顯著促 進活性。所以這些λ:促進劑特別適合作爲晡乳類（特別是 人）之止痛劑•其亦可作爲哺乳類（特別是人）之抗發炎 -尺度適用十國國家揉準（〇呢）八4規格（210乂297公釐） --^--------- -l、v .-7 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 d_ 408111 A7 B7 五、發明説明（3 ) 劑，利尿劑，麻醉劑或神經保護劑*治療中風或官能性腸 疾（例如v腹痛）之藥劑。 因此本發明亦提出一種醫薬組成物，其係作爲哺乳類 (特別是人）之止痛劑，抗發炎劑，利尿劑，麻醉劑或神 經保護劑，治療中風或官能性腸疾（例如，腹泰）之藥劑 ，其包括治療有效量之式（I)氧肟酸|其中A示氫或羥 基，R示氫或Ci - C 4烷基，或其藥學可接受鹽，以及藥 學可接受載劑》 式（I )化合物中OY與OR二者或之一示經保護羥 基時，有用於作爲式（I) /c -促進劑之化學中間物•典 型的羥基保護基爲苄基，三苯甲基，四氫哌喃基，甲氧甲 基與 I^R^RSS i (其中 R1，R2，R3 各爲 〇1_(^烷 基或苯基）。 本發明/c促進劑化合物中較佳者爲式（I )中A示氫 或羥基，A r示苯基，X示經至多三個選自氯、甲基、 CF3之取代基所取代之苯基，較好爲3，4 一二氯苯基 ，R示氫。Ar所接碳原子之較佳組態爲（s)。 本發明較佳個別化合物爲： 請 先 閲 背 面 之 注 3 I. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 2 -( 4 —二氯苯基）一 N —羥基—N -〔 1 (S)-苯基一 2 -（1 一吡咯烷基）乙基〕乙醯胺； N —羥基—N-〔 1 一（S) - 苯基一 2 -（ 1 一吡 略燒基）乙基〕一 2— (2 6—三氯苯基）乙醯胺 N-羥基—N-〔 1一（S)-苯基—2— (1 -吡 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS》A4规格（210X297公釐） 408111 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 咯院基）乙基〕—2- (4-三氟甲苯基）乙趣胺； N - 羥基一 N —〔1 一（S) - 苯基一 2 -（1 一吡 咯烷基）乙基〕一 2— (2，4，6 —三甲苯基）乙醯胺
I 2— (3，4一 二氯苯基）-N -羥基-N-〔2 -(3—（S) —趣D比略焼一1 一基）一 1~ (S) —苯乙 基〕乙醯胺； 2 - ( 4 -溴苯基）-N-羥基 _N —〔2-（3_ (S) _羥吡咯烷一 1—基）一1一（S)—苯乙基〕乙 醯胺； N -經基—N-〔2- (3- (S)-羥吡咯烷-1 —基）一 1一（S)—苯乙基〕—2 — (4_二氣甲苯基. )乙醯胺： 2 - (4— 氯苯基）-N.— 羥基-N-〔2 - (3 — (S) -羥吡咯烷_1 一基）一 1- (S)-苯乙基〕乙 醯胺： 2 — (2，3 -二氯苯基）—N —羥基一 N —〔2 — (3 — (S)-羥吡咯烷一 1 一基）一 1 一（S) -苯乙 基〕乙醯胺； 2 -（2，4 -二氯苯基）—N —羥基一 N —〔2-(3 — (S)—經!]比格焼一 1—基）一 1_ (S)—苯乙 基〕乙醯胺； 2 — (2，5 —二氯苯基）-N-羥基一 N-〔2-(3 — (S) —羥吡咯烷一 1 一基）一 1- (S)—苯乙 本紙張尺度適用中國囷家棵準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 7 _ 醫 f (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
408111 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基〕乙醯胺； 2-（2，6- 二氯苯基）-N -羥基- N-〔2-(3—（S) -羥吡咯烷—1—基）_1_ (S)—苯乙 基〕乙醯胺； N_羥基—N —〔2 —（3-（S)—羥吡咯烷一1 —基) 一1一（S)—苯乙基〕一2 — (2，3 1 6 —三 氯苯基）乙醯胺；
2- (3，4 —二氯苯基）—N-〔2 —（3 —（S )一羥吡咯烷一 1 一基）一1_ (S) —苯乙基〕乙醯胺 :以及 > 2 —（3 ，4 一二甲苯基）一 N —翔基一N —〔2 — (3—（S)—經(I比咯·焼-1—基）一1 一（S) —苯乙 基〕乙醯胺； 此外，本發明提出具有下式之化合物= (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 及其藥學可接受鹽，其中 A 示氳，羥基或ΟΥ*其Y爲羥基保護基： A r 示苯基，其任意經一或多個選自鹵素，羥基，Ct -<：4烷基，（：1一（：4烷氧基，0?3，（：1一（；4-烷氧一Ci— c4烷氧基，以及羧_ c' — c4烷氧基 取代基取代； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐.) 408111 A7 B7 五、發明説明（ R 示氫 c C 4烷基或烴基保護基 式 些 。 這物 間 中 式 備 製 爲 作 可 物 合 化 之 物 合 化 式 備 製 出。 提法 明方 發之 本物 ’ 合 者化 再間 中 式 其 及 酸 肟 氧 明 說 細 詳 發 本 如 例 ο 得 製 法 方 多 許 用 可。 劑得 進製 促地 K 易 }輕 I 驟 C步 式示 明所 發 1 本圖 依 可 ---------^;-1裝-- C , ·, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 經濟‘邓中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4規格（2HJX297公釐） 408111. 五、發明説明（
• I 圖1 B7 m
At H〇0\ nh2
1) MsCI, NEt3 ->. 2) NH2OP
At1aX>Ah xch2co2h - wsc (VI)
X _ .化 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 奢 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印装
Ο) L :離去基 P :保護基: A1: H或經保護羥基 所以式（2 ) /c促進劑化合物（其中A爲氫或羥基， R爲氫）可由式（V I)化合物與XCH2C00H羧酸 反應，且若需要，接著將保護基P及A1中之保護基去除 而製得*此爲習用醃化反應，其可用熟習此技藝人士公知 標準方法來進行。然而用XCHzC00H酸來醢化式（ 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規降（210X297公釐）_ A7 B7 408111 五、發明説明（8 ) (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) V I)化合物時，一簡易的方法包括於碳化二亞胺化合物 存在下令該二化合物偶合·特佳之碳化二亞胺化合物爲1 一乙基一 3 —（3 —二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽鹼鹽，其 有時被稱爲水溶性碳化二亞胺（WSC)。此反應係令約 等量的酸與胺及略微過量的碳化二亞胺在適當溶劑中· 一 3 0至1 0 0°C (通常爲0至3 0°C)的溫度進行。適 當溶劑爲情性芳族烴，醚，鹵烴，特別是二氣甲烷。此反 應於室溫下約需進行3 0分鐘至2 4小時，通常爲3 0分 鐘至3小時。產物可用標準技術單離與純化* 保護劑P或是A1中之保護基視選用之特定保護_以 適切方法移除之。所以典型保護基爲苄基。其可用催化性 氫化移除之。適當的氫化觸媒爲Pd/c， Pearlman' s 觸媒，，Pd 黑，或 Pd/BaS04,特別是 10%Pd/c。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 另一較隹的P與A 1保護基爲四氫哌喃基（THP) 。其可用酸催化水解移除之。適當的酸觸媒爲有機酸，無 機酸，或路易士酸，如AcOH，p — TsOH，Hcj? ，Me2AJ?CJ2 等，特別是 HCj?。 式（I ) /c促進劑化合物（其中R爲Ci_C4烷基） 可自對應式（I )化合物（其中R爲羥基）之烷化而製得 。此烷化可用標準方法進行。特佳方法涉及鹸催化烷化， 即於相轉移觸媒（如硫酸氫四正丁銨）存在時應用鹵烷來 進行*式（V I )羥胺中間物可自式（V)醇製得，其係 於鹼（如三乙胺）存在時經甲磺醯氯處理，然後添加經保 本紙張尺度適用中國囷家棣準（CNS > A4規格（210X297公釐） —11 _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 408111 A7， __B7 _ 五、發明説明（9 )護羥胺（NH2OP)。 醇（V)係由適當乙醇胺化合物（I I I )與適當乙 烷化合物（I V)製得· 式（I I I )與（I V)化合物爲已知（可由已知方 法製得）成爲已知化合物的同類物（可由已知方法類似地 製得）* 式（I I)中間物（其中Ar爲經取代苯基）可由下 圖2所示步驟製得* λΧ>
+ Ό(vm) (IX)
OH (X)
MsCl, NEt3
NH2OP
O' 'R (Q爲，例如，鹵素’ Ci-C 4院基，C i 一 C 4院氧 基，C 1 _ C 4燒氧基一C 1 一 C 4院氧基或C F 3，n 1_5，較好是1-3) 在上圖2中，式（V I I )化合物可與經取代環氧苯 ··' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家核準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> _ J 2 408111 A7 _B7 五、發明説明（10) (I X )與·（ X )的混 在或不存在時， 。至25°C)歷5分鐘 小時），前述溶劑之例 Ο Η )，異丙醇，四氫 甲醯胺（D M F )，二 C H 2C J? 2) * 水，苯 (I I / )可由化合物 所示反應條件下製得。 定化合物（I X )與（ 步驟中，可將經取代環 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙烯（VI I Γ)反應生成化合物 合物。此反應可於反應惰性溶劑存 - 7 8°C至溶劑回流溫度（較好0 至48小時（較好爲0. 5至12 有甲醇（MeOH) ，乙醇（Et 呋喃（THF)，二噁烷，二甲基 甲亞硕（DMSO)，二氯甲烷（ ，甲苯，正己烷，環己烷。化合物 (I X)與（X)之混合物在圖1 根據上述步驟，可選擇性地決 X)的R，S組態。此外，在上述
氧苯乙烯（V )換成1_經取代苯基一1，2—乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二醇2 —甲苯磺酸酯。 本發明式（I )化合物爲鹸性， 。所有這類鹽均在本發明範圍內。適 學可接受酸加成鹽爲應用上所需。酸 製得，例如，令約等量的酸性與鹼性 溶劑（如甲醇或乙醇）中或其混合物 劑可單離出該鹽。一些可形成之典型 鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，乙 酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，順丁烯 鹽，葡糖酸鹽，蔗糖酸鹽，苯甲酸鹽 磺酸鹽|草酸鹽及帕莫酸鹽（1，1 一羥基-3—棻酸鹽）。 所以可形 於施用於 加成鹽可 化合物於 中反應· Μ 也-，： DBA· 類爲鹽 酸鹽，乳 二酸鹽， ，甲磺酸 成酸加成鹽 晡乳類之藥 用標準方法 水中或有機 藉由蒸去溶 酸鹽，硝酸 酸鹽•擰檬 反丁烯二酸 鹽，對甲苯 _伸甲基_ 2 本紙張尺度通用_國國家樣準（〇阳）八4規格（210父297公釐） 13 408111 A7 B7 五、發明説明（11) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買} 本發明式（I )化合物（其中R爲氫）爲.酸性，所以 將會形成鹼鹽。所有這類鹽均在本發明範圍內。適於施用 至晡乳類之藥學可接受鹼鹽爲應用上所需。鹸鹽可用標準 之法製得’例如，令約等量的酸性與鹼性化合物於水、有 機溶劑（如甲醇或乙醇）或其混合物中反應·藉由蒸去溶 劑可單離出該鹽。—些典型鹸鹽爲與鈉、鉀、鈣、鎂、氨 、胺（如乙胺，二乙胺，三乙胺，環己胺，六氫吡啶與嗎 啉）形成之鹽》 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式（I )«促進劑化合物之生物先驅物（亦稱爲前藥 )亦在本發明範圍內。式（I ) /C促進劑的生物先驅物爲 其化學衍生物，其可在生物系統中輕易地轉化回原來的式 (I )化合物。特別是與被施用至晡乳類（例如，人）且 被吸收後式（I ) /〇促進劑的生物先驅物可被轉化回原來 的式（I )化合物。例如可將本發明式（I )中Α與0 R 一者或二者爲羥基之化合物的羥基變成酯而製得生物先驅 物》當A與OR中只有一者爲羥基時，只能製得單酯。當 A與OR均爲羥基時*可製得單酯或二酯（其可爲相同或 互異）。典型的酯類爲簡單烷酸酯，例如，乙酸酯，丙酸 酯，丁酸酯等。此外，當A或◦ R爲羥基時，藉由與磕氧 甲基鹵（如，特戊醯氧甲基氯）反應可將該羥基轉化成醯 氧甲基衍生物（如，特戊醯氧甲基衍生物）而得到生物先 驅物。 本發明式（I )«促進劑化合物對類鴉片/0—受器具 有顯著的促進活性*故可用作爲哺乳類（特別是人類）之 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408111 A7 ____B7__ 五、發明説明（l2) 止痛劑•抗發炎劑，利尿劑，麻醉劑或神經保護劑，治療 中風或官能性腸疾（如，腹痛）之藥劑。 本發明式（I)«促進劑化合物的活性係由類鴉片受 器結合活性顯現出來β此一活活可由天竺鼠全腦勻漿測出 ，即如 Regin. a·，Α.等人，J. Receptor Res. 12: 171-180，1 9 92 所述方法。簡 言之，令組織勻漿在標示配子與測試化合物存在下，於. 25°C培養3 0分鐘。从一位置係由1 nM的（3H) — 〔0 — 卩6112，5〕腦啡肽（〇?0?£)檫示，/<：-位置則由0 . 5 η Μ的（3 Η ) - C I — 9 7 7所檁示。 非特異性結合則使用lmMCI_977 (/c) ，lmM (D A M G 0 ) (μ) ，lmM(DPDPE) (5)測 出。數據表爲I C 值*其係用Cheng and P r u s o f f式子之非線性適合程式得到。某些實例製 得之化合物具有0· 01至10〇111^的低1(：5。值。 ft促進劑化合物的活性亦可由福馬林測試定出，即如 Whee 1 er — Ace_to.，H 等人， Psychopharmacology 104:35 -44，1991所述。在此測試中，雄性S D鼠（8 0 一 100g)被S. C.注射測試化合物（其係溶於 . 1%甲基纖維素鹽水或載劑中）。3 0分鐘後，將 5 0 η ^ 2%福馬林注入後掌，在1 5-30分鐘的觀 察期，記錄舐該經注射後掌的次數。 /c促進劑的活性亦可由旋轉棍（R〇 t a r 〇 d)測 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）_ 15 _ --------Q_^-- Λ'' (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 408111 A7 B7 五、發明説明（13) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 試定出，即如Hayes，A· G.等人，B.r. J Pharmacol. 79:731-736，19 8 3 所述。在此测試中，依於旋轉棍（直徑9公分，旋轉速率 5r. P. m.)上的平衡能力選定一群爲6至1〇隻的 雄性SD鼠（10 0 — 120g)。然後對些老鼠 S_ C·注射測試化合物（其係溶於〇. 1%甲基纖維素 鹽水中），在此30分鐘後，再測定之，若在150秒內 趺落超過2次的老鼠，則視爲運動損傷，並記錄動物的表 現（例如，在旋轉棍上的時間）。於對照組中得出ED30 (即使表現時間折半的薬量）。 -------------- 本發明式（I ) /c促進劑化合物可用經口，非經腸或 局部途徑施用給哺乳類。通常，這些化合物給人類的用藥 劑量範圍爲0 · 0 1 mg至5 Omg/天，然而可視欲治 療主體的體重與狀況，治療的疾病以用藥途徑作出變化》 但手術後病人的疼痛治療時，k佳的用藥範圔爲 0. Olmg/至lmg公斤體重/天，且爲單一或數個 分開的劑量。 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印搫 本發明化合物可單獨使用或是與藥學可接受載劑或稀 釋劑併用，該由上示任一途徑，單一或多次劑量使用。特 別地，本發明之新穎治療劑可以各種不同劑型來使用，即 ，其可與各種藥學可接受惰性載劑合併而呈錠片。膠嚢、 菱形錠、片劑、硬糖果、粉末、噴液、霜劑、軟資、栓劑 、果凍、膠、糊、洗液、育、水性懸浮液、注射液、酊、 糖漿等*此類載劑包括固體稀釋劑或填料，減菌含水介質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ Μ - A7 __B7_ 五、發明説明（Η) 以及各種無毒有機溶劑等•再者，口服醫藥組成物可適當 地甜化及或調味。通常本發明療效化合物在劑型中的濃度 爲5wt%至7 〇wt%，較好爲1 〇wt%至 5 0 w t %。 用於口服時 > 可用包含各種賦形劑，崩散劑與粒化結 合劑之錠劑：賦形劑之例如，微晶纖維索，檸檬酸鈉，碳 酸鈣，磷酸氫二鉀與甘銨酸，崩散劑之例如，澱粉（較好 爲玉米、洋芋或樹薯澱粉），藻朊酸與某些複雜矽酸鹽， 粒化結合劑之例有聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠與樹膠。 此外，潤滑劑（例如，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉與滑_石， 亦常用於製錠中。同類的固體組成物亦可於明膠膠囊中作 爲填料，較佳的物質包括乳糖或奶糖（Milk s u g a r )以及高分子量聚乙二醇。當係口服水性懸浮 液及/或酊時，活性成份可再混有.各種甜化劑或調味劑， 色料或染料，且若需要，再混有乳化劑及/或懸浮劑，以 及稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油以及其各種類似組 合。 經濟部中夬標準局属工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 非經腸用藥時，可使用本發明化合物於芝麻油、花生 油或含水丙二醇中的溶液。水溶液需適當地緩衝（較好 P Η > 8 )，且若需要，將液體稀釋劑先變成等張。這些 水溶液適於靜脈內注射。油性溶液適於關結內，肌內與皮 下注射。可用此技藝人士公知標準製藥技術於滅菌條件下 輕易製得這些溶液*另外，當治療皮虜發炎時，亦可局部 使用本發明化合物，且其較好是根據標準藥學實務藉由霜 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X25»7公釐） -17 - A7 _______B7_ 五、發明説明（15) 劑、果凍、膠、糊、膏等來達成》 實例與製備 本發明以下列實例與製備來例示說明。然應瞭解本發 明並不限於這些實例製備的特定細節*熔點由B u c h i 微熔點計測得且未經校正。紅外線吸收光譜（I R)由 Sh ima z u紅外光譜儀（I R - 47 0 )測得。1 Η 與13C核磁共振光譜係於CDCi?3*J EOL N M R 光譜儀（JNM-GX270，270MHz)測得，除 非另有指明，蜂線的位置表爲離四甲矽烷低磁場之百萬分 之幾（ppm)。峰線的形狀分爲下列：s :單峰；d : 雙峰；t:三重峰；m:多重峰；br:寬。 製備1 (s) - N —书氬某—1-笨某一 2 —吡咯烷某乙腌 於01 (冰浴），將甲磺醯氯（2m又， 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製
2 6mmoj2)逐滴加入攪拌中之（R) —2 —苯基一 2 一吡咯烷基乙醇（E·' B r own等人， Tetrahedron：Asymmetry 1 1991 ，2， 339:4. 78g，25mmoiZ)與 三乙胺（3· 95mj2，28mm〇i2)於 CHzCiZaC 5 Οιπβ)中所成溶液*令其於〇°C至室溫（r t )攪拌 3小時，以飽和NaHC03A溶液清洗反應混合物，乾 燥（Na2S04)後澳縮，得出5. 88g黃色固體與棕 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 — 408111 A7 B7 經濟部肀央橾準局貝工消费合作社印裂 五、發明説明（1δ) 色黏稠油混合物。於此混合物中加入〇 —苄羥胺（自〇 -苄羥胺鹽酸鹽5. 99g(37. 5mmoJ2)鹸化而得 )與乙醇（6mJZ )，在8 0°C攪拌此混合物1小時。蒸 去溶劑，得到9. 47g白色固體，過液收集並以乙醇/ 乙醚清洗得出6. 96g(83. 7%)預期化合物之鹽 酸鹽，其爲白色晶狀，mp 161-162 °Ce 1H NMR (270MHz，CDCl3)d 7 . 4 4 - 7. 2 5 ( 1 0 H * m ) ，6. 40 ( 1 H · b r . s) * 4 . 68 (lH*d* J = ll. 7 H z ) .4 . 6 8 - 4 . 6 2 ( 1 H · m ) · 4 . 6 3 ( 1 H.， d，J = ll. 7 H z ) · 3 . 90-3. 7 0 ( 1 H * m ) * 3 . 60(lH’dd’J=7. 7’ 13. 2 H z ) ，3 - 5 5 - 3. 4 0 ( 1 H · m )， 3. 05(lH，dd，J = 5. 5，13. 2 H z )， 2. 80-2· 65(lH，m)，2· 6 5 — 2.45 (lH，m) * 2 . 2 5-2. 05 ( 2 H 1 m )， 2. 0 5 - 1. 8 0 ( 3 H - m )。 C 1βΗ 24N 20 .HC 1元素分析理論值：C， 68. 5 6 ； Η * 7 . 5 7 ； N * 8 . 4 2 ； C 1 > 1 0 . 6 .5。 實測值：C，68. 3 6 ； Η - 7 . 70;N，8. 39 ;C 1，1 1 · 1 3。 以氫氧以銨溶液將此鹽酸鹽（8 Omg )鹼化’ CH2Ci22萃取，乾燥（Na2S04)，濃縮得出 本紙張尺度適用中國國家標<「CNS) A4规格（210X297公釐）_ 19 _ I--------II '1 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ" 訂 0' 408111 A7 B7 五、發明説明（17) 6 了 mg自由胺衍生物’其爲無色油狀 ihmMR (270MH 4 6 —
S) _苯某一2- ( 1 —吡咯烷基）乙基]乙醯胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於室溫下將1一乙基一3—(3_二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（2. 30g，12mmoJ2)加入攪拌中 之（S) — 1 一（2 — 〇 —苄羥胺基_2 —苯乙基）吡咯 烷鹽酸鹽（2. 88g，8. 65mmoJZ)與 3*4-二氯苯乙酸（2. 05g ，lOmmoJ?)於 CH2CJ22 (30mj)中所成溶液。攪拌1小時後，用水與飽和 NaHC03水溶液清洗反應混合物，乾燥（Na2S04 )後濃縮•得出4. 44g淺棕色黏稠油•於該油中添加 本紙法尺度適用中國圃家標準（〇呢）八4規格（210父297公釐） 20 - 408111 A7 _B7_ 五、發明説明（is ) 甲醇（)並靜置1小時。過濾收集生成.之白色晶體 ，得出1. 60g白色粉.末》濾液濃縮得出2. 84g油 與固體之混合物，經管柱層析（矽膠；100g， (：112(：322/&40〇只：4〇/1)純化得出〇.8 27 透明黃色黏稠油，其再藉由添加甲醇（0 .. )而結 .晶。 總產量爲2. 42g(57· 9%) mp88. 5_ 9 0 °C。 "HNMR (270 MHz - CDC 13) 57. 46- 7. 21(12H，m)，6. 9 8 ( 1 H * d d - J = 2. 2，8. 4 H z ) ，5. 80 - 5.6 5 (lH，m )，4.73(lH，d，J = l〇.3Hz)， 4 . 43(lH，d，J = 10. 6 H z ) - 3 . 7 7 ( lH，d，J = 15. 8 H z )，3. 6 1-3. 51( 2H，m包括 1H，d，於 3. 54ppm 之 J = 15. 4 H z ) ，2. 75-2. 6 0 (3H>m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 5 5 - 2. 4 0 ( 2 H * m ) ，1. 80-1. 50 (4 H，m )。 IR(Nujol) :1670cm-1。 窗例2 2 - (3，4 -二氯苯基）-N —羥基一 N — ί 1- ( S )—苯某一2_(1—吡咯烷甚）乙某]乙醯胺 令N —苄氧基一 2 —（3，4 —二氯苯基）—N-〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ A7 B7 408111 五、發明説明（19) 1 —. ( S )—苯基-2— ( 1 -吡咯烷基）乙·基〕乙醯胺 (1. 6g，3. 3mmojZ) ，l〇%Pd/c( 0. 1 6 g )，經HCJZ氣體飽和之甲醇（20m+i?)於 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醇（2 OmJ?)所成懸浮液在氫氣氛圍與室溫下攪拌 13小時》經CeJ2i 1; e過濾去除觸媒，將濾液濃縮得 到1. 63g紫色黏稠油，以NH4OH鹼化， 萃取（20m^x3)。合併萃取液，乾燥（ N aaS 04)後濃縮，得到棕色晶體，過濾收集，以乙醚 /己烷清洗，得出1. 04g(80%)淺黃色粉，mp 118-120。。。 " ^HNMR (270MHz - CDC13) 57. 44 ( 1 Η - d * J = X . 8 H z ) - 7 . 3 7 - 7. 2 4 (6 H，m，包括 1H，d，於 7. 36ppm 之 J = 8. 4 H z ) - 7 . 1 7 ( 1 H > d d - J = 1 . 8， 8. 4Hz) ，5. 56(lH，dd，J=5. 9， 10. 3 H z ) - 3 . 90(lH，d，J = 14.3Hz)，3.70(lH，d，J = 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 13. 9 H z ) · 3 . 31(lH>dd>J = 10. 6 -12. 5 H z ) ，2. 73(lH-dd*J = 5. 9 >12. 5 H z ) * 2 . 60- 2. 45 (4H>m)， 1.80-1.55(4H，m)。 I R ( C H 2 C i 2 ) :3450 -16 5 0cm-1。 MS m/z:394(M++2，0. 48) -3 9 2 ( Μ+·1.1) *211(4. 8) *173(3.1) 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - 408111 A7. B7 五、發明説明（20) >149(12. 9) *132(12. 8) -99( 28. 8)，84(100)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 將9 25mg該晶體溶於CH2C^2(1 〇mJ?)中 。此溶液於室溫下添加經HC β氣體飽和乙醚（1 OrnjZ )»將此混合溶液濃縮後得到白色晶體，過濾收集，以乙 醚清洗後得出9 7 1mg白色粉末狀之H C又鹽。 m ρ 1 6 1 - 1 6 2 0C。 〔a〕D=+119. 8 ( c = 〇 . 8 8 4 * M e 0 Η ) ο C 20Η 22C 1 2 0 2 Η C 1 . 0 , 5 Η 20 元素分析理 論值：C，54. 75:5. 51:Ν，6. 38 實測值：（：，54. 96:11，5.49;1^，6.44 ο 眚例3 2 — (3，4 —二氛苯某）一 Ν_ 甲氧基一Ν — [ 1 一（ S)—苯基一2- (1 —吡咯烷基）乙基]乙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 令2 — (3，4 一二氯苯基）一 N —羥基—N —〔1 -(S)—苯基一 2 —（ 1—比略院基）乙基〕乙酸胺_( 5 9 8 m g * 1 . 5 m m o j?)，硫酸氫四丁銨（ 10mg) ，50%NaOH水溶液（Ιιηβ)與碘甲烷 (0. 12m又，2mm〇iZ)於甲苯（4mJ?)所成混 合物於室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯萃取（2 Οιηβ X 2)。合併萃取液，鹽水清洗後乾燥（Na2S04)，濃 本紙張尺度'適用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐） 23 - 經濟部ΐ央標準局貝工消費合作社印裝 408111 A7 __B7_ 五、發明説明（2i) 縮得出1. 0 6 g棕色黏稠油，經管柱層析（_矽膠6 0g ，CH2Ci23/MeOH: 20/1)純化得出 3 0 4 m g ( 4 9 . 8 % )黃色黏稱油。 MNMR (270MHz，CDCI3) <57. 41-7 . 2 6 ( 7 Η · m ) ，7. 09(lH，dd，J = 1. 8*8. 1Hz) ，5. 7 0 - 5. 6 0 ( 1 H > m )-3 . 83(lH，d，J = 15. 4 H z )， 3. 65(lH*d*J = 15. 4 H z ) ，3. 50( 3H，s) ，3. 5 0(lH，dd，J = 9. 9， 12. 5 Hz) . 2 . 7 5 - 2. 57 (3H，m，— 包括 lH，dd，J=4. 8，12.5Hz at 2. 6 0 p p m ) ，2. 5 5 - 2. 40 (2H，m) ， 1 . 7 0 ( 4 H，m )。 IR (純質）：1670cm-1 將304mg該晶體溶於MeOH (5m艾）中，於 室溫下將經HC j?氣體飽和乙醚)加入該溶液中 。濃縮混合溶液得出白色晶體，過濾收集，乙醚清洗後得 出277mg白色粉末之HCi鹽》 m p 165-166 °C C21H34C l3Na02* HC 1 * 0· 5H2〇元素分析理論值：C，55. 70 ：5 . 79;N，6. 19
Found：C-55. 53:H，5. 8 0 ； N * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- •Ο 6.19° 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 24 408111 A7 _B7 五、發明説明（22) 實例.4 N-經基—N— [ 1— (S) —苯基一 2 -（ 1 一社略烧 甚）乙某1 -2— (2 > 3，6 -三氛苯基）乙醯胺 根據實例2與3所述步驟類似地自（S ) — 1 _( 2 —0_笮羥胺基一 2 —苯乙基）吡咯烷製得，產率爲 6 8%· m p 2 17-218. 5°C(HC1 鹽） 1 H NMR(270 MHz，自由胺，CDC13)5 7.44-7.20(8H-m)»5.61(lH> d d > J = 5 . 9，10, 6 H z )，4. 3 6 ( 1 H · d，J = 16. 9 H z ) ，4. 2 6(lH，d，J = 17. 2 H z ) ，3. 40(lH，dd，J = 10. 6 >12. 5 Hz) ，2. 80(lH，dd，J = 5. 9 >12. 5 H z ) - 2 . 7 6 - 2. 5 5 ( 4 H · m )， 1.90-1.70(4H，m)。 IR (純質，自由胺）：1650cm-1。 C 20H 21 C 1 3N 2 0 2 · H C 1 · 0 . 5H20 元素分析理 經濟部中央標芈局員工消費合作社_裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 論值：C，50. 76:4. 90;N*5. 90 實測值：C，50. 58:Η，4· 65;N，5· 83
O 眚例5 N -羥基—N- Cl- (S)-苯基一 2- (1—吡咯烷 某）乙某]—2 — (4 —三氟申苯基）乙醯腌 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 - A7 B7 408111 五、發明説明（23 ) 根據實例2與3所述步驟類似地自（S)-l - (2 -0 —笮羥胺基一 2 —苯乙基）吡咯烷製得*產率爲 6 6.6%。 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m p 172. 8-177 eC(Hc)2 鹽） NMR(27 0 MHz ，自由胺，CDC13) d 7 . 55(2H，d，J=8. 4 Η z ) · 7.45 ( 2 Η * d - J = 8 . 1 H z ) - 7 . 4 0 - 7. 2 0 ( 6H，m) ，5. 57(lH，dd，J=5. 9， 10. 3 H z )，4. 00(lH，d，J = 13.9Hz)，3. 81(lH，d，J = 13. 9 H z ) ，3. 30(lH，dd，J = 10. 6 >12. 5Hz)，2. 71(lH，dd，J=5. 9 •12. 5 H z ) ，2. 60-2. 4 0 ( 4 H · m ) * 1 . 8 0 - 1. 50(4H，m)。 IR (純質，自由胺）：3150 ’1650cm-1。 C21H23F3N202. HC 1 . H2〇元素分析理論值： C * 5 6 . 4 4 ； 5 . 8 6 ； N * 6 . 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測值：C，56. 1 6 ； H * 5 . 7 7 ； N · 6 . 76 o 曹例6 N —經基 ~~2 - C 1—矣基）一 N -〔 1 ~ (S)—苯基 —2 - ( 1 —吡咯烷基）乙基]乙醯胺 根據實例2與3所述步驟類似地自（S) - 1— (2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ gg _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 408111 A7 _B7_ 五、發明説明（24) 一 0 -苄羥胺基一 2 —苯乙基）吡咯烷製得，產率爲 6 5· 1 %。 m p 8 1. 0-83. 5〇C(HCl 鹽） 1 H NMR (270MHz ，自由胺，CDCi3) 5 7 . 5 5 - 7. 2 0 ( 1 3 Η * m ) ，5. 59 (1Η- dd，J = 5. 9 - 1 0 . 3 Η z ) ，4· 4 3 ( 1 Η · d，J = 14. 7Hz) ，4. 10(lH，d，J = 15. 0 Η ζ ) ，3. 3 1(lH，dd，J = ll. 0 • 12. 1 Η ζ )，2. 65(lH-dd*J = 5. 9 >12. 5 Η ζ ) * 2 . 5 5 - 2. 3 5 ( 4 Η * m )- 1. 6 0 -1. 3 5 ( 4 Η - m )。 IR (純質，自由胺）：3150，1650cm-1。 C24H2aN2〇2‘HCl 1. 2H2〇元素分析理論值 ：C * 6 6 . 64;6. 8 5 ： N > 6 . 4 8 實測值：C，66. 93;Η，6· 50;N，6. 02 ο 實例7 Ν —經基—ν — Γ 1— ( S ) 一.苯基—2 -（1— Ρ比格焼 某）乙基1 一2—（2，4 · 6 —三甲苯某）乙醯胺 根據實例2與3所述步驟類似地自（S)—1_(2 ~0_爷羥胺基~2_苯乙基）吡咯烷製得，產率爲 5 8 . 9 % - m p 186-187. 2 ftC(HCl 鹽） 本紙ϋ度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐> _ 27 _ --------—-fj-i裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 o^ A7 B7 408111 五、發明説明（25 ) 1H NMR (27 0MHz ，自由胺，CDC13) 5 7 . 4 2 - 7. 2 4 ( 6 Η - m )，6. 82 ( 2 Η - s
)，5 . 7 0 - 5. 5 5 ( 1 Η · m ) ，3 - 8 6 ( 2 H * b r . s ) 3 . 38(lH，dd，J = 10. 6， 12. 1Hz) ，2. 74(lH，dd，J = 5. 9, 12. 5 H z ) ，2. 70 — 2. 5 5 ( 4 H * m )， 2 . 22 (9H，s) * 1 . 8 5 - 1. 75 (4 H，m )e .IR (純質，自由胺）：3220，1640cm-1。 C 23H 30N 3〇 3 . H C 1 . 1 . 3 H 2〇元素分析理論值 ：C-64. 79；7. 94；N*6. 57 實測值：C，64. 51;H，7. 48;N，6. 31 啻例8 N —經基—2 — ( 4 — H 比陡基）一 N ( 1 — (S) - 苯 某一2 - ( 1-吡咯烷某）乙基]乙醯胺 經濟‘邓t央標準局員工消費合作社印製 根據實例2與3所述步驟類似地自（S) — 1一（2 —0 —苄羥胺基一 2 —苯乙基）吡咯烷製得，產率爲 6 7· 9 %。 1 Η Ν Μ ] R ( 2 7 0 MHz >自由胺 ，C D C 1 3) 5 8 . 4 6( 2 Η，d ，J = 5 .9 Hz )，7 . 4 0- 7 . 1 8( 8 H ，m ) ，5 . 6 1 (1 H，d d，J = 5 . 5 ，1 0 .6 H z ) ，3 • 9 1 c 1 H * d ， J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 408111 A7 B7 1 . 0 5.5 m )， 1 6 4 0 cm 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印装 五、發明説明（26 ) 14. 3Hz) ，3. 77(lH，d，J = 13. 9 Η z ) ，3· 33(lH，dd，J = •12. 1 Η z ) ，2. 68(lH，dd，J *12. 5 H z ) ，2. 5 7 - 2. 4 0 ( 4 H 1. 8 0 - 1. 5 5 (4H，m) » R (純質，自由胺） 實例 2-（苯並Γ b 1眹喃-4 —基）-N -羥基-N -〔 1 -(S)—苯基一2— ( 1 -吡咯垸基）乙基]乙酿胺— 根據實例2與3所述步驟類似地自（S) —1一.（2 一0—笮羥胺基一2—苯乙基）吡咯烷製得·產率爲 7 3. 5 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13) 57.59( 1 Η - d > J = 1 . 8 H z ) > 7 . 4 5 - 7. 2 0 ( 9H，m) ，6. 9 8 ( 1 H * b r . s ) - 5 . 58( 1 H > d d > J = 5 . 9-10. 6 H z ) ，4. 24( lH，d，J = 13. 6 H z ) * 3 . 91(lH，d， J = 1 3 . 6 Hz) ，3. 28(lH，dd，J =
1 1 . 3，11. 7 H z ) > 2 . 60(lH，dd，J
=5 . 9，12. 5 H z ) ，2. 4 5 - 2. 3 0 ( 4 H -m ) ，1. 60-1. 3 0 ( 4 H - m )。 IR (純質，自由胺）：1650cm-1。 木紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
408111 A7 A7 __^_B7_ 五、發明説明（27) 製備2 1 ，4 一二碘一2- (S) _ (四氤哌喃氬某）丁烷 於0°C將對甲苯磺醯氯（38. 13g， 0 2ιη〇β)分次加入攪拌中（S)-(-)-l，2 ，4 - 丁三醇 CIO. 61g，0. lm〇5)於吡啶（ 100mJ2)中之溶液。攪拌2小時後，將反應混合物倒 入含冰的10% HCJ?水溶液，並酸化至ρΗ2 »用乙 酸乙酯萃取（1 5 Omp Χ3 )該混合物·合併萃取液， 鹽水清洗後乾燥（Na2S04)，濃縮得出42. 88g 無色油。此粗製二甲苯磺酸鹽（42. 88g， 0. lmoJ2)與 Nal ( 4 4. 9 7 g « 0 . 3m ο 5 )於丙酮（300mi2)中所成混合物攪拌回流5小時。 過濾除去固體析出物，將濾液濃縮。令殘留物溶於乙酸乙 酯中，用N a2S203水溶液與鹽水清洗。乾燥（ N a2S〇4)後蒸去溶劑，殘留物則以管柱層析（矽膠 250g，己烷/乙酸乙酯：10/1)純化得出 24. 81g無色油。此油（24. 81g， 經濟部令央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 76. lmmoi) ，3，4—二氫一2H-哌喃（ 21. 9mJ?，〇. 24moJ?)與對甲苯磺酸吡啶（ 1 25mg)於CH2C^2( 1 〇〇m)2)中所成混合物 於室溫下攪拌1 2小時。以CH2C52( 1 0 Omj?)稀 釋此反應混合物，NaHC03水溶液清洗後乾燥（ N a 2 S 0 4 )。蒸乾溶劑得到3 3.. 5 6 g淺黃色油，其 經管柱層析（矽膠250g，己烷/乙酸乙酯：20/1 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ ： A7 B7 408111 五 '發明説明（28) )純化後得28· 7 5g (三個步驟總產率7.0，1%) 無色油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! H NMR (270MHz，CDC13) 54. 80 — 4 . 7 5 ( 1 Η * m ) ，4. 0 2 - 3. 8 5 ( 1 Η > m )，3· 70-3.17 (6H-m)，2. 2 7-2. 0 1 ( 2 Η · m ) ，1. 9 0 - 1. 5 5 ( 6 Η - m ) ........ 製備3 2 - (R)-苯基-2 - (3 - (S)—四氤哌喃氩某1比 胳烷一1_基）乙醇 令1 ，4 —二碘一2— (S) _ (四氫哌喃氧基）一 丁烷（12. 50g，30mmo 义），R-(-) —苯 基甘胺酸醇（3，43g，25mmo)2)與 K2C03( 6· 91g，50mm〇5)於乙醇（5(Tm芡）中所成 懸浮混合物回流攪拌6小時》過濾去除白色固體，將濾液 濃縮。殘留物以NaHC03水溶液（3 Omi?)稀釋， 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 以 CH2CJ?2萃取（20m 芡 X3)。乾燥（Na2S04 )後，蒸去溶劑得到9. 54g透明黃色油，其經管柱層 析（矽膠 1 5 0 g，CH2C^2/Me 0H : 20/1 ) 純化得出7. 22g(99%)無色黏稠油。 i H NMR (270MHz > CDC 13) δ 7 . 3 7- 7. 2 7 C 5 Η - m ) ，4· 6 1-4. 51 ( 1 Η > m )，4. 4 0 - 4. 2 8 ( 1 Η - m ) - 3 . 91- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（2〖0X297公釐） 31 - 408111 A7 B7 五、發明説明（29) 3. 75 (3H，m) * 3 . 5 5 - 3. 4 2 .( 2 Η > m )2. 92-2. 72(lH>m) ·2. 70- 2 . 5 7 ( 2 Η - m )，2· 5 5 - 2. 2 5 C 2 Η · m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )，2. 2 0 - 1. 95(lH，m) ，1. 93- 1. 6 0 ( 3 H * m ) « 1 . 6 0 - 1. 4 5 ( 4 H · m )。 IR (純質）：3450cm-1。 製備4 1 - (S)—苯某一N —四氤呢喃氧某一2- (3 -7~S )_四氤哌喃氧基吡咯垸_1_基）乙醯胺 根據製備1所述步驟類似地自2 —（R) —苯基—2 -(3 - (S)-四氫呢喃氧基吡咯烷一1-基）乙醉與 〇 —四氫呢喃基一經胺（R. N. WarrenerandE.N.Cain， A n g e w. C h e m. I π t. E d i t 1 9 9 6，5，5 11 )製得，產率爲 4 2 . 5%，其爲棕色油。 1 H NMR (270MHz -CDC13) δ 7 . 45- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 2 5 ( 5 H * m ) - 6 . 5 1 ( 1 H - b r . s )， 4. 8 0 - 4. 7 3 ( 1 H * m ) ，4. 65-4. 55 (lH，m)，4.45-4.33(lH，m)， 4 . 2 8-4. 1 5 ( 1 H - m ) 4 . 0 0 - 3. 7 5 ( 2 H - m ) - 3 . 70 — 2. 55(9H，m)， 2 . 3 0 - 2. 0 5 ( 1 H - m ) ，1. 90-1. 35 (1 2 H ，m ) · 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4081U A7 ___B7_ 五、發明説明（30 ) 窗例1 0 2 —（ 3，4-二氯苯某）一 N —四氤哌喃氣基一 N — C 23 — C S ) -四氤哌晡氩某吡胳烷一 1 —某）一 1 _(S)—苯乙某1乙醯胺 根據實例1所述歩驟類似地自1- (S)-苯基-N -四氫哌喃氧基—2— (3-（S) —四氫哌喃氧基败咯 烷一1—基）乙胺與3，4 一二氯苯基乙酸製得，產率爲 69. 8%，其爲透明棕色黏稠油。 1 H NMR (270MHz - CDC13) δ 7 . 43- 7. 15(7. 4H，m) ，6. 98-6. 91( 0. 6H，m) ，5. 69(0. 4 Η > d d - J = 4 . 0，1 1 Ο Η z ) ，5 . 5 8 ( Ο · 6 Η，d d， 1=4. 8，11. 4 Η ζ ) · 5 . 35-5. 2 0 ( lH，m) ，4· 65 — 4. 5 3 ( 1 Η · m ) 4 . 41 -4. 21(lH，m)，4. 15-3. 80 ( 4 Η · m ) ，3· 6 8-3. 10(4H，m) ，3. Ο 3 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 8 0 ( 2 Η * m ) ，2. 7 0 - 2. 3 5 ( 3 Η - m )，2. 20 — 1. 10 ( 1 3 Η > m )。 IR (純質）：1660cm-1» 實例1 1 2 — (3 I 4_ 二氛苯基）—N —羥某一 N —「2-（3 —(S) —翔II比格焼一1 一某）—1 — ( S )—苯乙某] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 408111 A7 _____B7 _ _ 五、發明説明（31 ) 7；醯胺 令2- (3，4 一二氯苯基）—N-四氫哌晡氧基一 N —〔2— (3 —（S)—四氫哌喃氧基吡咯烷—1—基 )-l-(S) —苯乙基〕乙醯胺（1. I3g， 1. 96mmoJ2)與經 HCjZ 氣體飽和 Me〇H( 4mJ?)於MeOH (20mj2)中之混合物在室溫下攪 拌7小時•蒸去溶劑，殘留物以飽和N a HCO 3水溶液 予以鹼化，CH2Cp2萃取後乾燥（Na2S04)。蒸去 溶劑後得出0. 80g棕色黏稠油，藉由添加乙醚與刮劃 來進行結晶。過濾收集晶體，以醚清洗後得出3 7 7 nTg (47. 1%)白色粉未。
m p 9 8. 5 - 9 9. 5 eC 1H NMR(270MHz，CDC13) 57. 45-7 . 20(7H，m) * 7 . 14(lH，dd，J = 1. 8，9. 9Hz) ，5. 62(lH，dd，J = 5 . 5*11. 0Hz) ，5. 0 0 - 3. 0 0 ( 2 H - 幾乎爲平坦br. s) ，4. 35-4. 25(lH，m 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )3. 85(lH，d，J = 14. 3 H z ) 3 . 7 3( lH，d，J = 13. 9 H z ) * 3. 38 (1H* dd ，J = 11. 0，12· 5 H z ) ，2. 95(1H， d t - J = 5 . 1 > 8 . 8 H z ) *3.73 ( 1 H > d ，J = 10. 6 H z ) ，2. 6 5 ( 1 H * d d -J = 5 . 5，12. 5 H z ) ，2. 51(lH，dd • J = 5 . 5，10. 6 H z )，2. 40-2. 2 7( 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）_ _ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 408111 A7 B7 五、發明説明（32 ) 1 Η，m ) ，2 . 2 2 - 2. 0 7 ( 1 Η · m.)， 1.65-1.50 (lH，m)。 IR (Nuj o 1) : 3070，1640cm-1。 MS m/z :412 (M++4， 10. 3) ，410 (M++2，85.7)，408(M+，100)， 304(8. 6)，149 (50. 2)，114( 22. 7，112(24. 2) ° 〔a〕D=+102. 9 ( c = 0 . 5 16 * M e Ο H ) o H C I 鹽：m p 6 5.5-67.0。。。 c20h22ci2n2o3-hci ·0. 5H20 元素分析理 論值：C，5 2. 8 2 ； Η * 5 . 3 2 ； N > 6 . 16。 實測值：C，53. 0 9;H，5. 2 9 ； N > 6 . 1 7 o 製備5 (R) —（一）一 2 — C4 一氟苯某）甘腌酸醇 根據D. A. Evans (Organic Synthes i s 68，77)所述步驟自4 一氣― D — α —苯基甘胺酸製得，產率爲8 8%。 1 H NMR (270MHz * CDC13) δ 7 . 30 ( 2H，dd，J = 5. 5 - 8 . 4 Η ζ ) - 7 . 03 ( 2H，t，J=8. 4Hz) ，4. 05(lH，dd，
J=4.4>8.1Hz)-3.71(lH-dd*J 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ 35 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
408111 A7 B7 五、發明説明（抑) 4-. 4， 1 0 . 6 Hz ) ，3 . 5 3 ( 1 Η _，d d ， 8 . 4, 10: 6 Hz ) ，2 1 9 ( 3 H * b r . ；β IR(KBr) :3350^32800111-1^ 製備6 2- (R) - (4 — 氟苯基）—2- (3 —（S) —四氩 哌喃氣某吡咯烷一1 —基）乙醇· 根據製備3所述步驟類似地自（R) _ (_) _2 — (4 一氟苯基）甘胺酸醇製得，產率爲6 8 8 %。_ ~^ 1H NMR (270MHz *CDC13) 57. 3 1-7 . 2 6 ( 2 Η > m ) - 7 . 0 3 ( 2 Η · d d * J = 8. 4，8. 8Hz) ，4. 65-4. 51(lH，m ) ，4. 40-4. 2 7 ( 1 H - m ) ，3. 9 0 - 3 . 75(3H，m) > 3 . 5 5 - 3. 40(2H，m )，2. 90-2. 70(lH，m) · 2 . 7 0- 2, 5 0 ( 2 H > m ) > 2 . 5 0 - 2. 3 5 ( 1 H > m 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )-2 . 3 0 - 1. 9 5 ( 2 H > m ) ，1. 95- 1. 60 (3H，m) *1, 6 0 - 1. 45 (4H，m )。 IR (純質）：3450cm-1。 實例1 2 2_ (3 1 4~~ 二氣苯某）~ N — ί 1— (S) — C 4 ~
I 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ q 408111 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 氟苯基 乙 基 一 2 — ( 3 — ( S ) —*· 羥吡咯烷 — 1 — 棊 ) 〕- N — 羥乙醯胺 根據製備4 實例 1 0 CfcJ 興 1 1 所述步驟類似地自 2 ( R ) 一 ( 4 — 氟苯基） — 2 ( 3 — c s ) — 四氬哌喃氧 基吡咯垸 — 1 — 基 ) 乙醇與 3 » 4 — 二氯苯基乙酸製得 產率爲 5 2 8 % 0 1 Η N M R (： 2 7 1 〇 Μ Η ζ ， CD ( η 1 3) δ 7 * 4 1 — 7 . 2 6 ( 4 Η ， m ) 7 * 1 2 ( 1 H d d 7 J = 1 . 8 t 8 1 Η ζ ) » 6 - 9 9 ( 2 H » d d f J = 8 . 4 9 8 8 Η 2 ) 5 十 6 0 ( 1 H ♦ d d f J =* 5 - 1 » 1 1 十 0 Η Ζ ) > 4 3 5 4 2 5 ( 1 H t m ) » 3 * 8 2 ( 1 Η » d » J = 1 3 - 9 H z ) * 3 . 7 2 ( 1 Η 9 d * J = 1 4 3 Η z ) » 3 * 7 1 ( 1 Η > s ) > 3 5 8 ( 1 Η > s ) » 3 • 3 5 ( 1 H » d d r J = 1 1 7 » 1 2 1 H Ζ ) * 3 * 0 0 — 2 . 9 0 ( 1 Η » m ) r 2 7 3 ( 1 H * b r - d t J =1 1 0 Η Ζ ) * 2 5 8 ( 1 Η * d d * j = 5 1 ，1 2 * 5 Η ζ ) > 2 * 5 1 ( 1 Η d d j j 5 5 ，1 0 6 Η ζ ) » 2 - 3 7 — 2 1 0 ( 2 H > m ) y 1 . 6 5 — 1 5 5 (1 Η * m ) ο I R (純質） 二 3 2 0 0 ， 1 6 4 0 C m -1 MS m / ζ : 4 2 6 ( Μ + ) c 1 HC1鹽：不定形固體。 C 2〇H 21 C 1 2F N 2 0 3 · HC 1 · 0. 7H2〇 元素分析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 408111 A7 B7 五、發明説明（35) 理論值：C，5〇. 43;H，4. 95;N.，5_ 88 實測值：C，50. 80;H，4. 96:N，5. 45 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) o 眚例1 3 (4· - m 苯某）一 N - 羥某—N_ [2 — (3—（S )_禪吡烙烷—1 一某）一 1— (S) _苯乙基]乙醯胺 根據製備4 *實例1 0與1 1所述步驟類似地自2_ (R ). —苯基一 2 —（ '3 —（ S )-四氫哌喃氧基吡略院 ~ 1 一基）乙醇與4 -溴苯基乙酸製得，產率爲 4 4.6%。 1 H NMR (270 MHz > CDC13) <57 - 50 -7. 14(9H，m) >5. 61(lH>dd-J = 5.1，11.0Ηζ)，4· 28-4·22(1Η， m)，3. 90(lH，d，J = 13. 6Hz)， 3. 70(lH，d，J = 13. 9 H z ) ，3. 33( 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 Η ，d d > J = 1 1 0 1 2 - 5 H z ) * 2 - 9 2 — 2 .8 2 ( 1 H » m ) » 2 7 2 — 2 • 6 4 ( 2 H， m ) ，2 5 0 ( 1 H j d d > J = 5 5 i 1 0 .6 H z ) 2 • 3 8 — 2 2 8 ( 1 H * m ) » 2 2 0 ( 2 H » b r 十 s ) » 2 1 6 一 2 0 1 ( 1 Η ,m ) r 1 6 0 一 1 5 0 ( 1 H « m ) o I R (純質） : 3 2 0 0 * 1 6 3 0 c m -1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 408111 A7 B7 五、發明説明（36) MS m/z:418(M+)» HC1鹽：不定形固體。 C 20H 23Β γ Ν 2 0 3 · HC 1 · 〇. 5Η20 元素分析理 論值：C，51. 68;Η，5. 42;Ν，6. 03· 實測值：C，51. 75:H，5. 5 1 ； Ν > 5 . 7 1 e 眚例1 4 2—（3 —溴苯某）-N-羥基-2 — Ν-〔 2 - ( 3 — (S) ~~經II比格焼—1—基）~ 1 ~ ( S ) 一苯乙基〕艺 醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (R) -苯基一 2— (3— (S) —四氫哌喃氧基吡咯烷 ——1 -基）乙醇與3 -溴苯基乙酸製得，產率爲 2 9.8%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (270MHz - CDC13) <57. 51-7 . 1 5 ( 9 Η，m )，5 . 6 2 ( 1 Η，d d，J = 5.5*11· 〇Hz)，4. 2 8 - 4. 2 0 ( 1 H -m ) ，3. 94(lH，d，J = 13. 9 H z )， 3. 70(lH，d，J = 13 - 6 H z ) - 3 . 35( lH，dd，J = ll. 4，12. 5 H z ) * 2 . 92 -2. 83(lH，m) 2. 7 0 - 2. 6 2 ( 2 H - m )，2. 51(lH，dd，J = 5. 1*10. 6 H z )-2 . 4 2 ( 2 H · b r . s) ，2. 3 8-2. 28 本紙張尺度適用中國國家標準（〇&_)八4規格（210父297公釐）_39_ 408111 A7 B7 五、發明説明（37) ‘ (1 Η - m ) ，2. 18-2. 03(lH，-tn)， 1.60-1.46(lH，m)。 IR (純質）：3200，1630cm-1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS m/z:418(M+) 。 HC1鹽：不定形固體。 C 20H 23 B r Ν2〇3· H C i . H2〇元素分析理論值： C · 5 0 . 7 0 ； Η > 5 . 53:N，5. 91。 實測值：C，50. 57；H*5. 58；N>5. 90
O 管例1 5 2 一（4 一 氣苯基）一N —雜某一N _ Γ 2 — ( 3 ~~ (S )一羥吡咯烷一1—某）—1— (S) _苯乙基]乙醯胺 根據製備4，實例10與11所述步驟類似地自2_ (R) —苯基一 2_ (3_ (S)-四氫哌喃氧基吡咯烷 一 1 _基）乙曄與4_氟苯基乙酸製得，產率爲 2 3.6%- 經濟部令央標準局員.工消費合作社印製 1H NMR (270MHz -CDC 13) 6 7. 40-7 . 2 2 ( 7 Η > m ) > 7 . 10-6. 95 ( 2 Η - m )，5· 6 7-5. 61 ( 1 Η * m ) * 4 . 34- 4. 2 2 ( 1 Η * m ) - 3 . 92(lH，d，J = 13. 6 Η ζ ) 3 . 73(lH，d，J = 13· 9 Η ζ )，3, 36ClH'dd*J = l〇. 6-12. 5 Η ζ )，2. 9 6 - 2. 8 6 ( 1 Η * m )， 本紙張尺度適用肀國國家揉準（〇那）八4規格（210父297公釐）_4〇_ 408111 A7 B7 五、發明説明（38 ) 2. 76-2. 62 (2H*m) ，2. 5 8 - 2 . 4 8 (1 Η - m ) ，2· 4 0 - 2. 2 8 ( 1 Η > m )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 2 4 - 1. 7 0 ( 3 Η * m )，1. 64-1. 48 (1 Η，m ) » IR (純質）： 3 4 00 11630cm-1» MS m/z:358 (M+)» HC1鹽：不定形固體。 C2〇H23FN2〇3· HC 1 · 〇. 4H20 元素分析理論 值：C，59. 74;H，6. 22;N，6. 97。 實測值：C，59. 8 1 ； H - 6 . 4 3 ； N · 6 . '8 8 實例1 6 2 一 ( 3，4 —二甲氣苯基）—N —翔甚—2 ~ — N ~〔 2 - —（S)—羥 Βίί 咯烷-ί 一某）一1—(S) — 苯乙基]乙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (R)—苯基—2 — (3 -（S) —四氫呢喃氧基flit格·焼· -1-基）乙醇與3，4 一二甲氧苯基乙酸製得，產率爲 10.6%。 1 H NMR (270MHz * CDC13) 57. 40 — 7. 2 2 ( 5 Η * m ) ，6. 9 5 - 6. 78(3H，m )，5.70 — 5.60(lH-m)，4.25-4. 15 ( 1 Η * m ) ，3. 9 1 ( 1 Η · d J = 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS > Α4说格（210X297公釐） —41 一 408111 A7 B7 五、發明説明（39 ) 13. 9 H z ) 3 . 8 8 ( 3 Η ，s) ，3· 68(lH，d， 3，33(lH，dd，J = l -2 9 0 - 2. 7 8 ( 1 Η - J = 1 3 . 1 . 4，1 m ) ，2 · ..8 7 ( 3 H 9 H z )， 1 . 7 H z ) 7 4- 2. 60(2H，m) ，2. 4 7 ( 1 H - d d * J = 5. 1-10. 6 H z ) *2.3 4 - 2. 2 0 ( 1 H m ) - 2 . 14-1. 98(lH，m) » 1 . 90 一
(2 H b r . s 0-1. 3 6 ( 1 H - m ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 IR (純質）：3400，1640 cm-1。 — MS m/z:400(M+)。 HC 1鹽：不定形固體》 c 22H 28N 3 0 5 · HC 1 · 2. 7H2〇元素分析理論值 :C，54. 4 2 ； Η > 7 . 1 4 ； N > 5 . 77。 實測值：C，54. 31;H，6. 77;N，5. 92 實例1 7 N —經基—n — Γ 2 ~ (3 — ( S )—辉 Utih 略烧一 1 一基 )-1— (S)-苯乙某]—2 -（3 —三氟甲苯某）乙 根據製備4，實例10與11所述步驟類似地自2 — (R) -苯基一 2 —（3 —（S)—四氫哌喃氧基吡咯烷 -1 -基）乙醇與3 -三氟甲苯基乙酸製得，產率爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408111 A7 B7 五、發明説明（4〇) 18. 9 % β - 1 H NMR (270MHz - CDC 13) <57. 6 0 -
7 . 26(9H，m) ，5. 7 5 - 5. 65(lH，m )，4. 3 5 - 4. 25(lH，m) » 3 . 9 9 ( 1 H ，d，J = 14. 3 H z ) 3 . 8 6 ( 1 H - d - J = 14· 3 H z ) ，3. 5 4 - 3. 3 8 ( 1 H - m )， 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 1 H - m ) ，2. 84-2. 40 (6H，m) ，2. 2 0 - 2. 06 (lH，m)， * 1 . 7 0 - 1. 55(lH，m)。 IR (純質）：335 0 ’1630cm-1。 MS m/z ： 408 CM + H)+» HC1鹽：不定形固體。 C21H23F3N20 3· HC 1 . 1 9H20 元素分析理論 值：C，54. 70;H，5. 6 4:Ν，6· 08。 實測值：C，54. 8 3 ； Η - 5 . 9 7 ； N » 6 . 21 ο 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 管例1 8 Ν -弊某一 2-Ν- (2 — (3- (S) -羥吡咯烷 一1 )—1- (S) —苯乙基]—2 — (4 —三氟申苯基）乙 醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 -(R) —苯基一 2 — (3 -（S) -四氫呢喃氧基吡咯烷 一 1_基）乙醇與4_三氟甲苯基乙酸製得，產率爲 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） -43 - A7 B7 408111 五、發明説明（41 ) 3 5.4%， 1H NMR (270 MHz - CDC13) <57. 56 (
2 Η - d > J = 8 . 1 Η z ) - 7 . 4 4 ( 2 Η * d - J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =8. 1Hz) · 7 . 3 3 - 7. 2 6 ( 5 H * m )， 5 . 65(lH，dd，J = 5. 9，11. 0Hz) ， 4 .； 3 5-4. 2 0 ( 1 Η ，m ) ，3 . 9 9 ( 1 Η， 1 d ，J = =1 4 . ί 3 Η z ) ，3 .8 5 (1 Η ， d ， J = 13. 9 H z ) 3 . 41(lH，dd，J = 12. 1 •12. 5 H z ) 3 · 0 0 - 2. 9 0 ( 1 H * m )， 2 . 8 2 - 2 . 0 2 ( 7 H > m ) v 1 . 6 4-1 . 50 (1 H , m ) » IR (純質）：3100，1650cm-1。 MS m/z:408(M+)。
HC1 鹽：mp 142.5-144. 2 °C C2iH23F3N2〇3· HC 1 · 0，2H20 元素分析理論 值：C，56. 24;Η，5· 48:Ν，6· 25。 實測值：C，56. 27;Η，5· 61;Ν，6· 08 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ο 實例1 9 2 —（4一 聯苯某）—Ν —羥基—Ν -〔2—（3— ( S )—羥吡咯烷_1_基）一1 一（S)—苯乙某1乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (R)—苯基一 2 —（3_ (S) —四氫哌喃氧基吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 408111 B7 、發明説明 ( 42) — 1 — 基 ) 乙 醇與 4 一 聯 苯 基 乙 酸 製 得 9 產 率 -爲 3 8 8 % ο 1 Η Ν Μ R (2 ' 7 ( )Μ ! Η ； z f 1 CD丨 C 1 .3) δ 7 * 6 0 — 7 2 6 ( 1 4 Η ιη ) 5 * 6 6 ( 1 Η I d d » J = 5 1 9 1 1 0 Η Ζ ) i 4 < 2 0 — 4 - 1 4 ( 1 Η 9 m ) 9 4 0 4 ( 1 Η » d ， J = 1 3 * 6 Η Ζ ) ί 3 7 6 ( 1 Η 9 d 9 J = 1 3 2 Η Ζ ) > 3 * 3 5 ( 1 Η d d » J =： 1 0 3 » 1 3 6 Η Ζ ) * 2 • 9 0 — 2 * 8 0 ( 1 Η » m ) 1 2 • 7 3 — 2 6 3 ( 2 Η ， m ) » 2 • 5 5 2 - 4 5 ( 1 H ϊ m ) τ 2 3 5 — 2 - 2 2 ( 1 Η m ) i 2 1 0 -一 1 9 6 ( 1 Η > m ) » 1 9 0 ( 2 Η » b r S ) > 1 - 5 0 — 1 3 5 ( 1 Η » m ) 9 Μ S τη / Ζ ； 4 1 7 ( M + H ) + ο Η C 1 鹽 ； m Ρ 1 6 3 * 8 — 1 6 5 5 °C C 2 6 Η 2 8 Ν 2 〇 3 * Η C 1 * 0 5 Η 2〇元素分析理論值 ; C » 6 7 6 0 Η » 6 5 5 Ν > 6 0 6 ο 實 測 值 \ c > 6 7 7 7 « H 9 6 4 2 ； Ν ♦ 5 7 6 ο {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 Ο Ν-郑某-2 — Ν —〔2 - (3 - (S)-翔吡咯烷-1 一某）一1~ (S) -苯乙某1 — 2_ 硝苯某）乙 醯胺 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 25>7公釐）_ 45 _ 408111 A7 B7 根據製備4 ，. 實例 1 0 與 1 1 所述步驟類姒地自 2 一 ( R ) — 苯基 一 2 — C 3 — ( S ) — 四氫哌哺氧基吡咯烷 — 1 一 基 ) 乙醇與4 硝苯基乙酸製得 產率爲 1 1 6 % ο 1 Η N M R (： 2 7 ι 0 Μ Η : Ζ 1 * < η ' D | C 1 3) δ 8 1 4 ( 2 Η » d J = 8 8 Η ζ ) t 7 4 4 ( 2 Η d t J = 8 8 Η ζ ) t 7 3 5 — 7 1 6 ( 5 Η m ) t 5 • 7 4 ( 1 Η t d d > J = 4 • 8 f 1 0 • 3 Η z ) » 4 • 4 6 — 4 * 3 8 ( 1 Η 9 m ) ♦ 4 0 3 ( 1 H » d » J = 1 5 0 Η ζ ) 3 9 6 ( 1 Η » d > J — -一 ·- 1 5 0 Η ζ ) ， 3 6 4 — 3 • 5 0 ( 1 Η » m ) » 3 2 0 — 3 1 0 ( 1 Η » m ) » 2 • 9 6 ( 1 H » b r • d I J = 1 0 3 Η Ζ ) » 2 • 9 0 — 2 . 7 4 ( 3 Η 9 m ) » 2 6 6 ( 2 Η > b r • s ) 2 3 0 — 2 1 6 ( 1 Η m ) * 1 8 4 一 1 7 0 ( 1 H » m 五、發明説明（43 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 IR (純質）：3400 '1630cm-1。 MS m/z:385 (M+)。 HC1鹽：不定形固體。 C 20 Η 23 N 3 〇 5 * HC 1 · 1 · 5Η2〇元素分析理論值 :C，53. 51;H，6. 0 6 ； N - 9 . 36。 實測值：C，53. 71;H，6. 01;Ν，9· 11 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 46 40811J % 五、發明説明（44) 實例.2 1 N-镩某—N —「2 -（3- (S) —羥吡咯烷—1 一某 -1 一 （ S )-苯乙某Ί _2 -（3 —硝苯某）乙 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (R)_苯基-2—(3—（S)-四氫哌喃氧基吡咯烷 一 1 _基）乙醇與3 -硝苯基乙酸製得，產率爲 11.6%° 1 H NMR(270MHz，CDC13) 58.17- 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 - 0 8 ( 2 H 9 m ) 7 6 6 一 7 2 0 ( 7 H 9 m ) 5 • 6 4 ( 1 H » d d * J = 5 9 1 1 0 H z ) 4 * 3 8 — 4 * 3 0 ( 1 H y m ) » 4 • 0 3 ( 1 H » d » J = 1 4 7 H z ) > 3 9 0 ( 1 H * d » J = 1 4 * 3 H z ) * 3 5 0 一 3 3 8 ( 1 H 7 m ) 1 3 0 6 — 2 • 9 4 ( 1 H » m ) > 2 - 8 4 — 2 7 0 ( 2 H » m ) j 2 6 6 — 2 5 6 ( 1 H » m ) 2 5 0 — 2 3 2 ( 1 H m ) > 2 2 0 — 2 0 4 ( 1 H » m ) ， 1 9 6 ( 2 H 9 b r s ) t 1 7 0 — 1 5 0 ( 1 H * m ) 0 Μ s m / z 3 8 6 C M + H ) 屮c Η c 1 鹽 = m P 1 5 4 - 3 — 1 5 5 5 °C o C 2 0 H 2 3 N 3 ◦ 1 5 H C 1 • 0 3 H 20元素分析理論值 c » 5 6 2 2 = H * 5 8 0 N * 9 8 3 0 實 測 值 : C 5 6 2 9 ； H 5 8 0 * N * 9 5 5 α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -47 - 408111 五、發明説明（45) A7 B7 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 眚例2 2 2 ( 4 — 氣 苯 華 ) 一 N 一 羥 華 — Ν —, 2 — ( 3 — ( S ) 羥 吡 咯 烷 1. 棊 ) 1 ( S ) 苯 乙 華 1 乙 醯 胺 根 據 製 備 4 9 實 例 1 0 與 1 1 所 述 步 驟 類 似 地 .自 2 — ( R ) — 苯 基 — 2 — ( 3 — ( S ) — 四 氫 哌 喃 氧 基 吡 咯 烷 — 1 一 基 ) 乙 醇 rTVt 興 4 一 氯 苯 基 乙 酸 製 得 1 產 率 爲 4 9 4 % 〇 1 Η N M R (： 2 7 0 Μ Η : Ζ 'C D C ] 3 ) δ 7 • 4 0 — 7 2 0 ( 9 Η 9 m ) » 5 言 6 5 ( 1 Η i d d > J =" ..一 5 1 » 1 1 - 0 Η Ζ ) » 5 - 0 0 — 3 3 0 ( 2 Η 9 分 布 廣 之 b r * s ) > 4 3 5 — 4 • 2 5 ( 1 Η 9 m ) > 3 8 6 ( 1 Η » d » J = 1 3 9 Η Ζ ) » 3 * 7 4 ( 1 Η > d > J = 1 3 • 9 Η Ζ ) 9 3 4 0 ( 1 Η t d d 9 J = 1 1 7 1 2 - 1 Η Ζ ) ， 3 • 0 2 — 2 9 0 ( 1 Η » m ) 1 2 7 5 c 1 Η 7 b Γ - d j J = 1 0 *' 6 Η Ζ ) > 2 6 1 C 1 Η d d j = 5 - 1 1 2 5 Η ζ ) 1 2 • 5 1 ( 1 Η ， d d » j = 5 1 » 1 0 3 Η ζ ) » 2 * 4 0 — 2 2 5 ( 1 Η 9 m ) » 2 2 3 — 2 0 8 ( 1 Η » m ) » 1 6 5 — 1 5 0 ( 1 Η m ) ο I R ( 純 質 ) ; 3 4 0 0 * 1 6 3 0 c m -1 ο Μ S m / ζ ; 3 7 4 ( Μ + ) ΰ Η C 1 鹽 ： m Ρ 1 4 6 5 一 1 4 7 3 °C 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 A7 --408114-B2--- 五、發明説明（46 ) C20H23C 1 Ν2〇3· HC 1 · 0. 3H20 元素分析理 論值：C，57. 64:H，5. 95;N，6. 72。 實測值：C，57. 8 7 ； Η * 5 . 8 8 ； N - 6 . 7 8 實例2 3 2 — ( 3 氣 苹 華 ；) — N 一 羥 華 — N — 2 — ( 3 一 ( S ) 羥 吡 咯 院 1 荸 ) 1 ( S ) 苹 乙 華 乙 穑 肢 根 據 製 備 4 實 例 1 0 與 1 1 所 述 步 驟 類 似 地 白 2 一 ( R ) 一 苯 基 — 2 一 ( 3 — ( S ) — 四 Μ 哌喃 氧 基 吡 喀 烷 — 1 — 基 ) 乙 醇 Cfct Pin 3 — 氯 苯 基 乙 酸 製得 f 產 率 爲 2 9 6 % 〇 1 Η N M R (2 1 7 1 〇 Μ Η : Z -C D C ] L 3) δ 7 * 3 4 — 7 2 0 c 9 Η 9 m ) y 5 7 5 一 5 _ 6 2 ( 1 Η 9 m ) Τ 4 3 5 — 4 2 5 ( 1 Η m ) i 3 9 4 ( 1 Η 9 d y J = 1 3 * 9 Η z ) 9 3 • 7 4 c 1 Η * d J = 1 3 9 Η 2 ) » 3 * 4 5 ( 1 Η 9 d d t J = 9 • 5 1 1 2 1 Η 2 ) 3 0 5 — 2 * 9 2 ( 1 Η 9 m ) I 2 * 8 0 ( 1 Η b r d f J- = 1 0 - 6 Η Z ) » 2 7 7 — 2 3 0 ( 3 Η 9 m ) 9 3 * 8 0 — 2 3 0 ( 2 Η » 幾 乎 爲 平 坦 之 峰 線 ) f 2 - 2 3 — 2 〇 6 ( 1 Η * m ) * 1 6 8 — 1 * 5 4 ( 1 H ， m ) 〇 I R ( 純 質 ) ： 3 3 5 0 s 1 6 3 0 c m -1 〇 M S m/z:374(M+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I -- I -- -- - -I -i - -1 ^^1 ~- - - - — I ,(.r {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ό A7 408111 _B7_ 五、發明説明（47) H C 1 鹽：m p 1 1 3 . 2 — 114. 3 ΐ。_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2〇Η 23 C 1 Ν203· HC I · Ο · 4Η30 元素分析理 論值：C，57. 40;Η，5· 97;Ν，6, 69。 實測值：C，57. 79;Η，5· 84;Ν，6. 74 ο 眚例2 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 408111 五、發明説明（48) C 2〇 H 23 c 1 N 20 3 . H C 1 · Η 2〇元素分析理論值： C，55.95:H，6. 10;Ν，6.52β 實測值：C，56. 1 8 ； Η > 6 . 0 0 ； N > 6 . 55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 眚例2 5 Ν —趣基—Ν — Γ 2 ~ (3 -（S.)—經B比格焼—1—某 )一 1 一（S)—苯乙某—2_ (2，3，5 -三氣苯基 ]乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自X — (R)-苯基一2 — (3 —（S) —四氫哌喃氧基吡咯烷 —1」基）乙醇與2，3，5 -三氯苯基乙酸製得，產率 爲 5 1 . 6 %。 1 n NMR (2 70MHz - CDC13) δ 7 . 45 — 7. 26(6H，m) ，7. 14(lH，d，J = 2 . 2 Η ζ ) ，5. 7(lH，dd，J=4. 8， 11. 0 Η ζ ) - 4 . 4 8 - 4. 3 0 ( 1 Η * m )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4. 20-3. 00(2Η，分布廣之br. s)， 4. 06(lH，d，J = 16. 5 Η z ) ，3. 90 (lH，d，J = 16. 1Hz) ，3. 5 0 (1H· d d - J = 1 1 . 4，12. 1 Η z ) ，3. 2 0 -
3. 10 ( 1 H - m ) ，2. 8 6 ( 1 H > b r . d - J -10. 3 Η z ) > 2 7 5 - 2. 6 0 ( 2 H · m )， 2. 5 5 - 2. 3 5 ( 1 H · m ) ，2. 35-2. 20 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40811^ a? _B7_ 五、發明説明（49) (1 Η，m )，1 . 8 5 - 1 . 7 0 ( 1 Η，-m )。 IR (純質）：3400 ’1640cm-1。 M S m/z:444 (M+)。 HCI鹽：不定形固體。 C2aH21C l3N2〇3. HC 1 . H20 元素分析理論值： C * 4 8 . 21;H，4. 8 6 ： N - 5 . 62。 實測值：C，48. 56;H，5. 17; N，5. 4 0 眚例2 6 N —羥基-N—〔2 - (3-」S) 一薄吡咯烷-1 ~基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )-1- (S) -苯乙某一 2- (2，4，R -三氛苯某 ~1乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 _ (R) —苯基一2 —（3- (S) -四氫哌喃氧基吡咯烷 一 1 一基）乙醇與2，4，6 —三氯苯基乙酸製得，產率 爲 1 4 . 0 %。 1 H NMR (270MHz > CDC13) <57. 5 0 - ) z H m H 2 , 4 ( H 9 7 X 1 (1 6 ， 4 2 8， • . 7 4m H 4 1 i ( 7 0 4 6 4 = H TJ 1 1 m t 5 ) 3 z H 2
2 ) I m 5 ， 7 H s 4 d 8 Η d 3 1 Η
z H
Γ b H o 6 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4+規格（210X25»7公釐）
H d m 2
TJ 0 5 0 1 5 m Η A7 B7 408111 五、發明説明（so) )，1.90 — 1.70(lH，m)» IR(KBr) :3450 -1640cm-1。 MS m/z:442 (M+)。 HC I鹽：不定形固體。 C 2〇 H 21 C 1 a Ν 2 Ο a · Η C 1 .〇 - 2Η2〇 元素分析理 論值：C，49. 65;Η，4. 67;Ν，5. 79。 實測值：C，49. 42;Η，4. 39;Ν，5.96 ο (請先閲靖背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 啻例2 7 N 羥 棊 一 N 一 ( 2 一 ( 3 一 ( S )- m 吡 咯 烷 1 基 ) 1 ( S ) 苹 乙 棊 2 f 2 - 4 6 三 甲 苯 荸 ) 乙 醯 Μ. 根 據 製 備 4 » 實 例 1 0 與 1 1 所述 步 驟 類 似 地 白 2 — ( R ) — 苯 基 — 2 — ( 3 — ( S ) 一四 氣 哌 喃 氧 基 吡 咯 烷 — 1 — 基 ) 乙 醇 與 2 » 4 » 6 — 二 甲苯 基 乙 酸 製 得 產 率 爲 6 7 8 % 9 1 Η N M R (2 ' 7 0 Μ Η : Z ，C D C 1 3) <5 7 * 4 5 — 7 2 5 ( 5 Η m ) 6 十 8 1 (2 Η ， S ) * 5 * 8 0 — 5 6 5 ( 1 Η 9 ΤΠ ) ，4 4 0 — 4 3 0 C 1 Η S m ) ♦ 3 * 8 6 ( 2 Η » S ) » 3 4 9 ( 1 Η > d d j = 1 1 7 » 1 3 - 2 Hz ) t 3 * 2 0 — 3 1 0 ( 1 Η t m ) 9 2 8 0 (1 Η > b r * d » J = 1 0 3, Η ζ ) 1 2 6 5 — 2 .5 0 ( 2 Η • τη ) • 本紙張尺度適用中國围家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408111 A7 B7五、發明説明（51) 2. 35- 2. 25 (3H，m) ，2· 23 了（3H，s )，2. 18 ( 6 Η > s ) ，1. 9 0 - 1. 6 5 ( 1 H ，m) ，1. 65 — 1. 50 (lH，m) » IR (純質）：3250，1630cm-1。 MS m/z:3 82 (M+)» HC1鹽：不定形囿體》 C23H3()N2〇3.HCl *〇. 2H20 元素分析理論值 :C，64. 0 1 ； Η * 7 . 5 7 ； Ν * 6 . 49。 實測值：C，64. 08:Η，7. 85;Ν，6. 61 ο 管例2 8 2— (2，3-二氣苯某）_Ν —羥某—Ν-〔2-(3- (S) —羥吡咯焼一 1-某）一1— (S)—苯乙 某]乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 -(R)—苯基一2- (3 —（S) -四氫哌喃氧基吡咯烷 -1-基）乙醇與2 _ 3 -二氯苯基乙酸製得，產率爲 5 6%。 1H NMR (270MHz > C D C 1 3 ) 6 7 . 5 0 -7. 0 5 ( 8 Η - m ) 5 . 69(lH，dd，J = 5.1，11. 4 H z ) ，5. 0 0 - 3. 0 0 ( 2 H · 幾乎平坦之br. s)·4· 45—4. 35(lH，m )，4. 10(lH，d，J = 16. 1Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囤家揉準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 408111 A7 _B7__ 五、發明説明（52 ) 3. 9 2(lH，d，J = 16. 1 Η z ) - 3 . 4 8 ( 1 Η * d d * J = 1 1 . 7 ' 1 2 . 1Hz) - 3 . 20 -3 . 10 ( 1 H > m ) - 2 . 82(lH，d，J = 1 0 . 3 H z )，2. 7 0 - 2. 5 5 ( 2 H » m )， 2. 4 5 - 2. 2 0 ( 2 H - m ) ，1. 80-1. 70 (1 H，m )= I R (純質）：3 2 0 0，1 6 4 0 c m -1。 MS m/z:408(M+)。 HC1 鹽：mp 155. 3 — 158. 1°C。 C2〇H22C 1 2N203· HC 1元素分析理論值：C，… 53. 89；H>5. 20：N-6. 28» 實測值：C，53. 72;Η，5· 2 4 ； N - 6 . 16 o 啻例2 9 經濟部尹央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 — (2，4 —二氯苯基）一 N —羥某—N — [2 — (3 — (S) - 經 Πίίι 略焼—1—基）~ 1 — (S)—苯乙 某1乙醯胺 根據製備4，實例10與11所述步驟類似地自2_ (R)-苯基一 2 -（3- (S) -四氬哌喃氧基吡咯烷 -1 -基）乙醇與2，4-二氯苯基乙酸製得，產率爲 7 1.9%。 1 H NMR(27〇MHz - C D C 1 3) δ T · 4 5-7. 15 ( 8 Η m ) 5 . 69(lH，dd，J = 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)八4規格（210 X 297公釐） -55 - 408111 A7 _B7五、發明説明（53 ) 5 1 1 1 4 H z ) 6 5 0 一 4 5 0 ( 2 H 幾 乎 平 坦 之 b r • s ) 4 • 3 5 — 4 * 2 5 ( 1 H » m ) » 4 • 0 0 C 1 H » d » J = 1 6 1 H z ) » 3 8 6 ( 1 H 9 d > J = 1 6 1 H z ) * 3 * 4 7 ( 1 Η i d d » J = 1 1 - 7 > 1 2 * 1 H z ) i 3 • 2 0 — 3 - 1 0 c 1 H ， m ) 9 2 8 3 ( 1 H * d t J = 1 0 6 Η z ) * 2 6 1 ( 2 H t d d f J = 5 5 ί 1 2 • 1 H z ) * 2 * 4 5 — 2 2 0 ( 2 H * m ) 1 8 0 — 1 • 6 5 ( 1 H m ) O I R C 純 質 ) 3 2 0 0 ♦ 1 6 3 5 c m -1 o -.- Μ S in / z ； 4 0 8 ( M + ) < » Η C 1 鹽 ； m P 1 4 9 — 1 5 1 • 5 °c a C 2 0 Η 2 2 C 1 2 N 2 0 3 _ H C :1 C ). 2 ! H 2 0 元 素 分 析 理 論 值 c r 5 3 * 4 6 H > 5 2 5 ; N 9 6 2 3 o 實 測 值 : C » 5 3 4 6 I· H » 5 1 9 T N 9 6 1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例3 f) 2 -（2，5_ 二氣苯某）一 N —羥某—N —〔2_ (3- (S)-羥吡咯烷—1-某）一1- (S)—苯乙 某1乙醯胺 根據製備4，實例10與1 1所述步驟類似地自2 — (R)—苯基一 2 —（3 —（S) —四氫哌喃氧基吡咯烷 一 1 —基）乙醇與2，5 —二氯苯基乙酸製得，產率爲 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳)_八4規格（210父297公釐）_56_ 408111 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B7_ 五、發明説明（54) 5 6.3%。 1Η N M R ( 2 7 0 MHz，C D C 1 3) δ 7 . 45,-7. 15 C 8 Η * m ) > 5 . 6 9 ( 1 H * d d * J = 5 - 1-11. OHz) - 6 . 6 0 - 4. 50(2 H， 幾乎爲平坦 br. s) ，4, 35-4. 25 (lH，in )，4- 0 3(lH，d-J=16. 1Hz)-3. 86(lH，d，J = 16. 1Hz) ，3. 47( lH，t，J = ll. 7 H z ) ，3. 2 0-3. 10( lH，m) · 2 . 82(lH，d，J = 10. 6 H z ) ，2. 63(2H，dd，J=5. 1，12. 1 Hz) -2 . 4 5 - 2. 20(2H，m)，l. 85- 1 . 7 0 ( 1 H - m )- 1 R (純質）：3200 ’1635cm-1» MS m/z:408(M + )» HC1 鹽：157. 5-158. 2 X。 c2〇h22c i2n2o3 - HC 1 〇. 2H20 元素分析理 5 3. 4 6 ： Η - 5 - 25;Ν，6· 23。 實測值：C，53. 35;Η，5. 21;Ν，6.14 α 製備7 2 - (3 —（S) —申氬甲氣某吡咯烷_1一某）一 2 —（ R ) —苯乙醇 於0°C (冰浴）將對甲苯磺醯氯（38. 13g， 本紙張尺度適用中國囤家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） ~ ~ 0 ί - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 『訂
Li. A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（55 ) — 0 . 2 m 〇又）分次加入攪拌中（S ) —（一〉一 丁三醇 (10， 61g，0. lmo 又）之吡啶（5〇mJZ)溶 液》攪拌1小時後，將反應混合物倒入含冰的c — H c又 水溶液而酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取（l〇〇m戈x 3)，合併萃取液，經鹽水清洗，乾燥（1^323〇4)後 濃縮，得出36, 22g锋棕色透明油。於此粗製二甲苯 磺酸鹽（36. 2 2 g)與甲醛（5〇mJ)^ CH2C发2( 5 OmJ?)的攪拌溶液中添加P 205( 20g)。攪拌1小時後，再添加10gP2〇s°撞祥2 小時後，分離。用CH2C文2清洗殘留的暗 棕色固體。合併CH2Cj?2，以]S[aHC〇3清洗’乾燥 (Na3S04)濃縮得出38. 51g棕色黏稠油。令此 油（38. 51 - 84mmoj2) ， ( r ) - ( - ) - 2 ——苯基甘胺酸醇（10. 9 7g，8〇mmoi)與三乙 胺（23m 芡，；I60mm〇5)於甲醇（40m)Z)中 所成混合物回流攪拌1 5小時。蒸去溶劑’將殘留物溶在 CH2Ci?2( 2 0 〇m芡）中，用N a HC03水溶液與 鹽水清洗，乾燥（Na2S04)後濃縮得出28. 4 3 g 棕色黏稠油*此油經管柱層析（矽膠2 0 0 g ’ CH2CiZ2 /甲醇：40/1至20/1)純化得出 9. 74g(48. 4%)透明棕色黏稠油。 ,H NMR(270MHz-CDC13)57 - 40 — 7 2 5 ( 5 Η * m ) ，4. 62(lH’d’J = 7 〇 H z ) ，4. 58(lH，d，J = 6. 6 H z ) i紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 58 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^ -Q. ta- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __4118111 87_ 五、發明説明（56 ) > 4 . 2 6-4. 18 ( 1 Η * m )，3. 92 ( 1 Η > dd，J = 6. 2*11. Ο Η ζ ) - 3 . 82(1Η-dd，J=5· 5，11- ΟΗζ) > 3 . 5 4 ( 2 Η * t，J=5. 9Hz) ，3. 33(3H，s)， 2. 9 3 ( 1 Η * b r . s ) ，2· 8 5 - 2. 66( 3H，m) ，2. 56-2· 47(lH，m)， 2 . 16-2. 02 ( 1 Η * m ) - 1 . 88 — 1. 77 (1 Η ，. m )。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 1 2 - (2，d-二氯苯某）一N —镩基一N — Γ2 — (3 — (S) —羥肶咯烷一 1—某）一 (S) —苯乙 基]乙醯胺 根據製備4，實例10與1 1所述步驟類似地自2 — (3 - (S)-甲氧甲氧基Π比咯烷一1-基）-2 (R) 一苯乙醇與2 > 6 —二氯苯基乙酸製得*產率爲 4 7. 2 % * 1H NMR(270MHz >CDC13) δ 7 . 5 0- 7. 2 5 ( 7 Η · m ) ’ 7 · 2 0-7. 10 ( 1 Η > m )« 5 . 71(lH，dd，J = 5. 1-11. 4 Η ζ )，5 . 4 0 - 3. 70 (2Η，幾乎爲平坦 br, s) -4.5 0 - 4. 4 0 ( 1 Η · m ) ，4. 25 (2H， s ) ，3. 50(lH，dd，J = ll. 0 · 12. 5 Η z ) * 3 . 2 8-3. 15 ( 1 H - m )， 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（21&X297公釐）_ cn ' —_408111 B7_ 五、發明説明（57) 2..87(lH-d-J = l〇. 3Hz) >2. 75- 2 . 5 5 ( 2 Η > m ) ，2. 50-2. 25(2H，m )，1. 9 0 - 1. 7 0 ( 1 H * m ) » I R ( K B r ) : 3400， 1640cm-1 2。 MS m/z:4 08(M+)。 HC1 鹽：tnp 95. 5-96. 8 °C* C 2〇 H 22 C 1 2 N 2 0 a · H C I . 〇. 5H2〇 元素分析理 論值：C，52. 82;H，5. 3 2;N，6. 1 6 - 實測值：C，52. 61;H，5. 13;N，6. 10
O 眚例3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 60 - 1 2 — (3，5 —二氢苯某）~N_ 羥基一 N —〔2 — (3 -（S) —羥吡咯烷一 1—某）一1- (S)-苯乙 基1乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (3 - (S) —甲氧甲氧基吡咯烷一1-基）一2 (R) 一苯乙醇與3，5_二氯苯基乙酸製得，產率爲 4 7.8%。 2 H NMR (270MHz * CDC13) δ 7 . 45-7. 15 ( 8 Η * m ) 5 . 63(lH，dd，J = 5. 5，11. 0 Η ζ ) ，4· 5 0 - 3. 00(2Η， 幾乎爲平坦br. s) ，4. 40-4. 28(lH，m )，3. 87(lH，d，J=14. 3 Η ζ )， 408111 a? _B7 五、發明説明（58 ) 3 7 1 ( 1 H > d t J = 1 4 中 3 H z ) 9 3 3 9 ( 1 Η d d J = 1 1 4 » 1 2 • 1 H z ) » 3 • 0 5 — 2 9 5 ( 1 H 9 m ) ) 2 7 4 ( 1 H ί d V J = 1 1 0 H z ) » 2 6 5 ( 1 H » d d > J = 5 5 » 1 2 5 H z ) 1 2 • 5 4 ( 1 H d d s J = 5 • 5 ♦ 1 0 6 H z ) f 2 4 5 — 2 • 3 0 ( 1 H m ) 2 • 2 5 一 2 * 1 0 ( 1 H m ) i 1 7 0 — 1 * .5 5 ( 1 H > m ) o I R ( 純 質 ) 3 3 5 0 > 1 6 5 0 c m -1 o Μ S m / z ： 4 0 8 ( M + ) t ► —... Η C 1 鹽 • 不 定 形 固 體 0 C 2 0 H 2 2 C 1 2n 2 0 3 ' H C ] [. 2 H 2 0 元 素 分 析 理 論 值 C > 4 9 8 6 ; H y 5 6 5 ; N » 5 8 1 0 實 測 值 ； C » 4 9 4 9 ； H * 5 5 3 ； N 5 5 9 〇 (請先閱讀背面之注意事磺再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 管例3 3 N -經基—N —〔 2 — (3 -（S)—經11 比略焼—1 -甚）一1- (S) - 苯乙某]—2 —（2，3，6 —三 氛苯某）乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (3 - (S)-甲氧甲氧基吡咯烷一1 一基）一2 (R) —苯乙醇與2，3，6 —三氯苯基乙酸製得，產率爲 4 6 · 7 % 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 61 - 408111 at B7 五、發明説明（59 ) IH. NMR (270MHz ， CDC13) 57. 4 5- 7 . 2 0 ( 7 Η - m ) 5 . 69(lH，dd，J = 4 . 8，11. 0 Η z ) ，5. 0 0 - 3. 5 0 ( 2 H - 幾乎爲平坦br. s) ，4. 50-4. 40(lH，m )，4.29(2H，s)，3.49(lH，t，J = II. 7 H z ) · 3 . 2 5-3. 15 ( 1 H - m )， 2. 85(lH，d，J = 10. 3Hz)， 2 . 7 0 - 2. 6 0 ( 2 H - m ) - 2 . 45 — 2. 20 (2H，m)，i.90-1.70(lH，m)» I R ( K B r ) :3400,1640cm-1。 MS m/z:442 (M + )e HC1 鹽：mp 102-103 eC。 C 2〇 H 21 C 1 a N 2 0 a ' HC 1 · H2〇元素分析理論值 :C，48. 2 1 ； Η > 4 . 86;Ν，5· 62。 實測值：C，48. 40;Η，4· 64:Ν，5· 5 2 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 窨例3 4 2-（苯並〔b]映喃一 4-某）-Ν-羥基-N-「2 —-（S) —羥吡咯烷-1-基）一 1- (S) —苯乙基]乙醯胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (3—（S) —甲氧甲氧基吡咯烷一1 一基）-2 (R) 一苯乙醇與4_苯並〔b〕呋喃乙酸製得，產率爲 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 _4081^ g _ 五、發明説明（6〇 ) 5 7. ‘ 5 %。 1 H NMR (270MHz · CDC13) δ 7 . 64 ( lH，d，J = 2. 2 Η ζ )，7. 5 0 - 7 . 2 5 ( 7 Η * m ) ，7. 14(lH，d，J = 7. 3 Hz)， 6 . 84(lH，dd，J = 〇. 7，2. 2 Η ζ )， 5. 61(lH，dd，J = 5. 5-11. 4 Η ζ )， 4. 24(lH，d，J = 13· 6Ηζ) ，4. 0 5-3. 9 5 ( 1 Η - τη ) · 3 . 91(lH，d，J = 1 3 . 2 Η ζ ) > 3 . 31(lH，dd，r=ll. 7 •12. 1 Η ζ )，2. 7 5 - 2. 6 5 ( 1 Η * m )- 2, 6 3 - 2. 5 0 ( 2 Η * m )，2. 30 ( 1 Η > dd，J = 5.1，10.3Ηζ)，2.20-2. 10(lH，m) ，2. 0 0 - 1. 85 (lH，m )° IR (純質）：3400，1680，1635cm-1。 MS m/z : 380 (M+)。 H C 1 鹽：不定形固體。 c 22H 24N 2 0 3 · HC 1 · 1 1H20元素分析理論值 ：C · 6 0 . 5 1 ： Η - 6 . 2 8 ； N - 6 . 41。 實測值：C，60. 31:H，5. 98;N，6. 47 o 實例3 5 N - 經基—N —〔2 -（3 - ( S ) 一經[lit 略焼—1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（ϊϊόχ297公釐）_阳_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c '笨- 訂 A7 B7 408111 五、發明説明（ei) —某）一1 — C.S)—苯乙基]—2 ~ (1 —四氣姿丽一 fi _某）乙醯胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 -(3 —（S) _甲氧甲氧基吡咯烷一 1—基）一2 (R) -苯乙醇與（1 -四氫某酮一 6 —基）乙酸製得，產率爲 5 9.4%。 1 H NMR (270MHz > CDC13) <57. 9 6 ( * 1 Η，d，J = 8 1Hz) *7. 40-7. 18( 7 H > m ) - 5 . 6 6(lH，dd，J = 5. 5， 11· 0 H z ) > 4 . 3 0 - 4. 20 (1 H，m )—， 3.94(lH，d，J = 14.3Hz)，3. 81( lH，d，J=13. 9 H z ) ，3. 8 0 - 2. 00( 211，幾乎爲平坦1：1*.3)，3.40(1^1，（1£1， J = 1 1 . 7，12. 1 H z ) ，3. 0 0 - 2, 85( 3H，m) ，2. 80 — 2. 50 (5H-m)， 2. 4 5 - 2. 30(lH，m)，2. 2 0-2. 05 (3H，m)，1.65-1.50(lH，m)» 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR (純質）：3400 '1640cm-1» MS m/z : 4.0 8 (M+)。 HC1 鹽：不定形固體。 C24H2eN2〇4-HCl · 1. 2H20元素分析理論值 :C，61. 7 8 ； Η * 6 , 78:Ν，6. 00。 實測值：C，61. 60;Η，6 - 59;Ν，6. 35 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ϋ〇Χ297公釐）=64 _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _40811^_ 五、發明説明（62 ) 實例3 6 2 - (3，4 -二甲苯基）一N —羥基-^-〔2_ (3 — ( S ) -羥吡咯谠一 1 一某）一 1 一（ S ) —茏乙 某]乙醯胺 根據製備4 *實例10與11所述步驟類似地自2 — (3 — ( S ) —甲氧甲氧基吡咯烷一 1 一基）一 2 ( R ) —苯乙醇與3 ，4 一二甲苯基乙酸製得，產率爲 6 6. 8 % ° 1Η N M R ( 2 7 0 Μ H z，C D C 1 3 ) <5 7 4 5 二 7. 2 5 ( 5 Η - m ) · 7 . 20-7- 00 (3H>m )-5 . 66(lH，dd，J = 5. 1*11. 4 H z )，4. 2 5-4. 10 ( 1 H > m ) ，3. 87( 1H ，d，J = 13. 9 H z ) ，3. 67(lH，d，J = 13· 9 H z ) · 3 . 37(lH-dd-J = ll. 7 •12. 1 H z ) ，3. 0 0 - 2. 8 5 ( 1 H - m )， 2 . 71(lH，d，J=9. 9 H z ) - 2. 55( lH，dd. J = 5 . 5，12. 5 H z ) - 2. 42( lH，dd，J=5 - 1，9. 9 H z ) - 2 . 3 5- 2. 05(91^，111，各包括31^，3，於2. 22 與 2. 2 1 ρ p m ) ，1. 8 0 - 1. 3 5 ( 2 Η · m ) β IR (純質） ：3350，1630cm-1。 MS m/z ： 368 (M+) - H C 1 鹽：不定形囿體。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4現格（210X29"?公釐） --------ιό! (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 訂 A7 --- 五、發明説明（δ3 ) C22H28N2〇3.HCl . 1· 8H2O元素分析理論值 ：C - 6 0 . 4 2 ； Η - 7 . 5 1 ； Ν > 6 . 41。 實測值：（：，60.51;只，7.71;1^，6. 29 〇 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 眚例3 7 2 — f 3 1 4 — 二 氣 苯 棊 ) 一 Ν — 羥 華 —* N — r 2 — f 3 ( s ) 羥 吡 咯 烷 1 荸 ) 1 ( S ) 苹 乙 華 ) 乙 醯 胺 根 據 製 備 4 i 實 例 1 0 與 1 1 所述步 驟 類 似 地 s 2 — ( 3 一 ( s ) — 甲 氧 甲 氧 基 吡 咯 烷 _ 1 — 基 ) — 2 ( R ) 一 苯 乙 醇 與 3 j 4 —* 二 氯 苯 基 乙 酸 製 得 產 率 爲 3 2 8 % ο 1 Η N M R (\ 2 7 ( 〕Μ Η z ，1 :D C 1 .3) δ 7 4 5 — 7 2 5 ( 7 H » m ) > 7 1 3 ( 1 Η t d d 1 J = 1 5 * 8 * 1 Η z ) t 5 6 1 ( 1 Η f d d » J = 5 5 1 0 6 Η z ) » 5 0 0 — 3 9 0 ( 2 H > 幾 ~yj7- 爲 平 坦 b r s ) » 4 4 5 — 4 3 5 ( 1 H » m ) » 3 8 5 ( 1 Η f d t J = 1 4 7 Η z ) t 3 7 7 ( 1 H • d 1 J = 1 4 3 Η ζ ) 1 3 3 7 ( 1 Η 9 d d J = 1 1 • 0 y 1 2 - 5 Η Ζ ) T 2 8 9 ( 1 Η t d d J = 4 7 t 8 4 Η Ζ ) » 2 8 0 — 2 6 0 ( 3 H 1 m ) 9 2 4 5 — 2 - 3 5 ( 1 H f m ) 2 1 5 一 2 0 0 ( 1 Η m ) > 1 8 0 —— 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 66 408111 at B7 五、發明説明（64 ) 1 . _ 6 5 ( 1 Η，m )。 IR(KBr) :3450 ， 3250， 1650cm-1 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS m/z:408(M+)。 m p 12 5.5 - 126.0。。。 〔a〕D=— 95..4° (c = 0· 218，甲醇）。 C 2〇H 22 C 121^2〇3元素分析理論值：C，5 8. 6 9 ；Η > 5 . 42;Ν，6· 84。 實測值：C，58. 51；H>5.4 2：N*6. 7 0 o 眚例3 8 2 — (3，4 —二氩苯某）一 N —翔某一 N —〔2 — (3 — (S) -羥吡咯烷一 1—某）—1— (S)—苯乙― 某]乙醯胺 根據製備4，實例1 0與11所述步驟類似地自2_ (3 —（S)—甲氧甲氧基吡咯烷-1 一基）一2 (R) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 3 與 醇 乙 苯 % 6 3 5 爲 率 產 得 製 酸 乙 基 苯 氟 C D C Z Η Μ ο 7 2 /IV R Μ N Η H 5 /IV- 5 2 7 5 6 5
m H
XU ο 4 m Η 3 /IV 5 9 6 I 8 1Λ 7 J d d H , 2 H ( 1 0 ( 9 5 2 3 1 4 o I o 5 3 5 ， 4 5 幾 5 z H 4 m s H * IX r ( b 2 坦 8 平 * 爲 3 乎’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） -67 - A7 B7 d » J — 1 4 - 3 Η ζ ) 9 3 . 7 4 ( 1 H d > J 1 4 3 H z ) > 3 4 0 ( 1 H， d d J rr: 1 0 • 6 ， 1 3 2 H z ) » 2 9 5 (] L H 9 d t f J — 4 4 j 8 8 H z ) 9 2 7 5 ( 1 H， d » J = 1 0 6 H z ) » 2 • 6 1 ( 1 Η • d d * J i = 5 1 1 2 • 5 H z ) » 2 ' 5 1 ( 1 Η * d d -J [= 5 5 > 1 0 6 H z ) 9 2 4 0 — 2 1 0 ( 2 H， m ) 1 • 7 0 — 1 5 0 ( 1 H » m ) φ I R ( 純 質 ) 3 3 5 0 t 3 2 5 0 1 6 3 0 c m —1 o Μ S m / z 3 7 6 ( M + ) 0 •一 * Η C 1 鹽 不 定 形 固 體 o C 2 0 H 2 2 F 2 N 2 0 3 · Η C ：1 • 0 · )H 2 0 元 素 分析 理 論 值 ； C f 5 6 9 4 Η > 5 . 7 3 ; N y 6 6 4 0 實 測 值 ; C » 5 7 2 1 ； H ’ 6 0 7 f N 9 6 6 3 408111 五、發明説明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 。 眚例3’ 9 2 -（苯並[b〕睐吩一 4 —基）一 N—羥基一 N — 「2 - ( 3 -（ S )—羥吡咯烷一 1 -某）一 1 - ( S )_ —苯乙某]乙酿胺 根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (3- (S) —甲氧甲氧基吡咯烷-1-基）一2 (R) -苯乙醇與4 一苯並〔b〕睡吩乙酸製得，產率爲 4 8 . 8 % 。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公羞） A7 _B7 五、發明説明（66) NMR (270MHz - CDC13) <5 7. 79( 1 Η > d * J = 7 . 7 Η z ) ，7. 66(lH，d，J =5. 5 H z ) ，7. 5 0 - 7. 2 0 ( 8 H * m )- 5 . 60(lH，dd，J = 5. 5-11. 4 H z )， 4. 60-3. 20(2H，幾乎爲平坦br. s)· 4. 32(lH，d，J = 13· 6Hz) ，4. 01( lH，d，J=13. 6Hz) ，4. 00-3, 90( lH，m) * 3 . 30 (lH'dd* J = ll. 7， 12. 1Hz) > 2 . 7 0 - 2. 45 (3H，m)， 2. 28(lH，dd’ J = 5. 1 > 1 0 . 3 H z 1 * 2 . 2 0-2. 10(lH，m) ，1. 95 — 1. 80 (lH，m)，l,20-1.05(lH，m)» IR (純質）：3400，3200，1630cm-1» MS m/z:395 (M+)。 HC1 鹽：不定形固體。 c 22H 24Ν 2 0 3 s · HC 1 * 0. 5H20 元素分析理論 值：C，5 9. 7 9 ： Η * 5 . 9 3 ； N - 6 . 34。 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再樓寫本頁) 實測值：C，59. 85;H，6. 09;N，6. 27 o 實例4 0 N —羥某—N —「2 -（3— (S) —羥吡咯烷—1 —某）—1 一（S) — 茏乙基 Ί — 2 —（3，4 —伸甲二 氬苯甚）乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2KJX297公釐） —69 - A7 B7 五、發明説明（67 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .根據製備4，實例1 0與1 1所述步驟類似地自2 — (3 —（S)-甲氧甲氧基吡咯烷一1 一基）一2 (R) —苯乙醇與3 ，4_伸甲二氧苯基乙酸製得，產率爲 5 9. 7 %。 1H NMR (27 0 MHz * CDC13) δ 7 . 45 ( — 7 2 5 ( 5 H * m ) 9 6 8 5 — 6' 7 0 ( 3 H > m ) 9 5 • 9 2 C 2 H > s ) > 5 6 6 C 1 H » d d » J = 5 • 5 I 1 1 • 4 H z ) 9 4 - 5 0 — 3 3 0 ( 2 Η t 幾 乎 爲 平坦 b r s ) 4 3 0 — 4 • 2 0 c 1 Η > m ) 9 3 - 8 6 ( 1 H » d * J = 1 3 • 6 H z ) y 3 6 4 ( 1 H » d y J = 1 3 • 9 Η z ) t 3 3 9 ( 1 H * t » J = 1 2 1 H ζ ) 3 0 5 — 2 - 9 5 ( 1 H » m ) » 2 7 2 c 1 Η f d ) J = 1 0 3 Η z ) 9 2 5 9 ( 1 H > d d 9 J = 5 畴 5 * 1 2 * 5 Η z ) » 2 4 8 ( 1 H 9 d d t J = 5 5 1 0 - 3 Η z ) f 2 3 5 — 2 1 0 ( 2 H > m ) 9 1 * 6 5 — 1 5 0 ( 1 H » m ) 9 I R ( 純 質 ) ; 3 4 0 0 r 3 2 5 0 1 6 3 0 c m -1 0 Μ S m / z ； 3 8 4 ( M + ) < ) Η C 1 鹽 不 定 形 固 體 C 2 1 H 2 4 Ν 2 0 5 • H C 1 • 1 4 H 20元素分析理論值 • C 9 5 6 5 4 H 6 2 8 ♦ Ν y 6 2 8 a 實 測 值 ； C » 5 6 7 4 ； H » 6 3 8 t N t 5 8 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2?7公釐） 五、發明説明（68) 眚例4 1 2 3 A7 B7 ，5 —二氟苯某）—N —羥某一 N — C2- (S )—雜Pit格焼一1 一基）~ 1 ~ (S)—苯乙
某]乙醯胺 根據製備4 *實例1 0與1 1所述步驟類似地自2_ (3-(S)-甲氧甲氧基吡咯烷一1-基）一2-(R )- 4 0 1 Η 7 . 8 . 5 . 5 . 4 . 苯乙醇與3，5 -二氟苯基乙酸製得，產率爲 .0 %。 NMR (27 0MHz > CDC 13) 2 5 ( 5 Η · m ) > 6 . 8 2 ( 2 Η -1 Η ζ ) ，6. 7 2 - 6. 6 4 ( 1 Η
6 5 ( 1 Η ，d d ，J .1 5 7.4 d ， J = ，m )， .0 H z 30-4. 20(2H，幾乎爲平坦br s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 4 0 - 4. 3 0 C 1 H - m ) ，3. 8 ，J = 14. 3 H z ) - 3 . 7 4 ( 1 H · 14· 3 H z ) * 3 . 41(lH，dd， -12. 1Hz) - 3 . 10-2. 95(
2 . 7 6 ( 1 H 1 H，d d，J 1 H - d d - J 2 . 1 0 ( 2 H m
J 0 .
Hz 2 . 5 H z ) 0 . 6 H z ) 7 0-1. 5
6 ( 1 H d ，J = J = 1 1 1 H，m * 2 . 6 ，2 . 5 -2 . 4 5 ( 1 H d 7 1 2 0 m IR (純質）：3350，3200，1630cm-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0X297公釐） 71 A7 B7 五、發明説明（⑽） MS. m/z : 376 (M+)。 HC1 鹽：不定形固體。 C a〇H 22F2N203· HC 1 .0. 5H20 元素分析理論 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 值：C-56. 94；H-5. 73；N-6. 64» 實測值：C，57. 01:H，5. 93;N，6. 45 製備8 1 一爷某-3 — (R)-.四氤毈喃氩基吡咯烷 於室溫將3，4 -二氫一2H -哌喃（2〇ιη3Π加 至（R).— ( + ) _1—爷基—3 - D比格焼醇（ 5. 00g，28mmoj?)與 D —樟腦一 10-磺酸（ 6 . 97g，30mmo 芡）於 CH3Ci2(10mJ?) 之攪拌溶液中，令此反應混合物攪拌1 4小時（在大多數 的時候，當放熱反應終止後則反應就完成了）。用 CH2CJ?2( 1 OOmj?)稀釋反應混合物，飽和 NaHC03水溶液清洗，乾燥（Na2S04)後濃縮得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 出 稼 色 ^油 ο 其 經 :管柱 層析 ( 矽膠： 2 0 0 s * C H 2 c i2 2 / Μ e 0 Η 4 0 / 1作 爲 沖提劑 )純 化得 出 8 7 8 S C 9 7 • 6 % ) 棕色 油狀 之 預期化 合物 〇. 1 Η N M R ( 2 7 0 MHz ，C D C 1 3) δ 7 3 4 — 7 2 2 ( 5 Η ，.m )， 4 * 6 1 (0 .5 Η » d d J 2 • 9 * 4 4 Η z ) 4 5 4 (0 .5 Η f d d 1 J 2 9 « 4 4 Η z ) * 4 .4 2 - 4 . 3 1 ( 1 H y 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ A7 __^_B7_ 五、發明説明（70) m).，3. 9 0-3. 79 (lH，m) * 3 , 6 7 ( lH，d，J = 12.8Hz) ，3.59(0.5H， d - J = 1 2 . 8 H z ) - 3 . 5 8(0. 5H，d， J = 1 2 . 8 H z ) ，3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H > m ) ，2.88(0.5H，dd，J=6.6， 10. 3 H z ) ，2. 7 4 - 2. 4 5 ( 3. 5 H - m ) * 2 . 2 5 - 2. 0 5 ( 1 H - m )，1. 95- 1 . 4 5 ( 7 H - m )。 製備9 —— 3 _ (R) _四氣哌喃氧基吡咯烷 於室溫及氫氣氛圍中，令1 一笮基一 3 —（R)—四 氫哌喃氧基吡咯烷（8. 78g，27. 3mm〇iZ)與
Pe a r lman 觸媒（3. 50g)於MeOH ( lOOmJ?)之混合物攪拌4小時。用Ce 1 i t e過濾 移除觸媒，將濾液濃縮得出5. 74g透明淺棕色油，無 需純化直接用於下個反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 1 H NMR (270MHz · CDC Ι3) δ 4 . 62 (1 Η * b r . s) - 4 . 4 5 - 4. 3 0 ( 1 H > m ) 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H · m ) ，3. 55-3. 45 (lH，m)，3.20 — 2.80(5H，m)， 2. 00 — 1. 4 0 ( 8 H - m )。 製備1 0 本紙張尺度適用t國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7<ϊ 4 3 g A7 B7 五、發明説明（71 ) 丄_ — ( S ) _苯基一 2 -（ 3 —（ R ) —四氤腑瞄氣 基吡咯烷_1 一某）乙醇與2 - (R)—苯某一 - .(3 (R) —四氤瞻喃轰:某吡咯烷一 1 一基）乙醅 令3 —（R) —四氫哌喃氧基吡咯烷（1 . 8. 32mmoj?)與s —( —）一環氧苯乙烯（ 1 00g，8. 32mmoj?)於 EtOH(l〇m5 )中之混合物攪拌回流1小時。蒸去溶劑得到 3. 〇98g棕色油，其經管柱層析（矽膠：1 0 〇 g， CH2Cj2 2/MeOH : 40/1 至 1 5/1 作爲沖提劑 )純化得出1. 68g(69. 3%)透明淺棕色油…，'其 爲標題化合物2:1的混合物，且以1一（S)—苯基一 2 —（3 —（R) —四氫哌喃氧基吡咯烷一1—基）乙醇 爲主 請 先 聞 讀 背 之 注· 項 再 填 寫 本 買 R Μ Ν Η 5 3 < -I C D C 9 Z Η Μ 0 7 4 4 \1/m Η 5 fv 4 2 7 Μ 2 6 爲 共 爲 各 乎 似 Η 7 6 ο HI cο ζ Η 6 5 4 I 3 6 與 Ηο HI C h ρ m Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 o HI co XI/ N 2 H c HI co m 8 o 8 9 8 5 m H IX /IN 5 2 4 I 3 4 9 8 Η 7 6 2
H 7 4 m H ) 3 m 3 ， H 1 3 ( 3 ι m 6 ， 8 H , 4 1 ( ， 1A XJ 5 VI/m m I 丨 5 H 1 00 2 6 ， 6 -74 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 _____B7_^_ 五、發明説明（72) 實例4 2 2—（3，4 一二氛苯某）-Ν-1 1 —（S)-苯 某一2-(3-(R)-四氤哌喃氬基吡咯烷一1一某） 乙某：i - N —四氤唳喃氬某乙醯胺 於0°C將甲磺醯氯（0. 53τη又， 6. 88mmoj?)逐滴加入 1_(S)-苯基二 2 —（ 3 —（R) _四氫哌晡氧基吡咯烷—1—基）乙醇（. 1 . 67，5. 73mmoiZ)與 Et3N( 0 - 9 6 m j? · 6 . 88mmoi2)於 CH2C52( 20mj?)之攪拌溶液中。令反應混合物於室溫攪拌16 小時。用飽.和N a H C 03水溶液與鹽水清洗反應混合物 ，乾燥（Na2S04)後濃縮，得出2. 02g棕色油， 無需純化即可於下個反應。 1 H NMR (270MHz * CDC13) 57. 42- 7 . 3 0 ( 5 Η - m ) > 4 . 9 4 ( 1 Η > d d · J = 5. 9，8. lHz，PhC 1LC 兑），4 . 6 0 與 4. 52(共爲 1H，各爲 m，OC ϋ_〇 ) 1 4 . 3 5 — 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 31 (lH>m-OCHCH2N) · 3 . 88-3. 8 2 C 1 Η - m ) * 3.4 8 - 3. 4 5 ( 1 H > m )，3. 25-317 (ΙΗ-m) ，3. 0 2- 2. 6 9 ( 3 H - m ) *2. 6 6 - 2. 5 0 ( 3 H - m )，1. 8 8 - 1. 6 7 ( 3 H > m ) > 1 . 56- 1. 5 1 ( 4 H * m )。 令此粗製氯衍生物（2. 02g，5. 73mm〇5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（73) )與〇 -（四氣哌喃基）羥胺（〇. 806g， 6. 88mmo^)於 E tOH (l〇mi)中所成混合 物攪拌回流0· 5小時。濃縮該反應混合物，以 CH2C52(30m1)稀釋，飽和NaHC03水溶液 與鹽水清洗’乾燥（Na2S04)後濃縮得出2. 5 9 g 棕色油，無需純化即可用於下個反應》 令上述粗製胺衍生物（2 . 5 9 g，5 7 3m mo J?) ，3，4一 二氯苯基乙酸（1. 41g， 6.88111111〇芡）與1一乙基一3—（3—二甲胺丙基 )碳化二亞胺鹽酸鹽（縮寫爲WSC，_1. 3 2 g · ............. 6. 88mm〇J2)於 CH2Cj22(15mi2)中之混合 物在室溫攪拌0 . 5小時*此反應混合物經飽和
NaHC03水溶液與鹽水清洗後，乾燥（Na2S04) 後濃縮出4. 12g棕色油，其經管柱層析（矽膠： 100g ’ CHzC^ij/MeOH: 50/1 至 40/1 作爲沖提劑）純化得出2. 22g (6 7. 1%)淺黃色 油* 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 音例4 3 2 — (3，4 一二氛苯某）一 N —餺某一 N -「2 - (3 —（R)-羥吡咯烷一 1 —基）一1— (S)苯乙基 ]乙醯胺 令上述醯胺衍生物（2. 20g，3. 81mmo芡 )與含HCJ?氣體之Me OH ( 1 0mJ2 )之混合物在室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76 - A7 _B7_.__ 五、發明説明（74 ) 溫下_攪拌1小時。濃縮反應混合物，以N Η 3水溶液鹼化 ，CH2CJ22(3〇me)萃取。以鹽水清洗萃取液’乾 燥（N a. 2S 04)後濃縮，得出淺棕色粉。過濾收集，以 己烷清洗，得出1.117g(71. 6%)淺棕色粉末 〇 1H NMR (270MHz，CDC13) δ 7 . 4 1-7· 28(7H，m) ，7· 13(lH，dd，J = 1. 8*8. 4 Η ζ ) ，5. 61(lH，dd，J = 5 . 5，10. 6 Η ζ ) ，4. 5 0 - 3. 50(2Η， 幾乎爲平坦 br. s) ，4· 40-4. 35 (1Η' Ίη )，3.84(lH，d，J = 14.7Hz), 3. 77(lH-d-J = 14. 3 Η ζ ) . 3 3 8 ( lH，dd，J = ll - 0*12. 1 Η ζ ) ，2. 94 —2 . 85 (lH，m) ’2. 74 — 2. 6 3 ( 3 Η > m ) ，2. 4 4 - 2. 3 5 ( 1 Η · m ) ，2. 15- 2 . 01(lH.，m) ’1· 80 — 1· 6 5 ( 1 Η * m )-1 R ( Κ Β r ) :3250*1650cm-le 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 MS m/z:408 (M+)。 Η C 1 鹽：不定形固體。 C20H22C 12N20 . HC · 〇. 8H20 元索分析理論 :C，52. 20; Η，5. 39;Ν，6. 〇9。 實測值：C，52.22;H，5.39;N，r ,〇 本紙張尺度適用中國菌家標準（CNS ) A4規格（210X297公缝） ' 77 - 40811J g 五、發明説明（75) 實例4 4
2 — ( 3 ，4 —二.氛苯基）一N —翔某一N Γ 2 - (R ) —苯乙 基1乙醯胺 根據實例3至5類似步驟，自3—(R) 氧基吡咯烷與（R) -（ + ) _環氧苯乙烯製 3 3.3%。 1H NMR (270MHz -CDC13) <5 lH，d，J = 8. 4 Η z ) ，7. 3 6 — 7 6H，m) > 7 . 13(l.H，dd，J = l 8. 1Hz) ，5. 64(lH，dd，J = 11. 0 H z ) ，5. 0 0 - 3. 5 0 ( 2 H 坦 br. s ) ，4. 3 5 - 4. 2 5 ( 1 H - —四氫哌喃 得，產率爲 7 . .2 .8 5 . ，幾 m ) • 8 4 ( 1 Η Η » d * J = J = 1 1 . 4 d > J = 1 4 . 3 H z )， 3 . 2 H z ) > 3 . 4 0( 1 2 . 5 H z ) * 3 . 0 5
1 H -2 3 8( 5( » 1， 乎爲平 * 7 3( ，d d .9 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (lH，m) ，2. 7 4 ( 1 H > b r . d， 10. 3 H z ) ，2. 62(lH，dd，J 1 2 . 5 H z ) ，2. 5 1 ( 1 H · d d - J 10. 6 H z ) ，2. 4 0 - 2. 2 5 ( 1 H 2 . 25 — 2. 10 C X H - m ) > 1 . 70 (1 H > m ) » 5 m .5 -1.55 R ( K B r ) :3400，3200，1640c m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2IOX297公釐） ~ 78 - 408111 A7 _____B7____ 五、發明説明（76 ) .MS. m/z:408(M+)» H C 1 鹽：不定形固體。 C 2〇H 22 C 1 2N 2 0 3 * HC 1 〇 . 5H20 元素分析理 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貫) 論值：C，52. 82:H，5. 3 2 ； N * 6 . 16» 實測值：C，52. 71;H，5. 59;N，6. 15 ο 製備1 1 (S) — 1 —（3-申笨甚）一1，2 —乙二醇 令3 -甲基苯乙烯（1. 69mi2* ' 12. 7mmo_S2)與 AD— mix — α(1·7· 78g ，12. 7mmoJ?)於水（65mj?)及 t-Bu〇H (65mj)中之混合物於〇r攪拌3. 5小時*於此反 應混合物中添加Na2SO4(2 0g)，並令其於室溫下 攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取該反應混合物。萃取液經鹽 水清洗’乾燥（Na2S04)後濃縮，得出2. 07g淺 棕色油，其經管柱層析（矽膠：ll〇g，乙酸乙酯/己 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 !張 紙 I本 }物 2 -合 \ 化1 d 3 期 :預 Η 院之 1 ' 1 R Μ Ν 出 得 化 純 8 g 狀 油 色 粽 淺 XI/ % 8 4 2 7 5 3 1 C D C Z Η Μ ο 7 7 7 率 標 家 國 國 中 用 適 m Η z Η z Η 4 4 Η ( 7 7 4 7 5 6 Η Η Η T d d 9 一釐 一公 7 9 2 經濟部肀央橾隼局員工消费合作社印裝 408111 〃 B7 五、發明説明（77) 8.1·11. 4Ηζ) >2. 82(lH*br. s) ’2. 35(3H’s)，1. 77(lH-br. s) 製備1 2 (S) — 1— (3 —甲苯某 1 - i ，2 —乙二醇 Pi-甲苯碏酸酯 於0°C將對甲苯磺醯氯（2. 46g， 12. 9mmoJ2)與 4 -二甲胺吡啶（1, 58g, 1 2 . 9 m m 〇 芡）加至（S ) — 1 — ( 3 -甲苯基7 — 1 ’ 2_ 乙二醇（1. 78g ’ 11. 7mmoJ2)於吡 啶（3 5mi2 )之掻拌溶液中’並令此反應混合物於〇»c 至室溫攪拌17小時。以6NHC$水溶液將反應混合物 酸化，以C H2C萃取。萃取液以水及鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)後濃縮得出3. 02g黃色油，其經管柱 層析（矽膠：100g，乙酸乙酯/己烷：1 / 9至 1/3純化得出2. 6 3 (7 3%)淺黃色油狀之預期產 物》其光學純度經HP L C測得爲9 7%e e，該測定係 使用對掌性靜相（Chiral pak AS, Daicel Chemical Industries，以正己烷/ E t OH : 9 8/2沖提，偵測 時間：（R) —異構物爲55分鐘，（S) —異構物爲 5 9分鐘》
* H NMR(27〇MHz *CDC13) «57. 77 ( 2H，d，J=8. 4 Η z ) * 7 . 3 3 ( 2 Η * d - J 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（2l〇X297公釐）-8〇- (請先聞讀背面之注意事項再填薄本頁) 訂 i 經濟部中央標準局男工消費合作社印袈 408111 at _B7 五、發明説明（78 ) = 8 * 1 Η ζ ) > 7 - 2 2 ( 1 Η d d » J S5 7 • 7 t 8 * 1 Η ζ ) » 7 * 1 5 一 7 - 0 5 ( 3 Η f m ) 4 * 9 4 ( 1 Η > d d d » J = 2 - 9 脅 2 • 9 * 8 • 4 Η ζ ) y 4 * 1 5 ( 1 Η > d d J = 2 * 9 9 1 0 * 3 Η Ζ ) 4 0 4 ( 1 Η d d 9 J = 8 ·_ 4 » 1 0 * 3 Η ζ ) ♦ 2 - 5 4 ( 1 Η t b r * d » J = 2 - Θ Η Ζ ) » 2 4 5 ( 3 Η » s ) * 2 ' 3 3 (3 Η » S ) » 1 - 5 8 ( 3 Η 9 S ) ο 製 備 1 3 - 2 一 ( 3 — ( S ) — 甲 氧 甲 氧 華 吡 咯 病 一 1 _ 棊 ) 1 ( s ) ( 3 甲 苯 棊 ) 乙 醉 與 2 ( 3 ( S ) 甲 氣 甲 氧 棊 吡 咯 病 1 棊 ) 1 ( R ) ( 3 甲 苹 棊 ) 乙 醇 令 ( S ) — 1 — ( 3 — 甲 苯 基 ) — 1 y 2 — 乙 二 醇 2 一 甲 苯磺 酸 酯 '( 2 - 6 3 S 8 5 9 m m 0 9. ) ( S ) — 3 一 甲 氧 甲 氧 基 吡 咯 院 ( 1 2 4 g » 9 4 5 m m 0 9. ) 與 Κ 2 C 0 3 ( 1 3 1 g t 9 4 5 τη τη 0 9. ) 於 乙 醇 ( 2 5 m i? ) 中 之 混 合 物 攪 拌 回 流 2 小 時 0 蒸 除 溶 劑後 ， 殘 留 物. 以 水稀 釋 並 用 C Η 2c :k ! 2 萃取 9 以 趣 水淸 洗 萃 取: 液 1 乾 燥 ( N a 2 S i 0 4 ) 後 濃縮 9 得 出 2 • 1 1 S 棕 色 油 其 經 管柱層 析 ( 矽 膠 1 1 0 g 赘 C Η 2C :9. 2 / Μ e 0 Η ： 1 5 / 1 至 1 0 / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1)純化得出1. 72 (76%)預期化合物的3 : 2混 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐）_ 81 一 408111 A7 _ B7 五、發明説明（79) 合物，其爲淺掠色油β R Μ N Η Λ—y 3 IX C D C Ζ Η Μ ο 7 6 2 \1J/m Η 4 Γν 5 ο 8 6 Η 6 9 Η d ζ Η \ιχ- Η οHI C h 6 7 C ο ζ Η ΛΙΧ ο J d d Η , 4 Η 6 ο /_V ο 2 C 6 3 · 6 4 4 ) ο Η1 C ο ζ Η 6 ζ Η 〇 Ξ Η HI ο C . ο 7 ζ 4 C ο 9 ο 5-2 Η 4
J 4 )Ν Ν 2 2 Η οώ Η C . C Η- 6 Η- C ιι C ο J ο I ， m d m d , Η ， Η 4 Η 6 . 4ο 0(0 4 4 4 4 8 2 4 4 6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- ζ Η 6
Η ο Ί Ηι C Η C 9 7 ο d 8 5 ， 3 ο Η 4 3 3
C . ， 5 ζ II Η J S Η 8 9 J 4 d 3 d , ί ) Η Η 4 ο 2HI ο C /ν' Η ρHI C Ν ζ Η 2 3 3 Η 2
h S Η 2 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 m Η 4 /fv ο 4 2 5 2 ο 5 4 例 實
(S 某 乙 某 苯 甲 5 m Η
S m Η 某 苯 氯 二 烷 咯 肚 羥 Ν I 基 3 _ Νί 2 S /fv I 1- I \ly 基
胺 醯 乙 某 氣 喃 哌 氤 四 - N 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 82 408111 at B7 五、發明説明（8〇) 根據實例4所述步驟類似地自2 _ ( 3 _ ( S ) —甲 氧甲氧基吡咯烷—1 一基）—1— (S) - (3-甲苯基 )乙醇與2 —（3 —（S) —甲氧甲氧基吡咯烷一1—基 )一 2 -（R) —（3 -甲苯基）乙醇的混合物製得，產 率爲6 0 %。 1H NMR (270MHz * CDC13) δ Ί . 3 9 ( 0. 5H，d，J = l. 8 Η ζ ) 7 . 3 5(0. 5 Η ，d，J = 8. 4 Η ζ ) ，7. 2 7~7. 0 2 ( 5. 5 Η - m ) ，6. 9 6(0. 5H，dd，J =
1. 8*8. 4 Η ζ ) - 5 . 65(0. 5H，dd，J =5 . 1，11. 4 Η ζ - Ρ h C Η_Ν )，5 5 2 ( 0. 5H，dd，J=4. 8，11. 〇Ήζ， Ρ h C ΗΝ ) · 5 . 3 0 - 5. 2 0 ( 1 Η m > Ν 0 C iL〇 ) ，4. 64(0. 5H，d，J = 6 . 6 Η ζ > 0 C Η gQ ) ，4. 63(0. 5 Η - d > 1=7. 0 Η ζ 0 C Η ^0 ) > 4 . 61(0. 5 Η > d - J = 6 . 6 Η ζ · 0 C Η a 0 ) · 4 . 6 0 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 5 Η ' d · J = 6 . 6 Η ζ - 0 C Η g 0 )， 4. 3 0 - 4. 2 0 ( 0- 5 Η - m - 0 C I^C Η 2 Ν ) > 4 . 2 0-4. 10 ( 0 . 5H，m，〇C ILC Η 2 Ν )，4. 0 6 - 3. 8 5 ( 3 Η - m ) ，3· 56- 3. 3 6(1. 5 Η - m ) ，3. 35(1. 5H，s， 0 Me ) *3. 3 4(1. 5H，s，〇 Me ) ’ 3. 24-3. 10(0. 5，m) ，3. 01- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83
40811J A7 B7 五、發明説明（81 ) 2 . 8 0 ( 2 Η ，m 2 3 4 2 . -1 ，2. 6 -6 - 2 . 4 Ο ( 3 Η · H，s) -2.28(1. 5 Η 1 5 ( 8 Η .，m )。 m 青例4 6 2 — (3，4 —二氛苯某）—N —羥某 _N — f2 — (3 ~ (S)—經 ϋίί 格焼一1—某）—1 — ( S ) 一...（，3 _甲苯基）乙某〕乙醯胺 根據實例5所述步驟類似地自2—（ 4 ~二氯苯 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 基） 〔.2 — (3 —（S) —甲氧甲氧基耻塔焼一1 一基）一1_ (S) —（3 —甲苯基）乙基〕_N_四氫 哌喃 1 Η 7 . 5 . 4 . 經濟部t央標準局員工消贤合作社印裝 —2 3 . ，3 b r 氧基乙醯胺製得，產率爲7 7%。 NMR (270MHz · CDC 13) δ Ί · 4 2- 0 5 ( 7 Η - m ) ，5. 59(lH，dd，J = 1 > 1 1 . 0 Η z * P h C H_N H ) ， 4 . 35- 2 5 ( 1 H，m，C 1L〇 H) ，3. 8 5 ( 1 H - d = 14. 3Hz，COC iL.2 P h，3 . 7 4 ( 1 H ，J = 15. 8Hz - C 0 C Η π P h ) ，3. 50 .50(2H，幾乎爲平坦 br. s，0 ϋ_χ 2 > ， 38(lH，dd，J = ll. 7，12. 1 H z ) .0 0 - 2. 90(lH，m) ，2. 73 ( 1 H - d，J 5 . 1 10.
Hz Hz 2 . 6 2 ( 1 H，d d 2 . 5 3 ( 1 H ，d d 5 0 . 6 H z 2 . 4 0 - 2. 2 5 ( 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4081H a?_B7_五、發明説明（82 ) 411，111’包括311，3於2· 3〇ppm) ’2. 23 -2 . 0 7 ( 1 Η - m ) ，1. 6 5 - 1. 5 5 ( 1 Η * m ) β IR (純質）：3350，1650cm·1» MS m/z:422 (M+)。 HC1 鹽：不定形固體。 c 21H 24C 1 2N 2 0 3 * H C 1 · 1. 5H2〇 元素分析理 論值：C，51. 81;H，5. 80:N，5. 75。 實測值：C，51. 85;H，5. 7 2;N，5. 47 眚例4 7 N — C 1— ( S ) — 4 —氣苯基）—2 — ( 3 ~ ( S )—羯tl比略院—1 一某）乙基〕一2 -（3 1 4 —二氣苯 甚）一 Ν —羥乙醯胺 根據實例7至11所述步驟類似地自4-氯苯乙烯與 3 - (S) —甲氧甲氧基吡咯烷製得，總產率爲 12%。 i 1 H NMR(270MHz *CDC13) <57. 40 ( 1 Η · d - J = 2 . 2 H z ) 7 . 36(lH，d，J = 8 . 4 H z ) ，Ί . 3 0 - 7. 2 0 ( 4 H - m )， 7 . 14(lH，dd，J = 2. 2，8, 1 H z )， 5. 58(lH，dd，J = 5. 1*11. 0 H z - P h C 1LN ) ，5. 00-3. 00(2H，幾乎爲平坦 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 85 _ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 408111 五、發明説明（83) b r . s > Ο Η χ 2 ) ，4· 35 — 4. 2 5 C 1 Η * m ，C £L〇 Η ) > 3 . 85 (lH*d' J = 14. 3 Η ζ > C Ο C Η a Ρ h ) ，3. 7 2 ( 1 Η - d - J = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13. 9Ηζ > C Ο C Η . Ρ h ) - 3 . 3 3 ( 1 Η - t > J = 1 1 . 7 Η ζ ) - 3 . 0 0 - 2. 8 5 ( 1 Η · m )* 2 . 7 4 ( 1 Η - b r . d > J = 10. 3Hz)， 2. 65(lH，dd，J = 5. 1，12. 5H ζ )， 2. 60-2. 4 5 ( 1 H - m ) - 2 . 4 5-2 . 25 (1 H - m ) - 2 . 2 5 - 2. 0 5 ( 1 H > m )， 1 . 7 0 - 1 . 5 0 ( 1 H，m )。 ' HC1 鹽：不定形固體。 IR(KBr) :3 400，3100，16 50cm-1 o MS m/z:443 (M + H)+。 C 2〇 H 21 C 1 3N 20 a · H C 1 · 0. 7H20 元素分析理 論值：C，48. 74;Η，4· 79;Ν，5· 68。 實測值：C，49. 1 5 ； Η · 5 . 2 1 ； N - 5 . 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 8 2 -（3，4 一二氣苯某）一 N -翔基一 N - [2 — (3 - ( S ) 一經 11比略院—1—基）一 1— (S) — (4 一甲氬苯某）乙某1乙醯胺與2_ (3 ，4 一二氟苯某） —N -羥某—N —〔2 -（3— (S) —羥毗咯烷一 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -86 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（84 ) 某Ί — 1一（R) — (4_甲氣苯基）乙某1乙醯胺 根據實例7至1 1所述步驟類似地自4 -甲氧苯乙烯 與3_(S)—甲氧甲氧基吡咯烷製得，總產率爲 5.2%。 1 H NMR (27 0 MHz，CDC13) δ 7 . 4 0- 7. 2 6 ( 4 Η * m ) ，7. 12(0. 5H，dd，J =2. 2，8· 4Hz) ，7. 11(0. 5Η，d d， 3 = 2. 6，8· 4 Η ζ ) - 6 . 84(2H，d，J = 8. 4 Η ζ ) ，5· 70 — 5. 60(lH，m， Ρ h C ILN ) ，4. 5 0 - 4. 40 ( 0. 5Η，m —，— C iL〇 Η ) ，4· 5 0 - 3. 00 (2Η，幾乎爲平坦 b r . s，O i^x 2) - 4 . 4 0 - 4. 30(0. 5 H > m * C iL〇 H) - 3. 84(lH-d*J = 14，3Hz - C 0 C Η π P h ) ，3. 7 9 ( 3 H > s )> 3 . 73(lH，d，J = 14. THz-C O C Η 2 P h ) ，3. 65-3. 40 (lH，m)， 3. 15-3. 00 C 1 H > m ) > 2 . 90-2. 4 0 (4 H - m ) ，2. 3 0-2. 10 ( 1 H - m ) > 1 . 9 0 - 1. 7 8 ( 0. 5 H > m ) ，1. 78-1. 60 (0 . 5 1 H，m )。 H C 1 鹽：不定形固體。 IR(KBr) :3400 ， 3150， 1650 cm-1 o MS m/z:438 (M+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
40811J A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85) C21H24C 12N204. HC 1 · 2. 5H20 元素分析理 論值：C，48, 43;H，5. 81;N，5. 38。 實测值：C，48. 21;H，5. 75:N，5. 35 o 實例4 9 2— ( 3，4 —二氣苯基）—N —翔某—N — [2 -(3 — (S)—經 ϋίί 略·燒-1—基）—1 ~ (S) — ( 4 一三氟甲苯某）乙基]乙醯胺 根據實例7至1 1所述步驟類似地自4 一三氟甲基苯 乙烯與3— (S)—甲氧甲氧基吡咯烷製得，總產率爲 2 5. 3 % · 1H NMR (270MHz · CDC13) 6 7. 60- 7 . 35(6 H，m) ，7. 20 — 7. 10 ( 1 Η - m )* 5 . 65(lH，dd，J = 5. 5-11. 0 Η ζ -Ρ h C iL,N ) ，4. 4 0 - 4. 30 (lH，m， C iL〇 Η ) ，3. 90(lH，d，13. 9 Hz， C 0 C Η . P h ) * 3 . 73(lH，d，J = 12· 5Hz，COC!L2Ph) ，3. 34(1H， d d > J = 1 1 . 0-12. 5 H z ) ，3. 00- 2. 9 0 ( 1 H - m ) ，2. 7 5 - 2. 6 5 ( 2 H - m )，2. 54(lH，dd，J=5. 1-10. 6 H z )* 2 . 5 0 - 2. 0 0 ( 4 H * m ) · 1 . 70 — 1 . 5 5 ( 1 H - m ) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88 - 408111 A7 B7 五、發明説明（86 ) I R.(純質）：3400，3250 '163.5 cm-1。 MS m/z :476(M+) 。 H C 1 鹽：不定形固體。 C 21 Η 21 C 1 2F 3Ν 2 0 3 · H C 1 · 2H20 元素分析理 論值：C，45. 88:Η，4· 77;N，5. 10。 實測值：C，45. 9 0 ； Η - 4 . 8 3 ； N * 4 . 7 1 ο 製備1 4 (S) —1一（4一 甲苯基）一 1，2-乙二醇 2 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟，邵中央標準局貞工消費合作社印製
甲苯磺酸酯 根據 實 例 7 f.fri 與 8 所 述 步 驟 類似 地 4 — 甲 苯 乙 烯 製 得 » 總 產率 & 7 5 % O H P L c 分析 得 “知 光 學 純 度 爲 9 8 .3 % e e a 1 Η N M R ( 2 7 ( 〕Μ H z ， 'C D Cl 3 ) δ 7 7 7 ( 2 Η ，d 9 J = 8 1 H z ) ，7 3 3 ( 2 Η y d t J = 8 .4 Η z ) * 7 2 0 ( 2 H > d » J = 8 1 H z ) 9 7 . 1 4 ( 2 H d J =8 1 H z ) » 5 0 0 — 4 .9 0 ( 1 H > m ) » 4 .1 3 ( 1 H > d d 9 J = 3 3， 1 0 3 H z ) 4 .0 3 C 1 H > d > J = 8 4， 1 0 3 H z ) > 2 • 4 9 ( 1 H ί d J = 2 9 Η ζ ) > 2 4 5 ( 3 H ， s ) 1 5 7 ( 3 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -89 - A7 __B7_ 五、發明説明（87 ) 製備1 5 (S) — 4 —甲基環氬茏乙嫌 令（S) — 1一（4 一甲苯基）一 1 ，2 —乙二醇2 一甲苯磺酸酯（4. 13g，13. 5mmoj2)與 50%NaOH 水溶液（5m5)於 THF (2 5mj?) 中之混合物於室溫下攪拌1小時以及於5 0 eC攪拌2小時 。在冷卻至室溫後，以水稀釋此反應混合物並用乙酸乙醋 萃取。萃取.液以水與鹽水清洗，乾燥（N a S 04)後濃 縮，得出1. 5 9g (88%)淺棕色預期化合物，無需 純化直接用於下個反應。 -一 XH NMR (270MHz > CDC13) δ 7 . 20 -7. 10 ( 4 Η - m ) ，3. 83(lH，dd,J = 2 . 6，4. Ο Η ζ ) ，3, 13(lH，dd，J = 4. Ο · 5 . 5 Η ζ ) ，2. 80(lH，dd，J = 2. 6*5. 5 Η ζ ) ，2. 3 4 ( 3 Η » s )。
製備1 R 經濟部t央標準局負工消费合作社印製 2 —（3 — (S)—甲氣甲氧某吡咯烷一1 —甚λ — 1— (S) — （4 -甲苯塞）乙醇與·2 - (λ — (si — 甲氣甲氧某吡咯烷一 1—基）一1 一（R) — (4 —田茏 某）乙酸 令（S)— 4 —甲基環氧苯乙嫌（1. 59g， 11， 9mmoj?)與3-(S)-甲氧甲氧基砒咯烷（ 1. 5 5 g * 1 1 . 9mm〇i2)於異丙醇（25mj?) -90 - (請先閱讀背面之注Ϊ項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408111 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 、發明説明（ 88 ) 中 之 .混 合 物 回 流 7小時 〇 M :去 溶 劑 9 殘 留 物 經 管 柱 曆 析 ( 砂 膠 ： 1 5 0 g -C H 2 C 9. 2/ M e 0 H 5 0 / 1 至 1 5 / 1 ) 純 化 得出 2 3 9 g C 7 6 % ) 淺 棕 色 油 狀 的 預 期 化 合 物 > 其 爲標 :題 化合 物 的 3 2 混 合 物 ο 1 Η N M R (2 7 0 M H z ，CD C 1 3) δ 7 2 6 ( 1 * 2 Η ♦ d > J = 8 1 H z ) 7 2 1 — 7 1 0 ( 2 8 Η m ) ，4 7 5 -" 4 5 5 ( 2 6 Η m » 包 括 0 6 Η ，d 1 J = 6 6 H z 於 4 6 6 Ρ Ρ III 9 0 - 6 Η ， d ，j = 7 0 H z 於 4 6 3 Ρ Ρ m > 0 4 Η d j = 7 0 H z 於 4 6 2 Ρ Ρ m 0 4 Η d j = 7 0 H z 於 4 * 5 8 Ρ Ρ m ) » » 4 3 5 — 4 .2 3 ( 0 6 Η m 0 C 1L •c Η 2N ) 4 • 2 3 — 4 . 1 5 ( 0 4 H » m > 0 C iL C Η 2n ) 3 . 8 7 (0 . L i H， d d 1 J 6 2 » 1 0 - 6 H z c H c 1L ,2〇 H ) ，3 7 7 ( 0 4 Η d d > t J 5 • 9 1 0 - 6 Η Ζ C Η C Η , 0 Η ) » 3 . 4 9 (0 . 4 H * d d J 5 言 9 % 6 2 Hz 9 N C H_P h ) t 3 3 8 ( 1 - 8 Η y s ) ，3 3 3 ( 1 2 H > s ) ， 3 0 5 — 2 9 0 ( 1 .2 H m ) 2 8 0 — 2 4 0 ( 5 Η » m ) 2 .3 4 C 3 H s ) 2 2 5 — 2 0 0 ( 1 H ，m ) 1 9 5 — 1 7 5 ( 1 Η f m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） 91 - 408lil A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（ 89 ) 實例 5 0 - 2 一 ( 3 4 _ 二氯苯基） _ N 一羥基 一 N _ 2 _ 丄 3 f s ) 弊吡咯烷 1 棊 ) -1 - ( S ) ( 4 — 甲苯某） 乙華 ]乙醯胺 根據實例 1 0 至 1 1 所述步驟類似地自 2 — ( 3 — ( S ) — 甲氧甲氧吡咯烷 — 1 — 基 ) — 1-( S ) — ( 4 — 甲苯基） 乙醇與 2 — ( 3 — ( S ) — 甲氧甲氧基吡咯烷 — 1 — 基 ) — 2 — ( R ) — ( 4 — 甲苹基）乙醇製得 9 總產 率爲 2 9 5 % ο XH N M R (2 7 0 Μ H τ ，C D C 1 3) <5 7 4 0 — 7 • 3 0 ( 2 H m ) 7 2 3 ( 2 Η · 似乎爲 * d t J = 8 1 H z ) 7 1 1 ( 3 Η 似乎爲 d > J = 7 7 Η Z ) 5 • 6 4 ( 1 Η I d d，J = 5 1 1 1 ' 4 H z 9 Ρ h C 1L N ) 5 0 0 — 3 0 0 ( 2 Η * 幾乎爲平坦b r s 9 0 Η_ X 2 )， 4 4 0 — 4 3 0 c 1 H m ， C ϋ _0 Η ) i 3 . 8 4 ( 1 H d 9 J = 1 4 7 Η z 9 C 〇 c Ε_ .2f 丨 h ) ，3 . 7 i ( 1 Η > d ， j = 1 4 3 Η Ζ c 0 C H a F h ) 9 3 4 6 ( 1 H ， d d » J = 1 1 4，1 2 1 H z ) > 3 1 0 — 2 9 5 ( 1 Η * m ) ，2 . 8 3 ( 1 H > b r d 1 J = 1 1 0 Η Ζ ) * 2 .7 5 一 2 - 4 0 ( 3 Η t in ) * 2 3 2 ( 3 Η t s ) ，2 . 2 5 — 2 1 0 ( 1 H 9 m ) t 1 • 7 5 一 1 . 6 0 ( 1 H m ) ο 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn -92 ^ 4〇8lu A7 B7 五、發明説明（9〇) H C. 1 鹽：不定形固體。 .. MS m/z ： 422 (M+)- IR(KBr) ： 3420 > 3180 1650cm-1
O C21H24C12N2〇3-HC1 ·0. 5H2〇 元素分析理 論值：C，53. 80;H，5. 59;N，5, 98。 實測值：C，53. 51;H，5. 6 7 ； N · 6 . 0 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 製備1 7 (S) — 1—（3 —甲氧甲氬苯某）一1 ，2—乙二 根據實例7所述步驟類似地自3 _甲氧甲氧苯乙烯（ 以標準方式自3 —羥基苯乙烯之甲氧甲氧化製得）製得， 全量產率。 1 H NMR (270MHz ，CDC13) 57. 25 ( lH，dd，J = 7· 7*8. 1 Η z ) 7 . 0 3 ( 1 Η -d * J = 1 . 8 H z ) · 6 . 9 8 - 6. 9 2 ( 2 H » m ) ，5. 15 (2H> s - OCH^OMe)， 4 . 74(lH，dd，J = 3. 3，8.1 Hz， ArC lL〇 H ) - 3 . 71(lH，br. d，J = 9 . 9Hz · C H C Η ^ Ο H ) > 3.6 5 - 3. 55 ( 211，111，包括1}1，（1(1，】=8. 1*11. 0 H z ，於 3. 61ppm'CHCHa〇H) - 3 . 44( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） -93 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408111 五、發明説明（9i) 3 Η.，s，0 C B_z OMe) >3. 14(lH-br. s · O 1L) ° 製備1 8 (S) -1- (3 —甲氣甲氣苯基）一1 ，2 —乙二 醇2 _甲苯碏酸酯 根據實例8所述步驟類似地自（S ) - 1 - ( 3 -甲 氧甲氧苯基）一1 ，2 -乙二醇製得，產率爲64%。 HPLC分析得知光學純度爲9 6%e e。
1H NMR (270MHz >CDC13) SI. 7 7 ( 2H，d，J = 8. 4 H z ) * 7 . 34(2H，d，J =8. 1 H z ) - 7 . 25(lH，dd，J=7. 7, 8.4Hz)，7.00-6.92 (3H，m)， 5 . 15(2H，s) * 4 . 95(lH，ddd，J = 3 . 3*3. 3，8. 4 H z · A r C H_0 H )， 4. 15(lH，dd，J = 3. 3-10. 3Hz， C H C H g Ο T s ) ，4. 0 3 (1H，d d - J = 8 . 4，10. 3Hz * CHCH^OTs) - 3 . 46 (3 H · s - O C 1L2 〇 Me ) ，2 . 6 5 ( 1 H，d， J = 3 . 3Hz，ArCH OH ) ，2 . 4 5 ( 3 H，s ，P h Me) ° 眚例5 1 2 — (3，4 —二氣苯某）~ N — f 1— C S )—( 本紙張尺度適用中國國家揉準（_ϋ A4規格（210X297公釐）_ g4 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
408111 A7 __B7_五、發明説明（92 ) 3 -甲氩甲氬苯某）-2- (3- (S)-四氤哌喃氧某 吡咯烷一 1 一基）乙基]—N —四氤哌喃氧某乙醯胺 至基 9 苯 例氧 實甲 據氧 根甲 - 3 '^得 - 製 1 酯 „ 磺 -苯 S 甲 ( -自 〇〇 地醇 似二 類乙 驟 -步 2 述， 所 1 2 5 爲 率 產 總 2 4 d . d7 ， 5 Η ) 5 3 lx c D c z 5 H M o 7 m 2 H /IV 7 /V 1- 9
R M N H ο /IV 5 6 NHI c h p z H 9 4 5
H d
J 4 4 z H o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 5c ，，〇 N ο z ΗΗH c c 6 h o p N 6 5 9 Ι m H 1M /IV 5 2 H 5
J d H 5 0 rv 5 1 J d o 2HI co 2 H 6 4 H 5 4 -I H 5 o J 5 6 4 o z H o 5 o 5 3 4 4 7 ο Λν 1 〇 2 H- 5 coo 2 zHI H c o
H 5
N 1 2 )H o c HH c co o H , c m 7 f m H 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
J 0 2 4 1 o 3 4 o 1± 4 5 d N 2 , Η H c 5HI . c o o 括 ， 包 m -， m H , 5 H . 4 1
d 於 t s H , 5 H . 1 o 及 , 以 m , p m p p 6 p o 2 9 4 於 3 z 於 Η z 5 H p 2 括} H包 Θ c 各 M o , o cm， ，，m m Η p p 6 p p ( 6 2 5 4 9 1 , 3 3 3 與 h 8 6 於 s H 5 7 4 2 o 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（2丨0X297公釐） 408111 A7 __B7_ 五、發明説明（⑽） 2H，m) · 2 . 6 6 - 2. 3 5 ( 3 Η * m )， 2. 2 0-1. 15 ( 1 4 Η - m )。 例 實 21
2S 基 苯 羥 某2 苯 氯
II \—t I N I 基 I N 烷 咯 Dtll 羥 基 乙 ) 基 ί 1 胺 例 實 據 根 2-自 地 似 頁 0 驟 步 述 所. Μ 二 I 41 基 莱 Ν 基 苯 氣 甲 氧 甲 烷 咯 吡 基 南 塞 乙 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
爲 率 產 得 製 胺 醯 乙 某 氧 喃 哌 氫 四 i N % 6 RΜ Ν Η C D C. Z ΗΜ ο 7 ο sΜ D 4 與 3 δ 6 5 Ηοι hρ S Η 4 Η
J ζ Η 7 ζ Η 4 7
ζ Η IX
IX 3 Η Η Η 1 d d d d
TJ J 7 7 ζ Η 1 9
)-m H 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 Η 1 κ_V 6 5 Ν HI C hρ
\ly Ηο HI C HI Cο 4 c 1 hρ 2 ο C ζ Η 5 z H 6 3 ο Η 4 7 Η m Η 1 d Η Ί*
z H ο 5 4 h o 5 Η S * , 4 r b 1 坦 1 平 II 爲 J 乎’ 幾 d XHIο ζ Η 3 —96 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2Ι0Χ297公釐） ^〇8ΐχι at _B7 _ 五、發明説明（94 ) —2-. 8 5 ( 1 Η > m ) - 2 . 7 5 - 2. 5 5 (3 Η， 11 括 o '， 包 4 H Ϊ 1 m 2 ( m
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Γ B K ✓IV R o 5 8 3 1)62 .m 3 Z Η ο ο
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G 2 4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 表 下 於 示 構 結 的 物 合 化 得 製 所 2 5 至 1 例 實 經濟部_喪標準扃員工消費合作社印搫 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
4081H A7 ___B7 五、發明説明（95 )
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例 編號 A A r R X 1 氫 (S)-苯基 笮基 3, 4-二氣苯基 2 氫 (S)-苯基 氫 3, 4-二氣苯基 3 氫 (S)-苯基 甲基 3, 4-二氯苯基 4 氫 (S)-苯基 氫 2, 3, 6-三氣苯基 5 氫 (S)-苯基 氫 .4-三氟甲苯基 6 氫 (S)-苯基 氫 1-菜基 7 氫 (S)-苯基 氫 2, 4, 6-三甲苯基 8 氬 (s)-苯基 氫 4-吡啶基 9 '氫 (S)-苯基 氫 苯並[b ]呋喃 , -4 _基 10 (S)-四氫 (S)-苯基 四氫哌 3, 4-二氯苯基 哌喃氧基 喃氧基 11 (S)-羥基 (S)-苯基 氫 3, 4-二氯苯基 12 (S)-羥基 (S)-4- 氫 3, 4 -二氣苯基 截苯基 13 (S)-羥基 (s)-苯基 氫 4-溴苯基 14 (S)-羥基 (S)-苯基 氫 3-溴苯基 15 〔S)-羥基 (S)-苯基 氫 4-氟苯基 1 6 (S)-羥基 (S)-苯基 Μ 3, 4-二甲氧苯基 17 (S)-羥基 (S)-苯基 氬 3-三氟甲苯基 1 8 (S)-羥基 (S)-苯基 氮 4-三氟甲苯基 19 (S)-羥基 (s)-苯基 氩 4-聯苯基 20 (S)-羥基 (s)-苯基 無 4-硝苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ gg ---------IOMII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 408111 A7 ___B7五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例編 號 A A Γ R X f— 2 1 (S)- -羥 基 (S) -苯 基 氫 3 - 碕 苯 基 22 (S)- -羥 基 (S) -苯 基 氬 4- 氣 苯 基 2 3 (S)^ 羥 基 (S)-苯 基 氫 3- 氣 苯 基 24 (S)-羥 基 (S) -苯 基 氫 2- 氣 苯 基 25 (s)-m 基 (S) -苯 基 β 2, 3, 5 - 三 氣 苯 基 26 (S)- 羥 基 (S) -苯 基 氬 2, 4, 6- 三 氣 苯 基 27 (s)-羥 基 (S)-苯 基 氫 2, 4, 6 - 三 甲 苯 基 28 CS)- 羥 基 (S) -苯 基 Μ 2t 3， 二 氣 苯 基 29 (s)- 羥 基 (S) 苯 基 氫 2， 4- 二 氣 苯 基 30 (S)- 羥 基 (S) -苯 基 氬 2 , 5 - 二 氯 苯 基 3 1 (S)- 羥 基 (S) -苯 基 氫 2 , 6 - 二 苯 基 32 (s)， 羥 基 (S) -苯 基 氫 3 t 5- 二 苯 基 33 <s)- 羥 基 (S) -苯 基 Μ 2, 3, 6- 三 氣 苯 基 34 (S)- 羥 基 (S) -苯 基 氫 苯 並 [b ]呋喃- 4- 基 35 (s)- 羥 基 CS) -苯 基 氫 四 Μ 某 醑 -6 -基 36 (S)- 羥 基 (S)-苯 基 氫 3, 4 - 二 甲 苯 基 37 (S)- 羥 基 ⑴-苯 基 氫 3, 4- 二 氮 苯 基 38 (S)- 羥 基 (S) 苯 基 氫 3, 4- 二 氣 苯 基 39 (s)-羥 基 (S)-苯 基 Μ 苯 並 [b]噻吩- 4- 基 40 (S)- 羥 基 CS) -苯 基 氫 3, 4- 伸 甲 二 氣 苯 基 41 (s)- 徑 基 (S ) -苯 基 3, 5- 二 Μ 苯 基 42 (R)- 四 氩 (S) -苯 基 四氫 哌 3, 4 - 二 氣 苯 基 哌哺 氧 基 喃基 43 (s)， 羥 基 (S) -苯 基 氫 3, 4 - 二 苯 基 44 (s)-羥 基 CR) -苯 基 Μ 3, 4- 二 苯 基 45 (S)- 甲 氣 (S) ~ 3 - 甲苹 四氬 哌 3, 4- 二 氣 苯 基 甲氧 基 基 喃基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ gg
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ί
4081H 五、發明説明（％ )
實例編號 A A r R X 46 (S)-羥基 (S)-3-甲苯基 莖Si 3, 4-二氯苯基 47 (S)-羥基 (S ) - 4 -氯苯基 氫 3, 4-二氯苯基 48 (S)-羥基 (S)-4-甲氧苯 氫 3, 4-二氯苯基 基 49 (S)-羥基 (S)-4-三氟甲 氫 3, 4-二氯苯基 苯基 50 (S)-羥基 (S)_4-甲苯基 氫 3,4-—'氯苯基 51 (S)-四氫 (S)-3-甲氧甲 四氫 3, 4-二氯苯基 哌喃氧基 氧苯基 哌喃基 52 (S)-羥基 (S)-3-羥苯基 氫 3, 4 - —►氯苯基 .^1. I i in I..... - I— I:--- ]^i ' I-- H-1 I i /:'、，‘； r,. . (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-Ισο —

Claims (1)

  1. -A08111六、申請專利範圍 附件一（A):第8510 AS B3 CS D3 1 3 6號專利申請案 + &申請專利範圍修正本 民國8 8年9月修正 一種下式之北合物 Λγ
    k. N ! OR X 經濟部智慧財產局I工消費合作社印製 及其鹽類，其中 I A 不氫，羥基，C卜4烷氧基—c 烷基氧或四氫吡 喃基氧；. . Ar示苯基，其可選擇地以鹵素，羥基，烷基 ，C, 一 (：4烷氧基，〇卩3或（：.1一（：4 —烷氧基 —Ci— c4燒基氧加以取代； X 示苯基，某基1聯苯基’苯並呋喃基，苯並卩塞吩基 ，1 -四氫某酮一 6-基或卩比啶基，該等基團可選 擇地以1，’2或3個選自鹵素，Ci— C4烷基， 〇1-(：4烷氧基，n〇2，cf3或ς:1-4烷撐二氧 .基之取代基坤以取代： R 示氫，C 1 — C 4烷基，笮基或四氫吡喃基氧* 2.如电請專利範圍第1項之化合物，其中Α爲氫或 羥基，R爲氫或Cl— C 4烷基* 第2項之化合物，其中A r爲苯 如申請專利範圍 {.請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--訂·--- _ 1 · I- - I 1 ·1~ i 基 本纸张尺度逍用中國國家揣準（CNS ) A4况格（21 〇 X 297公釐）一 408111 ABCD 六、申請專利範圍 4 ,如申請專.利範圍_第3項之化合物，其中X爲經至 多三個選自氯、甲基、C F3之取代基所取代之苯基|且 R爲氫。 5.如申請專利範圍第4項之化合物|其中X爲3 ， 4 —二氯苯基。 6 .如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自 2:— ( 3，4'一二氯苯基）—N —趣基N —〔 1 — (S )—苯基—2 — . ( 1 —吡咯烷基）乙基：〕乙醯胺； N —經基—N —〔1— (S)—苯基—2.— (1— U 比 咯烷基）乙基〕—2— (2，3，6 —三氯苯基）乙醯胺 1 . N—經基一 N —〔1— (S)—苯基一2 — (1— Bit 咯烷基）乙基〕一2— (4 —三氟甲苯基）乙醯胺； N —經基—N —〔1 一（S)—苯基—2 — (1— Hit 咯烷基）乙基〕一 2— (2，4，6 —三甲苯基）乙醯胺 * 2 — (3 1 4 —二氯苯基）—N —經基.—N —〔 2 — (3 —（S)—羥吡咯烷—1—基）一1—: (S)—苯乙 基〕乙醯胺； 2 一（4 —漠苯基）—N —經基—N —〔2 — (3 — (S)—羥吡咯烷一 1—基）_一1 一（S)—苯乙基〕乙 醯胺； N —徑基一 N —〔2 — (3 — (S)—經 H 比咕焼一 1 —基）—1 一（S) —苯乙基〕一2— (4~三氟甲苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) _ -2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5· AB1CD 408111 六、 申請專利乾圍 1 1 ) 乙醯胺 ? i 1 2 - ( 4 一 氯苯基）—N - 羥基 一 N - 2 -( 3 — 1 1 1 ( S )— 羥吡咯烷- 1 -基）- 1 — ( S ) — 苯乙基 ] 乙 *·**·» 請 先 1 1 i 醯胺 r 閲 1 讀 I I ' \ 2 - ( 2 3'- 二氯苯基） — N —— 羥基 — N 一〔 2 — Φ 1 之 1 1 ( 3 -( S ) 一 羥吡咯烷—1 一 基 ) — 1 - ( S )— 苯乙- 注 意 ! 基 ] 乙:醯胺 t 項 再 1 填 2 - C 2 4 - 二氯苯基） 一 N — 羥基 ，一 N 一〔 2 一 寫 本 1 1 ( 3 -( S ) 一 羥吡咯烷—1 — 基 ) — 1 - ( S )— 苯乙 1 基 3 乙醯胺 I l I 2 - ( 2 5 - 二氯苯基） 一 N — 羥基 -— N -.乂 2 —： 1 1 .( 3 一（ S ) — 羥吡咯烷—1 一 基 ) 一 1 — ( S )一 苯 乙 .訂 I 基 3 乙醯胺 · 1 i 2 - ( 2 6 - 二氯苯基） — N — 羥基 N f〔 2 — 1 1 ( 3 一（ S ) — 羥吡咯烷—1 一 基 ) — 1 一 ( S )- 苯乙 1 t 基 ] 乙醯胺 t N - 羥基 — N - 〔2 - ( 3 一 ( S )- 羥吡咯烷 — 1 1 i 一 基 )— 1 — ( S ) —苯乙基〕 — 2 — (2. 3 1 6 — 二 1 1 氯苯基） 乙醯胺 » I 2 - ( 3 > 4 - 二氯苯基） — N — 〔2 一 ( 3 - ( S 1 j ) 一 羥吡咯烷 — 1 - 基）一 1 - ( S ) 一苯乙基〕乙醯胺_ 1 1 1 1 以及 1 2 - ( 3 ) 4 - 二甲苯基） — N 一 羥基 — N —〔 2 一 1 I ( 3 -( S ) — 羥吡咯烷一 1 — 基 ) 一 1 — c S )- 苯 乙 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 ~ 408111 ^ cs D8 六、申請專利範圍 基〕乙醯胺。. 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係充作類鴉 片AC受器之促進劑。 8.—種下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其鹽類，其中 A 示氫，羥基，烷氧基—（：1-4烷基氧或四氫吡 喃基氧； .； ’ A r 示苯基，其可選擇地以鹵素·，羥基’ Ci — C 4烷基 - ，Ci 一 C4院氧基，CF3或C.i — Cd —院氧基 -c - c 4烷基氧加以取代； R 示氫，C4烷基，笮基或四氫呋喃基氧。 9 . 一種製備式（厂I )化合物之方法’其包栝令式 Ar
    408111 A8 B8 C8 D8 令響f )化合物於鹼存在下與甲磺醯氯反應I接著 添加經保護羥胺，以及，若需要，移除該保護基。 10. —種製備式（I I)化合物之方法，其包括令 式（VI I)吡咯烷基化合物與式（VI I I)經取代或 未經取代苯基環氧化物反應：
    R r^· A
    NH (νπ)
    以得到式 X)化合物與式（X)化合物之混合物；
    然後令所得混合物於鹼存在下與甲磺醯氯反應，接著添加 經保護羥胺，以及，若需要，移除該保護基。 1 1 . 一種製備式（I )化合物之方法’，其包括令式 (II)化合物，其中R爲經基保護基，與 XCH2COOH羥酸反應，自所得化合物移除保護基， 接著，若需要，將所得化合物予以烷化。 Aj
    X 本紙浪尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Αχ
    R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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