JPS58213756A - ４−アリ−ル−４−ピペリジンカルビノ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｉｒｉ抗抑欝神罰して、ぞしである場合にｈ食欲
減退剤として有用である４−アリール−４−ビはリジン
カルビノールに関する。

精神の疾患にＶｉ精神病および神経症の両方が含まれる
。治療を必要とする症状には神罰４「、不安症、′極部
および幻覚が含まれる。反応性および内因性抑爵症の両
方を治療するために特に使用される薬剤としてはモノア
ミンＡキシダー−Ｌ’　（ＭＡＯ，）　ＩＵ害剤たとえ
ばイブロニアジド、トラニルシゾロミン、ニアラミド、
フェネルジンおよびパルギリン、および非ＭＡ（ｌ阻害
性の三壌任芳香族ジベンズアゼピンたとえにイミプラミ
ンおよびジベンゾシクロヘプテンたとえばアミトリブチ
リンが６１られる。

これらの薬剤はすべてそれらの有用性ｆ限定する不利な
副作用を有する。ＭＡＯ阻害剤は穏和な型の神罰症に有
用であるかもしれないが、重篤な毒作用の危険性がある
ためにそれらの使用については激ｔ２い議論がなされて
いる。それらは特にチーズ、バナナまたは他のアミン含
有食物と一緒に投与された場合には肝臓障害および急性
の高崩圧症を引き起こす可能性がある。ＭＡＯ阻害剤ｉ
ｔま７”Ｃ振鵬、不眠症、多汗症、激昂、重症繰症性行
動、錯乱　幻覚、痙ψおよび１１立性低崩圧症を引き起
こすかもしれない。それらはしばしばめまい　数量、顧
痛、射精阻害、放尿困難、脱力、疲労、口内乾燥、便秘
および視覚のぶれを引き起こす。

イミプラミンは視覚のぶれ、口内ＩＩ１．轍、便私尿の
貯留、直立性低血圧症、呼吸抑制、心筋梗塞および鰭血
性心麻痺を引き起こす可能性かある。アミトリブチリン
を用いた場合にも同様の困難を経験する。

鉋、在使用されている梨斉１１よりもさらに副作用が小
さい精神治療剤、ぞしてまた現在使用されている薬剤と
は別の作用形態を有する精神治療剤に対する要求は引き
続いて存在する。なぜならげ仁れらｔｉｔいずれも資金
に有効であるとね云オないからである。

英国特許５４８８８．６５７号明細１゛およびカナダ特
許第１，０７９，７３４号明細豊には鎮痛剤および咳啄
抑制剤として有用である式 （たたし式中、Ｘ）まフェニルであり、ＹはヒＦロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチルｔｉｈ１−ヒドロキシプ
ロピルであり、ａｌｋは６個までの炭素原子を有するア
ルキレンであり、そしてＲ＆′ｉ酸素または窒素を含有
する複素環基、テトラヒドロフルフリルオキシエチル、
アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、６個までの
炭素原子含有するアルコキシまたはヒドロキシ、エトキ
シまたはフェノキシにより置換されたアルコキシである
）のビはリジンカルビノールが開示されている。Ｙがア
ルカノイルであり、そして他の置換基が同様に定義され
ている場合のそのような構造の化合物もまた莢国特許第
８４１．１２０号明細誉において知られている。

ｒＨｅｌｖｅｔ、ｉｃａ　Ｃｈｊ、ｍ１ｃａ　Ａｃｔａ
　Ｊ第ＸＸＸＩＩ巻第２４８９真（１９４９年）に打［
槓々の鎮痛剤の合成が開示されており、そして式 （ただし式中、Ｒ２はメチルまたはｎ−プロピルである
）の中間化合物が開示されている。

１−Ｊ、Ｃｌｘｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）　Ｊ第１０７４頁
（１９７０年）には式 の化合物が開示されている。

本発明は式 ただし式中、ａ）Ｒ’＃′ｉ水素、１〜１２個の炭素原
子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまｆＣＶｉヘンシルであり、ｂ）Ｒ２および
Ｒ５はぞれぞれ独立して水素および１〜４個の炭ｌＡ原
子を有する低級アルキルから選ばれ、Ｒ１およびＲ２は
一緒になって枝分かれしているかまたは枝分かれしてい
逢いアルキレン橋（そのアルキレン橋け３個または４個
の炭素原子を有する）管形成するか、ｔｆｃはＢ２およ
びＲ５は一緒になって枝分かれしているかまたは枝分力
ふれしていないアルキレン橋（そのアルキレン橋Ｆｉ３
〜６個の炭素原子含有する）ｆ形成し、Ｃ）Ｒ’Ｕｉ）
フェニルまた１１１２−ナフチルまたは同一または異な
りて弗素、塩素、アルキル、はルフルオロ丁ルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチ
オ、２ルフルオロアルコキシ、はルフルオロアルキルチ
オおよびシ〉アルキルアミノ（それらのアルキルおよび
アルコキシ部分は１〜１２個の炭素原子を有し、そして
それらのアリール部分Ｆｉ６〜１２個の炭素原子を有す
る）から選ばれｆｃ１個または２個の置換基で置換され
たフェニル１７’ｃは２−ナフチル、２）２−１３−ま
たは４−ビフェニリルまたは一方または両方の芳香族部
分が同一まｆｃは異なりて弗素、塩素、アルキル、ペル
フルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルコキシ、ペ
ルフルオロアルキルチオおよびジアルキルアミノ（それ
らのアルキルおよびアルコキシ部分は１〜１２個の炭素
原子を有し、そしてそれらのアリール部分は６〜１２個
の炭素原子を有する）から選ばれた１個１７′ｃは２個
の置換基で置換された２−１３−または４−ビフェニリ
ル、３）２−ピロリルまたは１〜４個の炭素原子１ｒ有
する１〜５個の低級アルキル基で置換された２−ピロリ
ル、４）２−２３−また−４−ピリジル、着たね５）そ
の５位においで１〜４個の炭素原子を有する低級アルギ
ルで置換された２−チェニル、お上ひｄ）Ｒ５およびＲ
６はそれぞれ独立して１〜１２個の炭素ル子を含むアル
キルおよび３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルか
ら選ばれるか、またＦｉｌ５およびＨ６Ｆｉ〜・緒にな
って枝分かれしているかまたは枝分かれしていなしアル
キレンＪｇｌｉ（そのアルキレン橋は３〜１１個の炭ｌ
Ａ原子を含有する）を形成するが、ただしＲ１、Ｒ５お
よびＲ６がメチルであり、そしてＲ２およびＲ５が水素
である場合にけＲ４けｐ−第３級ブチルフェニル−１７
’ｊｔｉ２’−ビフェニリルではないものとする〕の４
−アリール−４−ピペリジンカルビノールにある。本発
明はまた上記のビはリジンカルビノールおよび１〜８個
の炭Ｘｉ子を有する脂肪旅篭ノーおよびジカルボン酸と
のエステル、上記のピペリジンカルビノールおよび薬学
的に適合しうる無機酸とのアミン塩および上記のピペリ
ジンカルビノールのＮ−オキシドにある。

本発明の４−アリール−４−ピにリジンカルビノールは
つぎのような順序で行われる一連の反応により製造する
ことができる。すなわち１）Ｒ’Ｂｒｋｎ−ブチルリチ
ウムでリチウム化してＥＪＬｉを生成し、つぎにそれ１
式 （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４け１紀に定
義されたとおりである）のピペリジノンと反応させて を生成し、２）Ｉ’を脱水してオレフィンの混合を生成
し　３）Ｉｌｋｎ−ブチルリチウムでリチウム化し、そ
してつぎにケトンＲ５Ｃ０Ｒｄ　（７ｔだし式中、Ｒ５
およびＲ”　ｔｊ上配に定義されたとおりである）と反
応させてオキサアザビシクロオクタン ５ を生成し、そして４）■を還元してＰｌ’を生成する、
別法としてＦｉｌをリチウム化したのちにエステ″％　
Ｒ５（：ＯＯＢ’　（ｆＣだし式中、Ｒ５は上記に定義
されたとおりであり、そしてＲ’ｔｊ：１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキルである〕と反応させてケトン （ａ）　　　　　　　　　　　　　（ｂ）を生成し、つ
ぎにそれをＲ’Ｌｉまた祉Ｒ６ＭＩＫＸ　（ただし式中
、Ｒ６Ｆｉ上記に定義されたとおりであり、干してｘ１
１′ｉ塩素、臭素まｆＣね法案である）と反応させて脂
、ｔ−生成する仁とができる。明らかなようｋこの別法
は■においてＲ５およびＲ６が一緒になってアルキレン
を表わす場合には使用することができない。

上記した反応について以下により−ｌ−詳細に１瞳する
。上記の袈約は本発明を限定するものとして解釈すべき
ではない。

１）ｌの製造はつぎのようにして行われる。

Ｒ’Ｂｒのリチウム比はエーテル性溶媒たとえｆｄジエ
チル・−エーテルまｆｃ＃ｉテトラヒドロ７ラン中−１
００℃〜５０℃で行うことができるＣ通常使用される既
知のリチウム化剤にはたとえばｎ−ブチルリチウム、メ
チルリチウムおよび第２級およびｍ　３４ｉブチルリチ
ウムが含°まれる、画業において知られているようにマ
グネシウム（グリニヤ）試薬をアルキルリチウム化合物
の代わりに使用する仁とができ、そあ場合には生成する
中間体は有機マグネシウム化合物である。また当技術分
野において知られているようにたとえばｒｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔ、１ｏｎｓ　Ｊ第２６巻に開示されてｉ
るように、ある化合物Ｒ４Ｈ（ただし式中、Ｒ４は上記
に定義されたとおりである）は中間体ＲＪＢｒを経由す
るよりもむしろ直接リチウム化することができる。テト
ラメチルエチレンジアミンをアルキルリチウム化合物と
ともに使用することができる。そのように［＊リチウム
化される化合物にはアルコキシベンゼン（その場合には
リチウム化はアルコキシ置換基に対してオル）４１Ｇに
生起する）およびビロールおよび５−アルキルチオフェ
ン（その場合にけリチウム比＃ｉ２位に生起する）が含
まれる。

ラムまたは有機マグネシウム化合物を溶媒を用いずにか
またはエーテル性溶媒たとえばジエチルエーテ４４たｔ
まテトラヒドロフラン中−７０℃〜５０℃で上記のビに
リジノンと反応させる。

２）　　ｌの製造はつぎのようにして行われる。Ｉを脱
水してＭを生成する反応は触媒だとオげ塩酸、臭化水素
酸、メタンスルホン酸／五酸化燐、トリフルオロ酸ｍｔ
＊けアリールスルホン酸の存在下で、溶媒たとえば芳香
族炭化水素中でかまたＦｉ溶媒の不存在下で行うことが
できる。置換基Ｒ１、Ｂ２、Ｒ５およびＲ４の性質によ
り脱水は０℃〜２００℃の範囲内の適当な温度で行うこ
とができる。脱水したのち酸触媒を中和してアミン塩を
遊離のアミ／ｌに変換する。

３）ＩＡの製造はつぎのようにして行われるｅｌの製造
に関して上記されたようにして化合−剋を金属化するこ
とができる。リチウム化は酸素および水の非存在下で−
７０℃〜７０℃好ましくけ一１０℃〜−２０℃で行うξ
とがてきる。このようにして生成さＣ５た溶液中の金属
塩をエーテル溶媒たとえばジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中−１００℃〜５０℃で上記ケトンＲ５
Ｃ０Ｒ６と反応させることができる。生成したリチウム
またはマグネシウム塩を加水分解すると■が得られる。

４）　　ＩＶの製造はつぎのようにして行われる。、ｌ
ｌを還元すると■が得られる。その還元は硼水素化試薬
たとえばアルコール中の水素化硼素ナトリウムまたはア
ルコール／酢酸混会物中の水素化シアン硼素ナトリウム
を用いてか、または接触的水素添加たとえば酢＃Ｉまた
はアルコール溶媒中鉱酸の存在下でパラジウム触媒を使
用して行うことができる。

土ｉｉシの別法では溶液中で金族化された川をエステル
Ｒ５ＣＯＯＲ７と反応させてｖｌに生成し、そイ１をエ
ーテル溶媒中−２０℃〜５０℃でＲ’　ｌ＋　１または
Ｒ４ＭｇＸと反応させる。生成１，７１ｃリチウムｔｉ
はマグネシウム塩を加水分解するとＩが得られる、上記
の方法の９ずれにおいても、本発明の化合物はピ（リジ
／部分を有するが、そのＮ−置換基はＲ１の代わりにベ
ンジルであってもよく、その場合に最終生成物は■であ
るが、ただしそのＮ−置換基はＲ１の代わりにベンジル
である。

Ｎがベンジル化された“生成物Ｉｒ１ｉｉ［賛な中間体
であり、酢酸湿媒中でパラジウム触媒を使用」−で接触
的に加水素分解することにより第２級アミンすなわちＲ
１が水素である場合の■に変換することができる。第２
級アミンは適当なアルキルマタネシクロアルキルノ為ラ
イドを用いてアルキル化することができＩＩ（ただし式
中、Ｒ１は１〜１２個の灰素原子を有するアルキルまた
ｔｉ５〜８個の炭＊原子を有するシクロアルキルである
）が生成される。Ｒ１基のあるものは別の方法ですなわ
ち第２級アミンを最初にアシルクロリド（そのアシル基
は還元した場合に所望のＲ１基に相当する）でアシル化
することにより導入できる。

アシル化により生成したアミドを水累比物還元剤たとえ
ばボランまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して
所望のアミン■を得ることができる。

薬理学的に許容しうる酸たとえば塩酸、硫酸、燐酸およ
びマレイン酸との適当な塩はすべての遊離塩基■から製
造することができる。そのような塩は遊＃Ｉ塩基が油状
物である場合ＫｔＩｆましい。塩基■の塩もまた遊離塩
基よりも貯蔵に対して一層安定であり、そして経口的に
さらによく吸収されるであろう。

以下の実施例においてはすべての温度れ摂氏（Ｃ）で表
わされる。表１には実施例゛において製造された化合物
が要約して示される。その表においてはＭｅ　ｉｊメチ
ルであり、Ｉｔ　Ｉｄエチルであｐ、ｐｈはフェニルで
あり、ＰｈＣＨ２はベンジルであり、そしてＣｐけシク
ロはンチルである。

表１ ｉ　Ｍｅ　ＨＨＰｈ　　　Ｍｅ　　Ｍｏ２　Ｍｅ　ＨＨ
ｎ＋−Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　　Ｍｏ５　　Ｍｅ　　　ＨＨ
２，３−（Ｍｏす２Ｃ６Ｈ５−（ＣＨ］２）＜−４Ｍｅ
　ＨＨｍ−Ｆ’Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　　Ｍｏ５　Ｍｅ　ＨＨｐ
−Ｅ’Ｃ６ｆ１４　　Ｍｅ　　Ｍｏ６　Ｍｅ　）ｌ　Ｈ
ｔＢ−Ｃ１Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　　Ｍｏ７　　Ｍｅ　　ＨＨｐ
−ＣＩＣ６Ｈ４Ｍｅ　　　Ｍｏ８　Ｍｅ　ＨＨｍ−Ｃ１
Ｃ６Ｈ４ａｔ　　Ｂ＋ｔ９　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ
Ｈｇ−ＭｅＣ６Ｈ４、Ｍｅ　　　　　　　　Ｍｅｌｏ　
Ｍｅ　ＨＨｍ−ＭｅＣ６Ｈ４ｈｌｅ　　Ｍｅｌｌ　　　
Ｍｅ　　　ＨＨｐ−ＭｅＣ６Ｈ４Ｍｅ　　　　　Ｍｅ１
２　　　Ｍｓ　　　ＨＨ３，５４８２Ｃ，６Ｈ５Ｍｅ　
　　　　Ｍｅ１５　　　Ｍｅ　　　ＨＨ５，４−Ｍｏ７
Ｃ６Ｈ３Ｍｅ　　　　　Ｍｅ１４　　ＨＨＨｍ−ＭｅＯ
Ｃ６Ｂ４　　　’Ｍｅ　　　　Ｍｅ１５　　Ｍｅ　　　
ＨＨｏ−ＭｅＯＣ４Ｈ４Ｍｅ　　　　　Ｍｅ１６　　　
Ｍ６　　　ＨＨｍ−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｍｅ　　　　　Ｍ（
３１７Ｍｓ　　　ＨＨｍ−ＭｅＯＣ６Ｈ４Ｍｅ　　　　
ｋｔ１８　　Ｍｅ　　　ＨＨ＋！！Ｐ−ＭｅＯＣ６Ｈ４
Ｂｔ　　　　　ｌｌ１ｔ１９　　　Ｍｅ　　　　ＨＨｐ
−ＭｅＯＣ４Ｔ（４Ｍｅ　　　　　Ｍｅ２ＯＭｅ　　　
ＨＨ２，：５−（ＭｅＯ）２Ｃ６Ｈ３Ｍｅ　　　　Ｍｏ
２１　　　Ｍｅ　　　　Ｈ、Ｈｐ−Ｍｏ８Ｃ６Ｈ４Ｍｅ
　　　　　Ｍｏ２２　　Ｍｅ　　　ＨＨｇ−ＭｅＯＣ６
Ｈ４−（ＣＨ２）５−２３　　Ｍｅ　　　ＨＨ２，３−
（Ｍｅ０）２Ｃ６Ｈ５−（ＣＨ２）５−火施 ２７　　ＭｅＨＨｍ−ｈ（ｅＯｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）６
−２ｆ３　　Ｍｅ　　　ＨＨｍ−Ｍｏ０Ｃ６Ｈ４−（Ｃ
１１２）７−２９　　Ｍｅ　　　ＨＨ２，５−（ＭｅＯ
）２ｃ６ｔ（３Ｍｅ　　　　Ｍｏ５０　　Ｍｅ　　　Ｈ
Ｈｍ−Ｃｌ＋’３Ｃ６Ｈ４−＋ＣＨ２）４−３１　　　
Ｍｅ　　　ＨＨｉ！１−ＣＦ’５Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　　　　
ｋｔ５２　　Ｍｅ　　　ＨＨｐ−Ｐｈ０Ｉ：６Ｈ４Ｍｅ
　　　　Ｍｏ５５　　Ｍｅ　　　ＨＨ２−Ｍｏ２ｔＪＣ
６Ｈ４Ｍｅ　　　　Ｍｅ３４　　Ｍｅ　　　ＨＨｍ−Ｍ
ｅ０１’！４Ｈ４−（ＣＨ２）４−５５　　Ｍｅ　　　
ＨＨ，Ｒ４−ＭｅＯＣ６Ｈ４−（Ｃ４Ｈ６）５−３６　
　Ｍｅ　　　ＨＨＨ−Ｐ１１ｄ６Ｈ４Ｍｅ　　　　Ｍｅ
３７　　Ｐｈ（”！Ｈ７，ＨＨ２，５−（ＬＩｅＯ）２
Ｃ，５Ｈ５Ｍｅ　　　　Ｍｏ５８　　ＰＩＩＣＨ２ＨＨ
２，６−（Ｍｏ０）２Ｃ６Ｈｓ　−（ＣＨ２）じ３９　
　　　Ｍｅ　　　　ＨＨ６’−メトキシ−２′−Ｍｏ　
　　　Ｍ８ナフチル ４０　　　Ｍｅ　　　ＨＨ−−ＩＧｔＯＣ６Ｈ４、Ｍｅ
　　　　Ｍｅ４１　　　　Ｅｔ　　　ＨＨｍ−Ｃ１Ｃ６
Ｈ４Ｍｅ　　　　　Ｍｅ４２　　　　Ｍｅ　　　　ＨＨ
４’−ビフェニリル　　　Ｍ６　　　　　　ｈ４ｅ４５
　　　Ｍｅ　　　ＨＣＨ５Ｂ−ＣＨ５０Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　
　　　　Ｍｅ４４　　Ｍｅ　　　ＣＨ３Ｉ　　ｍ−ＣＨ
３Ｃ４Ｈ４Ｍｅ　　　　Ｍｏ２Ｓ　　（ＣＨ２）３−Ｈ
ｍ−ＣＦ２Ｏ，５Ｈ４Ｍｅ　　　　Ｍｅ十 ４６養　ＭｅＨＨツーＣＦ、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ５）ＣＨ２−± ４７軸Ｍｅ　　　ＨＨｍ−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２−（注）−シスおよびトランス
異性体のｄｔ−混θ物軸シスおよびトランス異性体のｔ
−混合物干この位置におけるエピマー 士この位置における単一の配置 表ＩＡＫけさらに本発明の好着しい化合物が示されるが
、これらの化合物は本明細書の実飾物に記載されていな
い。

表１人 ｉ　　Ｍｅ　、　Ｈ，Ｈｍ−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２
）２ＣＨＣ）１２−一　　　　　　　　　１ Ｍｅ ２　　Ｍｅ　　ＨＨｒｎ−ＣＦ５Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ
２Ｈ２−Ｍｅ ５　　Ｍｅ　　）Ｉ　　Ｈｍ−ＣＦ３０Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　
　　Ｍｅ４　　　Ｍｅ　　　ＨＨｌ１ｌ−ＣＦ３ＳＣ６
Ｈ４Ｍｅ　　　Ｍｅ５　　　Ｃｐ　　　ＨＢ　　　ｍ−
ＣＦ３Ｃ６Ｈ４Ｍｅ　　　ｋＡｅ６　　λ４ｅ　　−（
ＣＨ２）３−　　ｍ−Ｃ１ｊ’５Ｃ６）１４　　　Ｍｅ
　　　Ｍｅ７　　　Ｍｅ　　−（Ｃ）］’２）４−　　
ｍ−Ｃ１’°５Ｃ６Ｈ４ＩＡＦ３　　　Ｍｅ８　　　　
λ４ａ　　　　　−（ＣＨ２）６−　　　　ｍ−Ｃｈ’
３Ｃ６）（４Ｍｅ　　　　　　Ｍｅ９　　　　−（ＣＨ
２）４−　　上（ｍ−Ｃ：Ｆ’３Ｃ６Ｈ４ム４ｅ　　　
　　　Ｍｅ’）ＯＭｅ　　　ｋｌ　　　Ｈ２−ビリジ／
ｌ／　　　Ｍ’ｅ　　　Ｍｅｌｌ　　　’ｌ、ｄｅ　　
　Ｈ１（４−ピリジル　　Ｍｅ　　　Ｍｅ１２　　　１
シイｅ　　　　　ＨＨｍ　−Ｃ２Ｆ　５　Ｃ６）１４　
　　　Ｌづｅ　　　　　Ｍｅ１３　　　Ｍｅ　　　ＨＨ
ｒｎ−ＰｈＳＣ６Ｈ４Ｍｅ　　　Ｍｅ実施例　１ ４−フェニル−α、α−１−トリメチルー４−ピペリジ
ンメタノ−・ル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ浴液１５　ｙ
ｔｔｌ　）を窒素−トでテトラヒドロフラン５０ｍ／中
商業的に入＋ｅ＝１能な１−ノナルー４−フェニル−１
，２，５，６−チトラヒドロビリジン（１、Ｒ１＝Ｍｅ
、　Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ％Ｒ４＝フェニル）　４．７　ｔの
一１０’で保持された溶液に加える。この深赤色の溶液
ヲ−１０°で１５分間攪拌し、つぎにアセトン１５−お
よびテトラヒドロフラン゛２５−の一７０’で保持され
且つ攪拌された混合物に徐々に流し込む。−７０°で５
分間攪拌したのち過剰の１０％塩酸ｉ加える。その混合
物を放置して室温まで昇温せしめ、そしてつぎにトルエ
ンで洗浄する。

水層を水酸化ナトリウムで塩基性となし、そしてメチレ
ンクロリドで抽出する。この乾燥した溶液から溶媒を除
去し、残留物を短絡蒸留〔浴４９０〜１３５°、　５Ｘ
１０−’ｍｍＨｇ（０，０７Ｐａ））に付すと５−フェ
ニル−２，６，６−）リメチルー７−オキサー２−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン（ｍ。

Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’ｗＭｅ、　Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ，Ｒ４−フ
ェニル）２．７９ｔが純度約８５％の油状物として得ら
れる。

メタノール１０−および酢酸２１１Ｌｔの混合物中上記
の生成物１１１１．４７１の溶液を氷冷し、そして水素
比シアノ硼嵩ナトリウム０．．７６ｔで処理する。

この混合物を室温で２時間攪拌し、そして製塩＠８ｄ’
を氷冷しながら加えることにより過剰の硼水素化物を分
解する。室温で０．５時間攪拌したのちに水性水酸化す
）　ＩＪウム溶液を用いてその混合物を塩基性となし、
そしてメチレンクロリドで抽出する、その乾燥した溶液
から溶媒を除去し）そして残留物を酢酸エチルから結晶
化すると４−フェニル−α、α、１−トリメチルー・４
−ビはリジンメタノール０．９８ｆ　（ｍ、ｐ、　１４
６〜１４７°）が得られる。１４ＭＲ（２２０ＭＨｚ　
ＣＤＣｌ２中）：ｒ　２．７−２．８　（ｍ　、　５　
Ｈ）、７．０〜ａ２　（ｍ、９Ｈ）、ａＯ（ａ、５Ｈ）
およびＣ９（ａ、　６Ｈ）。

元累分析（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯとして） ＣＨＮ １Ｎ　イｌｔ　　：　　７７．２１　　　　９．９４　
　　　６．００実側値ニア７．１２　９．８９　６．０
０実施例　２ ４−（５’−トリフルオロメチルフェニル）−α、α、
１−トリメチルー４−ビはリジンメタノールおよびその
塩＃塙 ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶Ｑ（１５０
ｍ）’）窒素下−７０°でテトラヒドロフラン３０〇−
中３−プロモベンゾトリフルオリド５０２の攪拌された
溶液に加える。この混合物を一７０’で１５分間攪拌し
、つぎに放置して一２０″まで昇温せしめる。テトラヒ
ドロフラン５〇−中耕たに蒸留した１−メチル・−４−
ピペリドン５０ｔの溶ａｔその温度を一２０°で保持し
ながら徐々に加える。つぎにこの混合物を００で０．５
時間、そして室温で５時間攪拌する。水およびメチレン
クロリドを加え、そして水層をメチレンクロリドで数回
抽出する。合しそして乾燥したメチレンクロリド溶液か
ら溶媒を除去し、そして残留物を短路蒸留〔浴温１１０
〜１３０’、５Ｘ１０＝ｍｍＨｇ（０，０７Ｐａ　））
に付すと１−メチル−４−（３’−１リフルオロメナル
フエニル）−４−ピペリジノ・−ル（１、Ｒ１＝Ｍｅ、
　Ｎ２、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ４＝ｒｎ−トリフルオロメチルフ
ェニル）４１．６ｔが固体分として得られる。

この生成物１２８．１Ｆおよびトリフルオロ酢鈑１００
−の重合物’ｆ−２４時間加熱還流する。過剰の酸を真
空下で除去し、残留物をメチレンクロリドに＃１！解し
、ぞしてその溶液ｆ１０％水性脚酸す）　ＩＪウム溶液
で塩基性となす。乾燥した有機相から済ｔ６＃、を除去
し、そして残留物を短絡蒸留に付すと１−メチル−４−
（３’−トリフルオロメチルフェニル）　−１，２，３
，６−チトラヒドロビリジン（Ｉｌａ、　Ｒ１ｗＭｅ、
Ｒ２、）（５＝ｓ）（、Ｒ４＝　ｍ　−）リフルオロメ
チルフェニル）　２４．０６ｒ　ｌｒｌ得うｔＬる。

テトラヒドロフラン１５０ｗ１中この生成物１ａの溶液
にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶液８０　
ｍｌを一１０°で加える。この赤色溶液１ｒ−１０°で
１５分間攪拌し、つぎにアセトン６０ｔｎｌおよびテト
ラヒドロ７ラン６０―の一２０’で保持され１つ攪拌さ
れた混合物に徐々に流しこむ、この混合物を放置して１
０°まで昇温せしめ、つぎに１０係水性塩化ナトリウム
溶液で処理する。階を分離し、セして水相をメチレンク
ロリドでくり返し抽出１−る。−８−して乾燥した有機
相から溶媒を除去すると粗製の５−（５’−）’Ｊフル
オロメチルフェニル）　−２，６，６−）　ＩＪメチル
−７−オキサ−２−アザビシクロ［５，２，１）オクタ
ン（ＩＩＩ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６−Ｍｅ％Ｒ’、Ｒｓ＝Ｈ
％Ｒ’＝ｍ　−）　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）５
４．５５ｆが得られる。この生成物ｉｌｌをメタノール
１５０ｍおよび酢酸２５−の混合物に溶解し、そして氷
冷したその溶液を水素化シアノ硼素ナトリウム９ｆで処
理する。室温で２時間攪拌し、ぞしてさらに０．５時間
放置したのち製塩１！ｌ’（５０ｔｄ）ｌｉ−加え、そ
の混合物を水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性となし、
そしてメチレン〉、ロリドで抽出する。乾燥した有機相
から溶媒を除去すると生成物５１．７４９が得られ、そ
れを希塩酸およびエーテル／トルエンに分配する。水相
を再び塩基性となし、つ１でメチレンクロリドで抽出す
ると生成物２７．４０　ｔが得られる、短絡蒸留〔浴温
２１０″まで、１０づｍｍＨｇ　（０，Ｉ　Ｐａ　）　
）に付し、そして留出物をシクロヘキサンから結晶化す
ると４−（３’−トＩＪフルオロノチルフェニルンーα
、α、１−トリノチルー４−ビはリジ／メタノ−ルア、
５９ｆ（ｍ、ｐ、１１１〜１１２°）が得られる。ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨ２％ＣＤＣｔ５中）　：　ｒ　２．３〜２
．６　（ｍ、　４Ｈ）、７．１〜ａ５（ｍ、　９Ｈ）、
７．８（ａ、　５Ｈ）およびＣ５（ａ、　６Ｈ）、１９
ｙ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）　：　ｃｐｃｚ５から−６
５，０２ｐｐｍにおいて一彦縁。その塩酸塩（表２にお
いてＦｉ実施例２人と記載されている）はインプロピル
アルコールから結晶化したのちｍ、ｐ、２４０〜２４１
’である。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２ｓＣｊガＮＯとして）ＣＨＮ 岨算値＝５６．８９　６．８６　４．１５実Ｉｌｌ　イ
引１：５７．［ｌ　ご５　　　６．７８　　　　４．０
７実施例　３ １−　（１’−メチル−４’−（２“、３″−ジットキ
シフェニル）　−４’−ビにリジニル〕シクロペンタノ
ール 無水テトラヒドロフラン４０〇−中ベラドロール１３８
ｆの溶ｗＬをトライアイス／アセトン浴で冷却し、そし
てそのｂＬＧし、混合物の温度を０９で保持するような
速度でｎ−ブチルリチウムの１，６Ｍ浴液５００−を用
いて処理する。絵加児了彼このル応混合物１に室温で５
時曲攪拌する。この期間の終点で生成する白色のスラリ
ーをドライアイス／アセトン浴で冷却し、ぞしてその故
応混瞼物の温度を一１０°以下で保持するような速度で
１−メチル−４−ピペリド゛ン９０．４　ｔ’ｔ　７１
１１λる。

添加完了稜この反応混合物を０℃で２時間攪拌【−１水
４０　ｎ　ｍｅで反応否・止め、そしてエーテル４ＤＤ
ｍ／で礼釈する。有機層を分離し、ぞして水／！＃をメ
チレンクロリドＣ５×４００ｔｍ）で抽出する。

合した有機、智を乾燥（炭酸カリウム）し、ぞして減圧
下で鯖縮すると油状物２７　［１，９ｆが得られる。こ
の油状物１減圧下で加熱して１５０°／Ｕ、０２５ｍｍ
Ｈｇ　（五５Ｐａ）以へ下で沸紛するすべての物袈會除
去する。残留物（９７，５５ｆ）ｔ；を所望ノ４−　（
２’、５’−ジメトキシフエニル）−１−メチル−４−
ビはリジ／−ル（１、ｌ（１＝Ｍｅ、Ｒ２、Ｒ”＝Ｈ，
Ｒ’−２，５−ジメトキシ７エール）を含有しており、
それはさらに精製することなくつぎの段階で使用される
。

議場ｍ２３Ｂ−中この生成物１７９．４９ｆの溶液＋６
５°で６時間加熱する。この期間の終点でその反応混合
物を室温まで冷却し、２０％水性水酸化ナトリウム溶液
で塩基性となし、そしてメチレンクロリド（３×２０Ｏ
ｓｄ）で抽出する。合した有機層ｔ−Ｉｌｌ燥（炭酸カ
リウム）し、そして減圧下で績縮する。このようにして
得られた生成物を減圧下で＃留すると４−　（２，’、
５’−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３
，６−テトラヒドロビリジン（ｌａ：Ｒ１＝＝Ｍｅ、Ｒ
２、Ｒ５−！、Ｒ４−２，３−ジメトキシフェニル）が
無色油状物として得られる。ｂ、ｐ、１００〜１２０°
７０．０５　ｍｍＨｇ　（７Ｐａ　）、７３．５６１（
収率８４．８１゜テトラヒドロンラン５０ｗｔ中この生
成物１ａ４．７ｔの溶液を実施例１に記載されたように
してｎ−ブチルリチウムで処理し、そしてそのリチウム
塩の溶液をシクロペンタノン２０−およびテトラヒドロ
フラン５０−の混合物に一７０″で加える。実施例１に
記載されたようにして卑離し、そして粗生成物を酢酸エ
チルから結晶化すると２′−メチル−５’−（２７，５
“−ジメトキシフェニル）スピロ〔シクロはンタンー１
．６’−（７）−オキサ〔２〕アザビシクロ［３，２，
１］オクタン（Ｉｌｌ：Ｒ１＝Ｍθ、Ｒ２、Ｒ５０Ｈ，
Ｒ４−２，５−ジメトキシフェニル、Ｒ５、Ｒ’＝　（
ＣＨ２）４）　Ａ２９　ｔ　（ｍ、ｐ、　１１００）が
得られる。

元素分析（Ｃ１９Ｉ玉２７ＮＯ１として）ＣＨＮ 計算値：　７１．８９　　Ｃ５７４，４１実側値：　７
２．２４　　Ｃ４５４，５２実施例１に記載されたよう
にして上記の生成物を水嵩化シアノ硼累ナトリウムでた
だちに還元すると１−　（１’−メチル−４’−（２“
、５“−ジメトキシフェニル）　＋　４７−　ヒにリジ
ニル〕シクロはメタノール（ｍ、ｐ、　１１．４〜１１
５°）が得られる。

元素分析（Ｃ１ｑＨ＋ｑＮＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：　７１．４４　９．１５　４．３８夾測値：　
７１．４９　９．０１　４゜４１実施例　４ ４−　（３’−フルオロフェニル〕−α、α、１−トリ
１ｆｋ−４−ピペリジンメタノール ４−Ｃ５’−フルオロフェニル）−α、α、１−トリメ
チルー４−ビにリジンメタノールは実施例ベンゼンから
製造される。ｍ、ｐ、１５８〜１５９０ＯＮＭＲ（ｃＤ
ｃｚ３中）　：　ｃ　２．５−５．２　（ｍ、　４Ｈ）
、７．２〜ａ３（ｍ、１２Ｈ）およびＣ８（ｓ、６Ｈ）
。１９Ｆ　ＮＭＲ（ｃｎｃｚ５中）＝（Ｈ−デカツプリ
ングしたのち）　ｃｐ’ｃｔ、、がら１１７．４ｐｐｍ
において一重線。

元素分析（Ｃ１５Ｈ２２ｙＮｏとして）計算値：　７１
．６８　　Ｃ８２５，５７東側値：　７１．６８　　Ｃ
７７５，６９火施例　５ ４−　（４’−フルオロフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ピペリジンメタノール ４−　（４’−フルオロフェニル）−σ、α、１−トリ
メチルー４−ビぼリジンメタノールは実施例２に台り載
された操作によ＃）４−ブロモフルオロベンゼンから製
造される。ｍ、ｐ、１６５〜１６６°。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔＳ中）　：　ｔ　２．６〜５．１　（
ｍ、　４Ｈ）、７．２２−４７（、１２Ｈ）およびＣ９
（ｓ、６Ｈ）。１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３中）：（Ｈ
−デカップリングしたのちに）　ＣＦＣｌ２から−１１
７，６ｐｐｍにおいて一重線。

元素分析（Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯとして）ＣＨＮ 計算値：　７１．６８　１１１Ｌ８２　５．５７実測値
：　７１．２６　　Ｃ７０５，６７実施例　６ ４−　（３’−クロロフェニル）−α、α、１−トリメ
チルー４−ビはリジンメタノール ４−　（５’−クロロフェニル）−α、α、１−トリメ
チルー４−ピにリジンメタノールは実施例２に記載され
た操作を使用して３−ブロモフルオロベンゼンから製造
される（ｍ、ｐ、１４９〜１５０°）。

ＮＭＲ（Ｃ１）ｃｚＢ中）、ｒ　２．６〜２．８　（ｍ
、　４Ｈ）、７．１〜ａ３（ｍ、　１２Ｈ）およびＣ８
（ｓ、　６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１５Ｈ２２Ｃ／Ｊ−１０として）Ｑ　　　
　　　　　ＨＮ 計算値：　６７．２８　８．２８　５．２３実測値：６
７．３４　　Ｃ１５５，２４実施例　７ ４−　（４’−クロロフェニル）−α、α、１−トリメ
チルー４−ピペリジンメタノール ４−　（４’−クロロフェニル）−α、α、１−トリｌ
ｆルー４−ビはリジンメタノールは実施例２に記載され
た操作を使用して４−プロモフルオｄば／ゼンから製造
される。ｍ、ｐ、１９２〜１９４°。

元素分析（ｃｌ　５Ｈ２２ｃｚＮｏとして）ＣＨＮ 計算値：　６７．２８　８．２８　５．２３実６川　ｆ
直　：６７．３４　　　　　８１５　　　　　５．２５
火施例　８ ４−（３’−１０ロフエニル）−α、α−ジエチル−１
−メチル−４−ピペリジ／メタノールおよびその塩酸塩 ４−（３’−／ロロフェニル）−α、α−ジエチルー１
−メチルー４−ビはリジンメタノールは実施例２に記載
された操作によるが、ただし川の製造においてアセトン
の代わりにジエチルケトン（３−ベンクノン）を使用す
ることによｐ３−ブロモクロロベンゼンから製造される
。その遊離塩基を塩酸塩に変換する。それはエタノール
から結晶化し友のちｍ、ｐ、　２４９〜２５０°（分解
〕である。ＮＭＲ（ｃＤｃｚ５中）　：　ｒ　２．６（
ｍｒ　４Ｈ）、６．３〜ａＯ（ｍ、　　１２Ｈ）、８．
３〜ａ６（四重ｓ、　　４Ｈ）オｊヒ９．２（ｔ、６Ｈ
几 元素分析＜　Ｃ１７Ｈ２７ｃｔ２Ｎｏとして〕（コ　　
　　　　　ＨＮ 駐算値：６１．４４　　＆１９　４．２１央ＩＩＩ　ｉ
ｕ＾Ｅ：　　６１．１９　　　　　ａ　１　ｙ　　　　
　４．１９４−　（２’−）リル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ピベリジンメタノール ４−　（２’−トリル）−α、α、１−トリメチルー４
−ビはリジンメタノールは実施例２に記載された操作に
より２−ブロモトノ１エンから製造される。ｍ、ｐ、、
　１０４−１０５゜ＩＱＭＲ（ＣＤＣ１５中）：Ｃ２，
５〜６．０（ｔｏ、４Ｈ）、７．０〜８．！＋（ｍ、　
　１５Ｈ）よ、・よび８．９（ｓ。

６Ｉ（）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２５Ｎｏとして） ＣＨ１寸 計算値：　７７．６８　　１０．１９　５．６６計１１
１［イｍ　　：　　７７．６９　　　　１０．１９　　
　５．７６実施例　１０ ４−（３’−）リル）−α、α、１−　トリメチル−４
−ビペリジンメタノール ４−　（３’−トリル）−〇、α、１−ｔ−リメチルー
４−ビにリジンメタノールは実施例２に記載された操作
により６−ブロモトルエンから製造される。ｍ、ｐ、　
１５９−１４０°％ＮＭＲ（Ｃｎｃｚ５中）　：　ｒ　
２．６〜３．１　（ｍ、　４Ｈ）、７．２〜ａ　５　（
ｍ、　１５ｔ（）およびａ９（ａ。

６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２ＳＮＯとして） ＣＨＮ ｉｔ算値：　７７．６Ｂ　　１０．１９　５．６６実測
値：　７７．６Ｂ　　１０．１２　５．８５実施例　１
１ ４−　（４’−トリル）　−ａ、ａ、１−　）リッチル
ー４−ビにリジンメタノール ４−（４’−）リル）−α、ａ、ｉ　−トリメチル−４
−ピペリジンメタノールは実施例２に記Ｍされた操作に
より４−ブロモトルエンから製造される。ｍ、ｐ、　１
７２〜１７４°、　ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＡ３中）二τ２．
６〜！ＬＤ　（ｍ、　４Ｈ）、７．２〜８．５（ｍ、　
１５Ｈ）およびａ９（ｓ、６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯとして） ＣＨＮ れ（°算値ニア７．６８　　１（１，１９５，６６実側
値：　７７．８０　１０．２５　５．６７実施例　１２ ４−（５’−ｕ＋−キシリル）−α、α、１−トリメチ
ルー４−ピはリジンメタノール ４−（５’−ｍ−キシリル）−α、α、１−トリメチル
ー４−ビはリジンメタノールは実施例２に記載された操
作により５−ブロモ−ｍ−キシレンから製造される。ｍ
、ｐ、　１２５〜１２５°、トＩＭ’Ｒ（ＣＤＣＬｘ、
中）：τ五〇〜５．２（ｍ、　５Ｈ）、７．２〜８．６
（ｍ。

ＩＢＢ）オよびａ９（ａ、　６Ｈ’）。

元素分析（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯとして） ＣＨＮ 岨ｊ噛１イ１白１：　　７ａ１１　　　　１０．４１　
　　　５．３６実６１１４　＃ノＬ　　ニアａ２１　　
　　　ＮＪ、１９　　　５．４８実施例　１３ ４−　（４’−ｏ−キシリル）−α、α、１−トリメチ
ルー４−ビはリジンメタノール ４−（４’−０−キシリル）−α−２１−トリメチル−
４−ピペリジンメタノール−実施例２に記載された操作
により４−ブロモー０−キシレンから製造される。ｍ、
ｐ、　１２７−１２８°、ＮＭＲ（ｃｐｃｚ３中）：ｒ
２．８〜五１　（ｍ、　３Ｂ）、７．２〜＆　５　（ｍ
、１８Ｈ）およびＣ９（θ、６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯとして） ＣＨＮ 計算値：　７ａ１１　　１０．４１　５．３６実側値：
　７ａ４３　１０．１１　５．４０実施例　１４ ４−　（３’−メトキシフェニル）−α、α−ジメチル
ー４−ピペリジンメタノールおよびその塩酸塩 １−ベンジル−４−（３’−メトキシフエニノリーαα
−ジメチル−４−ピペリジンメタノールは実施例２に記
載された操作によるが、ただし最初の段階で１−ベンジ
ル−４−ピペリドンを１−メチル−４−ピペリドンの代
わりに使用することにより３−ブロモアニソールから製
造される。この生成物Ｃ２，９０？）を酢酸２０−に浴
解し、１０俤パラジウム／炭本０．４９　ｔ　ｆ加え、
そしてその混合物を水素気流中で２５時間攪拌する。こ
の混合物をｐ過し、Ｐ液ｆ濃縮し、塩基性となし、そし
てメチレンクロリドで抽出すると粗製の遊１ｌＩｌ！塩
基（■、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”−Ｈ，Ｒ４−ｍ−ＭｅＯＣ６
Ｈ４、Ｒ５、Ｒ’−Ｍｅ）１．８８ｆが得られる。

それを塩酸塩に変換する。それはアセトニトリルから結
晶化したのちｍ、ｐ、２３２〜２３３’（分解）を有す
る。ＮＭＲ（Ｄ２０中）　：　ｔ　２．６〜５．３　（
ｍ、　４Ｈ）、６．３（ａ、　３Ｂ）、６．６〜ａ３（
ｍ、　９Ｈ）および９．０（ａ、６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１５Ｈ２４ＣＬＮＯ２として）ＣＨＮ 計算値：　６′５．０４　　Ｃ４６４，９０実側値：６
五１９　　Ｃ４１４，８７ 実施例　１５ ４−　（２’−メトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ピはリジンメタノール ４−　（２’−メトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ピペリジンメタノールＦｉ実施例３に記載
された操作によるがただし腸の製造においてシクロペン
タノンの代わりにア七トンを使用することによりアニソ
ールから製造される。

ｍ、ｐ、　１１（１−１１１０１０５Ｎ　（ＣＤＣｌ２
中）、：ｒ２．６〜３．１（ｍ、　４Ｈ）、６．２（ａ
、　３Ｈ）、６．７〜ａ５（ｍ、　９Ｈ）、７．９（ｓ
、　３Ｈ）オよひＣ９（幅広イｕ、　６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６ＨｚｓＮＯ２として）ＣＨＮ 岨算甑：　７２．９６　９．５７　５．３２実側値：　
７！Ｌ０２　９．５６　５．４１笑施例　１６ ４−　（５’−メトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ビはリジンメタノール ４−　（３’−メトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ビはリジンメタノールＦｉ実施例２！ＩＣ
記載された操作により３−プロ屹アニソ−Ａから製造さ
れる。ｍ−ｐ、　ｉ　ｏ　ｏ＠、ＮＭＲ（ｃｎｃｚ５中
〕：　ｒ　２．６〜３．５　（ｍ、　４Ｈ）、６．１　
（ａ、　３）１）、７．１〜ａ５（ｍ。

１２Ｈ）、８．９（ｓ、　６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２ｓＮＯ２として）ＣＨ，Ｎ 計算値：　７２．９６　９．５７　５．３２実側値：　
７２．５２　９．４２　５．２９実施例　１７ ４−（５’−ノドキシフェール）−α１１−ジメチル−
α−エチル−４−ビはリジンメタノール４−　（３’−
メトキシフェニル）−α、１−ジメチルーａ−エチルー
４−ピペリジンメタノールは実施例２に記載された操作
によるが、ただしｍの製造においてアセト／の代わりに
メチルエチルクトン（２−ブタノン）を使用することに
より３−ブロモアニソールから製造される。

ｍ、ｐ、１３４〜１３５°、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）Ｈ
ｒ２．６−五５（ｍ、　４Ｈ）、６．２（ａ、　３Ｂ）
、７．２〜ａ５　（ｍ、　１２Ｈ）、ａ６（四重線、２
Ｈ）、９Ｑ（ｓ、！ＳＨ）および９．２（ｔ、　　３Ｈ
）。

元素分析（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ０２として）計算値ニア五６
１　９．８１　５．０５実榔１り噛−ｉ：　　７３．７
３　　　　９．６９　　　　５．１７実施例　１８ ４−　（３’−メトキシフェニル）−α、α、＝ジエチ
ルー１−メチルー４−ピペリジンメタノールおよびその
塩酸塩 ４−（３’−メｌ−ジフェニル）−α、α−ジエチルー
１−メチルー４−ピペリジンメタノールは実施例２に記
載された操作によるが、ただし回の製造においてアセト
ンの代わりにジエチルケトンを使用することにより３−
ブロモアニソールから製造される。その生成物■を塩酸
塩に変換する。それねイソプロピルアルコ−、＋１／　
カラ結晶化したのちにｍ、ｐ、　１９７〜１９８°（分
解）である。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、中）：τ２（幅広い
β、１Ｈ）、２．５〜３．２（ｍ、４Ｈ）、６．１（ｓ
、３）す、６．５〜ａ６　（ｍ、１６Ｈ）、および９２
（ｔ、　６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６）１５Ｃ１６）１５として）ＣＨＮ 計算値：６５．９３　　９．２２　　４．２７夾側値：
６５．９１　　９．ｉ４４．７２実施例　１９ ４−　（，４’−メトキシフェニル）−α、α、１−ト
リメチルー４−ピはリジンメタノール ４−　（４’−メトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ビはリジンメタノールは実施例２に記載さ
れた操作により４−ブロモアニソールから製造され、る
。ｍ、ｐ、　１１４〜１１５″′％ＮＭＢ　Ｃ（’Ｘｊ
Ｑｔｓ中）　：　τ２．６〜３．２　（ｍ　−４８）　
、６−２　（ｓ　、　′！ＤＨ）、７．２〜ａ　５（ｍ
、　１２）１）およびａ９（ａ、　６Ｈ）。

元素分析（ｆ１１６Ｈ２５ＮＯ２として）ＣＨＮ 計）ｉ［二　７２．９６　　　　９．５７　　　　５．
３２実測値：　７２．６６９．４７　５．３９実施例　
２０ ４−　（２’、３’−ジメトキシフェニル）−ａ、α、
１−トリメチルー４−ピペリジンメタノール４−　（２
’、３’−ジメトキシフェニル）−α、α、１−トリメ
チルー４−ビはリジンメタノールＦｉ実施例３に記載さ
れ７’（操作によるが、ただし臘の製造においてシクロ
ペンタノンの代わりにアセトンを使用することにより製
造される。ｍ、ｐ。

９７’　、　ＮＭＲＣＣＤＣｌ３中）　：　ｒ　２．９
〜５．３　（ｔｕ、　３Ｈ）、６．２（２ａ、　６Ｈ）
、６．７〜ａ５（１２Ｈ）およびａ９（幅広Ｖｈ、　　
６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１ｙＨ２７ＮＯ５として）ＣＨＮ 計算値：　６９．５９　９．２８　４．７７実枳１ｊ　
イＩｌｌ　　：　　６９．９５　　　　９．１７　　　
　４．８１実施例　２１ ４−　（４’−ノチルチオンエニル）−α、α、１−ト
リメチルー４−ピペリジンメタノール ４−　（４’−メチルチオフェニル）−α、α、ｉ　−
）ＩＪメチ＃−４−ピペリジンメタノールは夾り例２に
記載された操作によシ４−プロモチオアニンールから製
造される。

ｍ、ｐ、１３２〜１３３°、ＮＭＲ（ｃｎｃｚ５中）　
：　ｔ　２．７（ｓ。

４Ｈ）、７．２〜ａ　５　（ｍ＋２ｓ　、　１５Ｈ）お
よびａ９（ａ、　６Ｈ）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ８として）ＣＨＮ 計算値：　６８．７７　９．０２　５．０１実側値：　
６ａ８２　　ａ９３　５．１２実施例　２２ １−　［１’−メチル−４’−（３”−メトキシフェニ
ル）＋　４／−ヒベリジニル〕−シクロブタノール１−
　［１’−メチル−４／−（５／／−メトキシフェニル
）　−４′−ヒ−：　リシニル〕シクロブタノールは実
施例２に記載された操作によるがただし■の製造におい
てアセトンの代わりにシクロブタノンを使用することに
より５−ブロモアニソールから製造される。ｍ、ｐ、１
０５°、ＮＭＲ（５６０ＭＨ２ＣＤＣ１５中）：τ２゜
５（ｔ、ＩＨ）、五１（ｄ、さらに分裂する。

ＩＨ）、３．１　（ｔ、　ＩＨ）、５．２（ｄ／ａ、　
ＩＨ）、６．２（ａ、’ｇＨ）、７．８（８，３Ｈ）お
よび７．２〜ａ８（ｍ、　１５）。

実施例　２３ １−　（１’−メチル−４７−（２７′、３“−ジット
キシフェニル）　−４１−ビハリジニル〕シクロヘキサ
ノール １−　（１’−メチル−４’−＜　２”、ｓ“−ジメト
キシフェニル）　−４’−ピペリジニルコシクロヘキサ
ノールは実施例５に記載された操作によるが、ただし■
の合成においてシクロペンタノンの代わりにシクロヘキ
サノンを使用することにより製造される。ｍ、ｐ、１２
１〜１２３°、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）　：　ｒ３．１
　（ｔ、　ＩＨ）、３．２　（ｍ、　２Ｈ）、６．２　
（２ｓ、　６Ｈ）、７、０〜７．３　（ｍ、　４８）、
７．７−９．１　（１５Ｈ）および７．９（ｓ。

３Ｈ）。

計算値：　７２．０５　９．３７　４．２０実枳１１値
　：　　７１．５８　　　　９．２２　　　　４．４８
実施例　２４ ４−　（１’−フチルー２′−ピロリル）−α、α、１
−トリメチルー４−ビはリジンメタノール４−　（１’
−メチル−２１−ピロリル）−α、α、１−トリメチル
ー４−ビはリジンメタノールは実施例３に記載された操
作によるが、ただしＩの製造においてベラトロールの代
わりに１−メチルピロールを、そしてｍｔｙ）製造にお
いてシクロはブタノンの代わりにアセトンを使用するこ
とにより製造される、ｍ、ｐ、　１１０〜１１１°、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２中）：　ｒ　５．５　（ｍ、　ＩＨ）
、４．０（ｍ、　２Ｈ）、６．２（ａ。

３Ｈ）、７．１−ａ５（ｍ、　１２Ｈ）およびａ８（ａ
、　６Ｈ）。

実施例　２５ ４−　（５’−メチル−２′−チェニル）−α、α、１
−トリメチルー４−ピペリジンメタノール４−　（５’
−フチルー２′−チエニル）−α、α、１−　）　ＩＪ
　メｆルー４−ピペリジンメタノールは実施例３に記載
された操作によるが、ただし１の製造においてベラトロ
ールの代わりに２−メチルチオフェンを使用し、そして
出の製造においてシクロはブタノ／の代わりにアセトン
を使用することＫより製造される。ｍ、ｐ、　１１５〜
１１４０１ＮＭＲ（５６０ＭＨｚ　Ｃ：ＤＣＬ５中）　
：　ｔ　５．５５　（ＡＢ　＆！！！ＩＮ線。

Ｊ−３，５Ｈｚ、低磁場化合物は四重線に分裂する。；
Ｊ＝０．７Ｈ１！＋、２Ｈ）、７．５　（ｍ、　２Ｈ）
、７．５（ｄ、　Ｊ＝０．７Ｈ２，５Ｈ）、７．８（ｓ
、３Ｈ）、８．０　（ｍ、　６Ｈ）、ａ４（幅広いｓ、
　　１Ｈ）およびａ８（ｓ、　６Ｈ）。

実施例　２６ ４−　（５’−ピリジル）−α、α、１−トリメチルー
４−ビＲリジンメタノール ４−　（５’−ピリジル〕−α、α、１−トリノチルー
４−ビーくリジンメタノールは実施例２に記載された操
作により３−ブロモピリジンから製造されるが、ただし
カルビノール■の脱水は還流する代わりにトリフルオロ
酢酸とともに１８０゜に加熱することにより行われる。

ｍ−ｐ、１３１〜１３３’　、ＮＭＲ（３６０ＭＨ２Ｃ
ＤＣｌ２中）　：　ｒ　１．４　（ｄ。

Ｊ　＝　２．５　Ｈ２，ＩＨ）、１．５　（’ｄ／ｄ、
　Ｊ＝　４．５／　１．５　Ｈ２，ＩＨ）、２．３（ｄ
／ｌ、　Ｊ−ａ５／２Ｈｚ、　ＩＨ）、２．７（ｄ／ｄ
、、Ｔ＝ａ５／４．５Ｈｚ、１Ｂ）、・７．２（ｄ、さ
らに分裂する。２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．８〜
７．９　（ｍ＋ｓ　、　５Ｈ）、ａｉ（幅広い８゜ＩＨ
）および８，８（β、６Ｈ）。

実施例　２７ １　−　（１’−メチル−４’−（３“−メ　トキシフ
ェニル）−４′−ピペリジニルコシクロヘプタツール１
−　（１’−メチル−４’−（５“−メトキシフェニル
）　−４’−ピペリジニルコシクロヘプタツールは実施
例２に記載された操作によるが、ただし■の製造におい
てアセトンの代わりにシクロヘプタノンを使用すること
により３−ブロモアニソールから製造される。ｍ、ｐ、
１３９〜１４０’。

ＮＭＲＣＣＤＣ：１５中）　：　ｒ　２．６−５．５　
（ｍ、　４Ｈ）、６．２　（ｓ　、３Ｈ）および７．２
−９．０　（ｍ＋ｓ　、　２４Ｈ）。

元素分析（Ｃ２ｏＨｘ１ＮＯ＋とじて）ＣＨ、Ｎ 計算値ニア５□６７　９．８４　４．４１実側値：　７
６．２５　９．６４　４．２８実施例　２８ １−１：　１’−ノテルー４’−（！ｌ”−７トキシフ
エニル）−４′−ピペリジニルコシクロオクタツール１
−　［１’−メチル−４’−（３”−ノドキシフェニル
）−４′−ビにリジニル〕シクロオクタツールね実施例
２に記載された操作によるが、ただし■の製造において
アセトンの代わりにシクロオクタノン’を使用すること
により３−ブロモアニソールから製造さ、れる。ｍ、ｐ
、１２０〜１２２’、ＮＭＲ（ＣＤＣ４中）　　：　　
ｒ　２．６〜３．３　（ｍ、　　４Ｈ）、　６．２　（
ｓ、　３）りおよび７．２〜９．０（ｍ＋ｓ、　２６Ｈ
）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ５５ＮＯ２として）計算値：’６．
０９　１０．０３　４．５５夾測値：　７６．１１　　
９．７０　４．０９夾施例　２９ ４−　（２’、５’−ジットキシフェニル）−α、α、
１−トリメチルー４−ピペリジンメタノール４−（２′
、５′−ジメトキシフェニル）−α、α、１゜−トリ）
ｆルー４−ピペリジンメタノールは実施例５に記載され
た操作によるメ；、ただしｍ□）合成においてシクロに
ンタノンの代わりにアセトンを使用することにより、１
，４−ジメトキシベンゼンから製造される。ｍ、ｐ、１
３９〜１４０°、ＮＭＲ（ＣＤＣ４５中）　：　ｔ　５
．０〜５．３　（ｍ、　５Ｈ）、６．２（２１３゜６Ｈ
）、６．６−　ａ　５　（ｍ＋ｓ　、　　１２Ｈ，）お
よびＣ９（幅１１ｚ　イ、　６Ｈ）、元素分析（Ｃ１７
Ｈ２７ＮＯ３として〕Ｃ）ｌ　　　　　　Ｎ 計算値：　６９．５９　９．２９　４．７７実測値：　
６９．６６　９．０９　４．６６夾施例　３０ １−　［１’−メチル−４’−（５”−トリフルオロメ
チルフェニル）・−４’−ヒヘＩＪ　シニル〕シクロペ
ンタノール １　−　（１’−メチル−４′、、、　　Ｃ５／／−）
　リフ゛ルオ゛ロメチルフェニル）　−４１−ヒ、！：
リジニル〕シクロはメタノールは実施例２に記載された
操作によるが、ただし■の製造においてアセトンの代わ
りにシクロペンタノン′Ｊｔｆ：’（史用することによ
り製造される。ｍ、ｐ、１３７〜１６８°。

元素分析（０１８Ｈ２４Ｆ５ＮＯとして）計Ｎ　イｌｋ
：６６．０４　　　　７．３４　　　　４．０９実側値
：　６６．１４　７．２５　４．０９実施例　５１ ４−（３’−）ＩＪフルオロメチルフェニル）−α、１
−ジメチルーα−エチルー４−ピペリジンメタノールお
よびその塩酸塩 ４−（３’−ＩＪフルオロメチルフェニル）−α、１−
ジメチルーα−エチルー４−ビはリジンメタノールは実
施例２に記載された操作によるが、ただし■の製造にお
いてアセトンの代わりにメチルエチルケトンを使用する
ことにより製造される。生成物Ｆ／’を塩酸塩に変換す
る。それｉｆ　ｍ、１．２２７〜２２８°（分解）であ
る。ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　ＣＤＣｌ２中）　：　ｒ　
２．４〜２．５　（ｍ、　４Ｈ）、６．５　（ｍ、　２
Ｈ）、７、０〜７．６　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、ａ５（ｍ、
　ＩＨ）、ａ８（ｍ、　ＩＨ）、ａ９（ｓ、　３Ｈ）オ
よ（Ｊ　９．１　（ｔ、　５Ｈ）ｃ実施例　３２ ４−　（４’−フェノキシフェニル）−α、α１１−ト
リメチルー４−ビにリジンメタノール ４−　（４’−フェノキシフェニル）−α、α、１−ト
リメチルー４−ピペリジンメタノール［Ｉ［例２に記載
された操作により■）−ブロモ７エ二ルフエニルエーテ
ルかうＩＲ造サする。ｍ、ｐ＋　１４８’　。

元素分析（Ｃ２＋Ｈ２７ＮＯ２として）ＣＨＮ 計算値：　７７．５０　８．３６　４．３０実側値：　
７７．２５　８．１３　４．５５実施例　５５ ４−　（４’−ジメチルアミノフェニル）−α、α、１
−トリメチルー４−ビイリジンメタノール４−　（４’
−ジメチルアミノフェニル）−α、α、１−トリメチル
ー４−ピペリジンメタノールは実施例２に記載された操
作により■」−プロモーＮ、Ｎ−ジメチルアニリンから
製造されるが、ただしカルビノールの脱水は還流する代
わりに封管中でトリフルオロ酢除とともに１４００に加
熱することにより行われる。ｍ、ｐ、１４２〜１４６０
０元素分析（ｃ１７Ｈ２ａＮ２ｏとして）ＣＨＮ 計算値：　７５．Ｂ７　　１０．２１　　１０．１３実
枳１４（１４ニア　３．８９　　　　　ＩＱ、１５　　
　　１０．２７実施例　５４ １−　［１’−エチル−４’−（３”−メトキシフェニ
ル）−４′−ヒペリジン〕シクロペンタノール１−　［
１’−メチル−４’−（３“−７トキシフエニル）　−
４’−ビハリジン〕シクロペンタノールは実施例２に記
載された操作によるか、ただしｌの製造においてアセト
ンの代わりにシクロペンタノンを１史用することにより
！「１−プロ七了二ソールから製造される。ｍ、ｐ、１
０８〜１０９°。

元素分析（Ｃ，９Ｈ２７ＮＯ２として）夾測値：　７４
．９９　９．１２　５．０５実施例　３５ １−　（１’−エチル−４’−（３”−メトキシフェー
ル）−４′−ビはリジンコシクロヘキサノール１−　（
１’−メチル−４’−（３“−メトキシフェニル）　−
４’−ピペリジンコシクロヘキサノールね実施例２に記
載された操作によるが、ただしｍの製造においてアセト
ンの代わりにシクロヘキサノンを使用することによりｍ
−プロモアニノールから製造される。生成物ＩＶ’を塩
酸塩に変換する。それをまｍ、ｐ、　２５５°（分解）
を有する。

ＮＭＩ（（＋”ＤＣ７，３中）　：　ｒ　２．５〜２．
８　（ｍ、　ＩＨ）、３．０〜５．３（ｍ、　２Ｈ）、
６．２Ｃｅ、　５Ｈ）および６．４〜９．５　（ｍ、　
２２Ｈ）。

実施例　５６ ４−　（５’−ビフェニリル）−Ｕ、α、１−トリメチ
ルー４−ビはリジンメタノールおよびその塩酸塩 ４−　（３’−ビフェニリル）−α、α、１−トリノチ
ル−４−ピペリジンメタノールは実施例２に記載されｆ
Ｃ操作により３−ブロモビフェニルから製造される。生
成物■を塩酸塩に変換するとそれはｍ、ｐ、　２２１．
〜２２３°（分解）を有する。ＮＭＲ（ＣＤＣ１５中）
　：　ｒ　２．２〜２．７　（ｍ、　９Ｈ）、６．３〜
７．７（ｍ。

１２Ｈ）およびＣ７（ｓ、　６Ｈ）。

実施例　３７ ４−　（２’、５’−ジメトキシフェニル）−１−ベン
ジル−α、α−ジメチルー４−ピにリジンメタノールお
よびその塩酸塩 ４−　（２’、３’−ジメトキシフェニル）−１−ベン
ジル−α、α−ジメチルー４−ピペリジンメタノールＦ
ｉ夾−犯例３に記載された操作によるが、ただしＩの製
造において１−メチル−４−ピにリドンの代わりに１−
にフジルー４−ピペリドンを使用し、そして門の製造に
おいてシクロペンタノンの代わりにア七トンを使用する
ことにより製造される。生成物■を塩酸塩に変換すると
それりアセトニトリルから結晶化したのちにｍ、ｐ、２
３６〜２３７°（分解）を有する。

元素分析（Ｃ２５Ｈｓ２Ｃパ０５として〕Ｃ’　　　　
　　　　ＨＮ 計算値：６ａ０５　７．９５　　五４５実側値：６ａ３
７　７．８０　３．６９実施例　３８ １−　［１’−ベンジル−４’−（２“、３″−ジメト
キシフェニル）　−４’−ヒｘ　リ：）ニルコシクロペ
ンタノールおよびその塩酸塩 １−　（１’−ベンジル−４′−（２″１５″−ジメト
キシフェニル）−４′−ヒヘリシニル〕シクロＲンタノ
ールは実施例６に記載されｆｃ操作によるがただし第一
段階で１−メチル−４−ピペリドンの代わりに１−ベン
ジル−４−ビはリドンを使用することにより製造される
。生成物■を塩酸塩に変換する。それＦｉ９０９１エタ
ノールから結晶化したのちにｍ、ｐ、　２３５’　（分
解）である。

元素分析（Ｃ２５Ｈ３４ＣｊＮＯ３として）ＣＨＮ 計算値：６９．５１　　７．９３　　Ａ２４実６１Ｎ＠
　：６９．２９　　　　７．７１　　　　３．５９実施
例　３９ ４−　（６’−メトキシ−２′−ナフチル）−α、α、
１−トリメチルー４−ビぼリジンメタノール４−’（６
’−メトキシ−２′−ナフチル）−α、ａ、１−トリメ
チルー４−ビはリジンメタノールは実施例２に記載され
た操作により２−ブロモ−６−メドキシナ７タレンから
製造される。ｍ　、　））。

１７０〜１７１°。

元素分析（Ｃ２ＯＨ！　７ＮＯ２としてン実６１１Ｊｆ
ｌ！［ニア６．５９　　Ａ７３　４．３８実施例　４０ ４−（３’−エトキシフェール）−α、α、１−トリメ
チルー４−ピペリジンメタノールおよびその塩酸塩 ４−　（３’−エトキシフェニル）−α、α、１−トリ
メチルー４−ピペリジンメタノールは実施例２に記載さ
れｆＣ操作により３−エトキシブロモベンゼンから製造
される。その遊離塩基を塩酸塩に変換する。そｎｉｊイ
ソプロピルアルコールから結晶化したのちにｍ、ｐ、　
２２９〜２３０°である。

元素分析（Ｃ１７Ｈ，８Ｃバ０２として）ＣＨＮ 岨算鍾：６５．０５　　Ａ９９　４゜４６実測値：　６
５．１９　９．０３　４．６４実施例　４１ ４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−α、α−
ジメチルー１−エチルー４−ビにリジ７ノタノール ４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−α、α−
ジメチルー１−エチルー４−ビハリジンメタノール＃′
ｉ実施例２に記載されたようにして製造されるが、ただ
し第一段階で１−メチル−４−ビはリドンの代わりに１
−エチル−４−ビにリドンが使用される。ｍ、ｐ、　１
１０°。

元素分析（ｃ、　７Ｈ２４Ｆ３ＮＯとして）ＣＨＮ 計算値：　６４．７４　　７．６７　４．４４実側値”
、６４．７５　７．９０４．５５夾施例　４２ ４−　（４’−ビフェニリル）−ａ、α、１−トリメチ
ルー４−ビはリジンメタノール ４−　（４’−ビフェニリル〕−α、α、１−トリメチ
ル−４−ピにリジンメタノールね実施例２に画己載され
た操作により４−プロモビフェニルカら［ｉさイする。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９５ａ、ＮＭＲ（ＣＤＣ２５中）
　　：　　ｒ　　２．２−２．８　　（ｍ、　　　９Ｈ
）、　　７．１　〜ａ５　　（ｍトｓ、　　　１２Ｈ）
ふ・よびＲ８（８，６Ｈ）。

実施例　４６ ４−　（３’−メトキシフェニル）−α、α−１５−７
トラメザルー４−ピペリジンメタノール４−　＜　５’
−メトキシフェニル）−α、α、１．５−テトラメチル
ー４−ピペリジンメタノールは実施例２の操作によるが
、ただし■の製造においい１−メチル−４−ピペリドン
の代わりに１，３−ジメチル−４−ビはリドン看−イ史
用することにより６−ブロモアニソールから製造される
。生成物は５Ｘ１０−４）ル（０，０７Ｐａ）の真空下
浴温１３０・〜１６０°で蒸留する油状物として得られ
る。

ぞれは３６０　ＭＨｚ　ＮＭＲスにりトルにより決定さ
れるように２柚の異性体（アリール基に対してＲ６がシ
スまたＩ／：ｒトランス）の混合物（８３／１７の割合
）である。主な異性体けτａ５にＣ−３メチル基を二１
線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）として、そしてＲ７およびａＬに
おいて２個のα−メチル基を有する。

Ｃ：１７Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値Ｍ８　：　ｍ／ｚ
　２７７．２０４実測値：　２７７．２０４ 実施例　４４ ４−　（３’−トリル）−α、α、１．２−テトラメチ
ルー４−ビはリジンメタノール ４−　（３’−トリル）−α、α、１，２−テトラメチ
ルー４−ビはリジンメタノールは実施例２の操作による
か、ただ［、！■の製造において１−メチル−４−ピペ
リドンの代わりに１．２−ジメチル−４−ピペリドンを
俊・用することにより５−ブロモトルエンから製造され
る。ｍ４７．１３９°、関（３６０ＭＢ２　ＣＤＣｌ３
中）　：　ｒ　２．８〜２．９　（ｍ、　３Ｈ）、３．
０（ｄ、　さらに分裂する。１Ｈ）、７．０（ｍ、ＩＨ
）、７．４（ｍ。

２Ｈ）、７．５〜７．９（ｍ＋２ａ、　　１０Ｈ）、ａ
Ｂ幅広イｓ、　　ＩＨ）、Ｒ９（２個の８，６Ｈ）およ
び９．４（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈ２，３Ｈ）。

元素分析（０１７Ｈ２７ＮＯとして） ＣＨＮ 計算値：　７ａ１１　　１０．４１　　５．３６実測値
：　７ａ２５　　１０．３１　５．３０夾施例　４５ ７−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−α、α−
ジメチル−７−イントリシジンメタノール７−　（５’
−）ＩＪフルオロメチルフェニル）−α、α−ジメチル
−７−インドリジジンメタノールは実施例２の操作によ
るが、ただし■の製造において１−メチル−４−ピペリ
ドンの代わりに７−イントリジジノンを使用することに
より製造される。その生成物ｔｊ２１＊の立体異性体ｆ
５：２の割合で含む混合物である。

元素分析（Ｃｌ８Ｈ２４Ｆ３ＮＯとして）ＣＨＮ 計算ｆｌ！Ｌ　：　６６．０４　７．３９　４．２８災
側値：　６５．９９　７．４８　４．３９実施例　４６ （±）−シスお↓ひトランス−３−メチル−１−〔１′
−メチル−４’−（３“−トリフルオロメチルフェニル
）　−ａｌ−Ｌ’ペリジニル〕シクロ／’％ンタノール （±）−シスおよびトランス−５−メチル−１−〔１′
−メチル−４’−（３“−トリフルオロメチルフェニル
）−４’−ヒヘｌＪシニル〕シクロペンタノールは実施
例２に記載された操作によるが、ただし川の製造におい
てアセトンの代わりに（±）−６−メチルシクロペンタ
ノンを１史用することにより２柚のラセミ形ジアステレ
オ、マーの６０／４０の混会物として製造される。ｍ、
ｐ、１１２〜１１３°。

特に１９Ｆ　ＮＭＲスはり　トル：　−６２，６ｐｐｍ
（フレオン■１１　ＣＦＣ７５から）において−Ｍ＃。

ＩＨ−ＮＭＲスはクトル：９．０および９１に２：３の
比で２個の二重線（Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例　４７ （−）−シスおよびトランス−３−メチル−１−〔１′
−メチル−４’−（３″−トリフルオロメチルフェニル
）−４′−ピペリジニルコシクロペンタノール （−）−シスおよびトランス−６−メチル−１−〔１′
−メチル−４１−（ｓ／／−トリフルオロメチルフェニ
ル）　−４’−ヒ−’：　ＩＪ　’、；ニル〕シクロペ
ンタノールｉｊ実施例２に記載された操作によるが、た
だしＩｌｌの！Ａ！造において（−）−３−メチルシク
ロペンタノンを使用することにより２柚の光学活性のジ
アステレオマーの混会物としてＩＡ造される。ｍ、ｐ、
１０５〜１０４°。〔α、］、＝６．７°（ｃ＝１．０
７、ＣＨＣｌ５　）。そのＮＭＲスペクトルは実施例４
６の生成物のそれと同一である。

本発明の抗神罰剤は活性剤ｆ哺乳動物体内の薬剤作用部
位と接触せしめるような任意の手段によｐ、反応性およ
び内因性の型の精神病的神罰症を治療する際に投与する
ことができる。それらは薬剤とともに使用するために利
用てきる任意の通常の手段により個々の治療剤としてか
着たは治療剤を組会わせて投与することができる。それ
らは単独で投与することができるが、一般的には選ばれ
た投与経路および標準的な薬学の実際に基づいて選ばれ
た薬学的担体とともに投与される。

投与されるＪｉｌ［もちろん既知の因子たとえば特定薬
剤の薬力学的特性およびその投与形態および経路患者の
年令、健康状態および体重、症状の性質および程度、同
時治療のｙｆＩＩｉ類、治療の（ロ）数および所望され
る効果により異なるであろう。通常＠性成外の１日あた
りの投与量は体ｍＫｆあたり約ｏ、ｏｏ１−ｓｏｑであ
りうる。？５［望の治療結果管得るためには通常１日あ
たり体重Ｋ。

あたり合計０．０１〜２０シＩ／好ましくね０．１〜１
０〜を１日に２〜４回の分割投与量でかまた１持続放出
性の形態で投与するのが有効である。

体内投与に適当な投薬形態（組成物）ね単位あたり活恨
成分約０．２５〜約１０〜を含有することができる。そ
のような薬学的組成物においては活性成分は通常組成物
の総１ｆに基づいて約０．０１〜９０重ｔ％のｌで存在
するであろう。

活性成分は固体状の投薬形態でたとえ６″カプセル剤、
錠剤および粉末としてか、または液体状の投薬形態でた
とえばエリキシ゛−ル剤、シロップ剤および悲濁物とし
て経口的に投与することができる。それはま′ｆｃ誠−
された液体状の投薬形態て非経口的にか、または層剤の
形態で直賜に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体たとえは
乳糖、蔗糖、マンニトール、殿粉、セルロース訪導体、
ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含有す
ることができる。

圧縮錠剤ｆ製造するために同様の希釈剤を使用すること
ができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも薬物を長時
間にわたって継続的に放出せしめるための持続放出性の
生成物として製造することができる。圧縮錠剤はすべて
の不快な味を隠蔽するためにそして錠剤を大気から保護
するために糖で被接するかまたは剤皮で被機することが
でき、また腸管で選択的に崩壊せしめるために腸解剤皮
で被接することもできる。

経口的に投椿するための液体状投薬形態は患者の服用性
を増すために着色剤および調味料を含有することができ
る。

一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連性の糖解液およびグリコー
ルたとえはプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液のために適当な担体である。非
経口的に投与するための浴液１１ｔｋｆましくけ活性成
分の水溶性の塩、適当な安定剤および必要な場会には緩
衝性物質を含有する。単独でかまたは組会わせて使用さ
れる酸化防止剤たとえば亜硫酸水素ナトリウム、ＷＰ硫
酸ナトリウムおよびアスコルビン酸は適当な安定剤であ
る。またくえん酸およびその塩およびナトリウム１ｊＤ
ＴＡ　（エチレンジアミン四酢ｔＲ）も使用される。さ
らに非経口的溶液は防腐剤たとえばベンザルコニウムク
ロリド、メチルまたねプロピルパラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。

型剤ｉｔ適当な油性または水浴性の基剤中に活性成分を
含有することができる。油性基剤にはココア乳脂および
同様の性質を有する他の脂肪が含まれ、水溶性基剤には
ポリエチレングリコールが含まれる。

適当な薬学的担体に関してはこの分野の標準的な番考誉
であるＭ、Ｖ、−ｆ−チン代著ｒ　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８ｃ１ｅｎｃｅｓ
　Ｊに鶴己載されている。

本発明の化合物全投与するために有用な薬学的投薬形態
について以下に説明する。

カプセル剤（硬質） 硬質カプセル社通常のカプセル製造装＃／Ｉｔを使用し
て標準的な２個１組の硬質ゼラチンカプセルにつぎの混
合物す、なわち 活性成分　　　　　　　　　　　１〜 乳糖　　　　　１２５■ タルク　　　　　　　　　　　　１２〜ステアリン敵マ
グネシウム　　　　　　　　３〜會光横することにより
製造できる。

カプセル剤（軟ＩＭ） 大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽置換ポン
プを用いてゼラチンに注入し活性成分５ｍｖ’を含有す
る軟質ゼラチンカプセルを生成することができる。それ
らのカプセルを石油エーテルで洗浄し、そして乾燥する
ことができる。

錠剤 錠剤は通常の方法によりそれぞれの単位かつぎの成分す
なわち 活性ｂ１分　　　　　　　　　　　１〜噴鯵乾燥された
乳糖　　　　　　　１５０〜微７４．性セルロース　−
５５〜 ステアリン赦マグネシウム　　　　　　　　３１ｓｔ′
ｉ１−官有するようにＭ造することができる。

與経口的組成物 筋肉内投与に適当な非経口的組成物は各１−中につぎの
成分すなわち 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１■ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース　　　α７５重ｎ％ポリ
ソルベー）８０　　　　　　　　　０．０４重量優ベン
ジルアルコール　　　　　　　　０．９重量％塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　０．９重量係注射用水　　
適量　　　　　　　　　　１−が含有されるように製造
することができる。

懸濁物 水性懸濁物は経口投与の次めに各５　ｍｅ中につぎの成
分すなわち 活性成分　　　　　　　　　　　　５ｗＩｇメチルセル
ロース　　　　　　５重蓋優カルボキシメチルセルロー
ス　　　　　　５亀Ｗ％シロップ　　　　　　　　　　
３０’ｉ！ｆｉ％ポリソルベート９Ｑ　　　　　　Ｏ，
２劃０サツカリンナトリウム　　　　　　２ηチエリー
香味　　　　　　　　　ｏ、　１Ｍ１１９ｂ安息査酸ナ
トリウム　　　　　　　　　５ＭＩｆ水　　　　　　　
　　　　　　　　　（全体５ｔＲｔとなす適量）が含ま
れるように製造することができる。

本発明の化合物の抗神罰活性を発見し且つ比較するため
の人に対する有効性と良好な相関関係がある標準的な方
法はマウスにおいてテｉ・ラベナジンにより篩発された
鎮静および神罰症の阻止である（　８．Ｇａｒａｔｔｉ
ｎｉおよびＭ、Ｎ、Ｇ、Ｄｕｋｅｓ両氏ｄｉ　ｒＡｎｔ
ｌｅｐｒｅａａａｎｔ　Ｄｒｕｇｓ　Ｊ　（１９６７年
縞１回国際シンポジウム要旨）第１６４〜１６７頁に記
載されているＦｉｖｅｒｅｔｔ氏著ｒＴｈｅ　代著ｐａ
　ＲｅａｐｏｎａｅＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ　　Ｔｅ
５ｔ　　ａｎｄ　　Ｉｔｓ　　Ｕｓｅ　　ｉｎ　Ｓｃｒ
ｅｅｎｉｎｇｆｏｒ　Ａｎｔｉｄｅｐｒｅａａａｎｔ　
Ｄｒｕｇａ　Ｊ参照〕０それぞれ１８〜２１ｆのカーワ
ースＣＦ１Ｂ糸雌性マウスの１０匹からなる評を１，５
時間絶食させ、そしてたとえば１嘩メトセル■（メチル
セルロース）０．２０耐中０．１．３．９．２７および
８１１１１Ｍ＃Ｆ＃の経口投与量で拮抗化合物をそれら
のマウスに挿管法により投与する。３０分後にテトラベ
ナジ／（メタンスルホン酸塩として）３２■／に４（（
１０５％水性塩化カリウム、０．２０ｗ１ｔにｐＨ２，
０で溶解する）をそれらのマウスに脂腔内投与する。

拮抗物質を投与して１時間後（テトラベナジンを投与し
て５０分後）に探索活性および眼瞼下垂症（まぶたの閉
じ）の徴候に関してそれらのマウスを試験する。試験箱
の中の１０匹からなる群中より１匹のマウスｔＸ部で持
ち上げ、ステンレススチールの試験箱のふた（１２．５
インチ（３１，８国）Ｘ８インチ（２Ｑ、！５ａｌｌ）
、０．６３インチの網目〕の上に置いた際にその腕を両
方向に水平に５０＠まわした場合かまたはついたての上
に置いて１０秒以内についたての端まで動いた場合に正
常な探索活性（鎮静からの解除）が記録される。観、祭
者と向き合うようにマウスを置いて正確に２秒後にまぶ
たの閉じが両方の眼で５０優以下であった場合に眼瞼下
垂からの解除が記録される。以下の表には上記実施例の
試験化合物から得られ次データ（薬剤の経口投与１時間
後におけるテトラベナジンにより誇発されたマウスの神
罰症に対する拮抗作用〕が示される。

表２ １　　　　５．６　　０．７８ ２　　　　０．０１　　　Ｌｌ、０１６２Ａ　　　　　
Ｏ，０１０，０１４ ３１４、２，８ ４０，２００，１２ ５０，４８０，３３ ６０，０４０，０５ ７０，５７（１，５５ ８（塩酸塩）　　　　０．２９　　　　０．２６９　　
　　　　　　　　　　０、４８　　　　　　　　［Ｊ、
　３５１０　　　　　　　　　　　　　Ｕ、０４　　　
　　　　０．０４１１　　　　　　　　　　　　　０、
６９　　　　　　　０．５７１２　　　　　　　　　　
　　０．１１　　　　　　　０．０６４１３　　　　　
　　　　　　　０．５ｏＯ，２３１４（塩酸塩）　　　
　　　４４　　　　　　　　２．７１５　　　、　　　
　　　　　　　２．３　　　　　　　　０．５７１６　
　　　　　　　　　　０．１２”　　　　　　０．０７
７″１７　　　　　　　　　　　　　ｏ、１ｏ　　　　
　　　　ｏ、１１１８（塩酸塩）　　　　０．７１　　
　　　０．７１１９　　　　　　　　　　　　１．１　
　　　　　　　０．３５２０　　　　　　　　　　　　
　４．６　　　　　　　　　２．１２１　　　　　　　
　　　　１．３１，３２２　　　　　　　　　　　　０
．９２　　　　　　　０．６７２５　　　　　　　　　
　　３ａ　　　　　　　　　１７゜２４　　　　　　　
　　　　　１．２　　　　　　　　０．７８２５　　　
　　　　　　　　　０．９９　　　　　　　０．６９２
６　　　　　　　　　　　　２９、　　　　　　　　　
１８２７　　　　　　　　　　　　１．４　　　　　　
　　　［Ｊ、９２８　　　　　　　　　　　　　３．８
　　　　　　　　１．７２９　　　　　　　　　　　［
１，９９０，８６３００，１７０，０８４ ３１（＃ｍ酸光釦１　ン　　　　　　　０．０６４　　
　　　　　　　０．０５６３２　　　　　　　　　　＞
８１　　　　　　　８１５５　　　　　　　　　　０．
７８　　　　　　０．３５３４　　　　　　　　　　０
．４８　　　　　　０．４５５５　　　　　　　　　　
　１、４　　　　　　　１．１５６（塩酸塩）　　　　
　１．１０．６６３７（塩酸塩）　　＞８１　　　　　
８１３８（＃ｔＡ酸地）　　　＞８１　　　　　　　＞
８１３９　　　　　　　　　　０．３３　　　　　　＜
０．３３４０（塩酸塩）　　　　　０．９　　　　　　
　　（３，９４１０，７３０，４６ ４２１、５１，０ ４３７，２５，８ ４４０，３３０，３３ ４５＜０．３３　　　　　０．４８ ４６　　　’　　　　　　＜Ｌ　　　　　　＜１４７　
　　　　　　　　＜　１　　　　　　　＜　１アミトリ
ブチリン　　　　　２．７　　　　　　　　０．７（ｉ
ａ準動物質 イミプラミン　　　２．２　　　　　０．９４（ｔｍｍ
動物質 （注）＠ピーク時の値 中枢神経系薬剤のスクリーニングから次の食欲減退作用
データが得られた。

一夜１７〜２１時間絶食せしめられた体重１６〜２０２
の雌性マウスがこれらの試験において使用される。等紐
付けされた経口投与蓋の化合物〔水性メトセル■（メチ
ルセルロース、粘度１ｏ。

ＣＰＢ、叫級ＭＣ，ダウ・ケミカル社）および２．８饅
ツイーン８０中で製造され、そして体重１゜ｆあたりα
１−で投与される〕を投与して０．５時間後に、それぞ
れのマウスを０．６４ｏｙ＋ｘ　Ｏ，６４ｏｎの金網の
床を有する別々の透明なルザイトの仕切り（Ｌｕｃｉｔ
ｅ＠、１３．３ｔｎｔ　１２．７ｃｒｎＸ　１２．７　
ｃｍ　）に移す。５個の仕切りはそれぞれのかごの単位
で直線的に配列されている。各仕切りの内側にはその上
部に１０個の小さなくは′み（＠径０．８　ｃｍ　）を
有する黒色のルザイト■４＄　（１３ｃｎ＋ｘ　１．２
　ａｎｘｌ、　２ｃｒｎ）があり、それぞれの＜　ｔ’
Ｊみには５０俤の甘味をつけたコンデンスミルクｏ、ｏ
ｓｙ（ボーデンズ・イーグル社の商品）が含まれる。５
０分後にマウスを「シューボックス」コンテナに戻し、
そして各マウスにより消費されたミルクスポットの数を
数λる。また消費されたスポットの部分を評価し、そ【
７て計数する。一つの薬剤の投与蓋あたり５匹のマウス
は最高５０スポツトのミルク（２，５ｔｎｔ）ｆ飲むこ
とができる。５匹のマウスにより消費されたスポットの
数が９個またけそれより少ない場合に食欲減退を示すと
考えられる。１ｃＤ５Ｑ値は得らイまた誓約え、答に基
づいて評価される。

表６のデータはある柚の本発明の化合物が食畝欠乏剤と
して有用であシ、従って肥満症の治療に有用であること
を示している。

表３ ２　　　６０ｖ／ＫＪＩ Ａ３６ ６０ ６０ ２０ ２０ ０２０ ６６０ ７６０ ０６０ １２０ ２６０ ７６０ ９６０ １６０ 最良の形態は実犯例２の抗神罰剤により示され　　゛る
。

本明細書の記載から明らかなように本発明の抗神罰剤お
よび食欲減退剤は医学の分野で特に精神障害および肥満
症の領椴で有用である。

本発明の好ましい態様は上記に説明されているが、本明
細書中に開示された具体的構成に本発明を限定するもの
ではなく、またすべての変化および変更は本発明の範囲
内に含壕几るものであることを理解されたい。

特許世顧人　　イー・グイ・デュポン・］・・ネモアー
ス・アント゛・コンノ々ニー ・代　理　人　　升坤十　　山　　　下　　　　山第１
頁の続き ４９１／１０　　　　　　　　　８１１５−４Ｃ（Ｃ０
７Ｄ　４０１１０４ １１１００ ２０７１００　’） （Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ １１１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ １１１００ ３３３１００　） 優先権主張　＠１９８３年２月２５日■米国（ＵＳ）■
４６８０４０ ５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔ただし式中、ａ）’Ｒ１１ｊ水素、１〜１２個の炭素
   原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシ
   クロアルミルｔＸはベンジルであり、ｂ）　Ｒ２および
   Ｒ５はそれぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子
   を有する低級アルキルから選ばれＲ１およびＲ２は一緒
   になって枝分かれしているかまたは枝分かれしていない
   アルキレン橋（そのアルキレン橋は５個または４個の炭
   素原子を有する）を形成するか、またＦｉＦ１２および
   Ｒ５Ｆ！−緒になって枝分かれしているかまたは枝分か
   れしていないアルキレン４！ｌｉ（そのアルキレン橋は
   ５〜６個の炭素原子を有する）を形成し、ｃ）Ｒ’は１
   ）フェニルまた社則−または異なりて弗素、塩素、アル
   キル、はルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオ
   キシ、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアル
   コキシ、はルフルオロアルキルチオおよびジアルキルア
   ミノ（それらのアルキルおよびアルコキシ部分＃′ｉ１
   〜１２個の炭素原子を有し、そしてそれらのアリール部
   分は６〜１２個の炭素原子を有する）から選ばれた１個
   または２個の置換基で置換されたフェニル、２）２−１
   ５−’ｔ　ｆｔ　ｕ　４−　ヒフェニリル・または一方
   まｆＣは両方の芳香族部分が同一または異なりて弗系、
   塩素、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、
   アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフ
   ルオロアルコキシ、はルフルオロアルキルチオおよびジ
   アルキルアミノ（それらのアルキルおよびアルコキシ部
   分は１〜１２個の炭素原子を有し、そしてそれらの７リ
   一ル部分Ｆｉ６〜１２個の炭ｌＡ原子を有する〕から選
   ばれた１個または２個の置換基で置換された２−１５−
   または４−ビフェニリル、３）２−ピロリルまた＃ｉ１
   〜４個の炭素原子を有する１〜３個の低級アルキル基で
   置換された２−ピロリル、４）２−１３−または４−ピ
   リジル、または５）その５位において１〜４個の炭素原
   子を有する低級アルキルで置換された２−チェニル、お
   よびａ）Ｒ１５およびＢ６はそれぞれ独立して１〜１２
   個の炭素原子を含むアルキルおよび３〜８個の炭素原子
   を含むシクロアルキルから選ばれるか、またはＲ５およ
   びＲ６Ｆｉ−緒になって枝分かルしているかまたは枝分
   かれしていないアルキレン橋（そのアルキレン橋は３〜
   １１個の炭素原子を有する）を形成するが、ただしＲ１
   、Ｒ５およびＲ６がメチルであり、そしてＲ２およびＢ
   ５が水素である場合にはＲ４はｐ−第５級ブチルフェニ
   ルまた社２′−ビフェニリルではないものとする〕の４
   −アリール−４−ピペリジンカルビノール。 ２〕Ｒ１、Ｒ５およびＢ６がメチルであり、Ｒ２および
   ）（３が■）であり、そしてＲ４がｍ−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４
   である特許請求の範囲＃Ｘ１項記載の４−アリール−４
   −ビイリジンカルビノール。 ３）特許請求の範囲第２項記載の４−アリール−４−ピ
   ペリジンカルビノールの塩酸塩。 ４）Ｒ４がメタ置換されたフェニルである％ｌＦＦ＠求
   の範囲第１項記載の４−アリール−４−ビはリジンカル
   ビノール。 ５）Ｒ１かにンジルである特許請求の範囲第１項記載の
   ４−アリール−４−ビはリジンカルビノール。 ６）薬学的に有効な抗抑欝作用量の特許請求の範囲第１
   項記載の４−７リールー４−ビはリジンカルビノールを
   含有する薬学的組成物。 ７）系学的に有効な抗抑欝作用量の特許請求の範囲第２
   項記載の４−７リールー４−ビはリジンカルビノールを
   含有する薬学的組成物。 ８）薬学的に有効な抗抑欝作用量の特許請求の範囲第３
   項記載の塩酸塩を含有する薬学的組成物。 ？）薬学的に有効な抗抑欝作用量の特許請求の範囲第４
   項記載の４−アリール−４−ビはリジンカルビノールを
   含有する薬学的組成物。 １０）薬学的に有効な抗抑欝作用量の特許請求の範囲第
   ５項記載の４−アリール−４−ビイリジンカルビノール
   を含有する薬学的組成物。 １１）系学的に有効な食欲減退作用量の特許請求の範囲
   第１項記載の４−アリール−４−ピペリジンカルビノー
   ルを含有する薬学的組成物。 １２）実施例２．２Ａ１４．６．７．８．１０．１６．
   １７．５０．５１．３２．３７．５９および４１のいず
   れか一つに記載の４−アリール−４−ピペリジンカルビ
   ノールの薬学的に有効な食欲減退作用量を含有する薬学
   的組成物。 〔ただし式中、ａ）Ｒ１ｉ水素、１〜１２個の炭素原子
   を１するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル−＊７？Ｃ１−、ｔベンジルであり、ｂ）Ｒ２
   およびＲ５はそれぞれ独立して水素および１〜４個の炭
   素原子を有する低級アルキルから選ばれ、Ｒ１およびＲ
   ２は一緒になって枝分かれしているかｔたは枝分かれし
   ていないアルキレン橋（そのアルキレン橋ｌｌ１３個ま
   たは４個の炭素原子を有する）を形成するか、またｔｉ
   Ｒ２およびＲ５は一緒になって枝分かれしているかまた
   は枝分かれしていないアルキレン橋（そのアルキレン橋
   ＃′ｉ３〜６個の炭素原子を有する）を形成し、Ｃ）Ｒ
   ４Ｆｉ１）７エ二ルま次Ｆｉ２−す７チルまたは同一ま
   たは異なりて弗素、塩素、アルキル、はルフルオロアル
   キル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ア
   リールチオ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロア
   ルキルチオおよびジアルキルアミノ（そｎらのアルキル
   およびアルコキシ部分Ｆｉ１〜１２個の災＊ｉ子を有し
   、そしてそれらのアリール部分は６〜１２個の炭素原子
   を有する）から選ばれた１個または２個の置換基で置換
   さバたフェニルまたは２−ナ７チル、２）２−１３−筐
   ｆｃは４−ビフェニリルまたは一方または両方の芳香族
   部分が同一まｆＣは異なシて弗素、塩素’％アルキル、
   ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
   アルキルチオ、アリールチオ、はルフルオロアルコキシ
   、ペルフルオロアルキルチオおよびジアルキルアミノ（
   それらのアルキルおよ（トアルコキシ部分は１〜１２個
   の炭１ｇ原子を有し、そしてそれらのアリール部分は６
   〜１２個の炭素原子を有する）から選ばれた１個着ｆＣ
   ＃１２個のｔＩＩｔ換基置換換された２−１５−または
   ４−ビフェニリル、５）２−ピロリルまたは１〜４個の
   炭素原子を有する１〜５個の低級アルキル基で置換され
   た２−ピロリル、４）２−１３−または４−ピリジル麦
   たは５）その５位において１〜４個の炭素原子を有する
   低級アルキルで置換されｆＣ２−チェニル、ｄ）　Ｒ５
   およびＲ６はそれぞれ独立して１〜１２個の炭素原子を
   有するアルキルおよび３〜８個の炭素原子を有するシク
   ロアルキルから選ばれるか、またはＲ５およびＢ６Ｆｉ
   −緒になって枝分かれしているかまたは枝分かれしてい
   ないアルキレン橋（そのアルキレン橋ｔｉ３〜１１個の
   炭＃ｇ原子を含む）を形成するが、ただしＲ１、Ｒ５お
   よびＲ６がメチルであり、そしてＲ２およびＲ４が水素
   である場合には、Ｒ４＃′ｉｐ−第３級ブチルフェニル
   または２′−ビフェニリルでないものとする〕の４−ア
   リール−４−ピペリジンカルビノールを製造するにあた
   り、各段階かつぎのような順序で行われるすなわち１）
   Ｒ’Ｂｒをｎ−ブチルリチウムでリチウム化してＥＪＬ
   ｉを生成し、つぎにそれを式 （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ４＃ま上記に
   定義されたとおりである）のピペリジノンと及　。 応させて　　　□ を、生成し、２）■を脱水してオレフィンの混合物 を生成し、３）ｌｌｔｎ−ブチルリチウムでリチウム化
   し、そしてつざにケトンＲ５１，’０Ｒ６（７ｔだし式
   中、Ｒ５およびＲ６ＩＩ′ｉ上記に定義されたとおりで
   ある）と反応させてオキサアザビシクロオクタン を生成し、セして４）　　Ｉを還元して■を生成するか
   、またけ別法としては■をリチウム化したのちにエステ
   ルＲ５Ｃ０ＯＲ’　（ｆｃだし式中、Ｒ５１ｉ’上記に
   定義されたとおりであり、そしてＲ７１ｉ１〜４個の炭
   素原子を有する低級アルキルである）と反応させてケト
   ン （”　Ｊ　　　　　　　　　　（ｂ）　　ｖを生成し、
   つきにそれをＲ６ＬｉまたはＲ６ＭｇＸ（７’Ｃだし式
   中、Ｒ６け上記に定義されたとおりでありそ（７てＸは
   塩素、臭ｉｔたは沃素である）と反応させてＩＩＩ（た
   だしこの別法では■においてＲ５およびＨ６１７１−緒
   になってアルキレンを表わすことができないものとする
   ）を生成することからなる、上記のＮ式を有する４−ア
   リール−４−ピペリジンカルビノールの製造法。