WO2005063705A1 - 1,2-ジ（環式基）置換ベンゼン化合物 - Google Patents

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Tetsuya Kawahara
Makoto Kotake
Naoki Yoneda
Shinsuke Hirota
Masayoshi Ohkuro
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to 1,2-di (cyclic group) -substituted benzene compounds, salts thereof, or hydrates thereof, which are useful as cell adhesion inhibitors or cell invasion inhibitors.
  • the present invention also relates to 1,2-di (cyclic group) -substituted benzene compounds, salts thereof or hydrates thereof, which are useful as agents for treating or preventing inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • the present invention relates to leukocyte adhesion and infiltration of inflammatory bowel disease (particularly ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, atopic dermatitis, etc.
  • the present invention relates to a 1,2-di (cyclic group) -substituted benzene compound, a salt thereof, or a hydrate thereof, which is useful as a therapeutic or preventive agent for various diseases caused by the above.
  • Leukocyte infiltration is defined as the activation of leukocytes such as neutrophils and lymphocytes by cytokins, chemokines, lipids, complement, etc., resulting in cytokines such as IL-1 and TNFa. It interacts with vascular skin cells activated by 4, called rolling or tethering, adheres to vascular endothelial cells, and then migrates to extravascular and peripheral tissues. .
  • a therapeutic or preventive agent for inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.) (see Non-Patent Documents 1, 2, and 3)
  • Non-Patent Document 8 A therapeutic or prophylactic agent for asthma (see Non-Patent Document 8)
  • Non-Patent Document 9 A therapeutic or prophylactic agent for atopic dermatitis (see Non-Patent Document 9)
  • substances that inhibit cell adhesion or cell infiltration are useful as agents for treating or preventing inflammatory diseases and autoimmune diseases, including inflammatory bowel diseases (particularly ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, and rheumatoid arthritis. It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by leukocyte adhesion and infiltration, such as psoriasis, multiple sclerosis, asthma, and atopic dermatitis.
  • a compound having an anti-inflammatory effect based on suppression of adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells or a compound having an anti-inflammatory effect based on suppression of leukocyte infiltration hereinafter, referred to as a cell adhesion inhibitor and a cell infiltration inhibitor, respectively.
  • the compound represented by the general formula (1) according to the present invention has a benzene ring (having a piperazine or piperidine at an ortho position) to which an aliphatic carbocyclic group such as a cyclohexyl group is bonded. Since they are characterized by containing a partial chemical structure, their compound structures are different from these cell adhesion inhibitors or cell invasion inhibitors.
  • the compound represented by the general formula (1) according to the present invention which is a chemical structural characteristic, is a piperazine or a piperazine at an onoleto position of a benzene ring to which an aliphatic carbocyclic group such as a cyclohexyl group is bonded.
  • Compounds having a partial chemical structure having a lysine include, for example,
  • Patent Document 2 Is known (see Patent Document 2).
  • the application only describes the use of the compound as an anti-obesity agent based on the melanocortin receptor agonist action and as a therapeutic agent for diabetes. There is no description or suggestion about the intended use.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2002/0 1 8 3 20 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2002/0 5 9 1 08 Pamphlet
  • Non-Patent Document 5 Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:
  • Non-Patent Document 6 Psoriasis (Lancet, 361: 1197-1204 (2003))
  • Non-Patent Document 7 New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2: 563-566 (2003))
  • Non-Patent Document 8 The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma
  • Non-Patent Document 9 The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121: 951-962 (2003))
  • Non-Patent Document 10 Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl methyl)-1H- benzimidazo ⁇ e (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med.Chem., 47: 3853-3864 (2004))
  • An object of the present invention is to prevent the adhesion and infiltration of leukocytes such as inflammatory bowel disease (particularly ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, and atopic dermatitis.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent cell adhesion-suppressing action and a function for producing cell infiltration, which is useful as a therapeutic or preventive agent for various inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by such diseases.
  • a 1,2-di (cyclic group) -substituted benzene compound having a novel chemical structure which is the above problem, has an excellent cell adhesion inhibitory action or cell infiltration. It has an inhibitory effect, especially on leukocytes such as inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, and atopic dermatitis.
  • leukocytes such as inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, and atopic dermatitis.
  • the present inventors have found that they are useful as agents for treating or preventing various inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by adhesion and infiltration, and completed the present invention.
  • the present invention is a compound having the following general formula (1) or (100), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the present invention is a medicament containing a compound having the above general formula (1) or (100), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the present invention is a cell adhesion inhibitor or a cell infiltration inhibitor lj containing a compound having the above general formula (1) or (100) or a salt or hydrate thereof.
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases and autoimmune diseases, comprising a compound having the above general formula (1) or (100) or a salt or hydrate thereof.
  • the present invention relates to an inflammatory bowel disease (particularly ulcerative colitis or pulmonary Crohn's disease) containing a compound having the general formula (1) or (100) or a salt or hydrate thereof. It is a therapeutic or prophylactic agent for irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma or atopic dermatitis.
  • the present invention relates to the use of a compound having the above general formula (1) or (100), a salt thereof, or a hydrate thereof for producing a medicament.
  • R 10 may have a 5- to 1-membered cycloalkyl group which may have a substituent selected from the following group A1 or a substituent selected from the following A1 group. Represents a 10-membered cycloalkenyl group,
  • R 20, R 21, 122 and 23 are the same or different and are a hydrogen atom, water Acid group, halogen atom, cyano group, C2-7 alkylcarbonyl group, nitro group, amino group, mono (C1-6 alkyl) amino group, di (.C1-6 alkyl) amino group, B1 below
  • a C16 alkyl group optionally having a substituent selected from the group; a C16 alkoxy group optionally having a substituent selected from the following B1 group; the following C1 group 4 to 8 membered heterocyclic group which may have a substituent selected from
  • C represents a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent selected from Group 1.
  • R 30, R 31, and R 32 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 anoroxy group or a C 2 — Represents a 7 alkoxycarbonyl group, or
  • R 30, R 31 or R 32 are taken together to form an oxo group (formula —O group) or a methylene group (formula CH 2— group), and the other one is a hydrogen atom , A hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a C1.6 alkyl group, a C1.6 alkoxy group or a C1.7 alkoxy radical,
  • R 40 may have a substituent selected from the following D 1 group, and may have a substituent selected from the following E 1 group.
  • An 8-membered cycloalkyl group which may have a substituent selected from the following group E 1- to 8-membered tetracyclic group, which may have a ⁇ substituent selected from the following group F 1 C 2-7 alkenyl group, optionally having a substituent selected from the following group F 1 C 2 _ 7 alkynyl group, optionally having a substituent selected from the following group G 1 2-7 alkynolecarbonyl group, mono (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group, 418-membered heterocyclic group Rupolyl group, C2-7 anorecoxycarbonyl group or C1-6 phenol A quinolesnorehono group,
  • ⁇ represents an integer of 0, 1 or 2
  • XI represents a formula group or a nitrogen atom
  • Group A 1 includes a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C16 alkoxy group, A phenyl group which may have a substituent selected from a group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 2-7 alkylene; an X group (provided that the A 10-membered cycloalkyl group or a substituted 5- to 10-membered cycloalkenyl group only when a spiro bond is formed),
  • Group B 1 represents a group consisting of a halogen atom, a C 2-7 alkoxycarbonyl group and a carboxy group,
  • Group C1 represents a group consisting of a cyano group, a halogen atom, a C1_6 alkyl group and a C1-6 alkoxy group,
  • Group D 1 includes a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, a C1-6 alkylsulfonyl group, a C1-6 alkylsulfinyl group, a mono (C1 6-alkyl) amino group, di (C1-6alkyl) amino group, C2-7-alkylcarbonylamino group, 3- to 8-membered cycloalkyl optionally having a substituent selected from the following group H1 Group, C 2-7 alkoxyl alkoxyl group, carboxyl group, 4- to 8-membered heteroaryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, 6-10-membered aryl group, C2-7 alkylcarbonyl Group, 6- to 10-membered aryl ring carbonyl group, aminocarbonyl group, mono- (C 16 alkyl) amino group optionally substituted with halogen atom, mono- (3
  • Group F 1 represents a group consisting of a P gene atom and a C 16 alkoxy group
  • Group G 1 represents a group consisting of a 3-8 membered cycloalkyl group
  • Group H1 includes a hydroxyl group, a C1-6 haloalkyl group, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkoxyalkyl group, a mono (C1-6 alkyl) aminocarbinole group, and a di (C1-6 alkyl) group. It represents a group consisting of an aminocarbonyl group, a C 2-7 alkoxycarbo-nore group, a carboxyl group and a C 2-7 cyanoalkyl group.
  • Examples of the “5-10-membered cycloalkyl group” of the “5-1-10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent selected from the following A1 group” of R 10 include, for example, , Cyclohexynole, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononole or cyclodecyl group, preferably cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, particularly preferably cyclohexyl / cyclohexyl group. Group.
  • cyclopentyl (1-cyclopentenyl, 2-cyclopenteninole, 3-cyclopenteninole), cyclohexene / le (1-cyclohexenelinole, 2-cyclohexeninole , 3-cyclohexeninole), cyclohepteninole (1-sic mouth heptul, 2-sic mouth heptenyl ', 3-sic mouth heptenyl), 4-cycloheptenyl, 4-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl Cycloota Thule, 3-cyclooctenole, 4-six mouth otatul '), cyclononenone (1-cyclononeninore, 2-cyclononenone
  • halogen atom examples include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a bromine, fluorine or chlorine atom It is.
  • C 2-7 alkyl carbonyl group refers to a “C 16 alkyl group” described later.
  • “Group” is a carbonyl group bonded to, for example, acetyl, ethylcarbo-norre, n-propynolecarbonole, isopropylcarbonyl, n-ptinolecanoleponinole, isobutynolecanolebonyl, s-ptinolecanone Levonyl, t-butyl canoleboninole, pentynolecanoleboninole, isopentyl canoleboninole, 2-methinolebutinolecanolenone, neopentylcarbonyl, 1-ethylpropinolecanolebonyl, hexinolecarbonyl Nore, isohex
  • 2-Methynolepentinolecanoleponinole 1-methylpentylcanoleboninole, 3,3-Dimethylbutylcarbinole, 2,2-Dimethinoleptylcarbonyl, 1,1-Dimethinolev'tylcarbonyl, 1 Linear or 2,3-dimethylbutylcarbonyl, 1,3-dimethylbutylcarbonyl, 2,3-dimethylbutynolecanolebonyl, 1-ethylbutylcanoleboninole or 2-ethylbutylcarbonyl group
  • Examples include branched-chain ones, preferably C 2-5, and particularly preferably acetyl or ethylcarbo. Nyl group.
  • Examples of the “mono, (C 1-6 alkyl) amino group” of R 20, R 21, R 22 and R 23 include, for example, meth / reamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropylamino, hexylamino, isohexylamino, 4-methylpentylamino , 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methinolepentinoleamino, 3,3-dimethylbutinoleamino, 2,2-dimethylinobutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1 1,2-dimethylbutylamino, 1,3-dimethyl
  • the “di (C 1-6 alkyl) amino group” of R 20, R 21, R 22 and R 23 may be symmetric or asymmetric, for example, dimethylamino, methylethylamino, getylamino. , Methylpropylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, disoptylamino, di (s-butynole) amino, di (t-butylinole) amino, methylpentinoleamino, dipentylamine, disopentamine / Reamino, di (2-methylbutyl) amino, di (neopentinole) amino, di (1-ethynolepropyl) amino, dihexyl / reamino, methylisohexylamino, diisohexylamino, di (4-methylpentyl) amino, di (3-methylpentyl) amino, di
  • C 1-6 alkyl group of the “C 1-6 alkyl group optionally having a substituent selected from the following B 1 group” of R 20, R 21, R 22 and R 23
  • B 1 group of R 20, R 21, R 22 and R 23
  • the “C 1-6 alkoxy group” of the “C 16 alkoxy group which may have a substituent selected from the following B 1 group” of R 20, R 21, R 22 and R 23 "Includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methynolebutoxy, neopentoxy, hexinoleoxy, 4-methinolepentoxy, 3-Methynolepentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy or 2,3 — Straight-chain or branched ones such as a dimethylbutoxy group, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • heterocyclic group means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the following “418-membered heterocyclic ring”.
  • the “4- to 8-membered heterocyclic ring” is a non-aromatic ring having 4 to 8 ring-forming atoms and having one or more heteroatoms in the ring-forming atoms.
  • (Fully saturated ring or partially unsaturated ring) for example, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, azocan ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrothiopyran ring, morpholine ring , Thiomorpholine ring, piperazine ring, diazepan ring, thiazolidine ring, isoxazolidine ring, imidazolidin ring, villazolidine ring, dioxane ring, 1,3-dioxolane ring, oxaxian ring, dithiane ring, pyran ring, dihydropyran Ring,
  • a fully saturated 418-membered heterocyclic group derived by removing one hydrogen atom more preferably a pyrrolidine-111-yl group, an azetidine-1-yl group, and a thiomorpholine- 4 group.
  • the “0-membered heteroaryl ring group” means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the following “5-10-membered heteroaryl ring”.
  • the above “5- to 10-membered heteroaryl ring” does not have 5 atoms in the ring And an aromatic ring containing one or more heteroatoms among the atoms constituting the ring (in the case of a condensed ring, at least one of the rings needs to have an aromatic; ⁇ property).
  • Means for example, pyridine ring, thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, thiadiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, triazole ring, tetrazole ring, pyrazole ring, furazane ring, Thiadizazole ring, oxaziazonole ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazine ring, indozole ring, isoindonole ring, indazoinole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, cinnoline ring, quinazoline ring, quinoxaline , Naphthyridine ring, phthalazine ring, purine ring, pteridine ring, Nofuran ring
  • Preferred as the “5-10 membered heteroaryl ring group” are A 6-membered group, more preferably an isoxazole ring group, an oxaziazole ring group, a tetrazole ring group, a pyridine ring group, a thiazonole ring group or a thiophene ring group, and particularly preferably a pyridine ring group or thiazole Ring group, thiophene ring group or tetrazole ring group .
  • halogen atom for R 30, R 31 and R 32, the same as those described above can be mentioned, and a fluorine or chlorine atom is preferable.
  • Examples of the “C 16 alkyl group” for R 30, 131 and 132 include, for example, the same ones as described above, preferably those of C 14 And particularly preferably a methyl group.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy group” of R 30, B 31 and R 32 include, for example,
  • C 1-4 Particularly preferred is a methoxy group.
  • the “C 2-7 alkoxycarbonyl group” of R 30, R 31 and R 32 means a carbonyl group to which the above-mentioned “C 1-6 alkoxy group” is bonded, for example, Methoxycanoleponinole, ethoxycanoleboninole, propoxycanoleponinole, isop orchid poxcanoleponinole, butoxycanoleboninole, isobutoxycanoleponyl, s-butoxycarbonylinole, t-butoxycarbonyl / pentoxy, pentoxycarbonyl , Isopentoxy power / reponii / re, 2-methinolevbutoxycanoleponinole, neopentoxycarboninole, hexyloxy power / reponyl, 4-methylpentoxycanoleponyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycanolepon
  • straight-chain or branched ones such as 1,1,2-dimethynolebutoxycanoleponinole, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl and 2,3-dimethylbutoxycarbonyl groups.
  • Examples of the “C 1-10 alkyl group” of the “C 1-10 alkyl group optionally having substituent (s) selected from the following D 1 group” of R 40 include, for example, the aforementioned C 1 -In addition to those exemplified for the 6 alkyl group, there may be mentioned C7-C10 straight-chain or branched-chain alkyl groups such as heptyl, 3-methylhexyl, lactocinole, noel and decyl. Suitably, it is of C16, particularly preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isopropyl, butyl or pentyl group.
  • Examples of the “3-8 membered cycloalkyl group” of the “3-8 membered cycloalkyl group which may have a substituent selected from the following E 1 group” of R 40 include, for example, Propinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexyl ', cycloheptinol or cyclooctyl group, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group And particularly preferably a cyclobutyl, a pentynole or a hexyl group.
  • the “C 2-7 alkenyl group” of the “C 2-7 alkenyl group optionally having substituent (s) selected from the following F 1 group” of R 40 is one to two double bonds. It means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms which may be contained, for example, ethyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenanol , 2-butenyl, 3-buteninole, 2-methyl-2-propeninole, 2-methyl-1-propeninole, 1-pentenyl, 1-hexeninole, 1,6-hexanenyl or Examples thereof include a 1-heptenyl group and the like, preferably a C2-15 group, and particularly preferably a 2-propyl group or a 2-methyl-2-propyl group.
  • the “C 2-7 alkynyl group” of the “C 2-7 alkyl group optionally having a substituent selected from the following F 1 group” of R 40 includes 1 to 2 triple bonds
  • Means a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms which may be, for example, ethininole, 1-propyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, Examples thereof include 1-pentinole, 1-hexinole, 1,6-hexanedininole and 1-heptyl group, preferably C 2-5, and particularly preferably 2-butynyl. Or 2—a propyl group.
  • Examples of the “C 2-7 alkylcarbonyl group” of the C 2-7 alkylcarbonyl group J which may have a substituent selected from the following G 1 of R 40 include, for example, those described above. The same may be mentioned, preferably C 2-5, and particularly preferably acetyl or propylpyruponyl group.
  • the “mono (C 1-6 alkynole) aminocarbonyl group” of R 40 above means a carbonyl group to which the above-mentioned “mono (C 1-6 alkyl) amino group” is bonded. , Methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylamino Carbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, S-butynoleaminocarbonyl, .t-butylaminocarbonyl
  • Pentylaminocarbinole Isopenpentinoaminocarbonyl, 2-Methylbutylaminocarboel, Neopentylaminocarbonyl, 1-Ethylpropylaminopropyl, Hexylaminopropyl, Isohexylaminocarbonyl , 4-methylpentylaminocarbonyl, 3-methylinopentaminoaminocarbinole, 2-methylpentylaminocarbonyl, 1-methylpentylaminocarbonyl, 3,3-dimethylpentylaminocarbonyl, 2, 2-Dimethyl / L-butylaminocarbonyl, 1,1-Dimethynolebutylamino-carbonyl, 1,2-Dimethinolevbutino-amino-canolepod, 1,3-Dimethylbutylaminocarbonyl , 2,3-dimethylbutylaminocarbonyl, 1-ethylbutyl,
  • the “418-membered heterocyclic carbonyl group” of R 40 means a carboyl group to which the above-mentioned “418-membered heterocyclic group” is bonded, preferably piperidine. It is a 1-ylcarbonyl or a morpholine-14-ylcarbonyl group.
  • C 2-7 alkoxycarboyl group for example, those similar to the aforementioned groups can be mentioned, and a methoxycarbonyl or ethoxycarbyl group is preferable.
  • the “C 16 alkylsulfonyl group” of the above R 40 means a sulfonyl group to which the above-mentioned “C 16 alkyl group” is bonded, and includes, for example, methylsulfonyl, ethynolesnoreh Nil, propisolesulfonnole, isopropinolesnorrenhonole, carbonyl butinolesnorhonole, isobutinolesulfononole, s-butizolesolehoninole, t-butinolesnorenolinole, pentylsnorenorenole, pentylshorenorenore, iso Pentinores reno honoré, 2-methinolebutinores honoré, neopentino resnoré honoré, 1-etchinoles propinores honoré, hexinores reno honoré, hexinoles reno honor
  • halogen atom in the above group A1 include the same ones as described above, and are preferably a bromine, fluorine or chlorine atom.
  • Examples of the “C 16 alkoxy group” in the group A 1 include the same ones as described above, preferably C 1-4, and particularly preferably a methoxy group. It is.
  • Examples of the “C 16 alkyl group” of the above-mentioned group A 1 and the following group A 2 include the same as those described above, preferably C 14, and particularly preferably Are methinoles, ethinoles, n-butinoles or t-butinoles.
  • the “C 1-6 haloalkyl group” in the above-mentioned A 1 group and the following A 2 group means the above-mentioned “C 1-6 alkyl group” in which 1 to 6 above-mentioned “halogen atoms” are bonded.
  • C 2-7 alkylene group of the above-mentioned A 1 group and the following A 2 group (provided that spiro is combined with a substituted 5- to 10-membered cycloalkyl group or a substituted 5- to 10-membered cycloalkenyl group)
  • a bond is produced
  • straight or branched chains such as 1,2-ethylene, trimethylene, propylene, ethynoleethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or heptamethylene groups.
  • halogen atom examples include the same ones as described above, and are preferably a fluorine or chlorine atom.
  • Examples of the “C 2-7 alkoxycarbyl group” in the above group B1 include the same ones as described above, preferably a methoxycarbol or ethoxycarbonyl group.
  • halogen atom examples include the same ones as described above, and are preferably a bromine, fluorine, or chlorine atom.
  • Examples of the “C 16 alkyl group” of the above-mentioned C 1 group and the following C 2 group include the same as those described above, preferably C 14, and particularly preferably. Suitably, it is a methyl group.
  • C 1-6 alkoxy group examples include, for example, the same ones as described above, preferably those of C 1-4, Preferably it is a methoxy, ethoxy or isopropoxy group.
  • Examples of the “halogen atom” in the above-mentioned group D1 and the following group D2 include, for example, the same ones as described above, and are preferably a fluorine or chlorine atom.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy group” in the above-mentioned group D 1 and the following group D 2 include the same ones as described above, preferably C 1-4, and particularly preferably Is a methoxy or ethoxy group.
  • the “C 1-6 alkylthio group” in the above D 1 group means a thio group to which the above-mentioned “C 1-6 alkyl group” is bonded, for example, methylthio, ethinorethio, propylthio, isopropylthio, Carboerptylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylinolebutinorethio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio, 4 —Methylpentylthio, 3-methylpentinothio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio,
  • Examples of the “C 16 alkylsulfonyl group” of the above-mentioned D 1 include the same as those described above, preferably C 14, and particularly preferably methyl. Noresulfonyl or ethylsulfonyl group.
  • the “C 1-6 alkylsulfinyl group” in the above-mentioned D 1 means a sulfinyl group to which the above-mentioned “C 1-6 alkyl group” is bonded, and includes, for example, Fininole, Propinoresnolenoenole, Isopropinolesnorefineinole, Canoleboninolebutinoreszolefinil, Isobutylsnolenoiele, s-butylsulfinolenole, t-butinoresnolefinil, pliers Noresnorefinore, Isopentinoresnorefinole, 2-Methinolebutinoresorefininole, Neopentinoresnorefinyl, 1-ethinole Propinoresnorefinore, Hexylsulfini Nore, Isohexinores norefinore, 41-Meth
  • Examples of the “mono (C 1-6 alkyl) amino group” in the D1 group include the same as those described above, preferably a methylamino or ethylamino group, and particularly preferably It is a methylamino group.
  • Examples of the “di (C 1-6 alkyl) amino group” in the above group D1 include the same ones as described above, preferably a dimethylamino, methylethylamino or getylamino group, and particularly preferably. Is a dimethylamino group.
  • the “C 2-7 alkylcarbonylamino group” in the above D1 group means an amino group to which the above-mentioned “C 2-7 alkylcarbonyl group” is bonded, for example, acetylamino, acetylamino, Tylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopyl pillonylamino, n_butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, s-butylcarbonylamino, t-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, Isopentylcarbonylamino, 2-methylbutylcarbonylamino, neopentylcarbonylamino, 1-ethylpropylcarbonylamino, hexylcarbonylcarbonyl, isohexylcarbonylamino, 4-methylpentyl Carbonylamino, 3-methylpentinole amino, 2-methylp
  • ⁇ 8-membered cycloalkyl group '' for example, the same as those described above can be mentioned, preferably a cyclopropinole, cycloptynole, cyclopentyl or cyclohexyl group, more preferably cyclopropyl or cyclohexyl It is a mouth butyl group, most preferably a cyclopropyl group.
  • Examples of the “C 2-7 alkoxycarbonyl group” in the group D1 include the same ones as described above, and are preferably a methoxycarbonyl or ethoxycanoleponinole group.
  • Examples of the ⁇ 4- to 8-membered heterocyclic group '' of the above-mentioned group D1 and the following group D2 include, for example, the same ones as described above, preferably a tetrahydrobiran ring group or a tetrahydrofuran ring group. And particularly preferably a tetrahydropyran-4-yl group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl ring group” in the above-mentioned D1 include the same ones as described above, and are preferably furyl, chenyl, pyridyl, virazyl, pyrimidinyl or pyridaziel. And particularly preferably a furyl, phenyl or pyridyl group.
  • the “6- 10-membered aryl group” of the above-mentioned D 1 is an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms (in the case of a condensed ring, at least one of the rings shows aromaticity).
  • the “C 2-7 alkylcarboyl group” in the above group D 1 and the following group D 2 is, for example, And the same as those described above, preferably C 2-5, and particularly preferably an acetyl or ethylcarbonyl group.
  • the “6-10 membered arylyl carbonyl group” in the above D1 group means a carbonyl group to which the aforementioned “6-10 membered arylene ring group” is bonded, for example, benzoyl, 1 Examples include mono-naphthoinole, 2-naphthoyl, indenylcarboxyl, indanino-le-carboninole, azulenylcarbonyl or heptalenylcarbonyl group, and preferably benzoyl, 1-naphthoyl or 2-naphthoyl group, and particularly preferably. Is a benzoinole group.
  • the “mono (C 1-6 alkyl) aminocarboyl group” those similar to the aforementioned ones can be mentioned, and it is preferably one having a total of C 2-5 carbon atoms, more preferably Methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl or butylaminocarbonyl, most preferably methylaminocarboyl, ethylaminocarbonyl, propyl An aminocarbonyl or isopropylaminocarboyl group.
  • Examples of the “mono (3-8 membered cycloalkyl) aminocarbonyl group” in the above-mentioned D1 include cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, pentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, Mention may be made of heptylaminocarbonyl or cyclooctylaminocarboxy groups, preferably propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl or hexaminoaminocarbonyl. And particularly preferably a cyclopropylaminocarbonyl group.
  • the “mono (C 2-7 alkoxyalkyl) aminocarbonyl group” of the above-mentioned D 1 means that it is an amino group to which a “C 2-7 alkoxyalkyl group” is bonded.
  • C 2-7 alkoxyalkyl group means in the range of C 2-7, It means that the above-mentioned “C 1-6 alkoxy group” is bonded to the above-mentioned “C 1-6 alkyl group”.
  • Examples of the “mono (C 2-7 alkoxyalkyl) aminocarbonyl group” include, for example, methoxymethylaminocarbonyl, methoxethylaminocanoleponin, ethoxyhexylaminocarbonyl, methoxypropylamino Examples include a minocarbonyl or propoxyshetylaminocarbonyl group, and a methoxyethylaminocarbonyl group is preferable.
  • the “di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl group” in the above-mentioned group D 1 and group D 2 below means a carbonyl group to which the above-mentioned “di (C 1-6 alkyl) amino” is bonded.
  • dimethylaminocarbonyl methylethylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, ethylpropylaminocanoleboninole, dipropylaminocanoleponyl, diisopropylaminocanoleponyl
  • dibutinoreaminocanolebonyl disobutinoreaminocanolebon / re
  • di (s-petit / re) aminocanoleponyl di (t-butyl) aminocarbonyl, methylpentylaminocanolebonole, di Pentinole Amino Canole Ponore, Diso Pentinole Amino Power / Repo Ninole, Di (2-Methinolebutinole) Canoleboninole, di (neopentinole) aminocanoleponinole, di (1-ethylpropyl) aminocarbonyl
  • the “mono (5- to 10-membered heteroaryl II) aminocarbonyl group” in the above-mentioned D1 group means that one of the hydrogen atoms of the amino-carbonyl group (l-bamoyl group) is converted to the above-mentioned “5- to 10-membered group”.
  • 5- to 10-membered heteroaryl ring means, for example, a pyridine ring, a thiophene ring, a furan ring, a pyrroyl ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, Thiazole ring, thiadiazole ring, isotiazole ring, imidazonole ring, triazonole ring, tetrazole ring, villazole ring, furazane ring, thiadiazole ring, oxaziazole ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazine ring, indole ring, isindole ring , Indazole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, cinnoline ring, quinazo Ring, quinoxaline ring, naphthyridine ring, phthalazin
  • the “4-8-membered heterocyclic carbonyl group” of the “4- to 8-membered heterocyclic carbonyl group which may be substituted with a C1-6 alkyl group” of the above-mentioned D1 group and the “4- Examples of the “8-membered heterocyclic carbonyl group” include the same as those described above, preferably pyrrolidine-1-ylcarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl, azocan-1-ylcarbonyl, piperidine-1-ylcarbonyl. Or a morpholin-4-ylcarbonyl group, particularly preferably a pyrrolidine-1-ylcarbonyl, piperidine-11-ylcarbonyl or morpholin-4-ylcarbonyl group. .
  • the “5- to 10-membered heteroaryl ring carbonyl group” of the above-mentioned D 1 group refers to the aforementioned “5- A 10-membered heteroaryl ring group "is a bonded carbonyl group.
  • the “5-membered heteroaryl ring group” in Group D2 below refers to the “5- to 10-membered heteroaryl ring group” described above in which the number of atoms constituting the ring is 5, for example, Chenyl, furyl, pyrrolyl, oxazolinole, isoxoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolinole, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, furazanil, oxaziazolyl, and the like, and preferably phenyl or furyl.
  • halogen atom examples include the same ones as described above, and are preferably a bromine, fluorine, or chlorine atom.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy group” in the group E1 include the same ones as described above, preferably C 1-4, and particularly preferably methoxy. Group.
  • Examples of the “C 16 alkyl group” in the above-mentioned E 1 group include the same ones as described above, preferably C 1-4, and particularly preferably a methyl group. is there.
  • halogen atom in Group F1 include the same ones as described above, and are preferably a fluorine or chlorine atom.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy group” in the above-mentioned F 1 include the same ones as described above, preferably C 1 -4, and particularly preferably methoxy. Group.
  • Examples of the “3-8-membered cycloalkyl group” in Group G1 include the same ones as described above, and particularly preferably a cyclohexyl or cyclopropynole group. [0 0 2 3]
  • Examples of the “C 1-6 haloalkyl group” in the above-mentioned HI group include the same ones as described above, and particularly preferably a chloromethyl or fluoromethyl group.
  • Examples of the “C 16 alkyl group” in the HI group include the same ones as described above, preferably C 14, and particularly preferably a methyl group. .
  • Examples of the “C 2-7 alkoxyalkyl group” in the above HI group include the same ones as described above, and are preferably a methoxymethyl group.
  • Examples of the “mono (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl group” in the above HI group include the same ones as described above, and preferably include a methylaminocarbonyl group.
  • Examples of the “di (C 16 alkyl) aminocarbonyl group” in the above HI group include the same ones as described above, and preferably a dimethylaminophenol or acetylaminocarbonyl group. , And particularly preferably a dimethylaminopropyl group.
  • Examples of the “C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group” in the above HI group include the same ones as described above, and are preferably methoxycarboel or ethoxycanolevonyl group.
  • the “C 2-7 cyanoalkyl group” of the above HI group is the above-mentioned cyano group-bonded
  • C1-6 alkyl group means, for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropinole, n-petitinole, isoptinole, s-butyl, t-butyl, pentynole, '.isopentinole, 2-methinolebutinole, neopentyl, 1-ethynolepropynole, hexinole, isohexinole, 4-methizolepenty / re, 3-methinolepentinole, 2-methizolepentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethinolebutyl, 2 , 2-dimethylbutyl,
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as stereoisomers and tautomers and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Accordingly, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form. However, the present invention is not limited thereto, and includes both. .
  • polymorphism may exist, but is not limited thereto, and may be a single substance or a mixture of any one of the crystal forms. And hydrates.
  • the present invention also includes so-called metabolites, which are generated by decomposing the compounds (1) and (100) according to the present invention in vivo.
  • the compounds (so-called prodrugs) which produce the compounds (1) and (100) of the present invention by metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation in a living body are also included in the present invention.
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • inorganic salts organic acid salts, inorganic salts Base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the inorganic acid salt include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate
  • preferred examples of the organic acid salt include, for example, acetate.
  • the inorganic base salt include, for example, sodium salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, sodium salts and ammonium salts, and the like.
  • Preferred examples of the organic base salt include getylamine, diethanolamine, meglumine, and NT, N, dibenzylethylenediamine.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include, for example, aspartate and glutamate.
  • Preferred examples of the basic amino acid salt include, for example, arginine, lysine and ordinine salts.
  • preferred compounds include the following.
  • R 10 may have a substituent selected from the following A2 group, or may have a substituent selected from the following A2 group.
  • RIO may be substituted with a hydroxyl group, a phenyl group, a C16 alkyl group, a C16 haloalkyl group, a 1,2-ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group.
  • the substituent is a 1,2-ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group, a substituted 5- to 10-membered cycloalkyl group or a substituted 5- to 10-membered cycloalkenyl group Only when spiro bond is formed by combining with
  • R 10 is a cyclohexyl group, a 4-t-butylcyclohexyl group, a 4,4-dimethylcyclohexyl group, a 4,4-dimethylcyclohexyl group, 3,3
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • (4-2) 1 ⁇ 10-41-butynolecyclohexyl group, or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 10 is 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl group Or a compound or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 10 force 4 Compounds that are 4-trifluoromethylcyclohexyl groups ⁇ ! Is a salt or a hydrate thereof.
  • R 10 is a 4-n-butylcyclohexyl group, or a hydrate thereof.
  • R 10 force A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a cyclopentyl group.
  • R 1 C ⁇ S a cycloheptyl group, a compound or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • R 10 is the formula
  • R 10 is the formula
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • s represents an integer of 0, 1, 2, or 3
  • R 10 is the formula
  • R 10 is the formula
  • R20, R21, 122 and 123 same or different hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, cyano group, C2-7 alkylcarbonyl group, nitro group, amino group A mono (C 1-6 alkyl) amino group, a di (C 1-6 alkyl) amino group, a C 16 alkyl group which may have a substituent selected from the above group B 1, A C 16 alkoxy group which may have a substituent selected from group 1; a 4- to 8-membered heterocyclic group or a group which may have a substituent selected from the group C 1 A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a 5- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent selected from the above-mentioned group C1.
  • R 20, R 21, R 22 and R 23 same or different, hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, cyano group, acetyl group, nitro group, amino group, monomethylamino group, monoethylamino group, dimethylamino group,
  • a C 16 alkyl group optionally having a substituent selected from the group B 1, a C 1-6 alkoxy group optionally having a substituent selected from the group B 1,
  • C A 4- to 8-membered heterocyclic group which may have a substituent selected from Group 1 (however, a group derived by removing a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the 4- to 8-membered heterocyclic ring) Or a 5- to 6-membered heteroaryl ring group optionally having a substituent selected from the following group C 2, or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 20, R 21, R 22 and R 23 Identical or different, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, acetyl group, monomethylamino group, monoethylamino group, dimethylamino group, methyl group, methoxy Group, ethoxy group, morpholine-14-yl group optionally having a substituent selected from the above-mentioned group C2, and piperidine optionally having a substituent selected from the above-mentioned group C2 1-yl group, above C 2 group
  • At least two of R 20, R 21, R 22, and R 23 are hydrogen atoms, and the remainder is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an acetyl group.
  • a piperidine-11-yl group optionally having a substituent selected, a pyrrolidine-11-yl group optionally having a substituent selected from the group C2, and an azetidine-11-yl group
  • the other one is a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a dimethylamino group, a methyl group, a methoxy group, a morpholin-4-yl group which may have a substituent selected from the following group C3, A piperidin-1-yl group optionally having a substituent selected from the following C3 group or a pyrrolidine-1-yl group optionally having a substituent selected from the following C3 group: Or a compound or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R20, R21, R22 and R23 are hydrogen atoms, and the other one is a morpholine which may have a substituent selected from the following group C3. 4-yl compound, its salt or hydrate thereof.
  • At least three of R20, R21, R22 and R23 are hydrogen atoms, and the other one has a substituent selected from the following C3 group A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a piperidine-11-yl group;
  • At least three of R20, R21, R22 and R23 are hydrogen atoms, and the other one has a substituent selected from the following C3 group A compound or a salt thereof or a hydrate thereof, which is a good pyrrolidine-11-yl group.
  • R30, R31 and R32 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, or R30 and R31 together form an oxo group
  • R 32 is a hydrogen atom or a methyl group, wherein R 32 is a hydrogen atom or a methyl group, or a salt or hydrate thereof.
  • R40 may have a substituent selected from the above-mentioned D1 group, and may have a substituent selected from the above-mentioned E1 group.
  • 140 is 11-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, isobutyl group, ethylcarbinolemethyl group, methoxeti / re group, ethoxyxetyl group, cyclopropylmethyl group or tetrahydropyran.
  • R40 force A compound, salt or hydrate thereof, which is a butyl group.
  • R 10 is a cyclohexyl group optionally having a substituent selected from the following A1 ′ group or a cyclohexene group optionally having a substituent selected from the following A1 ′ group: Indicates a group,
  • R 20, R 21, R 22 and R 23 ⁇ ; the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono (C 16 alkyl) amino group, (C 1-6 alkyl) an amino group, which may have a substituent selected from the following B 1 ′ group, and a C 16 alkyl group, which has a substituent selected from the following B 1 ′ group A C.1-6 alkoxy group, an optionally substituted 418-membered heterocyclic group or a substituent selected from the following C 1 ′ group, which may have a substituent selected from the C 1 ′ group.
  • R30, R31 and R32 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitrogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a C16-anolealkyl group, a C16-alkoxy group or a C2-7-alkoxycarbo group; Represents a di group, or
  • R40 represents a C 1-10 alkyl group or a 3-8 membered cycloalkyl group which may have a substituent selected from the following D 1 ′ group,
  • n an integer of 1 or 2
  • XI represents a CH group or a nitrogen atom.
  • XI represents a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R10 may have a substituent selected from the following group A2, group A hexyl group or a group optionally having a substituent selected from group A2 'below 101.
  • the compound according to ⁇ 101> which is a hexenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • ' A2 'group> C1_6 alkyl group and C2-7 alkylene group (provided that a spiro bond occurs together with the substituted cyclohexyl group or cyclohexenyl group).
  • ⁇ 103> a cyclohexyl group or a C1-6 alkyl group in which R10 may be substituted by a C1-6 alkyl group, a 1,2-ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group
  • R10 may be substituted by a C1-6 alkyl group, a 1,2-ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group
  • the substituent is a 1,2-ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group or pentamethylene group
  • the spiro bond is formed together with the substituted hexyl group or the substituted hexenyl group. Only when it occurs.
  • R 10 force hexahexyl group, 4- (t-butyl) cyclohexyl group, 4,4-dimethyl'hexyl group, 4,4-1, hexyl hexyl group, 3,3,5 , 5-tetramethylcyclohexyl group, formula
  • s represents an integer of 0 to 3.
  • the compound described in ⁇ 101> or a salt thereof is a hydrate thereof.
  • R20, R21, R22 and R23 force same or different, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, amino group, mono (C1-6 alkyl) amino group, Di (C 1-6 alkyl) amino group, C 1-6 alkyl group optionally substituted by fluorine atom, C 16 alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, or the following C 2 ′ group
  • the compound according to ⁇ 101> ⁇ 104> which is a 4- to 8-membered heterocyclic group optionally having substituent (s), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R20, R21, R22 and R23 force same or different, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, amino group, monomethylamino group, dimethylamino group, methyl group, methoxy group, C2 below
  • a morpholino group optionally having a substituent selected from the group C or a pyridino group optionally having a substituent selected from the following C2 'group. Or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • ⁇ C 2 ′ group > C 1-6 alkoxy group and C 1-6 alkyl group.
  • At least three of R20, R21, R22 and R23 are hydrogen atoms, and the other one is a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group or a cyano group.
  • 104 The compound according to the above, or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R30, R31 and R32 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, or R30 and R31 together represent an oxo group (formula O group); 101> to 107>, wherein 32 is a hydrogen atom or a methyl group, or a salt or hydrate thereof.
  • R30, R31 and R32 are all hydrogen atoms, or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R40 is a C16 alkyl group which may have a substituent selected from the following D2, a group, or a compound or a salt thereof according to 101> to 110> Are their hydrates.
  • D2 group> C 1-6 alkoxy group, 3-8 membered cycloalkynole group, 4-8 membered heterocyclic group, cyano group, mono (C 1-6 anoalkyl) aminocarbinole group, C 2-7 alkyl A carbonyl group and a 4- to 8-membered heterocyclic carbonyl group.
  • R 40 may have a substituent selected from the group consisting of D 3 and C 3 below.
  • R40 is an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an ethylcaprolmethyl group, a methoxyxethyl group, an ethoxyxyl group, a cyclopropylmethyl group or a 4-tetrahydropyraelmethyl group.
  • 101> The compound according to ⁇ 10>, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • n is an integer of 1, or a salt or hydrate thereof.
  • ⁇ 115> The compound according to any one of ⁇ 101> to ⁇ 114>, wherein XI is a nitrogen atom, or a salt or hydrate thereof.
  • a cell adhesion inhibitor or a cell invasion inhibitor comprising the compound of ⁇ 1.18> ⁇ 101>, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Inflammatory bowel disease rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma or atopic disease, containing the compound of ⁇ 11 9> ⁇ 101> or a salt or hydrate thereof Agent for treating or preventing dermatitis.
  • a compound for treating or preventing inflammatory bowel disease comprising the compound of ⁇ 101> or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • An agent for treating or preventing ulcerative colitis or Crohn's disease comprising the compound of ⁇ 121> ⁇ 101> or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention has an excellent cell adhesion inhibitory action or cell infiltration inhibitory action, it is particularly useful as a therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases and autoimmune diseases, especially for inflammatory bowel diseases (particularly ulcerative colitis or Crohn's disease). ), Irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma or atopic dermatitis, and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by leukocyte adhesion and infiltration.
  • Compound (1) of the present invention and compound (100) of the present invention can be produced by the methods described below. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the following Method A, Method B, Method C, Method D, Method E, Method N, Method P or Method V.
  • the f-conjugated compound (1A) wherein X 1 is a nitrogen atom can be produced by the following F method, G method, H method, K method, M method, Q method or R method. can do.
  • the compound (1B) and the compound (100) of the present invention in which X 1 is a CH group are represented by the following methods A, B, C, D, and E , K method, M method, S method, T method or U method.
  • Method A is a method in which an alkylating agent (3) or a carboery ligating agent (3) is added to compound (2) in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence of an additive "
  • a method for producing the compound (1) of the present invention by reacting the sulfonylating agent (3) and removing a protecting group of the obtained compound as required, or a method comprising reacting the compound (200) Then, the same reaction as described above is carried out to produce the compound (100) of the present invention.
  • R 31, R 32, R 40, X 1 and n are as defined above, RIO a, R 20 a, R 21 a, R 22 a, R 23 a, R 30 a, R 31 a, R_32a and R40a are each a force having the same meaning as R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32 and R40, or each group R 10, R 20, R 21, R 22, R 23, R 30, R 31, where the overlying substituent is protected
  • R 32 and R 4 are each a group, Wl represents a so-called leaving group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or an alkylsulfonyloxy group such as methanesnolephonyloxy, ethanesulfoninoleoxy group, etc.
  • Haloalkane snoryloxy groups such as trifluoromethanebutanol sulfonyloxy group, nonafluorobutanesulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy and paratoluenesulfoninoleoxy group And preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, a nonaf / leolobutanesulfoninoleoxy group or a trifluoromethanesnolehoninole group. It is a xy group.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction of the present invention to the extent of: ::, specifically, formamide, dimethylformamide, dimethyl Amides such as acetoamide, hexamethylphosphate triamide, N-methylpyrrolidone, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene or getyl Ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioki Examples thereof include ethers such as sun, dimethoxetane, and diethylene glycolone methinole ether, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and a mixture of these solvents.
  • dimethylformamide, acetonitrile, Toluene or tetrahydrofuran is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include triethylamine and pyridine.
  • Organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate can be mentioned, preferably potassium carbonate or triethylamine.
  • sodium iodide or potassium iodide is used as an additive for accelerating the reaction.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 30 to 180 ° C., preferably from 0 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • the solvent is formaldehyde, dichloromethane, 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, diethylene glycolone resin methinolate ether, formamide, dimethylformamide Amides such as amide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphate triamide, N-methylpyrrolidone, organic bases such as pyridine, water or a mixture of these solvents.
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product!
  • organic bases such as triethylamine and pyridine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate and sodium hydroxide can be mentioned. And preferably potassium carbonate or triethylamine.
  • 4-dimethylaminopyridine is used as an additive to promote the reaction.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from -70 to 120 ° C, preferably from -70 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound (1) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkyl group which may have a substituent
  • R 10 is obtained by hydrogenation.
  • R 10 of the obtained compound (100) may have a substituent.
  • compound (1B) of the present invention (compound of formula (1) wherein X 1 is a CH group) can be obtained by hydrogenation. Hydrogenation can be performed as follows.
  • a hydrogenation reaction is performed using a metal catalyst in an inert solvent, in a hydrogen gas atmosphere or in the presence of a hydrogen atom donating reagent, in the presence or absence of an acid.
  • the solvent used is to dissolve the starting compound to some extent and There is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction, but specific examples include water, alcohols such as methanol, and ethanol, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycolone resin.
  • Ethers such as methinoole ether, methinole acetate, ethinole acetate, propinole acetate, butyl acetate, esters such as getyl carbonate, formamide, dimethylhonolem amide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphate triamide
  • esters such as getyl carbonate, formamide, dimethylhonolem amide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphate triamide
  • amides such as N-methinoleviridone, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether or organic acids such as acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • Heterogeneous noble metal catalysts such as palladium, platinum, platinum oxide, rhodium, ruthenium, and eckenole (preferably supported on a carrier such as activated carbon, alumina, silica, and zeolite);
  • homogeneous metal complex catalysts such as rhodium (I) (Wilkinson complex), preferably heterogeneous noble metal catalysts (particularly 5 to 5 which may be moistened with water).
  • the equivalent of the metal catalyst used (including the carrier) varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually 0.05 to 10 times by weight based on the starting materials. 0.05 to 3 times.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product. Specifically, methanesulfonic acid, trifluoromethane Organic acids such as sulfonic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as hydrogen chloride and hydrogen bromide can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 110 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction pressure of hydrogen gas varies depending on the starting material, solvent, and reagent, but is usually 1 to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • the obtained compound when it is desired to use the obtained compound as an acid salt, it can be carried out according to a standard method.
  • the step of producing the salt and the step of hydrogenation described above can be carried out in a different order if appropriate.
  • R40b is a group suitable for obtaining a desired R40 and having a carboxyl group or a sulfonyl group capable of forming an acid anhydride. The substituent present on R40b may be protected. 'This method can be carried out according to the carbonylation or sulfonylation step of Method A described above.
  • the compound (1) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • Method c involves the addition of aldehyde (5) or ketone (5) to compound (2) in an inert solvent, in the presence of a reducing agent, in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of an additive. And optionally removing the protecting group of the resulting compound to obtain the compound (1) of the present invention.
  • R 10, R 20, R 21, R 22, R 23, R 30, is a method for producing the compound (100) of the present invention.
  • R31, R32, R40, X1 and n and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and R 32a is synonymous with the above.
  • a 1 and A 2 are groups suitable for obtaining a desired R 40.
  • the substituent present on A1 or A2 may be protected.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • ethers particularly, tetrahydrofuran
  • Haguchigenated hydrocarbons especially dichloroethane
  • the reducing agent used is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • triacetoxyborohydride examples thereof include boron reducing agents such as sodium, sodium cyanoborohydride, and porane-pyridine, a metal catalyst monohydrogen gas, and the like, and preferably sodium triacetoxyborohydride.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include acetic acid and triacetate.
  • Organic acids such as fluoroacetic acid and Lewis acids such as titanium tetraisopropoxide and zinc chloride can be exemplified, and preferred are organic acids (particularly acetic acid).
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • Magnesium and the like can be mentioned, and preferred is molecular sieve 4A.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 170 to 120 ° C, preferably from 0 to 50 ° C. '
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reagents and reaction temperature, but is usually 0.1 to 2 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • references to supplement the above method include, but are not limited to, Ahmed F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 3849.
  • the compound (1) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the method described in Method A Compound (1) of the present invention or compound (1B) of the present invention, wherein R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a corresponding substituent (A compound in which X 1 in compound (1) has the formula CH group) can be obtained.
  • R 10 of the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkyl group which may have a substituent
  • the compound of the present invention (1B ) (Compound (1) wherein X 1 is a compound of the formula CI-I).
  • the obtained compound when desired to be converted to an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step may be carried out in a different order if appropriate. 0 0 5 2
  • a method for producing the compound (1) of the present invention by subjecting the resulting compound to a Michael addition reaction and removing the protecting group of the resulting compound as desired.
  • a method for producing the compound (100) of the present invention by subjecting the compound (200) to the same reaction as described above.
  • R31, R32, R40, X1 and n and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and R32a are as defined above. I agree.
  • Zl, Z2, Z3 and Z4 are groups suitable for obtaining the desired R40. The substituents present on Zl, Z2, Z3 and Z4 may be protected.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as propanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, phenolic honolems, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, methylenglycone resin methinoleate, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphate tria Examples thereof include amides such as mid, N-methylpyrrolidone, and aromatic hydrocarbons
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 130 to 150 ° C, preferably from 0 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours, and preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (1) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the hydrogenation described above during the method A To obtain a compound (1) of the present invention or a compound (1B) of the present invention (compound (1), wherein R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group which may have a corresponding substituent.
  • X 1 is a compound of the formula CH.
  • the compound (1B) of the present invention compound Wherein X 1 in (1) is a compound of the formula CH.
  • the obtained compound is desired to be converted to an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step may be carried out in a different order if appropriate.
  • method E the compound (2) is reacted with the isocyanate compound (7) or the substituted aminocarboxylide compound (7) in an inert solvent in the presence or absence of a base, and the resulting compound is reacted.
  • the method for producing the compound (1) of the present invention by removing the protecting group as desired, or by subjecting the compound (200) to the same reaction as described above to obtain the compound (100) of the present invention It is a method of manufacturing.
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1 and n and R10a, R20a, R21a, R22a , R23a, R30a, R31a and R32a are as defined above.
  • A3, A4 and A5 are groups suitable for obtaining a desired R40. The substituents on A3, A4 and A5 may be protected.
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step. Specifically, chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloromethane are used.
  • Methane halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as benzene, getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethy Ethers such as oleether can be mentioned, preferably dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product.
  • DBU noner 5-ene
  • DBU 1-Jazabisik mouth
  • DAB CO 1,
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 170 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents, and reaction temperature, but is usually 1 to
  • the compound (1) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the hydrogen described above in the method A may be used.
  • the compound (1) of the present invention or the compound (IB) of the present invention (compound (1), wherein R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent. ))
  • X 1 is a compound of the formula CH.
  • R 1 ⁇ of the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkyl group which may have a substituent
  • the compound (1B) ( X 1 in compound (1) can be obtained.
  • the obtained compound is desired to be converted to an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step may be carried out in a different order if appropriate.
  • Method F is performed in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst or copper catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of additives, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere. Then, the compound (8) and the compound (9) are reacted (Amination or Amidation), and the protective group of the obtained compound is optionally removed, whereby the compound (1A) (the above-mentioned formula (1A) 1) wherein X 1 is a nitrogen atom compound).
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40 and n and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a And R 3 2.a are as defined above.
  • W la represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction of this step.
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, and Amides such as xamethynolenic triamide, N-methylpyrrolidone, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene and mesitylene, getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoaminophenol, diethylene glycol, glycerin, octanol Examples thereof include alcohols such as cyclohexanol, nitriles such as acetonitrile and isobut
  • the palladium (0) catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • Power such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bis (tri-t-butylphosphine) palladium, palladium black, etc.
  • palladium (0) formed in a reaction system by a combination of various palladium complexes serving as the following palladium (0) precursors and various ligands shown below ) It is a catalyst.
  • the various palladium complexes that serve as the palladium (0) precursor, as long as the desired compound can be obtained and an inseparable by-product is not generated.
  • the desired compound can be obtained and an inseparable by-product is not generated.
  • the ligand is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • the compound is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product.
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include lithium fluoride and fluoride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 110 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as hexamethylphosphoric triamide, hexamethylinopyrrolidone, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, mesitylene, and nitrobenzene, getyl ether, diisopropyl pill ether, tetrahydrofuran, dioxane, dime Ethers such as tokishetan, dethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol
  • ⁇ - propanol isopropanol, ⁇ - ptanol, isobutanol, t Alcohols such as butanol, isomyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, hexanol hexanol and methyl sorb, or a mixture of these solvents, preferably isopropanol,
  • the copper catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • copper (powder), Copper chloride (1), copper chloride (11), copper iodide (1), copper oxide (1), copper oxide (II), copper acetate (11), copper sulfate (II) pentahydrate copper Examples include acetyl acetonate (11), copper thiocyanate (I), and the like, preferably copper (powder) and copper chloride (I).
  • the ligand is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • ethylene glycol, diethylene glycolose, Cresol, 2,6-dimethynolephenol, 1-naphthol, 21-naphthol, ethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, diisopropylamine and the like can be mentioned. Ethylenediamine.
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • sodium t-butoxide, potassium Inorganic bases such as potassium t-butoxide, tripotassium phosphate, trisodium phosphate, cesium carbonate, carbonated carbonate, sodium carbonate, sodium hydride or organic bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide Preferred are potassium carbonate and tripotassium phosphate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 0 to 250 ° C, preferably from 80 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • Inert reaction When the reaction is carried out in a body atmosphere, there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction of this step, but specific examples include a / gon or nitrogen gas.
  • references supplementing the above method include, but are not limited to, L. Buchwald et al., Org. Lett. (2002), 4, 581.
  • the compound (1A) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1A) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • Method G comprises reacting compound (8) with compound (10) in an inert solvent, in the presence of a copper catalyst, in the presence of a base, in the presence or absence of oxygen, to form a protective group on the resulting compound.
  • This is a method for producing a compound (1A) of the present invention (a compound in which X 1 in the above formula (1) is a nitrogen atom) by removing the compound as desired.
  • Mla is a group represented by the formula —B (OH) 2 .
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as hexamethylphosphoric triamide, N-methinolepyrrolidone, chlorophonolem, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, and aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as getyl ether, diisopropyl ether ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether, or a mixture of these solvents.
  • halogenated hydrocarbons particularly, dichloromethan ).
  • the copper catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate inseparable by-products. Specifically, copper acetate (11) And copper acetate (1), copper trifluoromethanesulfonate (I1), copper isobutylate (II), and the like, and preferably copper acetate (II).
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include trieti / reamine, pyridine, 2 And organic bases such as 1,6-altidine, N-methyl'monoleforin, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene, preferably triethylamine or pyridine.
  • the additive used for promoting the reaction is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • Molecular sieve, pyridine-N-oxide, or 2,2,6,6-tetramethylpyridinoxy can be mentioned, and preferably, molecular sieve (especially 4A) '.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 0 to 80 ° C, preferably from 10 to 50 ° C. ,
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 100 hours, preferably 24 to 48 hours.
  • the compound (1A) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1A) is a 5- to 10-membered cyclized alkenyl group which may have a substituent
  • the above-mentioned hydrogenation is carried out during the method A.
  • R 10 is a 5-1 • membered cycloalkyl group optionally having a corresponding substituent, to obtain the compound (1A) of the present invention.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the step of the above-mentioned hydrogenated kamitsu can be carried out, if appropriate, by changing the order.
  • Method H can be carried out in an inert solvent or in the absence of a solvent, in an atmosphere of an inert gas or in an atmosphere, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, or in the presence or absence of an additive.
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n and W1 and R10a, R20a, R21a , R22a, R23a, R30a, R31a, R32a and R40a are as defined above.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step. Specifically, methanol, ethanol, and n-propanol are used. , Isoprono ,. Nore, n-butano, isobutano
  • T-butanol isoamino phenol, diol, glycerin, octanol, alcohol, hexane, alcohol, methyl sorb, benzene, benzene, 1,2-dichlorobenzene, Aromatic hydrocarbons such as tosoleene, xylene, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexametinolelate triamido And amides such as N-methylpyrrolidone.
  • Aromatic hydrocarbons such as tosoleene, xylene, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide
  • a microwave reaction apparatus can be used, or the reaction can be performed using an alumina-silica gel as a carrier.
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product. Specifically, triethylamine, pyridine and diisopropyl ester are used. Organic bases such as tilamine, 4-dimethylaminopyridine, DBU and DABCO or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate can be mentioned.
  • the desired compound can be obtained.
  • alkali metal iodides such as sodium iodide and potassium iodide can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and reagent, but is usually from 0 to 270 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 100 hours.
  • the compound (1A) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1A) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n and W1a and R20a, R21a, R22a, R23a , R30a, R31a, R32a and R40a are as defined above.
  • R 10b represents a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent, and the substituent may be protected. It has the same meaning as the substituent defined for "a good 5- to 10-membered cycloalkyl group".
  • Mlb represents two groups of the formula B (OE 10c ) or three groups of the formula Sn (E 10b ) (wherein, E 10c is a C 16 alkyl group or two substituted together with a methyl group Represents an optionally substituted C 2-3 alkylene group, and E 1Db represents a C 1-6 alkyl group. This method differs depending on Mlb .
  • This method is carried out in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst, in the presence of a base, in the presence or absence of a carohydrate, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere, and in the presence of a compound (13) And the compound (14) are reacted with each other to remove a protecting group of the resulting compound as required, thereby producing a compound (1A) of the present invention (a compound in which XI in the above formula (1) is a nitrogen atom). Or a method for producing compound (100) of the present invention by subjecting compound (190) to a reaction similar to the above.
  • amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphate triamide, N-methylpyrrolidone, tonolene, and benzene
  • Aromatic hydrocarbons such as xylene, mesitylene, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol ⁇ "dimethyl ether, methanol, ethanol, n- propanoic acid Alcohols such as alcohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb Examples thereof include nitriles such as
  • the palladium (0) catalyst used it is possible to obtain the target compound and does not generate inseparable by-products
  • the various palladium complexes serving as the palladium (0) precursor are not particularly limited as long as they can obtain the target compound and do not generate inseparable by-products.
  • the ligand there is no particular limitation on the ligand as long as it can obtain the target compound and does not produce inseparable by-products.
  • Triphenyl olenophosphine tri-t-butyl phosphine, tri- (4-methylphenyl-phosphine) phosphine, 2- (g-t-pentinolephosphine) bipheninole, 2- (dicyclohexyl / lephosphino) bife Binore, tricyclohexynolephosphine, 1,
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include potassium phosphate and phosphoric acid. Tri sodium, cesium carbonate, carbonated lime, sodium carbonate
  • Inorganic bases such as cesium bicarbonate, hydrogen bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate, barium hydroxide, potassium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium ethoxide, sodium-t-topoxide, Metal alkoxides such as acetic acid; sodium acetate; alkali metal acetates such as potassium acetate; and organic bases such as triethylamine.
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include lithium chloride and sodium chloride. , Lithium bromide, sodium bromide, tetrabutylammonium bromide and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and reagent, but is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • an inert gas there is no particular limitation as long as the reaction in this step is not hindered. Specifically, argon or nitrogen gas is used.
  • references that complement the above method include Tetrahedron of SP Stanforth. (1998), 54, 263. and Miyaura, A. Suzuki CO Chera. Rev. (1995), 95, 2457, but are not limited thereto. .
  • This method comprises the steps of reacting compound (13) with compound (1) in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst, in the presence or absence of additives, in an inert gas atmosphere or in a non-atmosphere. 4) to remove the protecting group of the resulting compound as desired, thereby producing a compound (1A) of the present invention (a compound in which X 1 in the above formula (1) is a nitrogen atom). Or a method for producing compound (100) of the present invention by subjecting compound (190) to the same reaction as described above.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction of this step.
  • the palladium (0) catalyst to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product. Specifically, tetrakis (trif) Enylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bi (tri-t-butylphosphine) palladium, palladium black, etc., or the palladium (0) precursor shown below Is a palladium (0) catalyst generated in a reaction system by a combination of various palladium complexes and various ligands shown below.
  • the various palladium complexes serving as the palladium (0) precursor are not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and do not generate inseparable by-products.
  • the ligand is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • Triphenylphosphine tri-t-butylphosphine, tri (4-methinolephenyl) phosphine, 2— ( -T-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, tricyclohexynolephosphine, tree 2-furinolephosphine, 1,1, -bis (diphenylinolephosphino) Sen, G-butynolephosphonidum trafluoropolate, triphenylenylarsine and the like.
  • the additive sigma used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate inseparable by-products.
  • cesium fluoride examples thereof include potassium fusidani, lithium chloride, lithium bromide, sodium bromide, tetrabutyl fluoride / leammonium fluoride, copper iodide, copper oxide, and zinc chloride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 110 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • references supplementing the above method include Tetrahedron of S. P. Stanforth.
  • the compound (1A) of the present invention and the compound (.100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1A) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the method described above in Method A is used.
  • R 10 of the obtained compound (100) may have a substituent.
  • compound (1B) of the present invention (compound of formula (1) in which XI is a CH group) can be obtained by hydrogenation.
  • the obtained compound is desired to be converted to an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step may be carried out in a different order if appropriate.
  • the M method uses an inert gas atmosphere in the presence of a palladium (0) catalyst in inert mixed Ij.
  • Compound (16) with boron metal reagent (15) or tin metal reagent (15) under or without atmosphere, in the presence or absence of base, in the presence or absence of additives By reacting (Suzuki reaction or Stille reaction), the protecting group of the resulting compound is optionally removed, whereby the compound (1A) of the present invention (compound where XI in the above formula (1) is a nitrogen atom) is obtained.
  • This is a method for producing the compound (100) of the present invention by subjecting the compound (180) to the same reaction as described above.
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n and W1a and R20a, R21a, R22a, R23 a, R30a, R31a, R32a and R40a are as defined above.
  • R 10 b is as defined above.
  • Ml formula: B (OE 10 a) 2 group, or the formula S n (E 10b) shows a 3 group (wherein, E 1QA is hydrogen atom, C 1 one 6 alkyl group or two together such connection, A C 2-3 alkylene group which may be substituted with a methyl group, and E 1 () b represents a C 1-6 alkyl group).
  • This method can be performed according to the above-mentioned K method.
  • the compound (1A) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1A) and the obtained compound (100) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the method A By the above-mentioned hydrogenation, the compound (1A) of the present invention or the compound of the present invention, wherein R 10 is a 5- to 10-membered cycloanolealkyl group optionally having a corresponding substituent.
  • 1 B) (Compound (1) wherein X 1 is a compound of the formula CH group) can be obtained. Further, R 10 of compound (100) obtained may have a substituent.
  • the compound of the present invention is obtained by hydrogenation. 4019795
  • (IB) (a compound in which X 1 in compound (1) has the formula CH group) can be obtained. Further, when the obtained compound is desired to be converted to an acid salt, it can be carried out according to a conventional method. In addition, the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step may be carried out in a different order if appropriate.
  • a compound (17) is reacted with a halogenating reagent in an inert solvent in the presence or absence of a carohydrate, in the presence or absence of an inert gas, and R 10a is bonded.
  • This is a method for producing the compound (1) of the present invention by obtaining a compound having a halogenated benzene ring (N-111 step) and optionally removing the protecting group of the obtained compound.
  • R32a and R4Oa are as defined above.
  • at least one of R 20b, R 2 lb, R 22b and R 23b is a hydrogen atom, and the rest represent groups corresponding to R 20a, R21a, R22a and R23a, respectively. .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and inhibits the reaction in this step. Specifically, methanol, ethanol, n-propanol, Isoproponolol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoaminoethanol, diethylene glycolone, glycerin, liquoranophenol, cyclohexanol ', methylcellonolace
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, ethers, such as dioxane, dimethoxetane, diethyleneglyconoresimetinoleatenole, chlorophonolem, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether, formamide, dimethylformamide, dimethylacetate Amides, amides such as hexamethylphosphoric triamide, and organic acids such as acetic acid can be mentioned, and preferred are alcohols (particularly methanol).
  • the halogenating reagent to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product ′.
  • Examples of the additive used include acetates of alkali metals such as sodium acetate and potassium acetate, and preferably, sodium acetate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 20 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually from 0.25 to 48 hours, preferably from 12 to 24 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the halogen introduced by introducing the hydrogenation described above is used.
  • the compound of the present invention, wherein R 10 is a 5- to 10-negative cycloalkyl group, wherein R 10 may have a corresponding substituent, by changing and carrying out reaction conditions in which atoms remain unreduced. Can be obtained.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • the halogen compound obtained in the N-1-1 process is converted into a compound having a desired substituent in the presence of a transition metal catalyst, and the protecting group of the obtained compound is optionally removed by a method described later. This is a step for producing the compound (1) of the present invention.
  • the aryl halide compound obtained in the N-111 step is capable of forming a desired substituent in the presence of a transition metal such as palladium, copper, nickel, zinc, or zirconium, or a catalyst comprising a combination of such a metal and a ligand. Or a compound capable of introducing Various cross-coupling reactions can be performed with the reactive derivative.
  • the bond formation reaction modes are carbon atom-carbon atom bond formation reaction and carbon atom-nitrogen atom bond formation reaction.
  • reaction when morpholine is to be introduced as a substituent in a carbon-nitrogen atom bond formation reaction, the reaction can be performed as follows.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as dioxane, dimethoxetane and tetrahydrofuran, and amides such as dimethylformamide, and preferably xylene.
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not generate an inseparable by-product, but a palladium catalyst such as palladium acetate (II) And potassium t-butoxide and sodium t-butoxide, bases such as cesium carbonate, and 2,2,1-bis (diphenylphosphino) 1-1,1′-binaphthy / re, tri-t-butylphosphonium tetrafluoate Phosphines such as roborate can be appropriately selected. It is a harmony of palladium (II) acetate, sodium t-butoxide and tri-t-buty-phosphoniumtetrafluoroborate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually 50 to 200 ° C, preferably 70 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 can be obtained by hydrogenation described above during Method A.
  • Compound (1) of the present invention in which 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a corresponding substituent can be obtained.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • the compound (18) is reacted with a trifluoromethanesulfonylating agent in an inert solvent to obtain a compound in which the phenolic hydroxyl group is trifluorosulfonated with methanesulfonylation (P-11 step 1).
  • the method for producing the compound (1) of the present invention by removing the protecting group of the compound to be obtained as required, or the method for preparing the phenyl triflate compound according to (? _1-1) above Reacts with a compound capable of introducing a substituent of formula (1) or a reactive derivative thereof (P-1-2 step),
  • This is a method for producing the compound (1) of the present invention by removing the compound as desired.
  • This method can be carried out when a phenolic hydroxyl group is present on the benzene ring to which R10a is bonded.
  • R31, R32, R40, n and X1 and R10a, R30a, R31a, R32a and R40a are as defined above.
  • one of R 20 c, R 2 lc, R 22 c and R 23 c is a phenolic hydroxyl group, and the rest correspond to R 20 a, R 21 a, R 22 a and R 23 a, respectively. ⁇ indicating the base
  • This step can be performed according to the sulfonylation method described in the above-mentioned method (1) or (2).
  • Compound (1) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • Compound (1) of the present invention wherein R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent, can be obtained.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a standard method.
  • the step of producing the salt and the above-mentioned step of hydrogenation can be carried out by changing the order, if appropriate.
  • P-1-1 The trifluoromethanesulfonyloxy group of the compound obtained in one step This is a step of converting into a desired substituent.
  • This step can be performed according to the above-mentioned N-1-2 method.
  • References that further complement this method include, but are not limited to, Kurt Ritter; Synthesis, (1993), 735.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 can be obtained by hydrogenation described above during Method A.
  • Compound (1) of the present invention wherein 10 is a 5-1 O-membered cycloalkyl group optionally having a corresponding substituent can be obtained.
  • the reaction can be performed according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • a compound (19) is reacted with compound (20) in an inert solvent, in the presence of a reducing agent, in the presence or absence of an acid, and in the presence of an additive, and the protecting group of the compound obtained is obtained.
  • This is a method for producing a compound (1A) of the present invention (a compound in which X 1 in the above formula (1) is a nitrogen atom) by removing the compound as required.
  • R 10, R 20, R 2 1, R 22, R 23, R 30, R31, R 32, R40, n and W 1 and R 10 a, R 20 a s R 2 1 a R22a, R23a and R40a are as defined above. Also, E 1
  • This method can be performed according to the above-mentioned method C.
  • the compound (1A) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1A) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a substituent
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • the compound (21) is reacted with a base in an inert solvent to remove the protecting group of the resulting compound, if desired.
  • R 10, R20, R 21 , R 22, R23, R 30, R 3 1, R 32, R40, n and Wl and R 1 0 a, R 20 a s R 2 1 a, R 22 a R23a and R40a are as defined above.
  • E4, E5 and E6 are the desired equations
  • This method can be performed according to the above-mentioned Method A.
  • the compound (1A) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described below.
  • R 10 of the obtained compound (1A) is a 5- to 10-membered cyclized alkenyl group which may have a substituent
  • the above-mentioned hydrogenation is carried out during the method A.
  • R 10 is a 5- to 10-membered cycloalkyl group optionally having a corresponding substituent, to obtain the compound (1A) of the present invention.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • the method S is carried out by reacting the compound (22) with the compound (9) in an inert solvent with a palladium (0) catalyst, followed by hydrogenation to remove the protecting group of the resulting compound as desired.
  • a method for producing the compound (IB) of the invention (compound wherein X 1 in the above formula (1) is a formula CH group) (Method S-1), or alternatively, compound (22) and compound ( 9) to remove the protecting group of the resulting compound if desired.
  • To produce the compound (100) of the present invention (Method S-2), and if necessary, hydrogenation to lead to the compound (1B) of the present invention (Method S-3) ).
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, Wla and Mlb and R10a, R20a, R21a, R 22a, R23a, R30a, R3la, R32a and R40a are as defined above.
  • This method can be performed according to the above-mentioned hydrogenation reaction during the above-mentioned method K and then the method A.
  • the compound (1B) of the present invention and the compound (10 O) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • the obtained compound is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a standard method.
  • the step of producing the salt and the step of hydrogenating the compound (22) after reacting the compound (22) with the compound (9) can be carried out in a different order, if appropriate.
  • compound (24) is reacted with compound (25) in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst, followed by hydrogenation to remove a protecting group of the obtained compound as desired.
  • This is a method for producing the compound (1) of the present invention (compound in which XI in the above formula (1) is a CH group) (method 1-1) or a compound similar to the above method. Reaction of (24) with compound (25), protection of the resulting compound The compound (100) of the present invention is produced by removing the group as required (method T-2), and if necessary, hydrogenation is carried out to obtain the compound (1B) of the present invention (T13). Law).
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, Wla and M1 and R10b, R20a, R21 a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a and R40a are as defined above.
  • This method can be carried out according to the above-mentioned hydrogenation reaction during the above-mentioned method K and then method A.
  • the compound (1B) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained above by the method described later.
  • the obtained compound When the obtained compound is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a standard method.
  • the step of producing a salt and the step of hydrogenating the compound (24) after the compound (24) is reversed may be carried out in a different order, if appropriate.
  • Method U is based on compound (26) and compound (27) (in other words, lithium Reacting with the reagent or Grignard reagent) to obtain the adduct (170) (step 17_1-1), and then reducing the benzylic hydroxyl group of the obtained adduct compound (170) by (U-1— 2)) and further removing the protecting group as desired to obtain a compound (1B) of the present invention (a compound in which X 1 in the above formula (1) is a formula CH group).
  • the adduct (170) is obtained by reacting in the same manner as in the above method (U-1-1), and the hydroxyl group of the compound (170) is dehydrated in the presence or absence of an acid. (U-11 step) and a method for producing the compound (100) of the present invention by further removing a protecting group as required.
  • M2 is a lithium or magnesium halide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxetane and diethylene glycol dimethyl ether can be mentioned, and preferred is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually ⁇ 80 to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.25 to 6 hours.
  • This step can be carried out by a reduction method carried out according to the hydrogenation method described in the above-mentioned Method A, or by a reduction method using trianolequinolesylinohydride described below.
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • the solvent used in the reduction reaction with trianolequinolesilyl hydride is specifically mentioned.
  • haptic hydrocarbons particularly dichloromethane
  • octaform dichloromethane
  • dichloromethane 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride.
  • the reducing agent to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not produce an inseparable by-product, and specific examples thereof include triethylsilyl hydride and triethylsilyl hydride.
  • Triethylsilyl hydrides such as isopropylsilyl hydride can be mentioned, and preferred is triethynolesilyl hydride.
  • the additive to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include triflouroacetic acid.
  • Examples include Lewis acids such as halo-substituted acetic acids and boron trifluoride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 70 to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • Preferred are tetrahydrofuran and toluene. Methane, dichloromethane, chlorophonolem, and water.
  • the acid additive to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not produce an inseparable by-product.
  • trifluoroacetic acid is used. Examples thereof include halo-substituted acetic acids, Lewis acids such as boron trifluoride, organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 80 to 180 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually from 0.25 to 24 hours.
  • the compound (1B) of the present invention and the compound (100) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1B) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the compound (1 B) of the present invention, in which R 10 is a 5-membered cycloalkyl group which may have a corresponding substituent can be obtained.
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method.
  • the step of producing the salt and the above-described hydrogenation step can be carried out in a different order if appropriate.
  • the compound (53) is reacted with the compound (150) (that is, a lithium reagent or a Grignard reagent) in an inert solvent to obtain an adduct (140) (V-11) Step), and then reducing or dehydrating, if necessary, the benzylic hydroxyl group of the resulting adduct compound (140) (step V-1-2), and, if necessary, removing the protecting group if necessary.
  • the compound (150) that is, a lithium reagent or a Grignard reagent
  • R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1 and n and R10a, R20a, R21a, R22 a, R 23a, R 30a, R 31a and R 32a are as defined above.
  • M2 is a lithium or magnesium halide.
  • R 200 has the same meaning as the substituents contained in the aforementioned substituent group A1, or is a group in which the substituent on these substituents is protected.
  • u is an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • k is an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • PR40a has the same meaning as R40a described above, or is an amino-protecting group (preferably a t-butoxycarbonyl group or a benzyl group).
  • This method can be carried out according to the hydrogenation reaction described in the above-mentioned Method U and subsequently in Method A.
  • the compound (1) and the compound (2) of the present invention can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by a method described later.
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • R 10 of the obtained compound (1) is a 5- to 10-membered cycloalkenyl group which may have a substituent
  • the obtained compound when it is to be converted into an acid salt, it can be carried out according to a conventional method. It should be noted that the step of producing the salt and the step of hydrogenation described above, if appropriate, The order can be changed.
  • the protecting group for the amino group is an optionally substituted silyl group such as, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, or t-butyldiphenylsilyl
  • the fluorinated group is usually fluorinated. It is removed by treatment with compounds that produce fluorine anions, such as tetrabutylammonium, hydrofluoric acid, hydropyridine monopyridine, and potassium fluoride.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycolone resin methinolate ether. Such ethers are preferred.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually the reaction temperature is 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 10 hours to 18 hours.
  • the protecting group of the amino group is an optionally substituted aliphatic acyl group, an optionally substituted aromatic acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group which forms a Schiff base. Can be removed by treating with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid generally used for removing the protecting group for the amino group.
  • the acid include hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, An inorganic acid such as phosphoric acid or nitric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base usually used for removing the protecting group for the amino group.
  • lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate are used.
  • Alkali metal carbonates such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; lithium metal oxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide Metal alkoxides; or ammonia such as aqueous ammonia or concentrated ammonia-methanol.
  • Solvents used in the above reaction include, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoaminophenol, diethylene glycol, Alcohols such as glycerin, octananol, silk hexanol, and methylcelloso / lev; ethers such as ethynoleate, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethinoleether; water; It is a mixed solvent with a solvent, and is preferably an alcohol (most preferably, ethanol).
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction temperature is usually from 0 ° C to 150 ° C And the reaction time is 1 hour to 10 hours.
  • the protecting group for an amino group is an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group
  • the protecting group is usually brought into contact with a reducing agent in an inert solvent (preferably, For this purpose, a method of removing by catalytic reduction at room temperature under a catalyst or a method of removing using an oxidizing agent is preferable.
  • the inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and getyl carbonate Esters such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethyleneglyconoresimetinoleatel; methanol, ethanol, n-propanol, isoprono.
  • Alcohols such as ethanol, acetic acid, organic solvents such as acetic acid, such as phenol, phenol, phenol, glycerol, glycerol, cyclohexanol, methyl-butanol, n-butanol, isobutanol, isobutanol, t-butanol, diisoamyl alcohol, diethylene glycolone Acid; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably alcohols, ethers, organic acids or water (most preferably, alcohols or organic acids).
  • acetic acid such as phenol, phenol, phenol, glycerol, glycerol, cyclohexanol, methyl-butanol, n-butanol, isobutanol, isobutanol, t-butanol, diisoamyl alcohol, diethylene glycolone Acid
  • water or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably alcohols
  • the catalyst used for removal by catalytic reduction is preferably palladium monocarbon, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, trifininole phosphine rhodium monochloride, or palladium monosulfate.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is from 5 minutes to 72 hours. .
  • the inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • organic solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachlorosilane; nitriles such as acetonitrile; dimethyl ether; diisopropyl ether; and tetrahydrofuran.
  • Amides such as dioxane, dimethoxetane, diethyleneglycol / resinmethinol ether; ketones such as acetone; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide.
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, preferably halogenated hydrocarbons, ethers or sulfoxides (most preferably halogenated hydrocarbons or sulfoxides).
  • the oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the amino group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium sulfate, or the like. It is umnailitate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyanor p-benzoquinone (D.DQ).
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, solvent, etc., but usually
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 150 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the protecting group of the amino group is an aralkyl group which may be substituted
  • the protecting group can be removed using an acid or a base.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for removing the aralkyl group which may be substituted, which is a protecting group for the amino group.
  • the acid include hydrochloric acid and bromide.
  • Inorganic acids such as hydrogen acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanosulfonic acid,-like toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, triflic acid, trifluoromethanesulfonic acid Blenstead acids, such as organic acids; Lewis acids, such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, and boronantripromide; or acidic ion exchange resins, preferably inorganic acids or organic acids ( Most preferably, hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid).
  • the base used for the above reaction is not particularly limited as long as it is a base used for removing a substituted or unsubstituted aralkyl group which is a protecting group for the amino group.
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, and potassium carbonate;
  • Al metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, and potassium hydroxide metal alkoxides such as t-butoxide; or ammonia such as ammonia water and concentrated ammonia-methanol.
  • the inert solvent used in the first-stage reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • hexane, heptane, lignin, petroleum ether Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; methyl acetate; Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol , N-butanol, isobutanol, t-butanol,
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent, and the like, but is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point (preferably from 0 ° C. to 100 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 2 hours).
  • the protecting group of the above is an alkenyloxycarbonyl group which may be substituted
  • the protecting group of the amino group is usually the above-mentioned aliphatic acyl group which may be substituted, optionally substituted, aromatic acyl group.
  • the group is removed by treating with an acid or a base in the same manner as in the removal reaction when the group is a substituted or substituted methylene group which forms a Schiff base.
  • the method of removing with palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is simple and can be carried out with few side reactions.
  • the protecting group for the amino group is an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted or a sulfonyl group which may be substituted
  • the protecting group for the amino group is usually the above-mentioned aliphatic acryl group, It is carried out by treating with an acid or a base in the same manner as in the removal reaction for an aromatic acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an optionally substituted silyl group such as, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilinole, or t-butyldiphenylsilyl
  • tetrabutylammonium fluoride is usually used.
  • hydrofluoric acid such as hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine or hydrofluoric acid, or hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or perchloric acid, phosphoric acid It can be removed by treating with an inorganic acid or an organic acid such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • an inorganic acid or an organic acid such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • reaction when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction, but is preferably dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, or diethylene glycolone. Diethynole, ethenoles such as ethereol; acetonitrile, nitriles such as isobutyronitrile; organic acids such as acetic acid; water; or a mixed solvent of the above solvents.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent, etc., but usually, the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 50 ° C). And the reaction time is 1 hour to 24 hours.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in an inert solvent (preferably , Catalytic reduction at room temperature in the presence of a catalyst)
  • a reducing agent inert solvent (preferably , Catalytic reduction at room temperature in the presence of a catalyst)
  • an inert solvent preferably , Catalytic reduction at room temperature in the presence of a catalyst
  • the inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene
  • Esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • the catalyst used for removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is used for removing the protecting group for a hydroxyl group by catalytic reduction.
  • Examples thereof include palladium carbon, palladium black, and Raney nickel.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent, etc., but usually, the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 70 ° C). And the reaction time is 5 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent, for example, ketones such as acetone; methylene chloride Haloke 'like chloroform, carbon tetrachloride Hydrocarbons; nitriles such as acetonitrile; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; amides such as methylformamide, dimethylase1, amide, and hexamethylphosphate triamide Or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • ketones such as acetone
  • methylene chloride Haloke 'like chloroform carbon tetrachloride Hydrocarbons
  • nitriles such as acetonitrile
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • amides such as methylformamide, di
  • the oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the hydroxyl group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, or ammonia.
  • Islamum nate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyanor p-benzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. It is.
  • alkali metals such as lithium metal and sodium metal
  • alkylsilyl halide such as sodium aluminum chloride iodide or trimethylsilyl iodide in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride. Nitrinoles such as acetonitrile; or a mixed solvent of the above solvents. '
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the inert solvent and the like, but usually the reaction temperature is from 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is from 5 minutes to 72 hours.
  • the protecting group for a hydroxyl group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyl group, it is removed by treatment with a base in an inert solvent.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base used for removing the protecting group for the hydroxyl group.
  • the base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide Metal alkoxides, such as toxide, sodium ethoxide, potassium hydroxide; or ammonia, such as aqueous ammonia and concentrated ammonia and methanol.
  • Coxides or ammonia most preferably alkali metal hydroxides or metals Alkoxides).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is one used in a usual hydrolysis reaction.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycolone dimethinoleate; methanol, ethanol, ethanol, n-pro / cno, isopro / ⁇ 0 , n-butanol
  • alcohols such as isobutanol, t-ptanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb, water; and mixed solvents of the above solvents.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the base used, the inert solvent, and the like, but the reaction temperature is usually from 120 ° C to 150 ° C to suppress side reactions.
  • the reaction time is from 1 hour to 10 hours.
  • alkoxymethyl group which may be substituted an alkylthiomethyl group which may be substituted, a tetrahydrovinylyl group, a tetrahydrothiopyranyl group
  • ethyl group such as a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofural group or a 1-ethoxyethyl group
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for removing the protecting group of the hydroxyl group, and examples thereof include those usually used as Prensted acid or Lewis acid.
  • Hydrogen chloride; inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; or brenstead acids such as organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid: boron trifluoride.
  • a Lewis acid, and a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 5 OW can also be used.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophonolem, carbon tetrachloride, dichloroethane, dichlorobenzene, and dichlorobenzene; ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate Esters such as acetyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycolone resin methino
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, acid used, inert solvent, etc.
  • the reaction temperature is from 110 ° C. to 200 ° C. (preferably from 0 ° C. to 150 ° C.), and the reaction time is from 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkenyloxycarbonyl group which may be substituted or a sulfonyl group which may be substituted
  • the protecting group for the hydroxyl group is usually substituted as described above, Group, may be substituted! This can be achieved by treating with a base in the same manner as in the removal reaction in the case of /, an aromatic acyl group or an optionally substituted alkoxycarbonyl group.
  • aryloxycarbonyl group use is preferably made of palladium, triphenylphosphine, or bis (methinolespheninolephosphine) (1,5-cyclooctadiene) iridium (I) hexafluorophosphate.
  • the method of removal is simple and can be carried out with few side reactions.
  • the protecting group of the carboxyl group is a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkyl group, a silyl group which may be substituted, or when the carboxyl group is converted to an orthoester for protection, Alternatively, remove by treating with a base.
  • the method or the method of removing with an enzyme is preferred.
  • the acid used for the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for removing the protecting group for the carboxyl group, and is, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base used for removing the protecting group for the carboxyl group.
  • alkali metal such as sodium carbonate and carbon dioxide Carbonates
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • concentrated ammonia in methanol preferably sodium hydroxide.
  • isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the enzyme used in the above reaction is used to remove the carboxyl protecting group.
  • the enzyme is used, for example, various lipases or various esterases. .
  • Solvents used in the above reaction include, for example, water or anololecols such as methanol, ethanol and n-propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixture of the above organic solvent and water Solvent, preferably alcohols
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the solvent, the reagent used, and the like, and are not particularly limited.To suppress a side reaction, the reaction temperature is usually 0 ° C. to 220 ° C. The reaction time is from 30 minutes to 10 hours.
  • the protecting group for the carboxyl group is an optionally substituted aralkyl group or halogeno lower alkyl group, it is usually removed by reduction in a solvent.
  • the reduction method when the protecting group of the carboxyl group is a halogeno lower alkyl group, a method by chemical reduction such as zinc monoacetic acid is preferable, and when the protecting group is a aralkyl group even if it is substituted, It is carried out by a catalytic reduction method using a catalyst such as palladium-carbon, platinum, or a chemical reduction method using an alkali metal sulfide such as potassium sulfide or sodium sulfide.
  • a catalytic reduction method using a catalyst such as palladium-carbon, platinum, or a chemical reduction method using an alkali metal sulfide such as potassium sulfide or sodium sulfide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; fatty acids such as acetic acid; A mixed solvent of a solvent and water is preferred.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the solvent, the reduction method and the like, but usually the reaction temperature is from 0 ° C. to around room temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 12 hours.
  • alcohols such as methanol, isopropanol, or diethylene glycol
  • cyclic or acyclic rings formed with thiols such as methanethiol, ethanethiol, or propanedithiol
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for reconverting a cyclic or acyclic ketal converted for the purpose of protecting the carbonyl group into a carbonyl group.
  • Inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethane
  • a Lewis acid such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide; or an acidic ion exchange resin.
  • Inorganic or organic acids (most preferably hydrochloric acid or!)-Toluenesulfonic acid).
  • the inert solvent used in the first-stage reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. s; benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene; black hole Holm, dichloromethane, 1, 2 - Jikuroroetan, four halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; methyl acetate, acetic Echiru, propyl acetate Esters such as butyl and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and n-ptanol Nore,
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent, and the like, but is usually from 120 ° C to the boiling point (preferably from 0 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 10 minutes to 24 hours).
  • a method of removing it using a substance such as Raney nickel or silver nitrate is particularly convenient.
  • diols For protection of diols, for example, when converted to a cyclic ketal formed using formalin or acetone, it can be converted back to diols using an acid.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for reconverting a cyclic or acyclic ketal converted for the purpose of protecting the diol into a diol.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • a prested acid such as an organic acid, such as: a Lewis acid, such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, or boron tribromide; or an acidic ion exchange resin, preferably an inorganic acid.
  • an organic acid most preferably hydrochloric acid or p -t
  • the inert solvent used in the first-stage reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; Methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate and acetic acid Esters such as butyl and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n- Propanol, isopropanol, n-butanol, is
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent, and the like, but is usually from 120 ° C to the boiling point (preferably from 0 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 10 minutes to 24 hours).
  • the removal of the amino, hydroxyl, carbonyl and / or hepoxyl group or the protecting group of the dione may be carried out in any order, and the desired removal reaction may be carried out sequentially.
  • the target compound in each step can be collected from the reaction mixture according to a standard method.
  • the reaction mixture can be returned to room temperature or ice-cooled, if necessary, to neutralize acids, alkalis, oxidizing agents or reducing agents as appropriate, and not mixed with water and ethyl acetate.
  • An organic solvent that does not react with the target compound is added, and the layer containing the target compound is separated.
  • a solvent that does not mix with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the target compound can be collected by drying using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent.
  • the target compound can be collected by subjecting it to electrical desalting and freeze-drying. In addition, if the entire reaction mixture is liquid, and if possible, only by distilling off other than the target compound (eg, solvent, reagent, etc.) under normal pressure or reduced pressure, the target compound can be obtained. Can be collected.
  • the target compound eg, solvent, reagent, etc.
  • the target is first filtered by a filtration method.
  • the compound is collected by filtration, the filtered target compound is washed with an appropriate organic or inorganic solvent, and dried, and the mother liquor is treated in the same manner as in the case where the entire reaction mixture is a liquid. can do.
  • the force in which only the reagent or the catalyst exists as a solid, or the case where the entire reaction mixture is a liquid, and only the reagent or the catalyst precipitates as a solid in the course of collection and If the compound is dissolved in the solution, first remove the reagent or catalyst by filtration, wash the filtered reagent or catalyst with a suitable organic or inorganic solvent, combine the resulting washing with the mother liquor, The target compound can be collected by treating the resulting mixture in the same manner as when the entire reaction mixture is liquid.
  • the reaction mixture can be used as it is in the next step without isolating the target compound.
  • a recrystallization method In order to improve the purity of the target compound collected by the above method, a recrystallization method, various types of mouth chromatography, and a distillation method can be appropriately performed.
  • the purity of the target compound can usually be improved by a recrystallization method.
  • a single solvent or a mixed solvent that does not react with the target compound can be used. Specifically, first, the target compound is dissolved in one or more solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating. Cool the resulting mixture with ice water or leave at room temperature The target compound can be crystallized from the mixture.
  • the purity of the target compound can be improved by the method of seed chromatography.
  • weakly acidic silica gels such as silica gel 60 (340-40 omesh) manufactured by Merck or BW-300 (300mesh) manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. can be used.
  • the target compound is basic and the adsorption of the above silica gels is too intense, use a propylamine-coated silica gel (200-30 Omesh) manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. it can.
  • a propylamine-coated silica gel 200-30 Omesh
  • NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nam Research Laboratory can be used.
  • the target compound is eluted with one or more solvents that do not react with the target compound, and the solvent is distilled off, whereby a target compound with improved purity can be obtained.
  • the purity of the target compound can be improved by a distillation method.
  • the target compound can be distilled off by reducing the pressure of the target compound at room temperature or under heating.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (1) and the compound (100) according to the present invention.
  • the raw material compound in the production of the compound of the present invention ⁇ the various reagents form salts, hydrates or solvates. All of them may vary depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • the solvent used also varies depending on the starting materials, reagents, and the like. Needless to say, the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material in a certain degree of birch.
  • the compound (1) and the compound (100) according to the present invention When the compound (1) and the compound (100) according to the present invention are obtained as a free form, the compound (1) and the compound (100) may always form a salt or a hydrate thereof which may be formed. Can be converted according to the law.
  • Compound (1) according to the present invention and compound (100) according to the present invention Salt of compound (1). Salt of compound (100), or hydrate and compound (100) of compound (1). When obtained as a hydrate, it can be converted into the free form of the compound (1) and the free form of the compound (100) according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers
  • various isomers obtained from the compound (1) according to the present invention and the compound (100) according to the present invention , Tautomers, etc.
  • Method A and Method V are commercially available. They can be easily produced from commercially available methods by methods well known in the art. It can also be produced by the following method.
  • the method is carried out in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst or a copper catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of additives, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere.
  • the compound (28) is reacted with the above-mentioned compound (9) (Amination or Amidation), and then the protecting group Pro1 is removed to give the compound (2A) (the above-mentioned compound (2) Wherein X 1 is a nitrogen atom.
  • Pro 1 is a protecting group for an amino group, for example, a substituted group such as trimethylsilyl, triethylsilyl, or t-butyldiphenylsilyl.
  • a substituted group such as trimethylsilyl, triethylsilyl, or t-butyldiphenylsilyl.
  • optionally substituted aliphatic groups such as silyl groups, formyl or acetyl, and substituted groups such as benzoyl; aromatic acyl groups, ethoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.
  • Optionally substituted alkoxycarbol groups substituted methylene groups forming Schiff bases, optionally substituted aryl quinolene such as benzyl, 4-methoxybenzyl, or 4-nitrobenzyl
  • Optionally substituted alkynoleoxycanolebonyl groups such as groups, benzinolexoxycanoleboninole, 4-methoxypentinoleoxycanoleponyl, or 4,12-opentobenzyloxycarponyl
  • Alkenyloxycarbonyls such as quinolinoleoxycanoleponinole or aryloxycanolebonyl
  • methoxycarbonyl ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
  • a lower alkoxy group substituted by a halogen or a tri-lower alkylsilyl group such as a lower alkoxy canoleponinole group such as isobutoxycarbonyl, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, or 2-trimethylsilylethoxycarbonyl.
  • Rubonyl group benzyloxyl carbonyl, benzoyloxycarbonyl group such as aryloxycarbonyl group, benzyloxy group, benzobenzyloxycarbonyl group, 3,4-dimension Toxivenge / Lessily Kisikareboninore, 2-2
  • aralkyloxycarbinole groups such as shicanoreponinole, 4-nitrobenzoyloxycarbonyl or benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethybenzyl,
  • An aralkyl group which may have a substituent, such as 2-benzyl or 4-122 benzyl, and particularly preferably benzyl, 4-methoxybenzinole, 412 benzyl. Ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl or benzyloxycanolebonyl group.
  • This method can be performed according to the above-mentioned method F. [0071]
  • This method can be performed in an inert solvent or in the absence of a solvent, in an atmosphere of an inert gas or in an atmosphere, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, or in the presence of a compound (29 ) Is reacted with the above-mentioned compound (1 2) to give a compound (2A), and then the protecting group Pro 1 is removed to give the compound (2A) (X 1 in the above-mentioned compound (2) Is a nitrogen atom).
  • n and W1 and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and R32a are as defined above. .
  • HPro1 has the same meaning as a hydrogen atom or the aforementioned Pro1 group.
  • This method can be performed according to the above-mentioned method H. [0072]
  • This method is carried out in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive,
  • the compound (30) is reacted with the above-mentioned compound (14), and then the protecting group Pro1 is removed to obtain a compound (2C) (a compound of the above-mentioned compound (2), which is R 10b). It is a method of manufacturing.
  • This method can be performed according to the above-mentioned K method.
  • This method is carried out in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, By reacting the compound (31) with the above-mentioned compound (16), and then removing the protecting group Pro1, the compound (2C) (the compound of the above-mentioned compound (2) which is R 10b ).
  • This method can be performed according to the above-mentioned K method.
  • This method comprises reacting compound (19) with compound (33) in an inert solvent, in the presence of a reducing agent, in the presence or absence of an acid, or in the presence or absence of an additive.
  • a method for producing compound (2A) (the compound in which X 1 in the above compound (2) is a nitrogen atom) by removing the protecting group Pro 1a by the method described above. .
  • n, Wl, El, E2 and E3 and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and R32a are as defined above. .
  • HPro1a is a hydrogen atom or a group representing the following Pro1a.
  • Pro 1 a is a aralkyl group which may have a substituent such as benzene, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2-nitrobenzyl or 4-nitrobenzyl. And preferably a benzyl group.
  • This method can be performed according to the above-mentioned method C.
  • the compound (34) is reacted with a base in an inert solvent, and then the protecting group Pro 1 is removed by the above-mentioned method to give the compound (2A) (X in the above-mentioned compound (2)).
  • n, Wl, Prol, E4, E5 and E6 and Rl-Oa, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and And R 32a is as defined above.
  • compound (35) is reacted with compound (9) in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst, followed by a hydrogenation reaction, and further, removing the protecting group Pro1.
  • the compound (2B) (the compound in which XI in the above-mentioned compound (2) is a formula CH group) (the method 1-7-1) is used, or the compound ( This is a method for producing compound (200) by reacting 35) with compound (9) and then removing protective group Pro 1 (Method 17-2).
  • n, Wla, Ml and Pro1 and R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30 &, R31a and R32a are as described above. It is the same as the one.
  • This method can be performed according to the above-mentioned hydrogenation reaction during the above-mentioned method K and then the method A.
  • the compound (36) is reacted with the above-mentioned compound (25) in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst, followed by a hydrogenation reaction, and further, the protecting group Pro 1 A compound (2B) (compound which is a CH group represented by the formula X1 in the above compound (2)) by removing the compound (Method 18-1), or as described above.
  • the compound (36) is reacted with the compound (25) to give a compound (20 OC) (a compound of the above compound (200) which is Rl Ob) by removing the protecting group Pro1.
  • Method (1-1 8-2 method In the above scheme, n, Wla, MlProbe and R10a, R10b, R20a, R21a R22a, R23.a, R30a, R31a and Furthermore, R 32a is as defined above.
  • This method can be performed according to the above-mentioned hydrogenation reaction during the above-mentioned method K and then the method A.
  • This method comprises the steps of reacting compound (37) with compound (2) in an inert solvent in the presence of an inert gas. 7) (ie, lithium reagent or Grignard reagent) to give an adduct (160) (steps 1-9-1), and then the benzylic hydroxyl group of the resulting adduct compound (160) Is reduced (step 191-2), and the protecting group Pro 1 is removed to obtain a compound (2B) (a compound in which X 1 in the above compound (2) is a CH group of the formula) Or the reaction in the same manner as described above to obtain an adduct (160) (step 191-11). Then, the hydroxyl group of the compound (160) is converted into a compound in the presence of an acid. Alternatively, dehydration is performed in the absence (steps 1-9-3), and the protecting group Pro 1 is further removed to remove the ligated compound (200 C) (R 1 Ob in the above compound (200)). (A certain compound).
  • 7) ie, lithium reagent
  • n, M2 and Pro1 and R10a, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a and R32a are It is as defined above.
  • This method can be performed according to the above-mentioned U method.
  • E 7 is also a group suitable for obtaining the desired group of formula E 2 (CO) E 1—.
  • Step 2-1 and step 2-2 can be performed according to the above-mentioned Method A. (2-3 steps)
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • the solvent is formaldehyde, dichloromethane, 1,2-dichloroethane.
  • halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, and nitrinoles such as acetonitrile and isobutyronitrile.
  • Halogenated hydrocarbons particularly dichloromethane are preferred.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not produce an inseparable by-product.
  • PCC pyridinium dichromate
  • DDC Dess-Martin reagent
  • Martin JC J. Am. Chem. Soc.
  • TPAP perruthenate
  • VI perruthenate tetrapropylammonium
  • NMO N-methylmorpholine-N-oxide
  • Swern oxidizing agent dimethylsulfoxide oxidizing agents such as dimethylsulfoxide monochloride (D. Swern et al., Synthesis, (1981), 165) And dimethyl sulfoxide oxalyl chloride (Swern oxidizing agent).
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate strong and inseparable by-products. And preferably a molecular sieve.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 180 to 60 ° C, preferably from 180 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reagents and reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound (38), compound (39) or compound (19) can be isolated or purified from the reaction mixture obtained above by the method described above. [0080]
  • compound (40) is reacted with an N-alkylating agent or an N-carbonylating agent in an inert solvent to obtain compound (41) (step 3-1). )
  • compound (42) is reacted with compound (1 2) to give compound (21) or compound (34). It is a production method (3-3 steps).
  • E 8 is also a group suitable for obtaining the desired group of formula E 4 (CO) E 5.
  • PR 4 O a is a force ⁇ or a protecting group for an amino group (preferably a t-butoxycarbonyl group or a benzyl group) having the same meaning as R 40 a described above.
  • Step 3-1 of the present method can be performed according to the above-mentioned method A. Also, step 31 can be performed according to the above-mentioned method 2 (step 2-3), Further, step 3-3 can be performed according to the above-mentioned method C. [008 1]
  • compound (24A) or compound (36A) is obtained by introducing a trifluoromethanesulfonyl group into compound (43) under an inert gas atmosphere in an inert solvent (step 411). Then, the compound (24A) or the compound (36A) is reacted with a boron metal reagent or a tin metal reagent in the presence of a palladium (0-valent) catalyst to obtain the aforementioned compound (22) or compound (35) ( 4-2 step), and a method for producing compound (24B) or compound (36B) by reacting compound (22) or compound (35) with a halogenating reagent in the presence or absence of a base and a compound (22) or compound (35) (About 4_3). In addition, this is a method of reacting compound (43) directly with a halogenating agent to produce compound (24B) or compound (36B) (steps 4 to 4).
  • n and R 30a, R 31a, R 32a and PR40 a are as defined above.
  • Ha 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Mlb represents two groups of the formula B (OE 10c ) or three groups of the formula Sn (E 10b ), wherein E 10c is a C 1-6 alkyl group or two of which are substituted with a methyl group Represents a C 2-3 alkylene group, and E 10b represents a C 1-6 alkyl group).
  • T f is a trifluoromethanes / norefoni / re group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction of this step.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are used. 'And preferably tetrahydrofuran.
  • This method is preferably carried out in a dry inert gas atmosphere.
  • Argon or nitrogen is preferred as the inert gas. .
  • the base to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • lithium bis (trimethylsilyl) amide And alkali metal amides such as sodium bis (trimethinoresilinole) amide and lithium diisopropyl amide, and preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium disopropyl amide.
  • the trifluoromethanesulfonylation reagent is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • N-phenylbis Trifluoromethanesulfonimide.
  • the reaction temperature for the enolization varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 10 Q to 20 ° C., preferably from 180 to 130 ° C.
  • the reaction temperature at the time of conversion to a leaving group varies depending on the starting material, solvent and reagent, but is usually from 100 to 50 ° C, preferably from 180 to 30 ° C.
  • the reaction time for enolization depends on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, Usually, it is from 0.1 to 5 hours, preferably from 0.1 to 3 hours.
  • reaction time for the conversion to a leaving group varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours. You.
  • 2,6-di-tert-butyl is used in an inert solvent such as dichloromethane, as described in David Crich et.al., Synthesis, (2001), 2, 323, etc. 4
  • Compound (44) can also be produced by reacting ketone compound (43) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of an organic base such as monomethylpyridine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • Specific examples include, but are not limited to, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; And ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dihydroxan, dimethoxyxan, dimethoxetane, and diethyleneglyconoresinethylene ether; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. , Dimethyl sulfoxide and dioxane.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • [1, 1′— Bivalent palladiums such as bis (diphen-norephosphino) triphenylphosphine] palladium (II) chloride, and zero-valent palladiums such as tetrakistriphenylphosphine palladium can be mentioned.
  • Examples of the base used include potassium phenoxide, triethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate, and potassium acetate, and preferably potassium acetate.
  • Catalysts used include triphenylarsine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually 50 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 6 hours, preferably 2 to 3 days.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide And amides such as hexamethylphosphate triamide.
  • Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycolone resin methinole ether can be mentioned.
  • ethers particularly tetrahydrofuran are used. is there.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate inseparable by-products. Specifically, tetrakis (triphenylphosphine) is used. ) Zero-valent palladiums such as radium (0) and tris (dibenzylidene cetone) dipalladium (0) can be mentioned.
  • Tin reagents used include hexamethylditin (IV) and hexabutylditin. Tin (IV) and hexafenyldistin (IV) are preferred, and hexamethyldistin (IV) is preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 170 to 80 ° C, preferably from 50 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 8 hours, preferably 2 to 4 hours. .
  • Kurt Ritter et al., Synthesis 1993; 735-762 can be cited as a document supplementing the above method.
  • the solvent used is not particularly limited, as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • the solvent is formaldehyde, dichloromethane, 1,2-dichloroethane.
  • halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, and ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, and diethylene glycolone resin methylene ether.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, and diethylene glycolone resin methylene ether.
  • dichloromethane carbon tetrachloride, ethyl ether, tetrahydrofuran.
  • the halogenating reagent used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product. Specifically, chlorine, bromine, and iodine are used. N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide
  • N-iodosuccinic acid imid N-iodosuccinic acid imid
  • copper chloride Preferred are chlorine, bromine, and iodine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 178 to 25 ° C, preferably from 0 to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not dissolve the compound to some extent and does not inhibit the reaction of this step.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloromethane, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene can be mentioned. They are dichloromethane and carbon tetrachloride.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it can obtain a target compound and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include chlorine and oxalic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting substance, solvent and reagent, but is usually 0 to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction time, but is usually 1 to 24 hours.
  • This method comprises reacting compound (45) with compound (14) in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst to obtain compound (9A) (step 5-1).
  • (9A) is reacted with a lithiating agent or a Grignard reagent to give compound (27) (step 5-2).
  • compound (27) is reacted with a boron metal reagent or a tin metal reagent to obtain compound (27).
  • Ml, Mlb and M2 and R10b, R20a, R-21a, R22a and R23a are as defined above.
  • Hall is a chlorine atom or a bromine atom
  • Ha12 is an iodine atom when Ha11 is a bromine atom
  • the 5-1 step of this method can be performed according to the above-mentioned K method.
  • the method of this step differs depending on M2.
  • the compound (9A) is reacted directly with magnesium metal in an inert solvent (direct method), or a magnesium-halogen exchange reaction between the compound (9A) and another Grignard reagent is performed.
  • direct method This is a method for producing the compound (27) (ie, Grignard reagent).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl examples thereof include ethers such as toxetane and diethylene glycol dimethyl ether, and phosphoric amides such as hexamethylene / relionic acid triamide, and preferred are ethers (especially getyl ether or tetrahydrofuran).
  • the reaction is carried out according to a conventional method.
  • Metal magnesium is suspended in the above solvent under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon, in the presence or absence of a catalytic amount of iodine or dibromoethane as an activating agent, and the compound ( 9 A) is slowly added to the reaction system.
  • the compound (27) is produced in the supernatant, and is usually used in the next step without isolation.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 20 to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually 1 to 10 hours.
  • reaction is carried out according to a conventional method. However, under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon, a halogen compound (9A) is reacted with isopropylmagnesium bromide or the like to give a compound (27) (that is, an organic magnesium compound). Compound) can be produced. The resulting compound (27) is usually used in the next step without isolation.
  • an inert gas such as nitrogen or argon
  • the halogen-containing compound (9A) is reacted with another alkyllithium reagent in an inert solvent under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon, and the aryl-lithium reagent is reacted.
  • an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • phosphoric acid amides such as xamethinorellinic acid triamide, and preferably ethers (especially getyl ether or tetrahydrofuran).
  • the alkyllithium reagent to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product.
  • n-butyllithium, Alkyl lithiums such as sec-butyllithium and t-butylinolelithium can be mentioned, and preferably n-butyllithium.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 100 to 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 2 hours.
  • the resulting compound (27) is usually used in the next step without isolation.
  • the lithiating agent or Grignard reagent (27) produced in step 5-2 is reacted with a boronic ester reagent shown below to produce a boronic acid reagent compound (25).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane examples include ethers such as dimethoxetane, diethyleneglycol / resimethinole ether, and phosphoric amides such as hexamethylphosphoric acid triamide, preferably ethers (particularly getyl ether or tetrahydrofuran). It is.
  • the boronate ester reagent to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product. Specifically, triisopropylpropylborane is used. Trialkyl borate esters such as acid esters and trimethyl borate esters can be mentioned, and preferably triisopropyl borate ester.
  • the trialkylborates obtained here can be easily hydrolyzed with water or an aqueous solution of ammonium chloride, and the boronic acid reagent compound (25) can be produced.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from 180 to 50 ° C, preferably from 180 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 10 hours, preferably 2 to 6 hours.
  • This method uses a lithiating agent or Grignard reagent (27)
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran examples thereof include ethers such as dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether, and phosphoric amides such as hexamethinorellinic triamide.
  • ethers particularly, getyl ether or tetrahydrofuran).
  • the trialkyltin halide reagent to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product. Specifically, triptyltin chloride is used. And halotrialkyltins such as trimethyltin chloride. Preferred is triptyltin chloride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, but is usually from ⁇ 80 to 50 ° C., preferably from 180 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent and reaction temperature, but is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • This method comprises reacting compound (46) with compound (14) in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst to obtain compound (47) (step 6-1).
  • Compound (48) is obtained by reacting (47) with a dealkylating agent or a dearalkylating agent (step 6-2), and further, a trifluoromethanesulfonyl group is introduced into the phenolic hydroxyl group of compound (48).
  • step 6-3 for producing compound (9B).
  • R 100 represents a C 16 alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and is preferably a methyl group or a benzyl group.
  • Step 6-1 of this method can be carried out according to the above-mentioned K method (Step 5-2)
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • Specific examples of the solvent include methanol, ethanol, and isopropanol.
  • Alcohols, ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, ethylene glycolone resin, aromatic hydrocarbons such as benzene, tonylene, xylene,
  • Organic acids such as carbon disulfide, acetic acid, hydrogen bromide and acetic acid solution; organic bases such as quinoline and pyridine; and water. These are appropriately selected as the dealkylating agent or dearalkylating agent to be used.
  • the dealkylating agent or dearalkylating agent used is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not generate an inseparable by-product.
  • Lewis acids such as boron tribromide, boron trichloride, boron triiodide, aluminum chloride, Bronsted acids such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, and hydrogen bromide acetic acid solution;
  • Metal salts such as lithium and halosilanes such as trimethylsilane iodide can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvents and reagents, and is usually 180 to 250 ° C. .
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reagents and reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours.
  • the dearalkyl group step can also be performed by the hydrogenation method described above in Method A.
  • step 6-3 can be performed according to the above-mentioned method A or method B.
  • compound (9C) is reacted with a boron metal reagent or a tin metal reagent in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst to produce compound (25A).
  • Mlb and Ha1 are as defined above.
  • This method can be performed according to (4-2 steps) of the four methods.
  • the method is carried out in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst or a copper catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of additives, in an atmosphere of an inert gas or in a non-atmosphere.
  • the compound (49) is reacted with the above-mentioned compound (8) (Amination or Amidation) to obtain a compound (50) (step 8-1), and then to a dealkylated compound (50).
  • Compound (51) is obtained by reacting the compound or dearalkylating agent (Step 8-2).
  • compound (13A) is obtained by introducing a trifluoromethanesulfonyl group into the phenol / raw hydroxyl group of compound (51). This is a method (8-3 steps) for producing.
  • Tf, n, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a, R40a and R100 are as described above. I agree. MW1a has the same meaning as Mla or Wla described above.
  • Step 8-1 of the present method can be carried out according to the above-mentioned Method F or Method G, and Step 8-2 can be carried out according to the above-mentioned Step 6-2.
  • the demonstration can be carried out in accordance with the aforementioned Law A or Law B.
  • This method is performed in an inert solvent, in the presence of a palladium (0) catalyst or a copper catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of additives, in an inert gas atmosphere.
  • the compound (77) is reacted with the above-mentioned compound (8) under or without an atmosphere to obtain a compound (13B) (step 9-11), and then a metal reagent is reacted with the compound (1.3 B).
  • This is a method (9-12 step) for producing compound (15).
  • n and Ml and R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a, and R40a are as defined above.
  • Ha 14 is a chlorine atom or a bromine atom
  • Ha 13 is an iodine atom when Ha 14 is a bromine atom
  • a bromine atom or iodine atom when Ha 14 is a chlorine atom.
  • Step 911 of the present method can be carried out according to the above-mentioned method F, and step 912 can be carried out according to the above-mentioned step 5-2 and step 5-3 or method 7. it can.
  • R 10b — Hal (16B) (14) R 10b — M 1b This method is to introduce a leaving group into compound (53) in an inert solvent, in an inert gas atmosphere or under no atmosphere. 6A) (Step 10-1), and then reacting compound (16A) with a boron metal reagent or a tin metal reagent in the presence of a palladium (0-valent) catalyst to obtain compound (14) (10—1). 2) and a method of reacting compound (14) with a halogenating reagent to produce compound (16B) (10-3 steps).
  • this is a method of reacting compound (53) directly with a halogenating agent to produce compound (16B) (step 10-4).
  • T f, R 10b, Mlb and Ha 1 are as defined above.
  • R 200 is the same as the substituent contained in the aforementioned substituent group A1. Or a substituent on those substituents is a protected group.
  • u is an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • k is an integer of 0, 12, 3, 4, or 5.
  • the 10-1 step of the present method can be carried out according to the above-mentioned 4-1 method, and the 10-2 step can be carried out according to the 4-2 method described above. Further, the 10-3 step can be performed according to the above-mentioned 4-3 method. The 10-4 steps can be performed according to the above-mentioned 414 step.
  • compound (54) is reacted with a nitrating reagent to obtain compound (55) (step 11), and then compound (54) is prepared using a metal or metal salt in the presence of an acid. 55) to produce compound (1 2) by reducing (112).
  • R10a, R20a, R21a, R22a and R23a are as defined above.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and inhibits the reaction in this step.
  • a mixed solvent of sulfuric acid and nitric acid, a mixed solvent of acetic acid and nitric acid Nitric acid, which is a solvent reacts as a nitrating agent.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and reagent, but is usually from ⁇ 20 to 150 ° C., preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvents, reagents and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction in this step.
  • alcohols such as water, methanol, and ethanol; Examples thereof include amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; organic acids such as acetic acid; and a mixed solvent thereof.
  • the metal or metal salt to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product, but specific examples thereof include iron powder and tin.
  • Metals such as powder and zinc powder, and metal salts such as tin (II) chloride can be mentioned, and metals (particularly, iron powder) are preferable.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and does not generate an inseparable by-product, and specific examples thereof include organic acids such as acetic acid, Inorganic acids such as hydrochloric acid and ammonium chloride can be mentioned, preferably ammonium chloride.
  • the equivalent of the metal or metal salt used depends on the starting material, solvent, and reagent.
  • the molar ratio is usually 2 to 15 times, preferably 3 to 6 times, the molar ratio to the starting material. .
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and reagent, but is usually from 0 to 150 ° C, and preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time depends on the starting materials, solvent, reagents and reaction temperature, but is usually 0.5 To 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound (55) or the compound (12) can be isolated or purified from the reaction mixture obtained as described above by the method described above.

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Description

明細書
1， 2—ジ （環式基） 置換ベンゼン化合物 技術分野
【0 0 0 1】
本発明は、 細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制剤として有用な 1， 2—ジ （環式 基） 置換ベンゼン化合物またはその塩あるいはそれらの水和物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として有用な 、 1， 2—ジ （環式基） 置換ベンゼン化合物またはその塩あるいはそれらの水和物 に関する。
さらに、 本発明は、 特に炎症性腸疾患 （特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、 過敏性腸症候群、 リウマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息、 アトピー性皮膚炎 などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療または予防剤として 有用な 1 , 2—ジ （環式基） 置換ベンゼン化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物に関する。
背景技術
【0 0 0 2】
炎症反応においては、 好中球ゃリンパ球等に代表される白血球の浸潤像が炎症 部位に認められる。
白血球の浸潤とは、 好中球やリンパ球等の白血球が、 サイト力イン、 ケモカイ ン、 リピッド及び補体等によつて惹起され活性化することにより、 IL-1や TNF a などのサイ トカインにより活 ^4化した血管內皮細胞とローリング (rol l ing)又は テターリング（tethering)と呼ばれる相互作用を行い、 血管内皮細胞と接着 (adhesion) した後、 血管外及び周辺組織に遊走することである。
【0 0 0 3】
以下に記すよ.うに、 様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患と白血球の接着または 浸潤との関連性が報告されている。 これらのことからも細胞接着抑制または細胞 浸潤抑制作用を有する化合物がそれらの治療または予防剤となりうることが期待 できる。
(1) 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病など） の治療または予防剤 （非 特許文献 1, 2， 3参照）
(2) 過敏性腸症候群の治療または予防剤 （非特許文献 4参照）
(3) リウマチ関節炎の治療または予防剤 （非特許文献 5参照）
(4) 乾癬の治療または予防剤 （非特許文献 6参照）
(5) 多発性硬化症の治療または予防剤 （非特許文献 7参照）
(6) 喘息の治療または予防剤 （非特許文献 8参照）
(7) アトピー性皮膚炎の治療または予防剤 （非特許文献 9参照）
【0004】
従って、 細胞接着または細胞浸潤を阻害する物質は、 炎症性疾患及び自己免疫 疾患の治療または予防剤として、 炎症性腸疾患 （特に潰瘍性大腸炎またはクロー ン病）、 過敏性腸症候群、 リウマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息、 アトピー 性皮膚炎など白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患に対する治療または 予防剤として有用であることが期待される。
【0005】
—方、 白血球と血管内皮細胞との接着抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物 または白血球の浸潤抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物 （以下、 各々を細胞 接着阻害剤および細胞浸潤阻害剤という。） としては、
Figure imgf000004_0001
等の化合物が知られている (特許文献 1参照）。 し力 しながら、 本発明に係る一般式 （1 ) で表わされる化合物は、 シクロへキ シル基等の脂肪族炭素環式基が結合したベンゼン環 ( オルト位にピぺラジンまた はピペリジンを有する部分化学構造を含むことを特徴としていることから、 これ ら細胞接着阻害剤または細胞浸潤阻害剤とは化合構造が相違する。
【0 0 0 6】
本発明に係る一般式 （1 ) で表わされる化合物の化学構造的特 ί數である、 シク 口へキシル基等の脂肪族炭素環式基が結合したベンゼン環のオノレト位にピペラジ ンまたはピぺリジンを有する部分化学構造を含む化合物としては、 例えば、 式
Figure imgf000005_0001
で表わされる化合物が知られている （特許文献 2参照）。
しかしながら、 当該出願には、 当該化合物のメラノコルチンレセプターァゴニ スト作用に基づく抗肥満剤および糖尿病治療剤としての用途が記載されているの みで、 白血球の接着または浸潤抑制作用に基づく抗炎症剤どしての用途について は、 何ら記載も示唆もない。
また、 上記化合物以外に、 例えば、 式
Figure imgf000006_0001
で表される化合物が知られている （非特許文献 1 0、 化合物番号 4 5参照）。
【00 0 7】
【特許文献 1】 国際公開第 20 02/0 1 8 3 20号パンフレツト
【特許文献 2】 国際公開第 2002/0 5 9 1 08号パンフレツト
【非特許文献 1】
Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med. , 347： 417-429 (2002)) 【非特許文献 2】
Natalizumab for active Crohn' s disease (N. Engl. J. Med. , 348： 24 - 32 (2003)) 【非特許文献 3】
潰瘍性大腸炎の活動期における顆粒球吸着療法（ (3本ァフェ レシス学会雑誌 18：117-131(1999))
I非特 §午文献 4】 A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut. , 51： Ϊ41-Ϊ44 (2002))
【非特許文献 5】 Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol. , 36：
372-378 (2004) )
【非特許文献 6】 Psoriasis (Lancet, 361： 1197-1204 (2003))
【非特許文献 7】 New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2： 563-566 (2003))
【非特許文献 8】 The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma
(J. Allergy Clin. Immunol. , 111: 450-463 (2003)) 【非特許文献 9】 The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol. , 121 : 951-962 (2003) )
【非特許文献 1 0】 Discovery of 2 - (4 - pyridin - 2-ylpiperazin- 1 - yl methyl) - 1H- benzimidazo丄 e (ABT-724) , a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem. , 47 : 3853-3864 (2004) )
発明の開示
【0 0 0 8】
本発明の課題は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、過敏 性腸症候群、 リウマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息、 アトピー' 皮膚炎な どの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疾疾患の治 療または予防剤として有用な優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤如制作用を 有する新規化合物を提供することにある。
【0 0 0 9】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、上記課題である新規な化 構造を有 する 1 , 2—ジ （環式基） 置換ベンゼン化合物が優れた細胞接着抑制作用または細 胞浸潤抑制作用を有し、特に炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病 )、 過敏性腸症候群、 リウマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息、 ァ卜ピー性皮 膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾 患の治療または予防剤として有用であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （1 ) あるいは （1 0 0 ) を有する化合物また はその塩あるいはその水和物である。
Figure imgf000008_0001
また、 本発明は、 上記一般式 （1) もしくは （100) を有する化合物またはそ の塩あるいはその水和物を含有する医薬である。
さらに、 本発明は、 上記一般式 （1) もしくは （100) を有する化合物または その塩あるいはその水和物を含有する、細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制斉 ljであ る。
またさらに、 本発明は、 上記一般式 （1) もしくは （100) を有する化合物ま たはその塩あるいはその水和物を含有する炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療ま たは予防剤である。
特に、 本発明は、 上記一般式 （1) もしくは （100) を有する化合物またはそ の塩あるいはその水和物を含有する、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎また ίまクロ ーン病）、 過敏性腸症候群、 リウマチ性関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息または ァトピー性皮膚炎などの治療または予防剤である。
また特に、 本発明は、 医薬を製造するための、 上記一般式 （1) もしく fま (1 00) を有する化合物またはその塩あるいはそれらの水和物の使用である。
【0010】
上記式 （1) および （100) 中、
R 10は、 下記 A1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1◦員シ クロアルキル基または下記 A 1群から選択される置換基を有していてもょレヽ 5— 10員シクロアルケ二ル基を示し、
R 20、 R21、 1 22ぉょび 23は、 同一または異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 2— 7アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 モノ （C 1— 6アルキル） アミノ基、 ジ （.C 1一 6アルキル） アミノ基 、 下記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルキル基、 下 記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルコキシ基、 下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 4 _ 8員へテロ環基または下記
C 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員へテロァリール環基 を示し、
R 3 0、 R 3 1および R 3 2は、 同一または異なって、 水素原子、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1—6アルキル基、 C 1—6ァノレコ キシ基または C 2— 7アルコキシカルボ二ル基を示すか、 あるいは、
R 3 0、 R 3 1または R 3 2のいずれか 2つが一緒になつて、 ォキソ基 （式- O基） またはメチレン基 （式一 C H 2—基） であり、 残りの 1つが、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基または C 2一 7アルコキシ力ルポ二ル基を示し、
R 4 0は、 下記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 1 0ァ ルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員シクロ アルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテ 口環基、 下記 F 1群から選択され δ置換基を有していてもよい C 2— 7アルケニ ル基、 下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2 _ 7アルキニル 基、 下記 G 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルキノレカル ボニル基、 モノ （C 1一 6アルキル） ァミノカルボニル基、 4一 8員へテロ環力 ルポ二ル基、 C 2 - 7ァノレコキシカルボニル基または C 1 - 6ァノレキノレスノレホニ ノレ基を示し、
ηは、 0、 1または 2の整数を示し、
X Iは、 式 基または窒素原子を示し、
A 1群は、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよいフエニル基、 C 1一 6アルキル基 、 C 1—6ハロアルキル基おょぴ C 2— 7アルキレ; X基 （但し、 置換される 5— 1 0員シクロアルキル基または置換される 5— 1 0員シクロアルケニル基と一緒 になってスピロ結合が生じる場合に限る） からなる群を示し、
B 1群は、 ハロゲン原子、 C 2— 7アルコキシカルボニル基およびカルボキシ ル基からなる群を示し、
C 1群は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 C 1 _ 6アルキル基および C 1— 6アル コキシ基からなる群を示し、
D 1群は、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 C 1—6アルキルスルフィ ニル基、 モノ （C 1—6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基 、 C 2— 7アルキルカルボニルァミノ基、 下記 H 1群から選択される置換基を有 していてもよい 3— 8員シクロアルキル基、 C 2— 7アルコキシ力ルポ-ル基、 カルボキシル基、 4一 8員へテロ環基、 5— 1 0員へテロァリール環基、 6— 1 0員ァリール環基、 C 2— 7アルキルカルポニル基、 6— 1 0員ァリール環力ノレ ボニル基、 ァミノカルボ二ル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ （C 1一 6アルキル） ァミノカルボニル基、 モノ （3— 8員シクロアルキル） ァミノ カルボニル基、 モノ ( C 2一 7アルコキシアルキル) ァミノカルボニル基、 ジ ( C 1—6アルキル） ァミノカルボニル基、 モノ （5— 1 0員へテロァリール環） ァミノカルボニル基、 C 1— 6アルキル基で置換されていてもよい 4 _ 8員へテ 口環カルボニル基および 5 _ 1 0員へテロァリール環カルボニル基からなる群を 示し、
E_ l群は、 ハロゲン原子、 C 1—6アルコキシ基、 ォキソ基 （式 = 0基） およ びじ 1 - 6アルキル基からなる群を示し、
F 1群は、 ノヽ Pゲン原子および C 1一 6アルコキシ基からなる群を示し、
G 1群は、 3— 8員シクロアルキル基からなる群を示し、 H 1群は、 水酸基、 C 1一 6ハロアルキル基、 C 1一 6アルキル基、 C 2— 7 アルコキシアルキル基、 モノ ( C 1一 6アルキル) ァミノカルボ二ノレ基、 ジ ( C 1 - 6アルキル) ァミノカルボニル基、 C 2 - 7アルコキシカルボ-ノレ基、 カル ポキシル基おょぴ C 2— 7シァノアルキル基からなる群を示す。
ただし、 式 （1 ) 中、 式
Figure imgf000011_0001
で表される化合物は除く。
【0 0 1 1】
上記 R 1 0の 「下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 O 員シクロアルキル基」 の 「 5— 1 0員シクロアルキル基」 としては、 例えばシク 口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノ二ノレ またはシクロデシル基を挙げることができ、 好適にはシクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチルまたはシクロォクチル基であり、 特に好適にはシクロへ キシ /レ基である。
上記 R 1 0の 「下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルケニル基」 の 「5— 1 0員シクロアルケニル基」 としては、 二重結 合を複数有していてもよく、 例えばシクロペンテュル （1—シクロペンテニル、 2 シクロペンテ二ノレ、 3—シクロペンテニノレ）、 シク口へキセ二/レ ( 1ーシク口 へキセニノレ、 2—シクロへキセニノレ、 3—シクロへキセニノレ）、 シクロへプテニノレ ( 1ーシク口ヘプテュル、 2—シク口へプテニル'、 3—シク口へプテニノレ、 4― シクロへプテニル）、 シクロォクテ二ノレ ーシクロォクテュル、 2—シクロオタ テュル、 3—シクロォクテ二ノレ、 4ーシク口オタテュル'）、 シクロノネ二ノレ ( 1― シクロノネ二ノレ、 2—シク口ノネニノレ、 3—シクロ.ノネ二ノレ、 4—シクロノネ二 ル、 5—シクロノネエル） またはシクロデセニル （1ーシクロデセニル、 2—シ クロデセ二/レ、 3—シクロデセ二ノレ、 4—シクロデセニノレ、 5ーシクロデセ二ノレ ) 基を挙げることができ、 好適にはシクロペンテニル、 シクロへキセニノレ、 シク 口ヘプテニルまたはシクロオタテュル基であり、 より好適にはシク口へキセニノレ 基であり、 最も好適には 1ーシク口へキセニル基である。
【0 0 1 2】 '
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば 、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素原子などを挙げることができ、 好適には臭素、 フッ素または塩素原子である。
【0 0 1 3】
上記 R 2 0、 R 2 1 、 R 2 2および R 2 3の 「C 2— 7アルキル力ルポニル基 」 としては、 「C 2— 7アルキルカルボニル基」 とは、 後述の 「C 1一 6アルキル 基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 例えば、 ァセチル、 ェチルカル ポ-ノレ、 n—プロピノレカルボ二ノレ、 イソプロピルカルボニル、 n—プチノレカノレポ二ノレ 、 イソブチノレカノレボニル、 s一プチノレカノレボニル、 tーブチルカノレボニノレ、 ペンチ ノレカノレポ二ノレ、 ィソペンチルカノレボニノレ、 2—メチノレブチノレカノレポ二ノレ、 ネオペン チルカルポニル、 1 —ェチルプロピノレカノレボニル、 へキシノレカルボ二ノレ、 ィソへキ シルカノレボニノレ、 4ーメチルペンチノレカノレボニル、 3—メチ /レペンチノレカノレボニノレ
、 2—メチノレペンチノレカノレポ二ノレ、 1 _メチルペンチルカノレボニノレ、 3， 3—ジメ チルブチルカルボ二ノレ、 2， 2—ジメチノレプチルカルボニル、 1， 1—ジメチノレブ' チルカルポニル、 1， 2—ジメチルブチルカルボニル、 1， 3—ジメチルプチルカ ルボニル、 2 , 3一ジメチルブチノレカノレボニル、 1ーェチルブチルカノレボニノレまた は 2—ェチルプチルカルポニル基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙げることが でき、好適には C 2— 5のものであり、特に好適にはァセチルまたはェチルカルボ ニル基である。
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「モノ， (C 1— 6アルキル） ァミノ 基」 としては、 例えば、 メチ /レアミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 ブチルァミノ、 ィソブチルァミノ、 sーブチルァミノ、 t一プチルァ ミノ、 ペンチルァミノ、 ィソペンチルァミノ、 2—メチルプチルァミノ、 ネオペン チルァミノ、 1—ェチルプロピルァミノ、 へキシルァミノ、 イソへキシ^"ァミノ、 4ーメチルペンチルァミノ、 3—メチルペンチルァミノ、 2—メチルペンチルアミ ノ、 1—メチノレペンチノレァミノ、 3 , 3—ジメチルブチノレアミノ、 2， 2—ジメチ ノレブチルァミノ、 1， 1—ジメチルブチルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルァミノ 、 1 , 3—ジメチルブチルァミノ、 2， 3—ジメチルブチルァミノ、 1—ェチルプ チルァミノまたは 2—ェチルブチルァミノ基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙 げることができ、好適にはメチルァミノまたはェチルァミノ基であり、特に好適に はメチルァミノ基である。
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「ジ （C 1—6アルキル） アミノ基 」 としては、 対称のものでも非対称のものでもよく、 例えば、 ジメチルァミノ、 メ チルェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 ェチルプロピルァミ ノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジィソプチルァ ミノ、 ジ （s—ブチノレ） ァミノ、 ジ （tーブチノレ） ァミノ、 メチルペンチノレアミノ 、 ジペンチルァミン、 ジィソペンチ/レアミノ、 ジ （ 2—メチルブチル） ァミノ、 ジ (ネオペンチノレ） ァミノ、 ジ （1ーェチノレプロピル） ァミノ、 ジへキシ /レアミノ、 メチルイソへキシルァミノ、 ジイソへキシルァミノ、 ジ （4ーメチルペンチル） ァ ミノ、 ジ （3—メチルペンチル） ァミノ、 ジ （2—メチルペンチル） ァミノ、 ジ （ 1 メチルペンチル） ァミノ、 ジ （3， 3—ジメチルブチル） ァミノ、 ジ （2 , 2 ージメチルブチル） ァミノ、 ジ （1， 1—ジメチルプチル） ァミノ、 ジ （1， 2— ジメチルプチル）.ァミノ、 ジ （1 , 3—ジメチルブチル） ァミノ、 ジ （2 , 3—ジ メチルブチル） ァミノ、 ジ （1一ェチルプチル） ァミノまたはジ （ 2—ェチルブチ ル） ァミノ基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙げることができ、好適にはジメチ ノレアミノ、 メチルェチルァミノまたはジェチルァミィ基であり、特に好適にはジメ チルァミノ基である。
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「下記 B 1群から選択される置換基 を有していてもよい C 1—6アルキル基」 の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例 えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 s ーブチノレ、 t一ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 s一ペンチル、 t一ペンチ ル、 2—メチルブチル、 1ーメチルプチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチノレ、 1 , 1ージメチルプロピル、 1 ， 2—ジメチルプロピル、 1 —ェチルプロピル、 n— へキシル、 イソへキシノレ、 4ーメチノレペンチル、 3—メチノレペンチノレ、 2—メチノレ ペンチノレ、 1—メチルペンチノレ、 3， 3—ジメチノレブチノレ、 2 , 2—ジメチノレプチ ノレ、 1 , 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチノレブチノレ 、 2， 3—ジメチルブチノレ、 1一ェチルプチル、 2—ェチルプチル、 1 , 1 , 2― トリメチルプロピル、 1 , 2， 2， 一トリメチルプロピル、 1ーェチルー 1—メチ ルプロピルまたは 1ーェチルー 2—メチルプロピル基のような直鎖又は分枝鎖の ものを挙げることができ、 好適には C 1一 4のものであり、 より好適にはメチル、 ェチルまたは t一ブチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。
上記 R 2 0、 R 2 1 、 R 2 2および R 2 3の 「下記 B 1群から選択される置換基 を有していてもよい C 1一 6アルコキシ基」 の 「C 1—6アルコキシ基」 としては 、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブ トキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 2—メチノレ ブトキシ、 ネオペントキシ、 へキシノレオキシ、 4ーメチノレペントキシ、 3—メチノレ ペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3， 3ージメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチ ルブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 1 , 3—ジ メチルブトキシまたは 2， 3—ジメチルブトキシ基のような直鎖又は分枝鎖のもの を挙げることができ、 好適にはメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシまたはイソプロボ キシ基であり、 より好適にはメ トキシまたはエトキシ基であり、最も好適にはメ ト キシ基である。 .
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「下記 C 1群から選択される置換基 を有していてもよい 4一 8員へテロ環基」 の 「4— 8員へテロ環基」 としては、 下 記「4一 8員へテロ環」から任意の位置の水素原子を 1個除いて得られる一価の基 を意味する。
上記 「4一 8員へテロ環」 としては、 環を構成する原子の数が 4ないし 8であり 、環を構成する原子中に 1または複数個のヘテロ原子を含有する非芳香族性の環（ 完全飽和の環または部分不飽和の環） を意味し、 例えば、 ァゼチジン環、 ピロリジ ン環、 ピぺリジン環、 ァゼパン環、 ァゾカン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒ ドロピラン環、 テトラヒドロチォピラン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ピ ペラジン環、 ジァゼパン環、 チアゾリジン環、 イソォキサゾリジン環、 イミダゾリ ジン環、 ビラゾリジン環、 ジォキサン環、 1， 3—ジォキソラン環、 ォキサチアン 環、 ジチアン環、 ピラン環、 ジヒドロピラン環、 ピロリン環、 ピラゾリン環、 ォキ サゾリン環、 イミダゾリン環またはチアゾリン環などを挙げることができ、 「4一 8員へテロ環基」 として好適なものは、 完全飽和の 4一 8員へテロ環基であり、 よ り好適には環を構成する原子である窒素原子に結合する水素原子を 1個除いて誘 導される完全飽和の 4一 8員へテロ環基であり、さらに好適にはピロリジン一 1一 ィル基、 ァゼチジン— 1—ィル基、 チオモルホリン— 4ーィル基、 ピぺリジン一 1 fル基またはモルホリン一 4—ィル基であり、最も好適には、 ピロリジン一 1一 ィル基、 ピぺリジン _ 1—ィル基またはモルホリン一 4ーィル基である。
上記 R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3の 「下記 C 1群から選択される置換基 を有していてもよい 5— 1 0員へテロァリール環基」 の「5— 1 0員へテロァリー ル環基」 としては、 下記 「5— 1 0員へテロァリール環」 から任意の位置の水素原 子を 1個除いて得られる一価の基を意味する。
. 上記 「 5— 1 0員へテロァリール環」 としては、 環を構成する原子の数が 5ない し 1 0であり、環を構成する原子中に 1または複数個のヘテロ原子を含有する芳香 族性の環 （縮環の場合、 少なくとも環の 1つが芳香;^性を有せばよい） を意味し、 例えば、 ピリジン環、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール環、 ォキサゾール環、 ィ ソォキサゾール環、 チアゾール環、 チアジアゾール環、 イソチアゾール環、 イミダ ゾール環、 トリァゾール環、 テトラゾール環、 ピラゾール環、 フラザン環、 チアジ ァゾール環、 ォキサジァゾ一ノレ環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ト リアジン環、 ィンドーゾレ環、 イソインドーノレ環、 ィンダゾ一ノレ環、 キノリン環、 ィ ソキノリン環、 シンノリン環、 キナゾリン環、 キノキサリン環、 ナフチリジン環、 フタラジン環、 プリン環、 プテリジン環、 チエノフラン環、 イミダゾチアゾール環 、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンズォキサゾール環、 ベンズチアゾー ノレ環、 ベンズチアジアゾーノレ環、 ベンズイミダゾール環、 イミダゾピリジン環、 ピ ロロピリジン環、 ピロ口ピリミジン環、 ピリ ドピリミジン環、 クマラン環、 クロメ ン環、 クロマン環、 イソクロマン環、 インドリン環、 イソインドリン環、 などを挙 げることができ、 「5— 1 0員へテロァリール環基」 として好適なものは、 5— 6 員のものであり、 さらに好適には、 ィソォキサゾール環基、 ォキサジァゾ一ル環基 、 テトラゾール環基、 ピリジン環基、 チアゾーノレ環基またはチォフェン環基であり 、 特に好適には、 ピリジン環基、 チアゾール環基、 チォフェン環基またはテトラゾ ール環基である。
【0 0 1 4】
上記 R 3 0、 R 3 1および R 3 2の 「ハロゲン原子」 としては、 前述のものと同 様のものを挙げることができ、 好適にはフッ素または塩素原子である。
上記 R 3 0、 1 3 1ぉょび1 3 2の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には C 1一 4のものであり、特 に好適にはメチル基である。
上記 R 3 0、 B 3 1および R 3 2の 「C 1一 6アルコキシ基」 としては、 例えば
、 前述のものと同様のものを挙げることができ、 好適には C 1ー4のものであり、 特に好適にはメ トキシ基である。
上記 R 3 0、 R 3 1および R 3 2の 「C 2— 7アルコキシカルボニル基」 とは、 前述の 「C 1一 6アルコキシ基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 例 えば、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカノレボニノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 イソプ 口ポキシカノレポ二ノレ、 ブトキシカノレボニノレ、 イソブトキシカノレポニル、 s—ブトキ シカルボ二ノレ、 t—ブトキシ力/レポニル、ペントキシカルボニル、 ィソペントキシ 力/レポ二/レ、 2—メチノレブトキシカノレポ二ノレ、 ネオペントキシカルボ二ノレ、 へキシ ルォキシ力/レポニル、 4ーメチルペントキシカノレポニル、 3—メチルペントキシカ ルボニル、 2—メチルペントキシカルボニル、 3， 3ージメチルプトキシカノレポ二 ノレ、 2， 2—ジメチルブトキシカルボエル、 1 ， 1ージメチルブトキシカルボ二ノレ
、 1 , 2—ジメチノレブトキシカノレポ二ノレ、 1 , 3ージメチルブトキシカルボニルま たは 2， 3ージメチルブトキシカルボニル基のような直鎖又は分枝鎖のものをあげ ることができ、 好適にはメ トキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。
【0 0 1 5】
上記 R 4 0の「下記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1— 1 0 アルキル基」 の 「C 1— 1 0アルキル基」 としては、 例えば、 前述の C 1 - 6アル キル基で例示したものの他、 ヘプチル、 3—メチルへキシル、 才クチノレ、 ノエル、 デシルのような C 7— C 1 0の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好 適には C 1一 6のものであり、 特に好適にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 イソプチル、 ブチルまたはペンチル基である。
上記 R 4 0の 「下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員 シク口アルキル基」 の 「 3— 8員シク口アルキル基」 としては、 例えば、 シク口 プロピノレ、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シク口へキシル'、 シクロへプチノレまた はシク口オタチル基を挙げることができ、好適にはシク口プロピル、シク口ブチル 、 シクロペンチル、 シクロへキシルまたはシクロへプチル基であり、 特に好適には シクロブチル、 シク口ペンチノレまたはシク口へキシル基である。 上記 R 4 0の 「下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員 ヘテロ環基」 の 「4—8員へテロ環基」 としては、 列えば、 前述のものと同様の ものを挙げることができ、好適には、 ピロリジン環基、 ピぺリジン環基、 テトラヒ ドロチォピラン環基またはテトラヒドロピラン環基である。
上記 R 4 0の 「下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7 アルケニル基」 の 「C 2— 7アルケニル基」 とは、 二重結合を 1〜 2個含んでい てもよい炭素数 2〜 7個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、例えば 、 ェテュル、 1—プロぺニル、 2一プロぺニル、 1—ブテ二ノレ、 2—ブテニル、 3 —ブテ二ノレ、 2—メチ /レー 1 _プロぺニノレ、 2—メチル一 2 _プロぺニノレ、 1 ーぺ ンテニル、 1一へキセニノレ、 1， 6—へキサンジェニルまたは 1一ヘプテニル基等 を挙げることができ、好適には C 2一 5のものであり、特に好適には 2—プロぺュ ル基または 2—メチルー 2 _プロぺニル基である。
上記 R 4 0の 「下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7 アルキュル基」 の 「C 2— 7アルキニル基」 とは、 三重結合を 1〜 2個含んでい てもよい炭素数 2〜 7個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、例えば 、 ェチニノレ、 1—プロビュル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3 —ブチニル、 1一ペンチ二ノレ、 1一へキシュノレ、 1， 6—へキサンジィニノレまたは 1一へプチ-ル基を挙げることができ、好適には C 2— 5のものであり、特に好適 には 2—プチニルまたは 2—プロピエル基である。
上記 R 4 0の 「下記 G 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7 アルキルカルボニル基 J の 「C 2— 7アルキルカルポニル基」 としては、 例えば 、 前述のものと同様のものを挙げることができ、 好適には C 2— 5のものであり、 特に好適にはァセチルまたはプ口ピル力ルポニル基である。
上記 R 4 0の 「モノ （C 1—6アルキノレ） ァミノカルボニル基」 とは、 前述の 「モノ （C 1— 6.アルキル） アミノ基」 が結合したカルボニル基であることを意味 し、 例えば、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル、 プロピルァミノ カルボニル、 イソプロピルァミノカルボニル、 プチルァミノカルボニル、 イソブチ ルァミノカルボニル、 S—ブチノレアミノカルボ二ル、. tーブチルァミノカルボニル
、 ペンチルァミノカルボ二ノレ、 ィソペンチノレアミノカルボニル、 2—メチルブチル ァミノカルボエル、ネオペンチルァミノカルボニル、 1一ェチルプロピルァミノ力 ルポ-ル、 へキシルァミノ力ルポニル、 ィソへキシルァミノカルボニル、 4—メチ ルペンチルァミノカルボニル、 3—メチノレペンチノレアミノカルボ二ノレ、 2—メチル ペンチルァミノカルボニル、 1ーメチルペンチルァミノカルボニル、 3， 3—ジメ チルプチ/レアミノカルボニル、 2， 2—ジメチ /レブチルァミノカルボ二ノレ、 1， 1 ージメチノレブチルァミノカノレポ二ノレ、 1， 2—ジメチノレブチノレアミノカノレポ二ゾレ、 1， 3—ジメチルブチルァミノカルボニル、 2 , 3—ジメチルプチルァミノカルボ ニル、 1一ェチルプチ/レアミノカルボニルまたは 2—ェチルプチルァミノカノレボニ ノレ基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙げることができ、好適には全炭素原子数が C 2— 5のものであり、 特に好適にはェチ ァミノ力 ボニル基である。
上記 R 4 0の 「4一 8員へテロ環カルポニル基」 とは、 前述の 「4一 8員へテ 口環基」 が結合したカルボ-ル基であることを意味し、好適にはピペリジン一 1― ィルカルボニルまたはモルホリン一 4 -ィルカルボニル基である。
上記 R 4 0の 「C 2— 7アルコキシカルボエル基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適にはメ トキシカルボニルまたはェトキ シカルボュル基である。
上記 R 4 0の 「C 1一 6アルキルスルホニル基」 とは、 前述の 「C 1一 6アル キル基」 が結合したスルホニル基であることを意味し、例えば、 メチルスルホニル 、 ェチノレスノレホニル、 プロピゾレスルホニノレ、 イソプロピノレスノレホニノレ、 カルボニル ブチノレスノレホニノレ、 ィソブチノレスルホニノレ、 s一ブチゾレスゾレホニノレ、 t—プチノレス ノレホニノレ、 ペンチルスノレホェノレ、 イソペンチノレスノレホニノレ、 2—メチノレブチノレスノレ ホニノレ、 ネオペンチノレスノレホニノレ、 1—ェチノレプロピノレスノレホニノレ、 へキシノレスノレ ホニノレ、 ィソへキシノレスノレホニノレ、 4ーメチノレペンチノレス/レホニノレ、 3—メチノレぺ ンチノレスノレホニノレ、 2—メチノレペンチノレスノレホニノレ、 1ーメチノレペンチ/レスノレホニ ノレ、 3， 3—ジメチルブチノレスノレホニノレ、 2 , 2—ジメチルブチルスルホニル、 1 , 1ージメチノレブチノレス/レホニノレ、 1 , 2—ジメチルブチルスルホニル、 1 , 3 - ジメチノレブチノレスノレホニノレ、 2 , 3—ジメチノレブチノレスノレホニル、 1ーェチノレブチ ルスルホ -ルまたは 2—ェチルブチルスルホニル基のような直鎮又は分枝鎖のも のを挙げることができ、 好適にはプロピルスルホニル基である。
【0 0 1 6】
上記 A 1群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙 げることができ、 好適には臭素、 フッ素または塩素原子である。
上記 A 1群の 「C 1一 6アルコキシ基」 としては、 例えば、 前述のものと同様の ものを挙げることができ、好適には C 1—4のものであり、特に好適にはメ トキシ 基である。
上記 A 1群及び下記 A 2群の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適には C 1一 4のものであり、特に好適 にはメチノレ、 ェチ /レ、 n—プチノレまたは t—プチノレ基である。
上記 A 1群及び下記 A 2群の 「C 1一 6ハロアルキル基」 とは、 前述の 「ハロゲ ン原子」 が 1ないし 6個結合した前述の 「C 1一 6アルキル基」 であることを意味 し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソプチ ノレ、 s—ブチノレ、 t一プチル、 ペンチノレ、 イソペンチル、 2—メチルプチノレ、 ネオ ペンチノレ、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 4—メチノレペンチノレ、
3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3 _ジメチ ノレブチノレ、 2 , 2ージメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチノレ プチル、 1， 3—ジメチノレブチノレ、 2 , 3—ジメチルブチル、 1 _ェチルブチルま たは 2—ェチルブチル基のような直鎖又は分枝鎖のアルキル基にフッ素または塩 素原子が結合したものを挙げることができ、好適には C 1—4のアルキル基にフッ 素または塩素原子が Γないし 3個結合したものであり、特に好適にはトリフルォロ メチル基である。
上記 A 1群及び下記 A 2群の 「C 2— 7アルキレン基」 （但し、 置換される 5— 1 0員シクロアルキル基または置換される 5 _ 1 0員シクロアルケニル基と一緒 になってスピロ結合が生じる場合に限る） としては、 例えば、 1， 2—エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 ェチノレエチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンまたはヘプタメチレン基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げ ることができ、 好適には 1 , 2—エチレン、 テトラメチレンまたはペンタメチレン 基である。
【0 0 1 7】
上記 B 1群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙 げることができ、 好適にはフッ素または塩素原子である。
上記 B 1群の 「C 2— 7アルコキシカルボュル基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適にはメトキシカルボ-ルまたはェトキ シカルポニル基である。
【0 0 1 8】
上記 C 1群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙 げることができ、 好適には臭素、 フッ素または塩素原子である。
上記 C 1群および下記 C 2群の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例えば、 前述 のものと同様のものを挙げることができ、好適には C 1一 4のものであり、特に好 適にはメチル基である。
上記 C 1群および下記 C 2群の 「C 1— 6アルコキシ基」 としては、 例えば、 前 述のものと同様のものを挙げることができ、好適には C 1—4のものであり、特に 好適にはメ トキシ、 エトキシまたはイソプロポキシ基である。
【0 0 1 9】
上記 D 1群および下記 D 2群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のもの と同様のものを挙げることができ、 好適にはフッ素または塩素原子である。 上記 D 1群および下記 D 2群の 「C 1一 6アルコキシ基」 としては、 例えば、 前 述のものと同様のものを挙げることができ、好適に C 1—4のものであり、特に 好適にはメ トキシまたはエトキシ基である。
上記 D 1群の 「C 1一 6アルキルチオ基」 とは、 前述の 「C 1—6アルキル基 」 が結合したチォ基であることを意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチノレチォ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 カルボエルプチルチオ、 イソブチルチオ、 s一プチ ルチオ、 t—プチルチオ、 ペンチルチオ、 ィソペンチルチオ、 2—メチノレブチノレチ ォ、 ネオペンチルチオ、 1—ェチルプロピルチオ、 へキシルチオ、 ィソへキシルチ ォ、 4—メチルペンチルチオ、 3—メチルペンチノレチォ、 2—メチルペンチルチオ 、 1一メチルペンチルチオ、 3， 3—ジメチルブチルチオ、 2， 2—ジメチルブチ ルチオ、 1 , 1—ジメチルブチルチオ、 1 , 2—ジメチルプチルチオ、 1 , 3—ジ メチノレブチルチオ、 2， 3—ジメチルプチルチオ、 1 ーェチノレブチルチォまたは 2 —ェチルプチルチオ基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙げることができ、好適に は C 1一 4のものであり、 特に好適にはメチルチオまたはェチルチオ基である。 上記 D 1群の 「C 1一 6アルキルスルホニル基」 としては、 例えば、 前述のも のと同様のものを挙げることができ、好適には C 1一 4のものであり、特に好適に はメチノレスルホニルまたはェチルスルホニル基である。
上記 D 1群の 「C 1 _ 6アルキルスルフィニル基」 としては、 前述の 「C 1一 6アルキル基」 が結合したスルフィニル基であることを意味し、例えば、 メチルス ノレフィ二ノレ、 ェチノレスノレフィニノレ、 プロピノレスノレフイエノレ、 イソプロピノレスノレフィ 二ノレ、 カノレボニノレブチノレスゾレフィニル、 イソブチルスノレフイエノレ、 s—ブチルスル フィニノレ、 tーブチノレスノレフィニル、 ペンチノレスノレフィ二ノレ、 ィソペンチノレスノレフ ィ ノレ、 2—メチノレブチノレスノレフィ二ノレ、 ネオペンチノレスノレフィニル、 1—ェチノレ プロピノレスノレフィ二ノレ、 へキシルスルフィ二ノレ、 ィソへキシノレスノレフィ二ノレ、 4一 メチルペンチノレ ノレフィニノレ、 3—メチノレペンチノレス/レフィニノレ、 2—メチノレペン チノレスノレフィニノレ、 1—メチノレペンチルスノレフイエノレ、 3 . 3—ジメチノレブチノレス ルフィニル、 2 ' 2—ジメチルブチルスルフィニル、 1， 1一ジメチルブチルスノレ フィニル、 1 , 2—ジメチルブチルスルフィエル、 1， 3—ジメチルブチノレスノレフ ィ二ノレ、 2， 3—ジメチルブチノレスノレフィニル、 1 ーェチノレブチノレスノレフィニノレま たは 2—ェチルプチルスルフィニル基のような直鎖又は分枝鎖のものを挙げるこ とができ、好適には C 1 _ 4のものであり、特に好適にはメチルスルフィニルまた はェチルスルフィエル基である。
上記 D 1群の 「モノ （C 1一 6アルキル） アミノ基」 としては、 例えば、 前述 のものと同様のものを挙げることができ、好適にはメチルァミノまたはェチルァミ ノ基であり、 特に好適にはメチルァミノ基である。
上記 D 1群の 「ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適にはジメチルァミノ、 メチルェチルァ ミノまたはジェチルァミノ基であり、 特に好適にはジメチルァミノ基である。 上記 D 1群の 「C 2— 7アルキルカルボニルァミノ基」 とは、 前述の 「C 2— 7アルキルカルボ-ル基」 が結合したアミノ基であることを意味し、 例えば、 ァ セチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 n—プロピルカルボニルァミノ、 イソプ 口ピル力ルポニルァミノ、 n_ブチルカルボニルァミノ、 ィソブチルカルボニルァ ミノ、 s一ブチル力ルボ -ルァミノ、 t一ブチルカルボニルァミノ、ペンチルカル ボニルァミノ、ィソペンチルカルボニルァミノ、 2—メチルブチルカルボニルァミ ノ、 ネオペンチルカルポニルァミノ、 1 —ェチルプロピルカルボニルァミノ、 へキ シルカルボニルァミノ、ィソへキシルカルポニルァミノ、 4ーメチルペンチルカル ボニルァミノ、 3—メチルペンチノレ力ルポニノレアミノ、 2—メチルペンチルカノレボ ニノレアミノ、 1ーメチルペンチルカルボニルアミノ、 3 , 3一ジメチノレプチノレ力ノレ ボ ルァミノ、 2 , 2—ジメチルプチルカルボニルァミノ、 1， 1一ジメチルブチ ノレカルボニノレアミノ、 1 , 2―ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1 , 3一ジメチ ノレブチルカルボ^ノレアミノ、 2， 3—ジメチルプチルカルポニルァミノ、 1ーェチ ルブチルカルボニルアミノまたは 2一ェチルブチルカルボニルァミノ基のような 直鎖又は分枝鎖のものを挙げることができ、好適には C 2 - 5のアルキルカルボ二 ル基が結合したァミノ基であり、特に好適にはァセ ルァミノまたはェチルカルボ ニルァミノ基である。
上記 D 1群の 「下記 H 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員 シクロアルキル基」 の 「3— 8員シクロアルキル基」 および下記 D 2群の 「3—
8員シクロアルキル基」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙げるこ とができ、 好適にはシクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチルまたはシクロ へキシル基であり、 より好適にはシク口プロピルまたはシク口プチル基であり、最 も好適にはシクロプロピル基である。
上記 D 1群の 「C 2— 7アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適にはメ トキシカルボニルまたはェトキ シカノレポ二ノレ基である。
上記 D 1群および下記 D 2群の 「4一 8員へテロ環基」 としては、 例えば、 前述 のものと同様のものを挙げることができ、好適にはテトラヒドロビラン環基または テトラヒドロフラン環基であり、特に好適にはテトラヒドロピラン一 4ーィル基で ある。
上記 D 1群の 「5— 1 0員へテロァリール環基」 としては、 例えば、 前述のも のと同様のものを挙げることができ、 好適にはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ビラ ジル、 ピリミジニルまたはピリダジエル基であり、 特に好適にはフリル、 チェニル またはピリジル基である。
上記 D 1群の 「6— 1 0員ァリール環基」 とは、 炭素数 6〜 1 0の芳香族性の 炭化水素環式基 （縮環の場合、 少なくとも環の 1つが芳香族性を示せばよい） であ ることを意味し、 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ィンデュル、 インダニル、 ァズレニルまたはへプタレニル基等が挙げられ、 好適にはフエニル、 1—ナフチルまたは 2—ナフチル基であり、 特に好適にはフエニル基である。 上記 D 1群および下記 D 2群の 「C 2— 7アルキルカルボエル基」 とは、 例えば 、 前述のものと同様のものを挙げることができ、 好適には C 2— 5のものであり、 特に好適にはァセチルまたはェチルカルボニル基である。
上記 D 1群の 「6 _ 1 0員ァリール環カルボニル基」 とは、 前述の 「6— 1 0 員ァリーノレ環基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 例えば、 ベンゾ ィル、 1一ナフトイノレ、 2 _ナフトイル、 インデニルカルポ-ル、 インダニノレカル ボニノレ、 ァズレニルカルボニルまたはヘプタレニルカルボニル基等が挙げられ、好 適にはべンゾィル、 1一ナフトイルまたは 2—ナフトイル基であり、特に好適には ベンゾィノレ基である。
上記 D 1群の 「ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ （C 1一 6アルキル ) ァミノカルボニル基」 の 「モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボ二ノレ基」 お よび下記 D 2群の 「モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボエル基」 としては、 前 述のものと同様のものを挙げることができ、好適には全炭素原子数が C 2— 5のも のであり、 より好適にはメチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル、 プロ ピルァミノカルボニル、ィソプロピルァミノカルボニルまたはブチルァミノカルボ ニル基であり、 最も好適にはメチルァミノカルボエル、 ェチルァミノカルボニル、 プロピルアミノカルボニルまたはィソプロピルアミノカルボエル基である。
上記 D 1群の 「モノ （3— 8員シクロアルキル） ァミノカルボ二ル基」 として は、 例えば、 シクロプロピルアミノカルポニル、 シクロブチルァミノカルボニル、 シク口ペンチルァミノ力ルポニル、 シク口へキシルァミノカルボニル、 シク口ヘプ チルアミノカルボニルまたはシクロオタチルアミノカルボ二ル基を挙げることが でき、好適にはシク口プロピルァミノカルボニル、 シク口ブチルァミノカルボニル 、シクロペンチルァミノカルポニルまたはシク口へキシルァミノ力ルポ二ノレ基であ り、、特に好適にはシク口プロピルァミノカルボニル基である。
上記 D 1群の 「モノ （C 2— 7アルコキシアルキル） ァミノカルボニル基」 と しては、 「C 2— 7アルコキシアルキル基」 が結合したァミノカルボニル基である ことを意味し、 その 「C 2— 7アルコキシアルキル基」 とは、 C 2— 7の範囲で、 前述の 「C 1—6アルコキシ基」 が結合した前述の 「C 1一 6アルキル基」 である ことを意味する。 「モノ （C 2— 7アルコキシアルキル） ァミノカルボニル基」 と しては例えば、 メ トキシメチルァミノカルボニル、 メ トキシェチルァミノカノレポ二 ノレ、ェトキシェチルァミノカルボニル、 メ トキシプロピルァミノカルボニルまたは プロポキシェチルァミノカルボニル基などを挙げることができ、好適にはメ トキシ ェチルァミノカルボニル基である。
上記 D 1群および下記 D 2群の 「ジ （C 1一 6アルキル） ァミノカルボ二ル基」 とは、 前述の 「ジ （C 1—6アルキル） ァミノ」 が結合したカルボニル基であるこ とを意味し、 例えば、 ジメチルァミノカルボニル、 メチルェチルァミノカルポニル 、 ジェチルァミノカルボニル、 メチルプロピルァミノ力ルポニル、 ェチルプロピル ァミノカノレボニノレ、 ジプロピルァミノカノレポニル、 ジイソプロピルァミノカノレポ二 ノレ、 ジブチノレアミノカノレボニル、 ジィソブチノレアミノカノレボ二/レ、 ジ （ s—プチ/レ ) ァミノカノレポニル、 ジ （ tーブチル） ァミノカルボニル、 メチルペンチルァミノ カノレボェノレ、 ジペンチノレアミノカノレポ二ノレ、 ジィソペンチノレアミノ力/レポ二ノレ、 ジ ( 2—メチノレブチノレ） ァミノカノレボニノレ、 ジ （ネオペンチノレ） ァミノカノレポ二ノレ、 ジ （1—ェチルプロピル） アミノカルポニル、 ジへキシルァミノ力ルポニル、 メチ ルイソへキシルァミノカルボニル、 ジィソへキシルァミノカルボニル、 ジ （4ーメ チルペンチル） ァミノカルボニル、 ジ （ 3—メチルペンチル） ァミノカルボニル、 ジ （ 2—メチルペンチル） ァミノ力ルポニル、 ジ （ 1—メチルペンチル） アミノカ ルポニル、 ジ （3 , 3—ジメチルブチル） ァミノカルボニル、 ジ （2， 2—ジメチ ノレプチノレ） ァミノ力/レポ二ノレ、 ジ （ 1， 1ージメチノレブチル） ァミノカノレボニノレ、 ジ （1， 2—ジメチルプチル） アミノカルポニル、 ジ （1， 3—ジメチルブチル） ァミノカノレポ二ノレ、 ジ （2 , 3—ジメチノレブチノレ） ァミノカノレポニル、 ジ （1 ーェ チノレブチル） ァミノカルボニルまたはジ （2—ェチルプチル） アミノカルポニル基 のような直鎮又は分枝鎖のものを挙げることができ、好適にはジメチルァミノカル ボニル、メチルェチノレアミノカルボニルまたはジェチルァミノカルボニル基であり 、 特に好適にはジメチルァミノカルボニル基である。
上記 D 1群の 「モノ （5— 1 0員へテロァリール蘀） ァミノカルボニル基」 と は、 ァミノカルボニル基 （力ルバモイル基） の水素原子の 1つが、 前述の 「5— 1 0員へテロァリール環」 基で置換された基を意味し、 その 「5— 1 0員へテロ ァリール環」 としては、 例えば、 ピリジン環、 チォフェン環、 フラン環、 ピロ一 ル環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 チアゾール環、 チアジアゾール環、 ィソチアゾール環、 ィミダゾーノレ環、 トリァゾーノレ環、 テトラゾール環、 ビラゾー ル環、 フラザン環、 チアジアゾール環、 ォキサジァゾール環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 トリアジン環、 ィンドール環、 イソインドール環、 ィンダ ゾール環、 キノリン環、 ィソキノリン環、 シンノリン環、 キナゾリン環、 キノキサ リン環、 ナフチリジン環、 フタラジン環、 プリン環、 プテリジン環、 チエノフラン 環、 イミダゾチアゾール環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンズォキサ ゾール環、 ベンズチアゾール環、 ベンズチアジアゾール環、 ベンズイミダゾール環 、 ィミダゾピリジン環、 ピロ口ピリジン環、 ピロ口ピリミジン環、 ピリ ドピリミジ ン環、 クマラン環、 クロメン環、 クロマン環、 イソクロマン環、 インドリン環、 ィ ソインドリン環等であり、 好適なモノ （5— 1 0員へテロァリール環） アミノカ ルポニル基としては、 ピリジン一 2—ィルァミノカルボニル基である。
上記 D 1群の 「C 1一 6アルキル基で置換されていてもよい 4一 8員へテロ環 カルボニル基」 の 「4 _ 8員へテロ環カルボニル基」 および下記 D 2群の 「4— 8員へテロ環カルボニル基」 としては、前述のものと同様のものを挙げることがで き、 好適にはピロリジン— 1—ィルカルボニル、 ァゼパン一 1ーィルカルボニル、 ァゾカン一 1ーィルカルボニル、ピぺリジン一 1ーィルカルボニルまたはモルホリ ン 4ーィルカルボニル基であり、特に好適にはピロリジン一 1ーィルカルボニル 、ピペリジン一 1ーィルカルボニルまたはモルホリン— 4—ィルカルボ二ル基であ る。 .
上記 D 1群の 「5— 1 0員へテロアリール環カルボニル基」 とは、 前述の 「 5 - 1 0員へテロァリール環基」 が結合したカルボニル基であることを意味する。 下記 D 2群の 「 5員へテロァリール環基」 とは、 前述の 「5— 1 0員へテロァリ ール環基」 のうち環を構成する原子の数が 5のものを意味し、 例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ォキサゾリノレ、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリ ノレ、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 ピラゾリル、 フラザニル、 ォ キサジァゾリル基などを挙げることができ、好適にはチェニルまたはフリル基であ る。
【0 0 2 0】
上記 E 1群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙 げることができ、 好適には臭素、 フッ素または塩素原子である。
上記 E 1群の 「C 1—6アルコキシ基」 としては、 例えば、 前述のものと同様 のものを挙げることができ、好適には C 1—4のものであり、特に好適にはメ トキ シ基である。
上記 E 1群の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例えば、 前述のものと同様の ものを挙げることができ、好適には C 1—4のものであり、特に好適にはメチル基 である。
【0 0 2 1】
上記 F 1群の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 前述のものと同様のものを挙 げることができ、 好適にはフッ素または塩素原子である。
上記 F 1群の 「C 1—6アルコキシ基」 としては、 例えば、 前述のものと同様 のものを挙げることができ、好適には C 1 _ 4のものであり、特に好適にはメ トキ シ基である。
.【0 0 2 2】
上記 G 1群の 「3 _ 8員シクロアルキル基」 としては、 例えば、 前述のものと 同様のものを挙げることができ、特に好適にはシク口へキシルまたはシクロプロピ ノレ基である。 【0 0 2 3】
上記 H I群の 「C 1— 6ハロアルキル基」 とし は、 例えば、 前述のものと同 様のものを挙げることができ、特に好適にはク口ロメチルまたはフルォロメチル基 である。
上記 H I群の 「C 1一 6アルキル基」 としては、 例えば、 前述のものと同様の ものを挙げることができ、好適には C 1一 4のものであり、特に好適にはメチル基 である。
上記 H I群の 「C 2— 7アルコキシアルキル基」 としては、 例えば、 前述のも のと同様のものを挙げることができ、 好適にはメ トキシメチル基である。
上記 H I群の 「モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボニル基」 としては、 前 述のものと同様のものを挙げることができ、好適にはメチルァミノカルボニル基で める。
上記 H I群の 「ジ （C 1一 6アルキル） ァミノカルボニル基」 としては、 前述 のものと同様のものを挙げることができ、好適にはジメチルァミノ力ルポ-ルまた はジェチルァミノカルポニル基であり、特に好適にはジメチルァミノ力ルポニル基 である。
上記 H I群の 「C 2 _ 7アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 前述の ものと同様のものを挙げることができ、好適にはメ トキシカルポエルまたはェトキ シカノレボニル基である。
上記 H I群の 「C 2— 7シァノアルキル基」 とは、 シァノ基が結合した前述の
「C 1一 6アルキル基」 であることを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピノレ、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソプチノレ、 s一プチル、 t一ブチル、 ペンチ ノレ、'.ィソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、 ネオペンチル、 1—ェチノレプロピノレ、 へキ シノレ、 ィソへキシノレ、 4ーメチゾレペンチ/レ、 3—メチノレペンチノレ、 2—メチゾレペン チル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチノレブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、
1 , 1ージメチノレブチノレ、 1 , 2—ジメチルブチル、 1， 3ージメチ /レブチノレ、 2 ， 3—ジメチルプチル、 1一ェチルプチルまたは 2—ェチルプチル基のような直鎖 又は分枝鎖のアルキル基にシァノ基が結合したもの 挙げることができ、好適には C 1一 4のアルキル基にシァノ基が結合したものであり、特に好適にはシァノメチ ノレ基である。
【0 0 2 4】
本明細書中において、 「置換基を有していてもよい」 とは、 置換基の数や種類に 関して特に限定している場合以外は「置換可能な部位に、任意に組み合わせて 1〜 6個の 1種または 2種以上の匱換基を有していてもよい」 と同意義である。
【0 0 2 5】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある が、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異 性体、 立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式 の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従 つて、本発明の化合物には、分子內に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ 体が存在することがありうるが、本宪明においては限定されず、いずれもが含まれ る。 また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれかの結晶形 の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水 物と水和物とが包含される。 さらに、 本発明に係る化合物 （1 ) および （1 0 0 ) が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本宪明に包含される。 またさらに
、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合等の代謝を受けて本努明の化合物 （1 ) お よび （1 0 0 ) を生成する化合物 （いわゆるプロドラッグ） も本発明に包含される
.1 0 0 2 6】
本明細書における 「塩」 とは、 本発明に係る化合物と塩を形成し、 かつ薬理学的 に許容されるものであれば特に限定されず、 例えば、無機酸塩、 有機酸塩、 無機塩 基塩、 有機塩基塩、 酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。 無機酸塩の好ましい例としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩またはリン酸塩などがあげられ、 有機酸塩の好まし.い例としては、例えば、 酢酸 塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ス テアリン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸、 ベンゼンス ノレホン酸または p—トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩などのァ ノレカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 ァ ノレミニゥム塩ぁるいはアンモニゥム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例と しては、 例えば、 ジェチルァミン塩、 ジエタノールァミン塩、 メグルミン塩または NT , N， ージベンジルエチレンジァミン塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、 ァスパラギン酸塩またはグルタ ミン酸塩などが挙げられ、 塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、 アル ギニン塩、 リジン塩またはオル二チン塩などがあげられる。
【0 0 2 7】
本発明の化合物のうち、 好適な化合物としては以下のものが挙げられる。
【0 0 2 8】
( 2 ) R 1 0が下記 A 2群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 O員シクロアルキル基または下記 A 2群から選択される置換基を有していてもよ レヽ 5— 1 0員シクロアルケニル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの z 和物
< A 2群〉
水酸基、 フエニル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基および C 2—. アルキレン基 （伹し、 置換される 5— 1 0員シクロアルキル基または置換 される 5— 1 0員シクロアルケニル基と一緒になつてスピロ結合が生じる場合に 限る）。
【0 0 2 9】 (3) R I Oが水酸基、 フエニル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6ハロア ルキル基、 1， 2—エチレン基、 トリメチレン基、 .テトラメチレン基もしくはぺ ンタメチレン基で置換していてもよい 5 _ 10員シクロアルキル基または水酸基 、 フエ二ノレ基、 C 1—6アルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基、 1， 2—ェチレ ン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換して いてもよい 5— 10員シクロアルケニル基である、 化合物またはその塩あるいは それらの水和物、
但し、 置換基が 1, 2 _エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基また はペンタメチレン基である場合は、 置換される 5— 10員シクロアルキル基また は置換される 5— 10員シクロアルケニル基と一緒になつてスピロ結合が生じる 場合に限る。
【0030】
(4) R 1 0が、 シク口へキシル基、 4一 t一プチルシク口へキシル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシル基、 4, 4ージェチルシクロへキシル基、 3, 3
, 5， 5—テ卜ラメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基 、 4—フエニノレシク口へキシル基、 4—トリフスレオ口メチノレシク口へキシノレ基、 4一 n—プチルシクロへキシル基、 シクロペンチル基、 3， 3, 4， 4ーテトラ メチルシクロペンチル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチノレ基、 式
Figure imgf000033_0001
(式中、 sは 0、 1、 2または 3の整数を意味する。） で表わされる基である、 化 合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4- 1) R 10が、 シクロへキシル基である、 化合物またはその塩あるい はそれらの水和物。
(4- 2) 1^ 10カ 4一 tーブチノレーシクロへキシル基である、 ィ匕合物ま たはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-3) R 10が、 4, 4—ジメチルシクロへキシル基である、 化合物ま たはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-4) R 10が、 4， 4ージェチルシクロへキシル基である、 化合物ま たはその塩あるいはそれらの水和物。
(4— 5) R 10が、 3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル基であ る、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4—6) R 10が、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基である、 化合物ま たはその塩あるいはそれらの水和物。
(4— 7) R 10が、 4—フエニルシクロへキシル基である、 化合物または その塩あるいはそれらの水和物。
(4一 8) R 10力 4一トリフルォロメチルシクロへキシル基である、 化 合物ま^！はその塩あるいはそれらの水和物。
(4— 9) R 10が、 4一 n—プチルシクロへキシル基である、 化合物また はその塩ある 、はそれらの水和物。
(4— 1 0) R 10力 シクロペンチル基である、 化合物またはその塩ある いはそれらの水和物。
(4— 1 1 ) R 10が、 3， 3, 4， 4—テトラメチルシク口ペンチル基で ある、 ィ匕合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4一 1 2) R 1 C^S、 シクロへプチル基である、 化合物またはその塩ある いはそれらの水和物。
(4一 1 3) R 10が、 シクロォクチル基である、 化合物またはその塩ある いはそれらの水和物。
(4— 14) R 1 0カ、 式
Figure imgf000034_0001
(式中、 sは 0、 1、 2または 3の整数を意味する。） で表わされる基である、 化 合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4— 1 5) . R 10力 式
Figure imgf000035_0001
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4- 1 6) R 10力 S、 式
Figure imgf000035_0002
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4- 1 7) R 10が、 式
Figure imgf000035_0003
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4- 1 8) R 10力 S、 式
Figure imgf000035_0004
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4- 1 9) R 10力 式
Figure imgf000035_0005
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物
(4-20) R 10力 式
Figure imgf000036_0001
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物
(4-21) R 10が、 式
Figure imgf000036_0002
(式中、 sは 0、 1、 2または 3の整数を意味する。） で表わされる基である、 化 合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-22) R 1 0が、 式
Figure imgf000036_0003
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物
(4-23) R 1 0が、 式
Figure imgf000037_0001
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-24) R 10力 式
Figure imgf000037_0002
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-2 5) R 10力 式
Figure imgf000037_0003
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(4-2 6) R 10力 式
Figure imgf000037_0004
で表わされる基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【003 1】 (5) R 20、 R 21、 1 22ぉょぴ1 23カ 同一または異なって、 水素 原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 2— 7,アルキルカルボ二ル基、 ニト 口基、 アミノ基、 モノ （C 1—6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基、 上記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルキ ル基、 上記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルコキシ 基、 上記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 4 _ 8員へテロ環基ま たは上記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 6員へテロァリ一 ル環基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【003 2】
(6) R 20、 R 21、 R 22および R 23力 同一または異なって、 水素 原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モ ノメチルァミノ基、 モノェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 上記 B 1群から選 択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルキル基、 上記 B 1群から選択さ れる置換基を有していてもよい C 1— 6アルコキシ基、 上記 C 1群から選択され る置換基を有していてもよい 4— 8員へテロ環基 （但し、 当該 4— 8員へテロ環 の窒素原子に結合する水素原子を除いて誘導される基に限る） または下記 C 2群 から選択される置換基を有していてもよい 5— 6員へテロアリール環基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
<〇 2群>
C 1— 6アルコキシ基および C 1— 6アルキル基。
【003 3】
(7) R 20、 R 21、 R 22および R 23力 同一または異なって、 水素 原モ、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァセチル基、 モノメチルァミノ基、 モノェチル アミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 上記 C 2群 から選択される置換基を有していてもよいモルホリン一 4—ィル基、 上記 C 2群 カ ら選択される置換基を有していてもよいピペリジン一 1ーィル基、 上記 C 2群 から選択される置換基を有していてもよいピロリジン一 1ーィル基、 ァゼチジン 一 1ーィル基、 ピリジン一 2—ィル基またはピリジ.ンー 3—ィル基である、 化合 物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【0 0 3 4】
( 8 ) R 2 0、 R 2 1、 R 2 2およぴ R 2 3のうち、 少なくとも 2つが水素 原子であり、 残りが、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 ァセチル基、 モノメチルァミノ基、 モノェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 上記 C 2群から選択される置換基を有して いてもよいモルホリン一 4ーィル基、 上記 C 2群から選択される置換基を有して いてもよいピぺリジン一 1ーィル基、 上記 C 2群から選択される置換基を有して いてもよいピロリジン一 1—ィル基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピリジン— 2 - ィル基またはピリジン一 3—ィル基である、 化合物またはその塩あるいはそれら の水和物。
【0 0 3 5】
( 9 ) R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3のうち、 3つが水素原子であり
、 残りの 1つが、 水素原子、 フッ素原子、 シァノ基、 ジメチルァミノ基、 メチル 基、 メ トキシ基、 下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいモルホリ ンー 4—ィル基、 下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいピペリジ ンー 1—ィル基または下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいピロ リジン一 1—ィル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
< C 3群 >
メ トキシ基、 エトキシ基およびメチル基。
( 9— 1 ) R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3のうち、 少なくとも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 フッ素原子である、 化合物またはその塩あるレ、 はそれらの水和物。 ·
( 9 - 2 ) R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3のうち、 少なくとも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 シァノ基である、 化合物またはその塩あるいは それらの水和物。
(9-3) R 20、 R 21、 R 22および R 23のうち、 少なく とも 3つが 水 原子であり、 残りの一つが、 ジメチルァミノ基である、 化合物またはその塩 あるいはそれらの水和物。
(9-4) R 20、 R 2 1、 R 22および R 23のうち、 少なく とも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 メチル基である、 化合物またはその塩あるいは それらの水和物。
(9-5) R 20、 R 2 1、 R 22および R 23のうち、 少なく とも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 メ トキシ基である、 化合物またはその塩あるい はそれらの水和物。
(9-6) R 20、 R 21、 R 22および R 23のうち、 少なくとも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 下記 C 3群から選択される置換基を有していて もよいモルホリンー 4—ィル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物。
(9-7) R 20、 R 2 1、 R 22および R 23のうち、 少なく とも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 下記 C 3群から選択される置換基を有していて もよぃピペリジン一 1—ィル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物。
(9-8) R 20、 R 2 1、 R 22および R 23のうち、 少なく とも 3つが 水素原子であり、 残りの一つが、 下記 C 3群から選択される置換基を有していて もよいピロリジン一 1ーィル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物。
(9- 9) R 20、 R 2 1、 R 22および R 23がすべて水素原子である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【0036】 (10) R30、 1 31ぉょび1 32が、 同一または異なって、 水素原子ま たは C 1一 6アルキル基を示す力 あるいは、 R 30および R 31が一緒になつ てォキソ基 （式 =〇基） であり 、 R 3 2が水素原子または C 1一 6アルキル基で ある、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【0037】
(1 1) R 30、 R 31および R 32力 同一または異なって、 水素原子ま たはメチル基を示すか、 あるいは、 R 30および R 3 1が一緒になつてォキソ基
(式 =0基） であり、 R 32が水素原子またはメチル基である、 化合物またはそ の塩あるいはそれらの水和物。
【0038】
(12) R 30、 R 31および R 32がすべて水素原子である、 化合物また はその塩あるいはそれらの水禾ロ物。
【0039】
(1 3) R40が上記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1 —6アルキル基、 上記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員 シクロアルキル基、 C 2— 7ァルケ-ル基、 C 2— 7アルキニル基または C 2— 7アルキルカルボニル基である、 化合物またはその塩あるレ、はそれらの水和物。
【0040】
(14) R40が下記 D 2群から選択される置換基を有していてもよい C 1 一 6アルキル基である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
<D 2群 >
水酸基、 ハロゲン原子、 シ "ノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 3— 8員シクロア ルキル基、 4一 8員へテロ環基、 モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボ-ル基 、 ジ (C 1一 6アルキル) ァミノカルボニル基、 C 2— 7アルキルカルボニル基 、 5員へテロァリール環基、 4一 8員へテロ環カルボニル基おょぴフエニル基。
【0041】 (15) 1 40が11—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソブ チル基、 ェチルカルボ二ノレメチル基、 メ トキシェチ /レ基、 エトキシェチル基、 シ クロプロピルメチル基またはテトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル基である、 化 合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
(15- 1) R 40が n—プロピル基である、 化合物またはその塩あるいはそ れらの水和物。
(15-2) R40力 —プチル基である、 化合物またはその塩あるいはそれ らの水和物。
(15-3) R 40が n—ペンチル基である、 化合物またはその塩あるいはそ れらの水和物。
(15-4) R 40がイソブチル基である、 化合物またはその塩あるいはそれ らの水和物。
(15— 5) R40がェチルカルボニルメチル基である、 化合物またはその塩 あるいはそれらの水和物。
(15-6) R 40がメ トキシェチル基である、 化合物またはその塩あるいは それらの水和物。
(15-7) R 40がエトキシェチル基である、 化合物またはその塩あるいは それらの水和物。
(15-8) R 40がシクロプロピルメチル基である、 化合物またはその塩あ るいはそれらの水和物。
(15-9) R40がテトラヒドロピラン一 4ーィルメチル基である、 化合物 またはその塩あるいはそれらの水和物。
【0042】
(16) nが 1の整数である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和物 c
【0043】 (17) XIが窒素原子である、 化合物またはその塩あるいはそれらの水和 物 （ただし、 式 （1) で表される化合物に限る）。
【0044】
また、
R 10として上記 （2) 〜 （4) または （4— 1) 〜 （4一 26) を選択し、
R20、 R21、 R 22および R 23として上記 (5) 〜 （9) または （9— 1 ) 〜 （9一 9) を選択し、
R 30、 R 3 1および R 3 2として上記 （10) 〜 （1 2) を選択し、
R 40として上記 （14) 〜 （15) または （1 5— 1) 〜 （1 5〜 9) を選択 し、
nとして上記 （16) を選択し、
X 1として上記 (1 7) を選択し、
任意に組み合わせて得られる化合物またはその塩あるいはそれらの水和物も、ま た好適である。
【0045】
本発明の化合物のうち、 好適なものとしては、
1一 [ 2—（4, 4ージメチノレシク口へキシノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ]一 4一ペン チルピペラジン、
1ーブチルー 4― [ 2― ( 4— tーブチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) — 4— (4 ーメ トキシピペリジン _ 1一ィル) フエニル] ピぺラジン、
1—ブチル一4一 [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ二 ル] ピぺラジン、
1 シクロプロピルメチルー 4一 [2— （3, 3， 5， 5—テトラメチノレシク口へ キシル） フエニル] ピぺラジン、
2— {4一 [2— （4一 t—プチルシクロへキシル） フェ二ノレ] ピぺラジン一 1一 ィル } —N—ェチルァセトアミ ド、 シス一 4一 （4— tーブチルシクロへキシル） 一 3— （4—ブチルビペラジン一 1 一イスレ) ベンゾニトリル、
トランス一4— (4一 tーブチルシクロへキシル） - 3 - (4ーブチノレビペラジン 一 1—ィノレ） ベンゾニトリノレ、
1一プチルー 4― (2—シクロへキシノレフエ二ノレ） ピぺラジン、
1一プチルー 4一 [2—（4一 tーブチノレシク口へキシノレ）フエ二ノレ]ピぺラジン、 1一 { 4一 [2— (4, 4—ジメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一イノレ} ブタン一 2—オン、
4 - [3— (4一 t—ブチノレシク口へキサ一 1—ェニノレ) — 4— (4ーブチノレピぺ ラジン一 1ーィ /レ) フエニル] モノレホリ ン、
1一 [2— (4— t—ブチルシクロへキシル） フエ二ノレ] - 4 - (2—メ トキシェ チル） ピぺラジン、
1 - [2 - (4 - ーブチルシク口へキサー 1—ェニル) 一 4一 (4ーメ トキシピ ペリジン一 1ーィノレ) フエニル] —4ーシクロプロピノレメチノレピペラジン、 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル) -4- [2- (3, 3， 5， 5—テ トラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン、
4— [4— (4一プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一3— (3， 3， 5， 5—テト ラメチノレシク口へキサ一 1—ェニル) フエ二ノレ] モルホリン、
1― {4一 [ 2— (4， 4ージェチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） 一4—モノレホリ ンー 4—イノレフェニル] ピぺラジン一 1ーィノレ） ブタン一 2—オン、
1—プロピル一 4— [2- (3, 3, 5， 5—テトラメチノレシク口へキシル) フエ 二ノレ] ピぺラジン、
1 ブチルー 4— [4 - ( 4ーメ トキシピぺリジン一 1一ィル) - 2 - (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フェニ^/] ピぺラジン、
1—ブチノレー 4— [2— (3， 5—ジメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピペラ ジン、 1一 [2— （4， 4ージェチルシクロへキシル） フエ-ル] 一 4一 （テトラヒ ド 口ピラン一 4一^ fルメチル) ピぺラジン、
4 - [4 - (4—プチルビペラジン一 1—ィノレ） 一 3— (3， 3, 5 , 5—テト ラメチルシクロへキサー 1—ェエル） フエニル] モルホリン、
4一 [4— (4—ブチルビペラジン一 1一ィル） 一 3— （3， 3， 5 , 5—テト ラメチノレシクロへキシノレ) フエ二ノレ] モノレホリン、
1— [4— (4—エトキシピペリジン一 1—ィル） 一2— （3， 3, 5， 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] 一 4一プロピルピぺラジン、
シス一 4_ [4 - (4一プチルピペラジン一 1 _ィル） 一 3— （4, 4一ジメチ ノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ― 2， 6—ジメチノレモノレホリン、
4一 { 4— (4一ペンチノレピぺラジン一 1ーィノレ） 一 3—スピロ [2. 5 ] オタ ター 6—イノレフェニノレ) モノレホリン、
1 - [3—フルオロー 2— (3， 3, 5， 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1一 ェニノレ） フエ二ノレ] 一 4一プロピノレピペラジン、
1ーシクロプロピ /レメチノレ一 4— [2 - (3, 3， 5， 5—テ トラメチノレシクロ へキシル） フエニル] - 1 , 2， 3， 6ーテ トラヒ ドロピリジン、
1ーブチノレー 4 _ { 2 - ( 3 , 3 , 4， 4ーテトラメチルシク口ペンチノレ) フエ 二ル} ピぺラジン、
1ーブチノレ一 4一 [2 - (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （4一エト キシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン、
1—プチルー 4_ [2- (3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェ 二ノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン、
1 シクロプロピルメチル一4— [2— (3, 3, 5, 5—テ 卜ラメチノレシク口 へキサ一 1—ェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン、
1— {4— [2— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン一 1一イノレ} ブタンー 2—オン、 1 - ( 2—メ トキシェチル） 一 4— [2- (3 , 3， 5， 5ーテトラメチルシク 口へキサー 1—ェニノレ) フェ二ノレ] ピペラジン、
1一 {4一 [2— （3， 3， 5 , 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—ィノレ） ブタン一 2—オン、
1一 （2—メ トキシェチル） 一 4一 [2— (3， 3, 5， 5ーテトラメチノレシク 口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン、
4一 [4— (4ーブチノレビペラジン一 1—ィノレ) - 5 - (4， 4—ジェチノレシク 口へキシノレ） 一 2—メ トキシフエ二ノレ] —モゾレホリン、
1一プチルー 4一 （2—スピロ [4. 5] ザ力一 8—イノレフェニノレ) ピぺラジン 、
1一 [2— (4, 4ージメチノレシク口へキサー 1 ーェニノレ） フエ二ノレ] —4一イソ プチルビペラジン、
1—シクロプロピルメチル一 4— [2— (4 , 4一ジェチ /レシク口へキシノレ) 一 4 - (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン、
4 - [3— （4， 4—ジメチノレシクロへキシノレ） - 4 - (4—イソブチノレビペラ ジン一 1一ィル) フエ二ノレ] モノレホリン、
{4- [2 - (3， 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピぺ ラジン一 1—ィル } ァセトニトリル、
1一 (2—ェトキシェチル) -4- [2- ( 3 , 3, 5, 5ーテ トラメチノレシク 口へキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン、
(R) 一 1—プチルー 4一 [2 - (4, 4ージェチノレシク口へキシノレ) - 4 - ( 3—メ トキシピロリジン一 1—ィル) フエ二ノレ] ピぺラジン、
1 - [4—メチルー 2— （3, 3， 5 , 5—テ トラメチルシクロへキシノレ) フエ ニル] 一 4一プロピルピぺラジン、
1— [4ーメ トキシー 2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フ ェニノレ] 一 4一 (テトラヒ ドロビランー 4ーィノレメチル) ピぺラジン、 1一プチノレ一 4一 [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ ニル] ピペリジン、
1ーィソブチルー 4一 [2 - (3， 3, 4， 4—テトラメチルシク口ペンター 1 ーェニノレ） フエニル] ピぺラジン、 および
1 - [2 - (4ーシクロプロピノレメチノレピペラジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] - 3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサノール
を挙げることができる。
【0046】
また、 上記化合物以外に好適な化合物として以下のものが挙げられる。 なお、 下 記化合物における用語の定義は、 上記定義に準ずる。
< 101 > 一般式
Figure imgf000047_0001
(式中、
R 1 0は、下記 A1'群から選択される置換基を有していてもよいシクロへキシ ル基または下記 A 1 '群から選択される置換基を有していてもよいシク口へキセニ ノレ基を示し、
R 20、 R21、 R 22および R 23^；、 同一または異なって、 水素原子、 水酸 基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ （C 1一 6アルキル） ァ ミノ基、 ジ （C 1—6アルキル） アミノ基、 下記 B 1' 群から選択される置換基を 有していてもよい C 1一 6アルキル基、下記 B 1 '群から選択される置換基を有し ていてもよい C .1—6アルコキシ基、下記 C 1 '群から選択される置換基を有して いてもよい 4一 8員へテロ環基または下記 C 1 '群から選択される置換基を有して いてもよい 5— 10員へテロァリール環基を示し、
R30、 R 31および R32は、 同一または異な 9て、 水素原子、 水酸基、 ノヽロ ゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1一 6ァノレキル基、 C 1一 6アルコキシ 基または C 2— 7アルコキシカルボ二ル基を示すか、 あるいは、
R 30、 R 31または R 32のいずれか 2つが一緒になって、 ォキソ基 （式 =0 基） を示し、
R40は、下記 D 1 '群から選択される置換基を有していてもよい C 1— 10ァ ルキル基または 3— 8員シクロアルキル基を示し、
nは、 1または 2の整数を示し、
XIは、 式 CH基または窒素原子を示す。） で表される化合物またはその塩ある いはそれらの水和物。
く A1 '群〉 ノヽロゲン原子、 C 1— 6アルキル基および C 2— 7アルキレン基 (伹し、置換されるシク口へキシル基またはシクロへキセニル基と一緒になつてス ピロ結合が生じる場合に限る）、
<B 1， 群〉 ハロゲン原子、
<C 1 ' 群 > シァノ基、 ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基および C 1一 6ァ ノレコキシ基、
<D1， 群 > 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1— 6アルコキシ基、 3— 8員シクロアルキル基、 4一 8員へテロ環基、 5— 1 0員へテロァリール環基、 C 2— 7アルキルカルボニル基、 モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボニル基、 ジ
(C 1—6ァノレキル） ァミノカルボエル基、 4— 8員へテロ環カルボニル基および 5-10員へテロアリール環カルボニル基。
< 102 > R 10が下記 A 2，群から選択される置換基を有していてもよいシク 口へキシル基または下記 A 2'群から選択される置換基を有していてもよいシク口 へキセニル基である、く 101〉に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物。 ' く A2' 群 > C 1_ 6アルキル基おょぴ C 2— 7アルキレン基 （但し、 置換さ れるシクロへキシル基またはシクロへキセニル基と一緒になってスピロ結合が生 じる場合に限る）。
< 103 > R 10が C 1— 6アルキル基、 1， 2—エチレン基、 トリメチレン基 、テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換していてもよいシク口へキシ ル基または C 1—6アルキル基、 1, 2—エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメ チレン基もしくはペンタメチレン基で置換していてもよいシク口へキセニノレ基で ある、 < 101〉に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。 但し、 置換基が 1， 2—エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基またはべ ンタメチレン基である場合は、置換されるシク口へキシル基またはシク口へキセニ ル基と一緒になつてスピロ結合が生じる場合に限る。
< 104 > R 10力 シク口へキシル基、 4一 （ tーブチル） シクロへキシル基 、 4， 4—ジメチル'シク口へキシル基、 4， 4一ジェチルシク口へキシル基、 3， 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へキシル基、 式
Figure imgf000049_0001
(式中、 sは 0〜 3の整数を意味する。） で表わされる基である、 < 101〉に記 載の化合物またはその塩あるレヽはそれらの水和物。
く 105〉 R20、 R 21、 R22および R 23力 同一または異なって、 水素 原子、 ハロゲン原子、 'シァノ基、 アミノ基、 モノ （C 1一 6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基、 フッ素原子で置換していてもよい C 1-6アル キル基、 フッ素原子で置換していてもよい C 1一 6アルコキシ基または下記 C 2' 群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテロ環基である、 < 10 1 > 1 < 104 >に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
く C2， 群〉 C 1—6アルコキシ基おょぴ C 1一 6アルキル基。
< 106 > R 20、 R 21、 R22および R 2 3力 同一または異なって、 水素 原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 モノメチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 メチル基、 メ トキシ基、 下記 C 2' 群から選択される置換基を有していてもよ いモルホリノ基または下記 C 2'群から選択される置換基を有していてもよいピぺ リジノ基である、く 101 >乃至く 104 >に記載の化合物またはその塩あるいは それらの水和物。
<C 2' 群〉 C 1—6アルコキシ基および C 1一 6アルキル基。
< 107 > R 20、 R21、 R 22および R 2 3のうち、 少なくとも 3つが水素 原子であり、 残りの一つが、 水素原子、 ハロゲン原子、 メ トキシ基またはシァノ基 である、く 101 >乃至く 104 >に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの 水和物。
< 108 > R 30、 R 31および R 32が、 同一または異なって、水素原子また は C 1一 6アルキル基を示す力、 あるいは、 R 3 0および R31が一緒になつてォ キソ基 （式 =〇基） であり、 R 32が水素原子または C 1一 6アルキル基である < 101 >乃至く 107〉に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
< 109 > R30、 R 31および R 32が、 同一または異なって、 水素原子また はメチル基を示す力、 あるいは R 30および R 3 1が一緒になってォキソ基（式 O基） であり、 R 32が水素原子またはメチル基であるく 101〉乃至く 107 > に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
く 1 10〉 R 30、 R 31および R 32がすべて水素原子である、 く 101 >乃 至く 107 >に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。 < 1 11 > R 40が下記 D 2，群から選択される置換基を有していてもよい C 1 一 6アルキル基である、く 101 >乃至く 1 10 > 記載の化合物またはその塩あ るいはそれらの水和物。
く D2， 群 > C 1— 6アルコキシ基、 3— 8員シクロアルキノレ基、 4— 8員へ テロ環基、 シァノ基、 モノ （C 1—6ァノレキル） ァミノカルボ二ノレ基、 C 2— 7ァ ルキルカルポニル基および 4一 8員へテロ環カルボ二ル基。
< 1 12> R 40が下記 D 3，群から選択される置換基を有していてもよい C 1
― 6アルキル基である、く 101〉乃至く 1 10〉に記載の化合物またはその塩あ ' るいはそれらの水和物。
く D3 ' 群〉 メ トキシ基、 エトキシ基、 シクロプロピル基、 シァノ基、 ェチル ァミノカルボニル基、 n—プロピルァミノカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 ピ ペリジノカルポニル基および 4—テトラヒドロビラエル基。
< 1 13 > R 40が n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 ェチルカ ルポエルメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシェチル基、 シクロプロピルメチル 基または 4—テトラヒ ドロピラエルメチル基である、く 101 >乃至く 1 10>に 記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
< 1 14> nが 1の整数である、く 101 >乃至く 1 13 >に記載の化合物また はその塩あるいはそれらの水和物。
< 1 15 > XIが窒素原子である、く 101 >乃至く 114 >に記載の化合物ま たはその塩あるいはそれらの水和物。
< 1 17 > く 101 >の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有す る医薬。
< 1.18 > く 101〉の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有す る、 細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
< 1 1 9 > く 10 1〉の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有す る、 炎症性腸疾患、 リゥマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息またはアトピー性 皮膚炎の治療または予防剤。
< 1 2 0 > < 1 0 1 >の化合物またはその塩ある.いはそれらの水和物を含有す る炎症性腸疾患の治療または予防剤。
< 1 2 1 > く 1 0 1〉の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有す る、 潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防剤。
【0 0 4 7】
本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するの で、 炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として、特に炎症性腸疾患 （ 特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、 過敏性腸症候群、 リウマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、喘息またはァトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因 する種々の疾患の治療または予防剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
【0 0 4 8】
本発明の化合物 （1 ) および本発明の化合物 （1 0 0 ) は、 以下に記載する方 法により製造することができる。 伹し、 本発明の化合物の製造方法はこれらに限 定されるものではない。
本発明の化合物 （1 ) は、 下記 A法、 B法、 C法、 D法、 E法、 N法、 P法ま たは V法により製造することができる。
また、 本発明の化合物 （1 ) のうち X 1が窒素原子の f匕合物 （1 A) は、 下記 F法、 G法、 H法、 K法、 M法、 Q法または R法により製造することができる。 さらに、 本発明の化合物 （1 ) のうち X 1が式 C H基の化合物 （1 B ) および 本究明の化合物 （1 0 0 ) は、 下記 A法、 B法、 C法、 D法、 E法、 K法、 M法 、 S法、 T法または U法により製造することができる。
以下、 各方法について、 詳述する。 【0049】
(A法）
Figure imgf000053_0001
A法は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在" Fまたは 非存在下、 化合物 (2) に、 アルキル化剤 (3) もしくはカルボエルィ匕剤 (3) またはスルホ二ル化剤 （3) を反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除 去することにより、 本発明の化合物 （1) を製造す.る方法であるか、 あるいは、 化合物 (200) に、 上記と同様の反応を行うことにより、 本発明のィ匕合物 （1 00) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 1 0、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、
R 31、 R 32、 R40、 X 1および nは前述のものと同意義であり、 R I O a 、 R 20 a、 R 21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 a、 R_ 3 2 aお よび R40 aは、 各々が R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R 23、 R 30、 R 31、 R 32および R 40と同意義である力 \ または、 各々の基上に存在する置 換基が保護された R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R 23、 R 30、 R 3 1、
R 32および R 4◦各基であり、 Wlはいわゆる脱離基を示し、 塩素原子、 臭素 原子またはョゥ素原子あるいはメタンスノレホニルォキシ、 エタンスルおニノレオキ シ基のようなアルキルスルホニルォキシ基類、 トリフルォロメタンスノレホニノレ才 キシ、 ノナフルォロブタンスルホニルォキシ基のようなハロアルカンスノレホニル ォキシ基類またはベンゼンスルホニルォキシ、 パラトルエンスルホニノレオキシ基 のようなァリールスルホニルォキシ基類であり、 好適には、 塩素原子、 臭素原子 、 ョゥ素原子、 メタンスルホエルォキシ基、 パラ トルエンスルホニルォキシ基、 ノナフ/レオロブタンスルホニノレオキシ基またはトリフルォロメタンスノレホニノレ才 キシ基である。
くアルキル化〉
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本:：:程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チ ホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N 一メチルピロリ ドンのようなアミド類、 ァセトニトリル、 イソブチロニト リルの ような二トリル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類ま たはジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエー テル類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ.ド類あるいはこれら溶剤の混 合剤を挙げることができ、 好適には、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 トルエンまたはテトラヒ ドロフランである。
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリェチ ルァミン、 ピリジンのような有機塩基類または炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸セシウムのような無機塩基類を挙 げることができ、 好適には炭酸カリゥムまたはトリェチルァミンである。
所望により、 反応促進のための添加物として、 ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化 カリゥムを使用する。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 —3 0乃至 1 8 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 1 0 0時間であり、 好適には 0 . 5乃至 2 4時間である。
<カルボニル化またはスルホニル化 >
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなェ一 テル類、 ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサ メチルリン酸トリアミ ド、 N—メチルピロリ ドンのようなアミ ド類、 ピリジンの ような有機塩基類もしくは水またはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、 好 適には、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチノレホ^^ムァ ミ ド、 ピリジンもしくは水またはこれらの混合剤である。 使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はな！/、が、 具体的には、 トリェチ ルァミン、 ピリジンのような有機塩基類または炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウムよう な無機塩基類を挙げることができ、 好適には炭酸カリウムまたはトリェチルアミ ンである。
所望により、 反応促進のための添加物として、 4ージメチルァミノピリジンを 使用する。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 — 70乃至 1 20 °Cであり、 好適には、 _ 70乃至 60°Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 5 乃至 48時間であり、 好適には、 0. 5乃至 1 2時間である。
本発明の化合物 （1) および本発明の化合物 （100) は、 上記により得られ る反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) および得られた化合物 （100) の R 10が置換 基を有していてもよい 5_ 10員シクロアルケ-ル基の場合には、 水素添加する ことにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキ ル基である、 本発明の化合物 （1) または本発明の化合物 （1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。
さらに、 得られた化合物 （100) の R 10が置換基を有していてもよい 5—
10員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 水素添加は、 以下のようにして行うことができる。
すなわち、 不活性溶剤中、 水素ガス雰囲気下または水素原子供与性の試薬存在 下、 酸の存在下または非存在下、 金属触媒を使用して水素添加反応を行う。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 水、 メタノーノレ、 ェ タノールのようなアルコール類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジ メチノレエーテノレのようなエーテル類、 酢酸メチノレ、 酢酸ェチノレ、 酢酸プロピノレ、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類、 ホルムアミ ド、 ジメチルホノレム アミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N—メチノレビ ロリ ドンのようなアミド類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテノレの ような脂肪族炭化水素類もしくは酢酸のような有機酸類またはこれらの混合溶剤 を挙げることができ、 好適には、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 メタノール一テ トラヒ ドロフランの混合溶剤またはエタノーノレー テトラヒドロフランの混合溶剤である。
使用される金属触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不 可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 ノ ラ ジゥム、 水酸化パラジウム、 白金、 酸化白金、 ロジウム、 ルテニウム、 エッケノレ のような不均一系貴金属触媒類 （活性炭、 アルミナ、 シリカ、 ゼォライトなどの 担体に担持されている方が好ましレ、）、 クロロ トリス （トリフエュルホスフィン） • ロジウム （I ) (Wilkinson錯体） のような均一系金属錯体触媒類を挙げることが でき、 好適には、 不均一系貴金属触媒類 （特に、 水で湿潤していてもよい 5乃至
1 0 %パラジウム一活性炭、 酸化白金） である。
使用される金属触媒の当量 （担体も含む） としては、 出発原料、 溶剤、 試薬に より異なるが、 通常、 出発原料に対する重量比で 0 . 0 5乃至 1 0倍であり、 好 適には、 0 . 0 5乃至 3倍である。
使用される酸としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な 副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 メタンスル ホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸のような有機 酸類、 塩化水素、 臭化水素のような無機酸類を挙げることができる。 反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 1 0乃至 8 0 °C であり、 好適には、 0乃至 5 0 °Cである。
水素ガスの反応圧力は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 1乃至 1 0 0気圧であり、 好適には、 1乃至 5気圧である。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 2 0 0時間であり、 好適には、 0 . 5乃至 1 0 0時間である。
得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことができる。 な お、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入 れ替えて実施することもできる。
【0 0 5 0 法)
Figure imgf000059_0001
本発明の化合物 （1) を製造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （200) に 、 上記と同様の反応を行うことにより、 本発明の化合物 （100) を製造する方 法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R21、 R 22、 R 23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 X 1およぴ nならびに R 10 a、 R 20 a、 R 2 1 a
、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 31 aおよび R 32 aは前述のものと同意 義である。 また、 R40 bは所望の R40を得るのに適し、 かつ、 酸無水物を形 成し得るカルボ-ル基またはスルホ二ル基を有する基である。 なお、 R40 b上 に存在する置換基は保護されていてもよい。 ' なお、 本方法は前述の A法のカルボニル化またはスルホニル化工程に準じて行 うことができる。
本発明の化合物 （1) および本発明の化合物 （100) は、 上記により得られ る反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) および得られた化合物 （100) の R 10が置換 基を有していてもよい 5— 10員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述 した水素添加をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基である、 本発明の化合物 （1) または本発明の化合物 （ 1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 さらに、 得られた化合物 （100) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (I B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。 【0051】
(c法)
Figure imgf000061_0001
(100)
c法は、 不活性溶剤中、 還元剤の存在下、 酸の存在下または非存在下、 添加物 の存在下または非存在下、 化合物 (2) にアルデヒド (5) またはケトン (5) を反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、 本発明の 化合物 （1) を製造する方法である力 \ あるいは、 .化合物 （200) に、 上記と 同様の反応を行うことにより、 本発明の化合物 （1 0 0) を製造する方法である 上記スキームにおいて、 R 1 0、 R 20、 R 2 1、 R 2 2、 R 2 3、 R 3 0、
R 3 1、 R 3 2、 R 40、 X 1および nならびに R 1 0 a、 R 20 a、 R 2 1 a 、 R 22 a、 R 2 3 a、 R 3 0 a、 R 3 1 aおよび R 3 2 aは前述のものと同意 義である。 また、 A 1および A 2は所望の R 40を得るのに適した基である。 な お、 A 1または A 2上に存在する置換基は保護されていてもよい。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル'類、 ク口ロホ /レム、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化 水素類、 ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリノレ類、 トルエン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼンのような芳香族炭化水素類またはメタノール、 ェタノ ールのようなアルコール類を挙げることができ、 好適には、 エーテル類 （特にテ トラヒドロフラン) またはハ口ゲン化炭化水素類 (特にジクロロェタン） である 使用される還元剤としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリア セトキシ水素化ほう素ナトリウム、 シァノ水素化ほう素ナトリウム、 ポランーピ リジンのようなほう素還元剤類、 金属触媒一水素ガスなどを挙げることができ、 好適には、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥムである。
使用される酸としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な 副生成物を生成しない'ものであれば特に限定はないが、 具体的には、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸のような有機酸類、 チタニウムテトライソプロポキシド、 塩化亜鉛 のようなルイス酸類を挙げることができ、 好適には、 有機酸類 （特に酢酸） であ る。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 モレキ ユラ一シープまたは硫酸マグネシウムなどを挙げることができ、 好適には、 モレ キュラーシーブ 4 Aである。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 70乃至 1 20 °Cであり、 好適には、 0乃至 5 0°Cである。'
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 1 乃至 2◦ 0時間であり、 好適には、 0. 1乃至 24時間である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 Ahmed F. Abdel- Magid らの J. Org. Chem. (1996), 61, 3849を挙げることができるがこれに限定されない。
本発明の化合物 （1) および本発明の化合物 （1 00) は、 上記により得られ る反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) および得られた化合物 （1 00) の R 1 0が置換 基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述 した水素添加をすることにより、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である、 本発明の化合物 （1) または本発明の化合物 （ 1 B) (化合物 (1) における X 1が式 CH基の化合物) を得ることができる。 さらに、 得られた化合物 （1 00) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (1 B) (化合物 (1) における X 1が式 C I - I基の化合物) を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。 0 0 5 2
Figure imgf000064_0001
るマイケル付加反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除去することによ り、 本発明の化合物 （1) を製造する方法である力？、 あるいは、 化合物 （200 ) に、 上記と同様の反応を行うことにより、 本発明の化合物 （100) を製造す る方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、
R 3 1、 R 32、 R40、 X 1および nならびに R 10 a、 R 20 a、 R 21 a 、 R 22 a、 R 23 a、 R30 a、 R 3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意 義である。 また、 Z l、 Z 2、 Z 3および Z 4は所望の R 40を得るのに適した 基である。 なお、 Z l、 Z 2、 Z 3および Z 4上に存在する置換基は保護されて いてもよい。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 メタノール、 ェタノ ール、 n—プロパノール、 ィソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブタノーノレ 、 tーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン のようなァノレコーノレ類、 クロ口ホノレム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタ ン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチレ ングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテル類、 ホルムアミ ド、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N—メチ ルピロリ ドンのようなアミ ド類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族 炭化水素類を挙げることができ、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にクロ口 ホルム） またはエーテノレ類 （特にテトラヒドロフラン） である。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 30乃至 1 50 °Cであり、 好適には、 0乃至 120°Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 5 乃至 48時間であり、'好適には、 0. 5乃至 24時間である。 本発明の化合物 （1) および本発明の化合物 （100) は、 上記により得られ る反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) および得られた化合物 （100) の R 10が置換 基を有していてもよい 5— 10員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述 した水素添加をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基である、 本発明の化合物 （1) または本発明の化合物 （ 1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 さらに、 得られた化合物 （100) の R 10が置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (1 B) (化合物 (1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0 0 5 3
法）
Figure imgf000067_0001
(100) E法は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下または非存在下、 化合物 （2) にイソシ ァネート化合物 （ 7 ) または置換ァミノカルボユルク口リ ド化合物 （ 7 ) を反応 し、 得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、 本発明の化合物 (1) を製造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （200) に、 上記と同様の 反応を行うことにより、 本発明の化合物 （100) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 X 1および nならびに R 10 a、 R 20 a、 R 21 a 、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意 義である。 また、 A3、 A 4および A 5は所望の R 40を得るのに適した基であ る。 なお、 A3、 A4および A 5上に存在する置換基は保護されていてもよい。 使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロ口.ェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類、 ベンゼン、 トルエン、 ク口口ベンゼンのような芳香族炭化水素類、 ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン、 ジエチレングリコールジメチノレエーテルのようなエーテル類を挙げ ることができ、 好適には、 ジクロロメタンまたはテトラヒ ドロフランである。 使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 N—メチ ルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 ト リプチルァミン、 ジ イソプロピノレエチルァミン、 ジシク口へキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4一 （N， N—ジメチルァミノ ) ピリジン、 2， 6—ジ ( t -ブチル) —4—メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチノレア-リン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0] ノナー 5—ェン (DBN)、 1， 4一ジァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン (DAB CO), 1, 8一ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデカー 7— ェン （DBU) のような有機塩基類を挙げることができ、 好適には、 トリェチル ァミンまたはピリジンである。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 70乃至 100 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至
24時間である。
本発明の化合物 （1) および本究明の化合物 （100) は、 上記により得られ る反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) および得られた化合物 （100) の R 10が置換 基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述 した水素添加をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である、 本発明の化合物 （1) または本発明の化合物 （ I B) (化合物 (1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 さらに、 得られた化合物 （100) の R 1◦が置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従 て行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0054】
(F法)
Figure imgf000070_0001
(1A)
F法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒または銅触媒の存在下、 塩基の 存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 不活性気体の雰囲気下 または非雰囲気下、 化合物 （8) と化合物 （9) とを反応 （Am i n a t i o n ま は Am i d a t i o n) し、 得られる化合物の保護基を所望により除去する ことにより、本努明の化合物 （ 1 A) (前記式（ 1 ) における X 1が窒素原子の化 合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 3 2、 R 4 0およぴ nならびに R 1 0 a、 R 2 0 a、 R 2 1 a、 R 2 2 a、 R 2 3 a、 R 3 0 a、 R 3 1 aおよび R 3 2. aは前述のものと同意義であ る。 また、 W l aは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子あるいはトリフルォロ メタンスルホニルォキシ基を示す。
<パラジウム （0 ) 触媒の存在下での反応 >
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチノレリン酸トリアミ ド、 N—メチルピロリ ドンのようなアミ ド類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 メシチレンのような芳 香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル のようなエーテル類、 メタノール、 ェタノ一ル、 n—プロパノール、 イソプロパ ノーノレ、 n—ブタノーノレ、 イソブタノーノレ、 t —フ"タノ一ノレ、 イソアミノレァノレコ ール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノーノレ、 シクロへキサノーノレ のようなアルコール類、 ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリル' 類、 あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、 好適には、 ジメチルホル ムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、. ジメ トキシ ェタンである。
使用されるパラジウム （0 ) 触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体 的には、
テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム、 トリス (ジベンジリデン アセトン） 二パラジウム、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 ビス （ トリ一 t一ブチルホスフィン） パラジウム、 パラジウム黒などである力 \
または、 下記に示すパラジウム （0 ) 前駆体となる各種パラジウム錯体および 下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム （0 ) 触媒である。
即ち、 パラジウム （0) 前駆体となる各種パラジ.ゥム錯体としては、 目的の化 合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば 特に限定はないが、 具体的には、 酢酸パラジウム、 1, 1' 一ビス （ジフエュル ホスフイノ） フエ口センジクロロパラジウム、 ジクロロビス （トリー o—トリノレ ホスフィン） パラジウム、 ジクロロビス (トリスシクロへキシルホスフィン) パ ラジウムなどがあり、 配位子としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には 、 2， 2 ' 一ビス （ジフエ二/レホスフイノ） 一 1， 1， ービナフチノレ （B I NA P)、 9， 9一ジメチノレ一 4， 5―ビス (ジフエ二ノレホスフィノ） キサンテン (X a n t ρ h o s トリ一 t一ブチルホスフィン、 トリ (4—メチルフエ二ノレ) ホ スフイン、 トリ一 2—フリノレホスフィン、 2― (ジー t—ブチノレホスフィノ） ビ フエ二ノレ、 2— （ジシクロへキシ /レホスフイノ） ビフエ二ノレ、 トリシクロへキシ ノレホスフィン、 2—ジシク口へキシルホスフィノ一 2 ' - (N， N—ジメチノレア ミノ） ビフエ-ノレ、 1， 1 ' —ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン、 ジ一 tーブチノレホスホニゥムテトラフルォロボレ一ト、 1， 3一ビス (2， 4， 6一 トリメチルフエニル） ィミダゾ一ルー 2—ィリデンなどを挙げることができる。 使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 ナトリウ ム tープトキシド、 カリウム t—ブトキシド、 リン酸三カリウム、 リン酸三ナト リウム、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素セシウム、 炭 酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リウム、 酢酸セ シゥム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム のような無機塩基類またはトリェチルァミン、 1, 8—ビス （ジメチノレアミノ） ナフタレン、 1, 4一ジァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン （DABCO)、 1
， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン (DBU) のような有 機塩基類を挙げることができる。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得る とができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 フッ化 リチウム、 フッ化ナトリウム、 塩化リチウム、 塩化ナトリウム、 臭化リチウム、 臭化ナトリウム、 1 , 4， 7 , 1 0， 1 3， 1 6一へキサォキサシクロオタタデ カン （ 1 8— C r o w n— 6 )、 1， 4， 7， 1 0 , 1 3—ペンタォキサシクロぺ ンタデカン （1 5—C r o w n— 5 )、 フッ化テトラプチルアンモニゥム、 臭化テ トラプチルァンモニゥムなどが挙げることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cで あり、 好適には 2 0乃至 1 1 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 1 乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 0 . 5乃至 4 8時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、 本工程の反応を阻害するもので なければ特に限定はないが、 具体的には、 アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、上記方法を補完する文献としては、 D. Primらの Tetrahedron (2002) , 58，
2041. および、 L. Buchwaldらの J. Organomet. Chem. (1999) , 576， 125.などを挙げ ることができるがこれに限定されない。
く銅触媒の存在下での反応〉
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 Ν ーメチノレピロリ ドンのようなアミド類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 メシチ レン、 ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル'類、 メタノーノレ、 エタノーノレ
、 η—プロパノール、 イソプロパノ一ノレ、 ηープタノ一ノレ、 イソブタノーノレ、 t ーブタノール、 ィソァミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォ クタノール、 シク口へキサノーノレ、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類、 あ るいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、 好適には、 イソプロパノール、
N—メチルピロリ ドン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ドである。
使用される銅触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 銅 （粉 末）、 塩化銅 （1 )、 塩化銅 （1 1 )、 沃化銅 （1 )、 酸化銅 （1 )， 酸化銅 （I I ) 、 酢酸銅 （1 1 )、 硫酸銅 （I I ) 五水和物、 銅ァセチルァセトナート （1 1 )、 チォシアン酸銅 （I ) などを挙げることができ、 好適には銅 （粉末）、 塩化銅 （I ) である。
配位子としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成 物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 エチレングリコー ノレ、 ジエチレングリコーズレ、 クレゾール、 2， 6ージメチノレフエノーノレ、 1—ナ フ トール、 2一ナフトール、 エチレンジァミン、 N， N ' ージメチルエチレンジ ァミン、 ジイソプロピルァミンなどを挙げることができ、 好適にはエチレンダリ コール、 エチレンジァミンである。
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、. 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 ナトリウ ム tーブトキシド、 カリ ウム t—ブトキシド、 リン酸三カリウム、 リン酸三ナト リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水素化ナトリゥムのよ うな無機塩基類または力リウムビス （トリメチルシリル） アミドのような有機塩 基類を挙げることができ、 好適には炭酸カリウム、 リン酸三カリウムである。
^応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 2 5 0 °Cで あり、 好適には 8 0乃至 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 1 乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 0 . 5乃至 4 8時間である。 反応を不活性気 体の雰囲気下で実施する場合、 本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定 はないが、 具体的には、 ア^/ゴンまたは窒素ガスである。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 L. Buchwaldらの Org. Lett. (2002) , 4， 581.を挙げることができるがこれに限定されない。
本発明の化合物 （1 A) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法 により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 A) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 A) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0055】
(G法）
Figure imgf000076_0001
(1A)
G法は、 不活性溶剤中、 銅触媒の存在下、 塩基の存在下、 酸素の存在下または 非存在下、 化合物 （8) と化合物 （10) とを反応し、 得られる化合物の保護基 を所望により除去することにより、本発明の化合物 （ 1 A) (上記式 （ 1 ) におけ る X 1が窒素原子の化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R 23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40および nならびに R 10 a、 R 20 a、 R 21 a、 R 2 9795
2 a、 R 2 3 a、 R 3 0 a、 R 3 1 a、 R 3 2 aおよび R 40 aは前述のものと 同意義である。 また、 Ml aは式 _B (OH) 2で示される基である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N ーメチノレピロリ ドンのようなアミ ド類、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 1 , 2 ージクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 トルエン、 ベン ゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類またはジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類あるいはこれら溶剤の混合剤 を挙げることができ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 (特にジクロロメタン) で ある。
使用される銅触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 酢酸銅 ( 1 1)、 酢酸銅 （1)、 トリフルォロメタンスルホン酸銅 （I 1)、 銅イソブチレ ート （I I ) などを挙げることができ、 好適には、 酢酸銅 （I I) である。 使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリェチ /レアミン、 ピリジン、 2, 6ールチジン、 N—メチル 'モノレホリン、 または 1， 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基類を挙げる ことができ、 好適にはトリェチルァミンまたはピリジンである。
使用される反応促進のための添加物としては、 目的の化合物を得ることができ 、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具 体的には、 モレキュラーシーブ、 ピリジン一 N—ォキシド、 または 2， 2, 6， 6—テトラメチルピぺリジノォキシを挙げることができ、 好適には、 モレキユラ 一シーブ （特に 4A) 'である。 反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 8 0 °Cであ り、 好適には、 1 0乃至 5 0 °Cである。 ，
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 2 4乃至 4 8時間である。
本発明の化合物 （1 A) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法 により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 A) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シク口アルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1◦員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 A) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添カ卩の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0056】
(H法）
Figure imgf000079_0001
(1A)
H法は、 不活性溶剤中または溶剤非存在下、 不活性気体の雰囲気下または非雰 囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 化合物 (1 1) と化合物 (1 2) とを反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除 去することにより、 本発明の化合物 （1A) (上記式 （1) における X Iが窒素原 子の化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R 23、 R30、 R 3 1、 R 32、 R40、 nおよび W 1ならびに R 10 a、 R 20 a、 R 21 a 、 R 2 2 a 、 R 2 3 a 、 R 3 0 a、 R 3 1 a、 R 3 2 aおよび R 4 0 aは前述の ものと同意義である。
使用される溶剤としては、 出発 合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 メタノール、 ェタノ ール、 n—プロパノ一ノレ、 イソプロノ、。ノーノレ、 nーブタノ一ノレ、 イソブタノーノレ
、 t—ブタノーノレ、 イソア ミノレァノレコーノレ、 ジエチレングリ コーノレ、 グリセリン 、 ォクタノール、 、ンク口へキサノーノレ、 メチルセ口ソルブのようなアルコ一ノレ類 、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 1 ， 2—ジクロロベンゼン、 トゾレエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチノレリン酸トリアミ ド、 N—メチルピロリ ドンのようなアミ ド類を挙げ ることができ、 好適には、 プタノール、 1 , 2 -ジクロロベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ドまたはへキサ メチルリン酸トリアミ ドである。
溶剤を使用しない場合、 マイクロウエーブ反応装置を用いたり、 アルミナゃシ リ力ゲルを担体にして反応させたりすることもできる。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、 本工程の反応を阻害するもので なければ特に限定はないが、 具体的には、 アルゴンまたは窒素ガスである。
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジ ン、 D B U、 D A B C Oのような有機塩基類もしくは炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウムような無機塩基類を挙げることができる。
使用される反応促進のための添加物としては、 目的の化合物を得ることができ
、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具 体的には、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属類を 挙げることができる。
反応温度は、 出棻原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 2 7 0 °Cで める。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 1 0 0時間である。
本発明の化合物 （1 A) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法 により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 A) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 A) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0 0 5 7
法）
Figure imgf000082_0001
(100)
Κ法 fま、 不活性溶剤中、 パラジウム （0 ) 触媒の存在下、 不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存 在下、 化合物 （1 3) にホウ素金属試薬 （14) ま.たはスズ金属試薬 （14) を 反応して （Suzuki反応または Stille反応）、 得られる化合物の保護基を所望によ り除去することにより、 本発明の化合物 （1A) (上記式（1) における X Iが窒 素原子の化合物） を製造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （190) に上記 と同様の反応を行って、 本発明の化合物 （100) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 1 0、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 nおよび W 1 aならびに R 20 a、 R21 a、 R 22 a、 R23 a、 R 30 a、 R 3 1 a、 R 32 aおよび R 40 aは前述のものと同 意義である。 R 1 0 bは、 置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルケ二 ル基を示し、 その置換基は、 保護されていてもよい、 R 10の 「置換基を有して いてもよい 5— 10員シクロアルケ-ル基」 について定義された置換基と同意義 である。
また、 Ml bは式 B (OE10c) 2基または式 S n (E10b) 3基を示す （式中 、 E10cは C 1一 6アルキル基または 2つが一緒になって、 メチル基で置換され ていてもよい C 2— 3アルキレン基を示し、 E1Dbは C 1— 6アルキル基を示す 本法は、 Ml bにより方法がことなる。
く Suzukiカップリング反応 >
本法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 塩基の存在下、 添カロ 物の存在下または非存在下、 不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、 化合物 （ 1 3) と化合物 （14) とを反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除去 することにより、 本発明の化合物 （1A) (上記式（1) における XIが窒素原子 の化合物） を製造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （1 90) に上記と同様 の反応を行って、 本発明の化合物 (100) を製造する方法である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チルホルムァミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N 一メチルピロリ ドンのようなアミド類、 トノレェン、 ベンゼン、 キシレン、 メシチ レンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコー^ "ジ メチルエーテルのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ノレ、 ィソブタノ一ル、 tーブタノ一ノレ、 ィ ソァミルアルコ一ノレ、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シク 口へキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類、 ァセトニトリル、 ィ ソプチロニトリルのような二ト リル類、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのよ うなスルホキシド類もしくは水、 またはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ 、 好適には、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン 、 ジォキサン、 ジメトキシェタンもしくは水、 またはこれらの混合溶剤である。 使用されるパラジウム （0 ) 触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体 的には、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジベンジ リデンアセ トン） 二パラジウム、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 ビス （ト リー t一ブチルホスフィン） パラジウム、 パラジウム黒などである力 \ または、 下記に示すパラジウム （0 ) 前駆体となる各種パラジウム錯体および下 記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム （0 ) 触媒である。
即ち、 パラジウム （0 ) 前駆体となる各種パラジウム錯体としては、 目的の化 合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば 特に限定はないが、 具体的には、 酢酸パラジウム、 1 , 1 ' 一ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口センジクロロパラジウム、 ジクロロビス （トリー o—トリノレ ホスフィン） パラジヴム、 ジクロロビス （トリスシクロへキシノレホスフィン） パ ラジウムなどがあり、 配位子としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特.に限定はないが、 具体的には
、 トリフエ二ノレホスフィン、 トリー t一ブチルホスフィン、 トリ （4—メチルフ ェ-ノレ） ホスフィン、 2— (ジー t一プチノレホスフイノ） ビフエ二ノレ、 2— （ジ シク口へキシ /レホスフィノ） ビフエ二ノレ、 トリシクロへキシノレホスフィン、 1 ，
1 ' 一ビス (ジフエニノレホスフィノ） フエ口セン、 ジ一 t—プチノレホスホニゥム テトラフルォロボレ一トなどを挙げることができる。
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 りん酸三 カリゥム、 リン酸三ナトリゥム、 炭酸セシウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム
、 炭酸水素セシウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 酢酸ナトリウム 、 水酸 ί匕バリウム、 水酸化カリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウムのような 無機塩基類、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム— tープトキシド、 のような金 属アルコキシド類、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リウムのようなアルカリ金属類の酢 酸塩またはトリェチルァミンのような有機塩基類を挙げることができる。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 塩化リ チウム、 塩化ナトリウム、 臭化リチウム、 臭化ナトリウム、 臭化テトラプチルァ ンモニゥムなどが挙げることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cで あり、 好適には 2 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応 13寺間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 0 . 5乃至 4 8時間である。 反応を不活性気 体の雰囲気下で実施する場合、 本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定 はない力 具体的には、 アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 S. P. Stanforth の Tetrahedron (1998) , 54, 263.および、 . Miyaura, A. Suzuki CO Chera. Rev. (1995) , 95， 2457 などを挙げることができるがこれに限定されない。 .
く Sti l leカツプリング反応 >
本'法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0 ) 触媒の存在下、 添加物の存在下また は非存在下、 不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、 化合物 ( 1 3 ) と化合物 ( 1 4 ) とを反応し、 得られる化合物の保護基を所望により除去することにより 、 本 明の化合物 （1 A) (上記式 （1 ) における X 1が窒素原子の化合物） を製 造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （1 9 0 ) に上記と同様の反応を行って 、 本発明の化合物 （1 0 0 ) を製造する方法である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジメチルホ /レムアミ ド、 ジメチルァセトアミ.ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 N—メチルピロリ ドンのようなアミ ド類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 メシチレンのような芳 香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ のようなエーテル類あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、 好適には 、 ジメチノレホルムアミ ド、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシェタンである。
使用されるパラジウム （0 ) 触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体 的には、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム、 トリス (ジベンジ リデンアセトン） 二パラジウム、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 ビ （トリー t一プチルホスフィン） パラジウム、 パラジウム黒などである力、 または、 下記に示すパラジウム （0 ) 前駆体となる各種パラジウム錯体および下 記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム （0 ) 触媒である。 即ち、 パラジウム ( 0 ) 前駆体となる各種パラジウム錯体としては、 目的の化 合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば 特に限定はないが、 具体的には、 酢酸パラジウム、 1， 1 ' —ビス （ジフエ二ノレ ホスフイノ） フエ口センジク口口パラジウム、 ジクロロビス （トリー o—トリノレ ホスフィン） パラジウム、 ジクロロビス （ァセトニトリル） パラジウム、 ジクロ 口ビス （トリスシクロへキシルホスフィン） パラジウムなどがあり、 配位子とし ては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しな いものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリフエニルホスフィン、 トリ 一 t一ブチルホスフィン、 トリ （4ーメチノレフエニル） ホスフィン、 2— （ジー t—プチルホスフイノ） ビフエ-ル、 2 - (ジシクロへキシルホスフイノ） ビフ ェ-ル、 トリシク ロへキシノレホスフィン、 トリー 2—フリノレホスフィン、 1， 1 ， —ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン、 ジー tーブチノレホスホニゥムテ トラフルォロポレート、 トリフエニルアルシンなどを挙げることができる。
使用される添力 σ物としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 フッ化 セシウム、 フツイ匕カリウム、 塩化リチウム、 臭化リチウム、 臭化ナトリウム、 フ ッ化テトラプチ/レアンモニゥム、 ョゥ化銅、 酸化銅、 塩化亜鉛などを挙げること ができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cで あり、 好適には 2 0乃至 1 1 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 1 乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 0 . 5乃至 4 8時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、 本工程の反応を阻害するもので なければ特に限定はないが、 具体的には、 アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 S. P. Stanforth の Tetrahedron
(1998) , 54， 263.および、 [. K. Stilleの Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986)， 25, 508などを挙げることができるがこれに限定されない。
本発明の化合物 （1A) および本発明の化合物 （.100) は、 上記により得ら れる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1A) および得られた化合物 （100) の R 10が置 換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前 述した水素添カ卩をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5 一 10員シクロアルキル基である、 本発明の化合物 （1A) または本発明の化合 物 （1 B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる さらに、 得られた化合物 （100) の R 10が置換基を有していてもよい 5— 1◦員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 (1 B) (化合物 (1) における XIが式 CH基の化合物） を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0 0 5 8】
法）
Figure imgf000089_0001
(100)
M法は、 不活性溶斉 Ij中、 パラジウム （0 ) 触媒の存在下、 不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存 在下、 化合物 （1 6) にホウ素金属試薬 （1 5) ま.たはスズ金属試薬 （1 5) を 反応して （Suzuki反応または Stille反応）、得られる化合物の保護基を所望によ り除去することにより、本発明の化合物 （1A) (上記式（1) における X Iが窒 素原子の化合物） を製造する方法であるか、 あるいは、 化合物 （1 80) に上記 と同様の反応を行うことにより、 本発明の化合物 （1 00) を製造する方法であ る。
上記スキームにおいて、 R 1 0、 R 20、 R 2 1、 R 22、 R23、 R 30、 R 31、 R 32、 R40、 nおよび W 1 aならびに R 20 a、 R21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 a、 R 3 2 aおよび R 40 aは前述のものと同 意義である。 R 1 0 bは前述のものと同意義である。
また、 Mlは式： B (OE10 a) 2基または式 S n (E10b) 3基を示す （式中、 E1Qaは水素原子、 C 1一 6アルキル基または 2つが一緒になつて、 メチル基で 置換されていてもよい C 2— 3アルキレン基を示し、 E1 ()bは C 1— 6アルキル 基を示す）。
なお、 本方法は前述の K法に準じて行うことができる。
本発明の化合物 （1A) および本発明の化合物 （100) は、 上記により得ら れる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。 また、 得られたィ匕合物 （1A) および得られた化合物 （100) の R 1 0が置 換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前 述した水素添加をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5 — 10員シクロアノレキル基である、 本発明の化合物 （1A) または本発明の化合 物 .（1 B) (化合物 (1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる さらに、 得られた化合物 （1 00) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 0員シクロアルキル基の場合には、 水素添加することにより、 本発明の化合物 4019795
(I B) (化合物 （1) における X 1が式 CH基の化合物） を得ることができる。 またさらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うこと ができる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合に は、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0 0 5 9
(N法）
Figure imgf000092_0001
(1)
N法は、 不活性溶剤中、 添カロ物の存在下または非存在下、 不活性気体の存在下 または非存在下、 化合物 （1 7 ) にハロゲン化試薬を反応し、 R 1 0 aが結合す るベンゼン環上がハロゲン化された化合物を得（N— 1一 1工程）、得られる化合 物の保護基を所望により除去することにより、 本発明の化合物 （1 ) を製造する 方法であるか、 あるいは （N— 1— 1工程） についで、 遷移金属触媒存在下、 不 活性溶剤中、 添加物の存在下または非存在下、 不活性気体の存在下または非存在 下、 そのハロゲン化合物に所望の置換基を導入しうる化合物またはその反応性誘 導体を反応し（N— 1一 2工程）、得られる化合物の.保護基を所望により除去する ことにより、 本発明の化合物 （1) を製造する方法である。 ·
上記スキームにおいて、 R 1 0、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 nおよび X 1ならびに R 1 0 a、 R 30 a、 R 3 1 a
、 R 32 aおよび R4 O aは前述のものと同意義である。 また、 R 20 b、 R 2 l b、 R 22 bおよび R 23 bは少なくとも一つが水素原子であり、 残りが R 2 0 a、 R21 a、 R 22 aおよび R 23 aにそれぞれ対応する基を示す。
(N— 1一 1工程）
ハロゲン化の工程である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなけ^ Lば特に限定はないが、 具体的には、 メタノール、 ェタノ ール、 n一プロパノーノレ、 イソプロノ ノール、 n—ブタノ一ル、 イソブタノーノレ 、 tーブタノ一ノレ、 イソアミノレァノレコ一/レ、 ジエチレングリコーノレ、 グリセリン 、 才クタノーノレ、 シク口へキサノール'、 メチルセロソノレブのようなァノレコーノレ類
、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのよう なエーテル類、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩 化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコ 一ルジメチルェ一テルのようなエーテル類、 ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、 酢酸などの有機酸を挙げることができ、 好適には、 アルコール類 （特にメタノー ル） である。
使用されるハロゲン化試薬としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物'を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には 、 塩素 （C 1 2)、 臭素 （B r 2)、 ヨウ素 （I 2)、 N—クロロコハク酸イミド、 N 一プロモコハク酸イミド、 N—ヨウドコハク酸イミ.ド、 一塩化ヨウ素、 塩化チォ ニルであり、 好適には、 塩素、 臭素、 ヨウ素である。
使用される添加物としては、 酢酸ナ トリウム、 酢酸カリウムのようなアルカリ 金属類の酢酸塩を挙げることができ、 好適には、 酢酸ナトリウムである。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 2 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 2 5乃至 4 8時間であり、 好適には、 1 2乃至 2 4時間である。
本発明の化合物 （1 ) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法に より単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 ) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0員 シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加を、 導入したハロゲ ン原子が還元されずに残る反応条件を遷択し実施することにより、 R 1 0が対応 の置換基を有していてもよい 5— 1 0負シクロアルキル基である本発明の化合物 ( 1 ) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
(N— 1— 2工程）
N— 1— 1行程で得られるハロゲン化合物を、 遷移金属触媒の存在下、 所望の 置換基を有す化合物に変換し、 得られる化合物の保護基を所望により後述する方 法を用いて除去することにより、 本発明の化合物 （1 ) を製造する工程である。
N— 1一 1行程で得られるようなァリールハロゲン化合物は、 パラジウム、 銅 、 ニッケル、 亜鉛、 ジルコニウム等の遷移金属類またはそれら金属類と配位子と の組み合わせによる触媒存在下、 所望の置換基を導入しうる化合物またはその反 応性誘導体と様々にクロスカップリング反応することができる。 その結合形成反 応様式は、 炭素原子一炭素原子結合形成反応、 炭素原子一窒素原子結合形成反応
、 または炭素原子一酸素原子結合形成反応など多岐にわたる。 前述した F法およ び K法もこれら反応例の一部である。さらに本工程を補完する文献としては、 John F. Hart wig; Angew. Chem. Int. Ed.； (1998) , 37， 2046.、 Steven P. Nolan, et al.； Org. Lett. (2001) , 3, 10, 1511·、 Stephen L. Buchwald and Gregory C. Fu, et al.； Org. Lett. (200O) , 2， 12， 1729·、 Stephen P. Stanforth ; Tetrahedron (1998) , 54, 263.、 Karen, E. et. al.； J. A. C. S. (2001) , 123, 10770.、 Stephen L. Buchwald, et. al.； J. A. C. S. (1999)， 121, 4369.、 D. M. Tschaen and R. Desmond, et al.； Synth. Comm. (1994) , 24, 6, 887.、 John
F. Hart wig, et. al.； J. A. C. S. (2001) , 123, 8410. Gregory C. Fu, et al.； Org. Lett. (2001)， 3, 26， 4295·、 Damien Prim, et al.； Tetrahedron (2002)， 58， 2041. などを挙げることができるがこれに限定されない。
例えば、 炭素原子一窒素原子結合形成反応で、 モルホリンを置換基として導入 したい場合には、 以下のようにして行うことができる。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ベンゼン、 トルエン 、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 テトラ ヒ ドロフランのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ドのようなアミ ド類を挙 げることができ、 好適には、 キシレンである。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 酢酸パラジウム （I I )、のようなパラジウム触媒と、 カリウム t—ブトキシドおよびナトリウム t一 ブトキシド、 炭酸セシウムのような塩基類と、 2， 2， 一ビス （ジフエニルホス フイノ） 一 1 , 1 ' ービナフチ /レ、 トリー t一ブチルホスホニゥムテトラフルォ ロボレートのようなホスフィン類とから、 適宜選択することができ、 好適には、 酢酸パラジウム（I I )、ナトリウム t—ブトキシドおよびトリ一 t一ブチ^^ホス ホニゥムテトラフルォロボレ一トの,祖み合わせである。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 5 0乃至2 0 0 °0 であり、 好適には、 7 0乃至 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 7 2時間であり、 好適には、 2乃至 2 4時間である。
本発明の化合物 （1 ) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法に より単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 ) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0員 シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である本 発明の化合物 （1 ) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0060】
(P法)
Figure imgf000097_0001
(1)
P法は、 不活性溶剤中、 化合物 （18) にトリフルォロメタンスルホ二ル化剤 を反応し、 フエノール性水酸基がトリフルォ口メタンスルホニル化された化合物 を得（P— 1一 1工程)、得られる化合物の保護基を所望により除去することによ り、 本発明の化合物 （1) を製造する方法であるか、 あるいは （？_ 1ー 1ェ程 ) についで、 そのフエニルトリフラート化合物に所望の置換基を導入しうる化合 物またはその反応性誘導体を反応し（P— 1 一 2工程)、得られる化合物の保護基 を所望により除去することにより、 本発明の化合物 （1) を製造する方法である 本方法は、 R 10 aが結合するベンゼン環上にフ-ノール性水酸基が存在する 場合に実施できる。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 2 1、 R 22、 R 23、 R 30、
R3 1、 R 32、 R40、 nおよび X 1ならびに R 10 a、 R 30 a、 R 3 1 a 、 R 32 aおよび R 40 aは前述のものと同意義である。 また、 R 20 c、 R 2 l c、 R 22 cおよび R 23 cは、 いずれか一つがフエノーノレ性水酸基であり、 残りが R 20 a、 R2 1 a、 R 22 aおよび R 23 aにそれぞれ対応する基を示 す σ
( Ρ— 1一 1工程）
本工程は、 前述する Α法または Β法に記載のスルホニル化法に準じて行うこと ができる。
なお、 トリフルォロメタンスルポニル化の代わりに、 ノナフ/レオロブタンスノレ ホニル化やトルエンスルホニル化等に置き換えてもよい。
本発明の化合物 （1) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法に より単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) の R 10が置換基を有していてもよい 5 _ 1 0員 シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添カ卩をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である本 発明の化合物 （1) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる.。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合 は、 順序を入れ替えて実施することもできる。
(P— 1—2工程）
P- 1— 1工程で得られる化合物のトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を 所望の置換基に変換する工程である。
本工程は、 前述の N— 1一 2法に準じて行うことができる。 また、 さらに本方 法を補完する文献としては、 Kurt Ritter; Synthe sis, (1993)， 735.が挙げられ るがこれに限定されない。
本発明の化合物 （1 ) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法に より単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 ) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0員 シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 O員シクロアルキル基である本 発明の化合物 （1 ) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合に fま、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【006 1】
(Q法）
Figure imgf000100_0001
(1A)
Q法は、 不活性溶剤中、 還元剤の存在下、 酸の存在下または非存在下、 添加物 の存在下化合物 （1 9) と化合物 （20) とを反応し、 得られる化合物の保護基 を所望により除去することにより、本発明の化合物 （ 1 A) (上記式 （ 1 ) におけ る X 1が窒素原子の化合物) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 2 1、 R 22、 R 23、 R 30、 R31、 R 32、 R40、 nおよび W 1ならびに R 10 a、 R 20 a s R 2 1 a R 2 2 a、 R 2 3 aおよび R 4 0 aは前述のものと同意義である。 また、 E 1
E 2および E 3は所望する式 -
Figure imgf000101_0001
基を得るのに適した基である。 なお、 E l、 E 2または E 3上に存在する置換基 は保護されていてもよい。 .
なお、 本方法は、 前述した C法に準じて行うことができる。
本発明の化合物 （1 A) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法 により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 A) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 A) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0062】
(R法）
Figure imgf000102_0001
(1A)
R法は、 不活性溶剤中、 化合物 （21) に塩基を反応して、 得られる化合物の 保護基を所望により除去することにより、 本発明の化合物 （1A) (上記式 （1) における X 1が窒素原子の化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 nおよび Wlならびに R 1 0 a、 R 20 a s R 2 1 a 、 R 22 a、 R23 aおよび R40 aは前述のものと同意義である。 また、 E4 、 E 5および E 6は所望する式
Figure imgf000103_0001
基を得るのに適した基である。 なお、 E 4、 E 5または E 6上に存在する置換基 が保護されていてもよい。
なお、 本方法は、 前述の A法に準じて行うことができる。
本発明の化合物 （1 A) は、 上記により得られる反応混合物から後述する方法 により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1 A) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シク口アルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 A) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0063
(S法)
Figure imgf000104_0001
(1B)
S法は、 不活性溶剤中、 パラジウム (0) 触媒、 化合物 （22) と化合物 (9 ) とを反応し、 ついで、 水素添加し、 得られる化合物の保護基を所望により除去 することにより、本発明の化合物 （I B) (上記式（1) における X 1が式 CH基 の化合物) を製造する方法である ( S— 1法) か、 あるいは、 上記方法と同様に 化合物 (22) と化合物 (9) を反応させ、 得られる化合物の保護基を所望によ り除去することにより、 本発明の化合物 （100) を製造して （S— 2法）、 さら に必要ならば水素添加し本発明の化合物 （1 B) へ,と導く方法 （S— 3法） であ る。
上記スキームにおいて、 R 10、 R20、 R 2 1、 R22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 n、 Wl aおよび Ml bならびに R 10 a, R 20 a 、 R 21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 l a、 R 32 aおよび R40 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の K法、 続いて A法中に前述した水素添加反応に準じて 行うことができる。
本発明の化合物 （1 B) および本発明の化合物 （10 O) は、 上記により得ら れる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。 また、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことができ る。 なお、 塩を製造する工程と、 化合物 （22) と化合物 (9) を反応させた後 の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもでき る。
【0064
(T法）
Figure imgf000106_0001
Τ法は、 不活性溶剤中、 パラジウム (0) 触媒の存在下、 化合物 (24 ) と化 合物 (25) とを反応し、 ついで、 水素添加し、 得られる化合物の保護基を所望 により除去することにより、本発明の化合物 (1 Β) (上記式 (1) における X I が式 CH基の化合物） を製造する方法である （Τ一 1法） 力 \ あるいは、 上記方 法と同様に化合物 (24) と化合物 (25) を反応させ、 得られる化合物の保護 基を所望により除去することにより、 本発明の化合物 （100) を製造して （T —2法)、 さらに必要ならば水素添加し本発明の化合物 （1 B) へと導く方法 （T 一 3法） である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 2 1、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R32、 R40、 n、 Wl aおよび M 1ならびに R 10 b、 R 2 0 a、 R 2 1 a、 R 22 a、 R 23 a、 R30 a、 R 3 1 a、 R 32 aおよび R 40 a は前述のものと同意義である。
本方法は、 前述の K法、 続いて A法中に前述した水素添加反応に準じて行うこ とができる。
本発明の化合物 （1 B) および本発明の化合物 （100) は、 上記に り得ら れる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことができ る。 なお、 塩を製造する工程と、 化合物 （24) と化合物 （25) を反 させた 後の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもで きる。
【006 5】
(U法）
Figure imgf000108_0001
(100)
U法は、 不活性溶剤'中、 化合物 (26) と化合物 (27) (すなわち、 リチウム 試薬またはグリニャール試薬） とを反応し付加体 （170) を得 （17_ 1— 1ェ 程）、 ついで、 得られる付加体化合物 （1 70) のべンジル位の水酸基を還元し （ U— 1— 2工程）、 さらに、保護基を所望により除去することにより、本発明の化 合物 （1 B) (上記式（1) における X 1が式 CH基の化合物） を製造する方法で ある力 \ あるいは、 上記方法と同様に反応して付加体 （1 70) を得 （U— 1— 1工程）、 ついで、 その化合物 （1 70) の水酸基を、 酸の存在下または非存在下 、 脱水し （U— 1一 3工程)、 さらに、 保護基を所望により除去することにより、 本 明の化合物 （100) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 21、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40および nならびに R 10 b、 R 20 a、 R 21 a、 R 2
2 a、 R 23 a、 R30 a、 R 31 a、 R 32 aおよび R 40 aは前述のものと 同意義である。 また、 M2はリチウムまたはマグネシウムハライドである。
(U- 1一 1工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることがで き、 好適には、 テトラヒドロフランである。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 ー80乃至30°〇 である。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 2 5乃至 6時間である。
(U- 1一 2工程）
本工程は、 上記 A法中で記載した水素添加法に準じて行う還元法により、 また は以下に記載するトリアノレキノレシリノレヒドリ ドによる還元法により行うことがで きるが、 特にこれら方法に限定されるものではない。 使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 トリアノレキノレシリル ヒ ドリ ドによる還元反応の場合にはク口口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジ クロロェタン、 四塩化炭素のようなハ口ゲン化炭化水素類 (特にジクロロメタン ) を挙げることができる。
使用される還元剤としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリエ チルシリルヒ ドリ ド、 トリイソプロビルシリルヒ ドリ ドのようなトリアルキルシ リルヒドリ ド類を挙げることができ、 好適には、 に卜リエチノレシリノレヒ ドリ ドで ある。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリフ ルォロ酢酸のようなハロ置換酢酸類、 三フッ化ほう素のようなルイス酸類を挙げ ることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 _ 7 0乃至 5 0 °0 である。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 4 8時間である。
(U— 1一 3工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジ メチノレエーテノレのようなェ一テノレ類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよ うな芳 香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン、 四 塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類もしくは水、 またはこれら溶剤の混合剤 あるいは無溶剤などを挙げることができ、 好適には、 テトラヒ ドロフラン、 トル ェン、 ジクロロメタン、 クロロフオノレム、 水である。
使用される酸添加物としては、 .目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不 可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 トリ フルォロ酢酸のようなハロ置換酢酸類、 三フッ化ほう素のようなルイス酸類、 ト ルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸のような有機スルホン酸類、 塩酸、 臭 化水素酸のような無機酸類を挙げることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 — 8 0乃至 1 8 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 2 5乃至 2 4時間である。
本発明の化合物 （1 B ) および本発明の化合物 （1 0 0 ) は、 上記により得ら れる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。 また、 得られた化合物 （1 B ) の R 1 0が置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより 、 R 1 0が対応の置換基を有していてもよい 5—： L 0員シクロアルキル基である 本発明の化合物 （1 B ) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0066】
(V法）
Figure imgf000112_0001
V法は、 不活性溶剤中、 化合物 (53) と化合物 (150) (すなわち、 リチウ ム試薬またはグリ二ヤール試薬） とを反応し付加体 （140) を得 （V— 1一 1 工程）、 ついで、得られる付加体化合物 （140) のべンジル位の水酸基を、 必要 ならば、 還元または脱水し （V— 1一 2工程）、 さら.に、保護基を所望により除去 することにより、 本発明の化合物 （1) を製造する方法であるか、 あるいは、 上 記方法と同様に反応して付加体（140) を得（V— 1一 1工程）、ついでその化 合物 （140) のべンジル位の水酸基を、 必要ならば、 還元または脱水し （V—
1—3工程)、 さらに、 PR40 aの保護基を除去することにより、 化合物 （2) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 R 10、 R 20、 R 2 1、 R 22、 R23、 R 30、 R 3 1、 R 32、 R40、 X 1および nならびに R 1 0 a、 R20 a、 R 21 a 、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 31 aおよび R 32 aは前述のものと同意 義である。 また、 M2はリチウムまたはマグネシウムハライドである。 R 200 は、 前述の置換基群 A 1に含まれる置換基と同意義を示すか、 または、 それら置 換基上の置換基が保護された基である。 uは 0、 1、 2、 3、 4または 5の整数 である。 kは 0、 1、 2、 3、 4または 5の整数である。 さらに、 PR40 aは 前述の R 40 aと同意義であるか、 または、 ァミノ基の保護基 （好適には、 t -ブ トキシカルボ二ル基またはべンジル基である） である。
なお、 本方法は、 前述の U法、 続いて A法中に記述した水素添加反応に準じて 行うことができる。
本発明の化合物 （1) および化合物 （2) は、 上記により得られる反応混合物 から後述する方法により単離または精製することができる。
また、 得られた化合物 （1) の R 10が置換基を有していてもよい 5— 10員 シクロアルケニル基の場合には、 A法中に前述した水素添加をすることにより、 R 10が対応の置換基を有していてもよい 5— 10員シクロアルキル基である本 発明の化合物 (1) を得ることができる。
さらに、 得られた化合物を酸塩としたい場合には、 定法に従って行うことがで きる。 なお、 塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、 適当な場合には、 順序を入れ替えて実施することもできる。
【0 0 6 7】
保護基の除去はその種類によつて異なるが、 一般に有機合成化学の技術におい て周知の方法、 例えば、 Τ· W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis ) , John Wi ley & Sons : J. F. W. McOrais, (Protective Groups in OrganicCneraistry
) ， Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
ァミノ基の保護基が、 例えば、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイ ソプロビルシリル、 t一プチルジメチルシリル、 または t一ブチルジフェエルシ リルのような置換されてもよいシリル基である場合には、 通常、 弗化テトラプチ ルアンモニゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン、 弗化カリウムのような弗 素ァニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテ ルのようなェ一テル類が好適である。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0時間乃至 1 8時間である。
ァミノ基の保護基が、 置換されてもよい脂肪族ァシル基、 置換されてもよい芳 香族ァシル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成 する置換されたメチレン基である場合には、 水性溶媒の存在下に、 酸又は塩基で 処理することにより除去することができる。
上記反応に使用される酸は、 通常、 上記アミノ基の保護基を除去する際に使用 される酸であれば特に限定はないが、 例えば、 臭化水素酸、 塩酸、 硫酸、 過塩素 酸、 燐酸又は硝酸のような無機酸、 あるいはトリフルォロ酢酸、 トリフルォ口メ タンスルホン酸のような有機酸であり、 好適には、 塩酸またはトリフルォロ酢酸 である。 上記反応に使用される塩基は、 通常、 上記アミノ基の保護基を除去する際に使 用される塩基であれば特に限定はないが、 好適には、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類； リチウムメ トキシ ド、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリゥム _ t一ブトキシド のような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、 濃アンモニア一メタノールの ようなアンモニア類である。
上記反応に使用される溶媒は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパ ノーノレ、 ィソプロパノ一ル、 n—ブタノ一ル、 イソブタノ一ノレ、 t—ブタノーノレ 、 イソアミノレァノレコ一ノレ、 ジエチレングリコーノレ、 グリセリン、 ォクタノーノレ、 シク口へキサノーノレ、 メチルセロソ /レブのようなアルコーノレ類；ジェチノレエーテ ノレ、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 ジエチレングリコールジメチノレエーテルのようなエーテル類；水；又は水 と上記有機溶媒との混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類 （最も好適には、 エタノール） である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等 により異なり特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1時間乃至 1 0時間である。
ァミノ基の保護基が、 置換されてもよいァラルキル基又は置換されてもよいァ ラルキルォキシカルボニル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中、 還元剤と接 触させることにより （好適には、 触媒下、 常温にて接触還元） 除去する方法又は 酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテル のような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルの ようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテ ルのようなエーテノレ類；メタノール、 エタノール、 n一プロパノール、 ィソプロ ノ、。ノール、 n—ブタノール、 イソブタノ一ル、 tープタノ一ル、 ィソアミルァノレ コール、 ジエチレングリコーノレ、 グリセリン、 才クタノ一ノレ、 シクロへキサノー ノレ、 メチルセ口ソルブのようなアルコ一ノレ類；酢酸のような有機酸類；水；又は 上記溶媒と水との混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類、 エーテル類、 有機 酸類又は水 （最も好適には、 アルコール類又は有機酸類） である。
接触還元による除去に使用される触媒は、 好適には、 パラジウム一炭素、 ラネ —ニッケル、 酸化白金、 白金一黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフヱニノレ ホスフィン一塩化ロジウム、 パラジウム一硫酸バリゥムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常、 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 7 2時間 である。
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。 このような有機溶媒 は、 例えば、 クロロホ ム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩ィ匕 炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ トキシェタン、 ジエチレングリコ一/レジメチノレエ一テルのようなェ一テノレ類； ァセトンのようなケトン類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァ セ Κアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルス ルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類であり、 好適には、 ハロゲン化 炭化水素類、 エーテル類又はスルホキシド類 （最も好適には、 ハロゲン化炭化水 素類又はスルホキシド類） である。 上記反応に使用される酸化剤は、 上記アミノ基の保護基を除去する際に使用さ れる酸化剤であれば特に限定はないが、 好適には、 .過硫酸カリウム、 過硫酸ナト リウム、 アンモニゥムセリ ウムナイ トレイ ト ( C A N ) 又は 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー p—べンゾキノン (D .D Q ) である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 酸化剤、 溶媒等により異なるが、 通常
、 反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0分間乃至 2 4時間で あ 。
また、 ァミノ基の保護基が置換されてもよいァラルキル基である場合には、 酸 または塩基を用いて保護基を除去することもできる。
上記反応に使用される酸は、 上記アミノ基の保護基である置換されてもよいァ ラルキル基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、 例えば、 塩 酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸；酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メ タンスノレホン酸、 ― トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフ /レ才 口酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツド酸； 塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ボロントリフルオリ ド、 ボロント リプロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、 好適には、 無機 酸又は有機酸 （最も好適には、 塩酸、 酢酸又はトリフルォロ酢酸） である。
上記反応に使用される塩基は、 通常、 上記アミノ基の保護基である置換されて もよぃァラルキル基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定はないが、 好適には、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属 炭酸塩類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムのようなアル力 リ金属水酸化物類； リチウムメ トキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェ トキシド、 力リゥムー t一ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモ ニァ水、 濃アンモニア一メタノールのようなアンモニア類である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特 に限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテル のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素 のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸 プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n— プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブタノール、 tーブタ ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 オタタノ 一ノレ、 シクロへキサノーノレ、 メチノレセロソノレブのようなァゾレコ一ゾレ類；ホノレムァ ミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリ アミ ドのようなァミ ド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エー テル類、 アルコール類又は水 （最も好適には、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン 、 エタノール又は水） である。
反応温度は、 原料化合物、 使用される酸、 溶媒等により異なるが、 通常、 _ 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) である。
反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 1 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 2ひ時間） である ァミノ基の保護基が置換されてもよいアルケニルォキシカルボニル基である場 合は、 通常、 ァミノ基の保護基が前記の置換されてもよい脂肪族ァシル基、 置換 されてもょレ、芳香族ァシル基、 置換されてもょ 、アルコキシ力ルポ二ル基又はシ ッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様に して、 酸または塩基で処理することにより行われる。
尚、 ァリルォキシカルボニル基の場合は、 特に、 パラジウム、 及びトリフエ二 ルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便 で、 副反応が少なく実施することができる。 ァミノ基の保護基が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニ ル基または置換されてもよいスルホニル基である場合は、 通常、 ァミノ基の保護 基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 置換されてもよいアルコキシカル ボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応 の条件と同様にして、 酸または塩基で処理することにより行われる。
水酸基の保護基が、 例えば、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソ プロビルシリル、 t一プチルジメチルシリノレ、 または t—プチルジフエ二ルシリ ルのような置換されてもよいシリル基である場合は、 通常、 弗化テトラブチルァ ンモニゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン又は弗化力リゥムのような弗素 ァ-オンを生成する化合物で処理するか或いは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸若しくは 過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸若しくはトリフ ルォロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
尚、 弗素ァニオンにより除去する場合に、 蟻酸、 酢酸又はプロピオン酸のよう な有機酸を加えることによって、 反応が促進することがある。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 はされないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレ エーテノレのようなエーテノレ類；ァセトニトリノレ、 ィソブチロニトリノレのような二 トリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 1時間乃至 2 4時間である。
水酸基の保護基が、 置換されてもよいァラルキル基又は置換されてもよいァラ ルキルォキシカルボニル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中、 還元剤と接触 させることにより （好適には、 触媒下、 常温にて接触還元） 除去する方法又は酸 化剤を用いて除去する方法が好適である。
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭 化水素類；酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコーノレジメチノレエ一テルのようなエーテル類； メタノーノレ、 ェ タノ一ル、 n—プロパノール、 ィソプロパノール、 n—ブタノール、 ィソブタノ —ル、 tーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセ リン、 才クタノ一ノレ、 シク口へキサノール、 メチルセ口 ソノレブのようなァノレコー ル類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチ ルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、 酢酸のような脂肪酸類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 アルコ —ル類 （最も好適には、 メタノール又はエタノール） である。
接触還元による除去に使用される触媒は、 上記水酸基の保護基を接触還元によ つて除去する際に使用されるものであれば特に限定はないが、 例えば、 パラジゥ ムー炭素、 パラジウム一黒、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金一黒、 ロジウム一 酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化口ジゥム又はパラジウムー硫 酸バリウムであり、 好適には、 パラジウム一炭素である。
圧力は、 特に限定はないが、 通常、 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 7 0 °C) であり、 反応時間は、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間） である。 酸化による除去において使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒であり、 例えば、 アセトンの ようなケトン類；メチレンク口リ ド、 クロロホルム、 四塩化炭素のようなハロケ' ン化炭化水素類；ァセトニトリルのようなニトリル類；ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メチルホルムアミ ド、 ジメ チルァセ 1、アミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；又はジメ チルスルホキシドのようなスルホキシド類である。
上記反応に使用される酸化剤は、 上記水酸基の保護基を除去する際に使用され る酸化剤であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリ ゥム、 アンモニゥムセリゥムナイ トレイ ト ( C A N) 又は 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー p—ベンゾキノン （D D Q ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 酸化剤、 不活性溶媒等により異なるが 、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0分間乃至 2 4 時間である。
また、 液体アンモニア中若しくはメタノール、 エタノール、 n—プロパノール 、 イソプロパノ一 /レ、 n—ブタノ一ノレ、 イソプタノーノレ、 tーブタノーノレ、 イソ アミ/レアノレコーノレ、 ジエチレングリコーノレ、 グリセリン、 ォクタノーノレ、 シクロ へキサノール、 メチルセ口ソルプのようなアルコール類中において、 一 7 8 °C乃 至 0 °Cで、 金属リチウム、 金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させる ことによつても除去できる。
更に、 不活性溶媒中、 塩化アルミェゥムー沃化ナトリウム又はトリメチルシリ ルイオダィ ドのようなアルキルシリルハラィド類を用いて除去することができる 。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限 定はないが、 好適には、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のような ハ ゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリノレ類；又は上記溶媒の混 合溶媒である。 '
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至' 5 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 7 2時間である。 水酸基の保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又は置換されてもよいァ ルコキシカルボニル基である場合には、 不活性溶媒中、 塩基で処理することによ り除去される。
上記反応に使用される塩基は、 上記水酸基の保護基を除去する際に使用される 塩基であれば特に限定はないが、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 力リゥムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、 水酸 ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類； リチウムメ ト キシド、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリゥム一 tーブトキ シドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、 濃アンモニア一メタノー ルのようなアンモユア類であり、 好適には、 アル力リ金属水酸化物類、 金属アル コキシド類又はアンモニア類 （最も好適には、 アルカリ金属水酸化物類又は金属 アルコキシド類） である。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 通常の加水分解反応に使用されるもので あれば特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル
、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレ ジメチノレエーテノレのようなエーテル類； メタノ一ノレ、 エタノ一ノレ、 n一プロ/くノ 一ノレ、 イソプロ /ヽ0ノーノレ、 n—ブタノ一ノレ、 イソブタノ一ノレ、 t—プタノ一ノレ、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シ ク口へキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；水；又は上記溶媒 の混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される塩基、 不活性溶媒等により 異なるが、 副反応を抑制するために、 通常、 反応温度は、 一 2 0 °C乃至 1 5 0 °C であり、 反応時間は、 1時間乃至 1 0時間である。
水酸基の保護基が、 置換されてもよいアルコキシメチル基、 置換されてもよい アルキルチオメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 テトラヒドロチォピラニル基 、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチオフラ-ル基又は 1—エトキシェチ ル基のような置換されてもよいェチル基である場合.には、 通常、 不活性溶媒中、 酸で処理することにより除去される。
上記反応に使用される酸は、 上記水酸基の保護基を除去する際に使用される酸 であれば特に限定はないが、 通常、 プレンステッド酸又はルイス酸として使用さ れるものを挙げることができ、 好適には、 塩化水素；塩酸、 硫酸、 硝酸のような 無機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸のような有機酸等のブレンステツド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ り、 ダウエックス 5 O Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することがで さる。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メ チレンク口リ ド、 クロロホノレム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク口口ベンゼン 、 ジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなェ一テノレ類； メタノ一ノレ 、 ェタノ一ノレ、 n—プロパノール、 イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノーノレ、 イソブ タノール、 tープタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グ リセリン、 ォクタノーノレ、 シク口へキサノール、 メチルセ口ソルプのようなアル コール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ィソホロ ン、 ンクロへキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類又はアルコール類 （最も好適には、 テトラヒドロフラン又 はメタノール) である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒等により異
21 なるが、 通常、 反応温度は、 一 1 0 °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 1 5 0 °C) であり、 反応時間は、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時 間） である。
水酸基の保護基が、 置換されてもよいアルケニルォキシカルボニル基、 または 置換されてもよいスルホニル基である場合は、 通常、 水酸基の保護基が前記の置 換されてもょレ、脂肪族ァシル基、 置換されてもよ！/、芳香族ァシル基又は置換され てもよいアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、 塩 基と処理することにより達成される。
尚、 ァリルォキシカルポニル基の場合は、 特にパラジウム、 及びトリフエエル ホスフィン、 又はビス （メチノレジフエ二ノレホスフィン） （1， 5—シクロォクタジ ェン) イリジウム （I ) ·へキサフルォロホスフェートを使用して除去する方法が 簡便で、 副反応が少なく実施することができる。
カルボキシル基の保護基が、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アル キ-ル基、 置換されてもよいシリル基である場合、 あるいは保護を目的としてォ ルソエステルに変換されている場合には、 酸又は塩基で処理することにより除去 する。 方法、 または酵素を用いて除去する方法が好適である。
上記反応に使用される酸は、 上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使用 される酸であれば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 燐酸又は臭化水素酸 である。
上記反応に使用される塩基は、 上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使 用される塩基であれば特に限定はないが、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ムのようなアル力リ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムのようなァ ルカリ金属水酸化物；又は濃アンモニア一メタノール溶液であり、 好適には、 水 酸化ナトリゥムである。
尚、 塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
上記反応に使用される酵素は、 上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使 用される酵素であれば特に限定はないが、 例えば、 各種リパーゼ又は各種エステ ラーゼである。 .
上記反応に使用される溶媒は、 例えば、 水又はメタノール、 エタノール、 n-プ ロパノ一ルのようなァノレコール類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ —テル類；又は上記有機溶媒と水との混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類
(最も好適には、 メタノール） である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 溶媒及び用いる試薬等により異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常、 反応温度は、 0 °〇乃至2 2 0 °Cであり、 反応時間は、 3 0分間乃至 1 0時間実施される。
カルボキシル基の保護基が、 置換されてもよいァラルキル基又はハロゲノ低級 アルキル基である場合は、 通常、 溶媒中、 還元により除去される。
還元方法としては、 カルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である 場合には、 亜鉛一酢酸のような化学的還元による方法が好適であり、 置換されて もよぃァラルキル基である場合には、 パラジウム一炭素、 白金のような触媒を用 い接触還元による方法を行なうか、 又は硫化カリウム、 硫化ナトリウムのような アルカリ金属硫化物を用いて、 化学的還元による方法により実施される。
使用される溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタ ノール、 エタノールのようなアルコール類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンの ようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸；又は上記有機溶媒と水との混合溶媒が 好適である。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 溶媒及び還元方法等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至室温付近であり、 反応時間は、 5分間乃至 1 2時間 である。
カルボ二ル基を保護する目的として、 例えば、 メタノール、 イソプロパノール 、 又はジエチレングリコールのようなアルコール類；メタンチオール、 エタンチ オール、 又はプロパンジチオールのようなチオール類で形成した環状または非環 状ケタールに変換されている場合には、 酸を用いてカルボニル基へと再変換する ことができる。
上記反応に使用される酸は、 通常、 上記カルボニル基の保護する目的として変 換された環状または非環状ケタールを、 カルポニル基へ再変換する際に使用され る酸であれば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸；酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスル ホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホ ン酸のような有機酸等のプレンステッド酸；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリ クロリ ド、 ボロントリフルオリ ド、 ボロントリブロミ ドのようなルイス酸；又は 酸性イオン交換樹脂であり、 好適には、 無機酸又は有機酸 （最も好適には、 塩酸 又は！）一トルエンスルホン酸） である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特 に限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテル のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素 のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸 ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n - プロパノール、 ィソプロパノ一ル、 n—プタノ一ノレ、 イソブタノ一ル、 tープタ ノ一ノレ、 ィソァミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 オタタノ ール、 シク口へキサノーノレ、 メチルセ口ソノレブのようなァノレコ一ル類； ホルムァ ミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリ アミドのようなァミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エー テル類、 アルコール類又は水 （最も好適には、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 又は水） である。
24 反応温度は、 原料化合物、 使用される酸、 溶媒等により異なるが、 通常、 一 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) .である。
反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 0分間乃至 2 4時間） である。 尚、 チオール類で形成した環状または非環状ケタールの場合には、 特にラネー ニッケル又は硝酸銀のようなものを使用して除去する方法が簡便である。
ジオール類の保護として、 例えば、 ホルマリン又はァセトンを用いて形成した 環状ケタールへと変換されている場合には酸を用いてジオール類へと再変換する ことができる。
上記反応に使用される酸は、 通常、 上記ジオール類の保護する目的として変換 された環状または非環状ケタールを、 ジオール類へ再変換する際に使用される酸 であれば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸 のような無機酸；酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸 のような有機酸等のプレンステツド酸；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロ リ ド、 ボロントリフルォリ ド、 ボロントリブロミ ドのようなルイス酸；又は酸性 イオン交換樹脂であり、 好適には、 無機酸又は有機酸 （最も好適には、 塩酸又は p— トノレエンスノレホン酸） である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特 に限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテル のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素 のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸 ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n - プロパノーノレ、 ィソプロパノ一ル、 n—ブタノ一ノレ、 イソブタノーノレ、 tーブタ ノ一ノレ、 ィソァミルアルコール、 ジエチレングリ ール、 グリセリン、 オタタノ 一ノレ、 シク口へキサノーノレ、 メチルセ口ソルブのようなァノレコ一ル類；ホルムァ ミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチノレリン酸トリ アミ ドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エー テノレ類、 アルコール類又は水 （最も好適には、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 又は水） である。
反応温度は、 原料化合物、 使用される酸、 溶媒等により異なるが、 通常、 一 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °c) である。
反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 0分間乃至 2 4時間） である。 また、 ァミノ、 水酸、 カルボニル及び/又は力ルポキシル基、 あるいはジォー ノレ類の保護基の除去は、 順不同で希望する除去反応を順次実施することができる 【0 0 6 8】
上記各方法、 各工程の反応終了後、 各工程の目的化合物は定法に従い、 反応混 合物から採取することができる。
例えば、 反応混合物全体が液体の場合、 反応混合物を所望により室温に戻すか 、 氷冷し、 適宜、 酸、 アルカリ、 酸化剤または還元剤を中和し、 水と酢酸ェチル のような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、 目的化合物を含 む層を分離する。 次に、 得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加 え、 目的化合物を含む層を洗浄し、 当該層を分離する。 加えて、 当該層が有機層 であれば、 無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリゥム等の乾燥剤を用いて 乾燥し、 溶剤を留去することにより、 目的化合物を採取することができる。 また 、 当該層が水層であれば、 電気的に脱塩した後、 凍結乾燥することにより、 目的 化合物を採取することができる。 また、 反応混合物全体が液体であって、 かつ、 可能な場合には、 常圧または減 圧下、 目的化合物以外のもの （例えば、 溶剤、 試薬等） を留去することのみによ り、 目的化合物を採取することができる。
さらに、 目的化合物のみが固体として析出している場合、 または、 上記反応混 合物全体が液体の場合であって、 採取の過程で目的化合物のみが固体として析出 した場合、 まず、 ろ過法により目的化合物をろ取し、 ろ取した目的化合物を適当 な有機または無機溶剤で洗浄し、 乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液 体の場合と同様に処理することにより、 さらに目的化合物を採取することができ る。
またさらに、 試薬または触媒のみが固体として存在する力 \ または、 上記反応 混合物全体が液体の場合であって、 採取の過程で試薬または触媒のみが固体とし て析出した場合であって、 かつ、 目的化合物が溶液に溶解している場合、 まず、 ろ過法により試薬または触媒をろ去し、 ろ去した試薬または触媒を適当な有機ま たは無機溶剤で洗浄し、 得られる洗浄液を母液と合わせ、 得られる混合液を上記 反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、 目的化合物を採取す ることができる。
特に、 反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しな い場合、 特に目的化合物を単離することなく、 反応混合物のまま、 次の工程に使 用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、 適宜、 再結晶法、 各 種ク口マトグラフィ一法、 蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、 通常、 再結晶法により目的化合物の純度を 向上させることができる。 再結晶法においては、 目的化合物と反応しない単一溶 剤または複数の混合溶剤を用いることができる。 具体的には、 まず目的化合物を 、 目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、 室温または加熱下に溶解す る。 得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより 、 その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体または固体の場合、 種ク口マトグラフィ一法によ り目的化合物の純度を向上させることができる。 一般的には、 メルク社製シリカ ゲル 60 (340-40 Ome s h) または富士シリシァ化学株式会社製 B W— 300 (300me s h) のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる
。 目的化合物が塩基性を有し、 上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合な どは、 富士シリシァ化学株式会社製のプロピルァミンコーティングシリ力ゲル （ 200-30 Ome s h) などを用いることもできる。 また、 目的化合物が双極 性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは 、 ナム研究所製 NAM— 200Hまたは NAM— 300Hを用いることもできる
。 これらのシリカゲルを用いて、 目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤 で目的化合物を溶出させ、 溶剤を留去することにより、 純度が向上した目的化合 物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、 蒸留法によっても目的化合物の純度を向上 させることができる。 蒸留法においては、 目的化合物を室温または加熱下に減圧 することにより、 目的化合物を留出させることができる。
【0069】
以上が本発明にかかる化合物 （1) および化合物 （100) の製造方法の代表 例であるが、 本発明化合物の製造における原料化合物■各種試薬は、 塩や水和物 あるいは溶媒和物を形成していてもよく、 いずれも出発原料、 使用する溶媒等に より異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。 用いる溶媒 についても、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をあ る樺度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。 本発明に 係る化合物 （1) および化合物 （100) がフリー体として得られる場合、 前記 の化合物 （1) および化合物 （100) が形成していてもよい塩またはそれらの 水和物の状態に常法に従って変換することができる。 本発明に係る化合物 （1) および本発明に係る化合物 （100) 力 化合物 （ 1) の塩おょぴ化合物 （100) の塩、 または化合物 （1) の水和物および化合 物 （100) の水和物として得られる場合、 前記の化合物 （1) のフリー体およ び化合物 （100) のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1) および本発明に係る化合物 （100) につい て得られる種々の異性体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回 転異性体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層ク ロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製し、 単離することができる。
上記 A法、 B法、 C法、 D法、 E法、 F法、 G法、 H法、 K法、 M法、 N法、 P法、 Q法、 R法、 S法、 T法、 U法および V法における原料化合物は、 市販の ものであるカ 市販のものから当分野における周知の方法により容易に製造でき る。 また、 以下の方法により製造することもできる。
【00 70】
化合物 （ 2 A) の製造方法 （ 1 _ 1法)
Figure imgf000132_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒または銅触媒の存在下、 塩基 の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、 化合物 (28) と前述の化合物 (9) とを反応し (Am i n a t i o nまたは Am i d a t i o n)、ついで、保護基 P r o 1を除去するこ とにより、化合物 (2 A) (前記の化合物 (2) における X 1が窒素原子である化 合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 nおよび Wl aならびに R 1 0 a、 R 20 a、 R 2 1 a、 R 2 2 a、 R 2 3 a、 R 3 0 a、 R 3 1 aおよび R 3 2 aは前述のものと同 意義である。 また、 P r o 1はァミノ基の保護基であり、 例えば、 トリメチルシ リル、 トリェチルシリル、 または t—ブチルジフエニルシリルのような置換され てもよぃシリル基類、 ホルミルまたはァセチルのような置換されてもよい脂肪族 ァシル基類、 ベンゾィルのような置換されてもよい.芳香族ァシル基類、 ェトキシ カルポニルまたは t一ブトキシカルボニルのような置換されてもよいアルコキシ カルボ-ル基類、 シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基類、 ベンジル、 4 ーメ トキシベンジル、 または 4 _ニトロべンジルのような置換されてもよいァラ ノレキノレ基類、 ベンジノレ才キシカノレボニノレ、 4ーメ トキシペンジノレオキシカノレポ二 ル、 または 4一二ト口べンジルォキシカルポニルのような置換されてもよいァラ ルキノレオキシカノレボニル基類、 ビニノレオキシカノレポ二ノレまたはァリルォキシカノレ ボニルのような置換されてもよいアルケニルォキシ力ルポニル基類、 置換されて もよいアルキル基類、 置換されてもよいアルケニル基類、 あるいは置換されても よいスルホニル基などが挙げられ、 好適には、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポ-ル、 t -ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニルのような低級アルコ キシカノレポ二ノレ基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2 _トリメチ ルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリ低級アルキルシリル基 で置換された低級アルコキシ力ルボニル基、 ビュルォキシ力ルポニル、 ァリルォ キシカノレボ二/レのようなァノレケニノレオキシカルボ二ノレ基、 ベンジスレオキシ力ノレボ 二ノレ、 4ーメ トキシベンジノレォキシカノレポ二ノレ、 3 , 4—ジメ トキシベンジ/レ才 キシカノレボニノレ、 2—二 ト口べンジノレォキシカノレポ二ノレ、 4 _二 ト口べンジノレオ キシカルボニルのような置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボ二ノレ 基またはベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 3， 4ージメ トキシベンジル、 2— 二ト口ベンジル、 4一二ト口べンジルのような置換基を有していてもよいァラル キノレ基であり、 特に好適には、 ベンジスレ、 4—メ トキシベンジノレ、 4一二トロべ ンジル、 エトキシカルボニル、 t -ブトキシカルボニルまたはベンジルォキシカノレ ボニル基である。
なお、 本方法は、 前述の F法に準じて行うことができる。 【0071】
化合物 （ 2 A) の製造方法 （ 1一 2法)
Figure imgf000134_0001
(2A)
本方法は、 不活†生溶剤中または溶剤非存在下、 不活性気体の雰囲気下または非 雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 化合 物 （29) と前述の化合物 (1 2) とを反応し化合物 (2 A) を得るか、 ついで 、 保護基 P r o 1を除去することにより、 化合物 （2A) (前記の化合物 （2) に おける X 1が窒素原子である化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 nおよび W1ならびに R 10 a、 R 20 a、 R 2 1 a 、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意 義である。
HP r o 1は水素原子または前述の P r o 1基と同意義を示す。
なお、 本方法は、 前述の H法に準じて行うことができる。 【0072】
化合物 （2C) の製造方法 （1一 3法)
Figure imgf000135_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 不活性気体の雰囲 気下または非雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非 存在下、 化合物 （30) と前述の化合物 （14) とを反応し、 ついで、 保護基 P r o 1を除去することにより、 化合物 （2 C) (前記の化合物 （2) のうち R 10 bである化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 X I、 n、 Wl a、 Ml bおよび P r o 1ならびに R 1 0 b、 R 20 a R 2 1 a、 R22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の K法に準じて行うことができる。 【0073】
化合物 （2C) の製造方法 （1一 4法)
Figure imgf000136_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 不活性気体の雰囲 気下または非雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非 存在下、 化合物 （31) と前述の化合物 （1 6) とを反応し、 ついで、 保護基 P r o 1を除去することにより、化合物 （2 C) (前記の化合物 （2) のうち R 10 bである化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 X I、 n、 Wl a、 Mlおよび P r o 1ならびに R 1 O b、 20 a、 R21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の K法に準じて行うことができる。 【0074】
化合物 （2 A) の製造方法 （1一 5法)
Figure imgf000137_0001
(2A)
本方法は、 不活性溶剤中、 還元剤の存在下、 酸の存在下または非存在下、 添加 物の存在下または非存在下、 化合物 (1 9) と化合物 (33) とを反応し化合物 (2 A) を得るカ 前述した方法により保護基 P r o 1 aを除去することにより 、 化合物 (2 A) (前記の化合物 (2) における X 1が窒素原子である化合物） を 製造する方法である。
上記スキームにおいて、 n、 Wl、 E l、 E 2および E 3ならびに R 10 a、 R 2 0 a、 R 2 1 a、 R 2 2 a、 R 2 3 a、 R 3 0 a、 R 3 1 aおよび R 3 2 a は前述のものと同意義である。 .
また、 HP r o 1 aは水素原子または下記 P r o 1 aを示す基である。
また、 P r o 1 aはべンジノレ、 4ーメ トキシベンジノレ、 3, 4—ジメ トキシべ ンジノレ、 2—二トロベンジル、 4—ニトロべンジルのような置換基を有していて もよぃァラルキル基であり、 好適には、 ベンジル基である。
なお、 本方法は、 前述の C法に準じて行うことができる。
【0075】
化合物 （2 A) の製造方法 （1一 6法)
Figure imgf000139_0001
(34)
Figure imgf000139_0002
本方法は、 不活性溶剤中、 化合物 （34) に塩基を反応し、 ついで、 前述した 方法により保護基 P r o 1を除去することにより、化合物（2 A) (前記の化合物 (2) における X 1が窒素原子である化合物) を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 n、 Wl、 P r o l、 E4、 E 5および E 6ならびに R l--O a、 R 20 a、 R 21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 31 aおよ び R 32 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の A法に準じて行うことができる。 【00 76】
化合物 （2B) および化合物 （200) の製造方法 （1— 7法)
Figure imgf000140_0001
(2B)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 化合物 （3 5) と 化合物 （9) とを反応し、 ついで、 水素添加反応をし、 さらに、 保護基 P r o 1 を除去することにより、 化合物 (2 B) (前記の化合物 (2) における X Iが式 C H基である化合物） を製造する方法 （1— 7— 1法） である力 \ あるいは、 上記 と同様に化合物 （35) と化合物 （9) を反応させ、 ついで、 保護基 P r o 1を 除去することにより、 化合物 （200) を製造する方法 （1一 7— 2法） である 上記スキームにおいて、 n、 Wl a、 Mlおよび P r o 1ならびに R 10 a、 R 20 a、 R 21 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 &、 R 3 1 aおよび R 32 a は前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の K法、 続いて A法中に前述した水素添加反応に準じて 行うことができる。
【0077】
化合物 （2 B) および化合物 （200 C) の製造 法 （1一 8法)
Figure imgf000142_0001
(2B)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 化合物 （36) と 前述の化合物 （25) とを反応し、 ついで、 水素添加反応をし、 さらに、 保護基 P r o 1を除去することにより、 化合物 （2 B) (前記の化合物 （2) における X 1 式 CH基である化合物) を製造する方法 ( 1一 8— 1法) であるか、 あるい は、 上記と同様に化合物 （36) と化合物 （25) を反応させ、 ついで、 保護基 P r o 1を除去することにより、 化合物 （20 O C) (前記の化合物 （200) の うち Rl O bである化合物） を製造する方法 （1一 8— 2法） である。 上記スキームにおいて、 n、 Wl a、 MlぉょびP r o lならびに R 1 0 a、 R 10 b、 R 20 a、 R 21 a R 22 a、 R 23.a、 R 30 a、 R 3 1 aおよ ぴ R 32 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の K法、 続いて A法中に前述した水素添加反応に準じて 行うことができる。
【0078】
化合物 （2B) および化合物 （200 C) の製造方法 （1一 9法)
Figure imgf000144_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 不活性気体の存在下、 化合物 (37) と化合物 (2 7) (すなわち、 リチウム試薬またはグリニャール試薬） とを反応し付加体（1 6 0) を得 （1— 9一 1工程）、 ついで、 得られる付加体化合物 （160) のべンジ ル位の水酸基を還元し （1一 9一 2工程）、 さらに、保護基 P r o 1を除去するこ とにより、化合物 （2B) (前記の化合物 （2) における X 1が式 CH基である化 合物） を製造する方法である力 \ あるいは、 上記方法と同様に反応して付加体 （ 160) を得 （1一 9一 1工程）、 ついで、 その化合物 （1 60) の水酸基を、 酸 の存在下または非存在下、脱水し （1— 9— 3工程）、 さらに、保護基 P r o 1除 去することによりィヒ合物 （200 C) (前記の化合物 （200) のうち R l O bで ある化合物） を製造する方法である。
上記スキームにおいて、 n、 M2および P r o 1ならびに R 10 a、 R l O b 、 R 20 a、 R2 1 a、 R 22 a、 R 23 a、 R 30 a、 R 3 1 aおよび R 32 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法は、 前述の U法に準じて行うことができる。
【0079】
ィ匕合物 （1 9) の製造方法 （2法)
Figure imgf000146_0001
2-2
Figure imgf000146_0002
(19) (39) 本方法は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 2) に N—アルキル化剤を反応して化合 物 （38) を得 （2— 1工程）、 ついで、 化合物 （38) に N—アルキル化剤また は N—カルボ二ル化剤を反応して化合物 (39) を得 （2— 2工程）、 さらに、 添 加物の存在下または非存在下、 化合物 (39) に酸化剤を反応して化合物 (19 ) を製造する方法である （2— 3工程）。
上記スキームにおいて、 Wl、 E l、 E 2および E 3ならびに R 10 a、 R 2 0 a、 R 2 1 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である。 また、 E 7は所望の式 E 2 (CO) E 1—基を得るのに適した基である。
なお、 2— 1工程および 2— 2工程は、 前述の A法に準じて行うことができる (2- 3工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類、 ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二トリノレ類を挙げることがで き、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） である。
使用される酸化剤としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 クロ口 クロム酸ピリジニゥム （PCC)、 ニクロム酸ピリジユウム （PDC) のようなク ロム酸類、 Dess-Martin試薬 (Dess D. B. , Martin J. C.， J. Am. Chem. Soc. ,
(1991), 113, 7277)、 補助酸化剤として N—メチルモルホリン一 N—ォキシド （ NMO) の存在下で触媒量用いる過ルテニウム酸（VII) テトラプロピルアンモ- ゥム （TPAP ； Ley S. V. et al. , Synthesis, (1994)， 639)、 ジメチルスルホ キシド一塩ィ匕ォキサリノレ （S w e r n酸ィ匕斉 lj ； D. Swern et al.， Synthesis, (1981)， 165) のようなジメチルスルホキシド酸化剤類を挙げることができ、 好適 には、 ジメチルスルホキシドー塩化ォキサリル （Sw e r n酸化剤） である。 使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、 力つ、 分離不可 能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 セライ ト、 モレキュラーシーブを挙げることができ、 好適には、 モレキュラーシーブで ある。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 80乃至 6 0°C であり、 好適には、 一 8 0乃至 40°Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 1 乃至 1 00時間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
上記化合物 （38)、 化合物 （3 9) または化合物 （1 9) は、 上記により得ら れる反応混合物から前述した方法により単離または精製することができる。 【0080】
化合物 （21) および化合物 （34) の製造方法 （.3法）
E8—— OH
EB—— OH /
PR40a—— I
/ 3-1
PR40a—— H
(40) (41) w
Figure imgf000148_0001
(21) (34) (42)
本方法は、 不活性溶剤中、 化合物 （40) に N—アルキル化剤または N—カル ボニル化剤を反応し.化合物 (4 1) を得 (3- 1工程）、 ついで、 化合物 (4 1) を酸化し化合物 (4 2) を得 (3-2工程）、 さらに、 化合物 (42) と前述の化 合物 (1 2) とを反応して化合物 (2 1) または化合物 (34) を製造する方法 (3— 3工程） である。
上記スキームにお 、て、 Wl、 E4、 E 5および E 6ならびに R 10 a、 R 2 0 a、 R 21 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である。 また、 E 8は所望の式 E 4 (CO) E 5基を得るのに適した基である。 さらに、 PR 4 O aは前述の R40 aと同意義である力 \ または、 ァミノ基の保護基 （好適には 、 t-ブトキシカルボニル基またはべンジル基である） である。
なお、 本方法の 3— 1工程は、 前述の A法に準じて行うことができ.、 また、 3 一 2工程は， 前述の 2法 (2-3工程) に準じて行うことができ、 さらに、 3- 3工程は、 前述の C法に準じて行うことができる。 【008 1】
化合物 （24A)、 化合物 （36A)、 化合物 （22.)、 化合物 （35)、 化合物 （ 24 B) および化合物 （36 B) の製造方法 （4法）
Figure imgf000149_0001
(24B) (36 B) (22) (35)
本方法は、 不活性溶剤中、 不活性気体の雰囲気下、 化合物 （43) にトリフル ォロメタンスルホ二ル基を導入して、 化合物 (24 A) または化合物 (36 A) を得 （4一 1工程）、 ついで、 パラジウム （0価） 触媒の存在下、 化合物 （24A ) または化合物 （36A) をホウ素金属試薬またはスズ金属試薬と反応して、 前 述の化合物 (22) または化合物 (35) を得 (4- 2工程）、 さらに、 塩基の存 在化または非存在化、 化合物 (22) または化合物 (35) にハロゲン化試薬を 反応して、 化合物 （24B) または化合物 (36 B) を製造する方法 (4_ 3ェ 程).である。 また、 化合物 (43) に直接、 ハロゲン化剤を反応して、 化合物 ( 24 B) または化合物 （36 B) を製造する方法である （4一 4工程）。
上記スキームにおいて、 nおよび R 30 a、 R 31 a、 R 32 aおよび PR4 0 aは前述のものと同意義である。 また、 Ha 1は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を示す。
Ml bは、 式 B (OE10c) 2基または式 S n (E10b) 3基 （式中、 E10cは C 1— 6アルキル基または 2つが一緒になつて、 メチル基で置換されていてもよい C 2— 3アルキレン基を示し、 E10bは C 1—6アルキル基を示す） である。
T f はトリフルォロメタンスノレホニ/レ基である。
(4- 1工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル '類を挙げることができ、 好適 には、 テトラヒドロフランである。
本方法では、 乾燥した不活性気体の雰囲気下で実施するのが好ましい。 その不 活性気体としては、 アルゴンまたは窒素が好適である。 .
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能 な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ド、 ナトリウムビス (トリメチノレシリノレ) アミ ド 、 リチウムジイソプロピルアミ ドのようなアルカリ金属アミ ド類を挙げることが でき、 好適には、 リチウムビス (トリメチルシリル) アミ ドまたはリチウムジィ ソプロピルアミ ドである。
トリフルォロメタンスルホ二ノレ化試薬としては、 目的の化合物を得ることがで き、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 N—フエニルビス ( トリフルォロメタンスルホンィミ ド) である。 ェノール化の反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 ー1 0 Q乃至 20°Cであり、 好適には、 一 80乃至一 30°Cである。
脱離基に変換する際の反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通 常、 一 100乃至 50°Cであり、 好適には、 一 80乃至 30°Cである。
ェノール化の反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0. 1乃至 5時間であり、 好適には、 0. 1乃至 3時間である。
脱離基に変換する際の反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異 なるが、 通常、 0. 1乃至 24時間であり、 好適には、 0. 5乃至 1 2時間であ る。
上記の方法の他、 David Crich et.al.， Synthesis, (2001), 2， 323などに記載 される方法のように、 ジクロロメタンなどの不活性溶剤中、 2， 6—ジー t—プ チル— 4一メチルピリジンのような有機塩基存在下、 ケトン化合物 （4 3) にト リフルォロメタンスルホン酸無水物を反応させることによつても化合物 （44) を製造することができる。
(4— 2工程）
(ボロン酸エステル誘導体としての化合物 （2 2)、 化合物 （3 5) の製造法） 使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドのよ うなアミド類；又はジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類 であり、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ 才キサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエ一テルのような エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げる ことができ、 好適には、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサンである。
使用される金属触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不 可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 [1 , 1 '—ビス（ジフエ-ノレホスフイノ） トリフエニルホスフィン]パラジウム（II) ク 口ライ ド、 のような 2価のパラジウム類、 テトラキス トリフエニルホスフィンパ ラジウムのような 0価のパラジウム類を挙げることができ、好適には、 [1, 1 ' —ビス （ジフエ:^ルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （ I I ) であ る。 使用される塩基としては、 ボタシゥムフエノキシド、 トリエチルァミン、 リン 酸カリウム、 炭酸カリウム、 酢酸カリウム類を挙げることができ、 好適には酢酸 カリウムである。
使用される触媒としては、 トリフエニルアルシンが挙げられる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 5 0乃至8 0 °〇で める。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 6時間であり、 好適には、 2乃至 3日寺間である。
(スズ誘導体としての化合物 （2 2 )、 化合物 （3 5 ) の製造法）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定 fまないが、 具体的には、 ホルムアミ ド、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドのよ うなァミ ド類。 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレの ようなエーテル類を挙げることができ、 好適には、 エーテノレ類 （特にテトラヒ ド 口フラン） である。
使用される金属触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不 可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 テト ラキス （トリフエニルホスフィン） ラジウム （0 )、 トリス （ジベンジリデンァ セトン） ジパラジウム （0 ) のような 0価のパラジウム類を挙げることができる 使用されるスズ試薬としては、へキサメチル二すず （ I V)、 へキサブチル二す ず .（I V) , へキサフ ニル二すず （ I V) を挙げることができ、 好適にはへキサ メチル二すず （ I V) である。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 7 0乃至 8 0 °C であり、 好適には、 5 0乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 8時間であり、 好適には、 2乃至 4時間である。 .
なお、 上記方法を補完する文献としては、 Kurt Ritter らの Synthesis 1993 ; 735-762を挙げることができる。
( 4 - 3工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコーノレジメチノレエ一テルのようなェ一 テル類、 を挙げることができ、 好適には、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフランである。
使用されるハロゲン化試薬としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には 、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ブロモコハク酸イミド
、 N—ヨウドコハク酸イミ ド、 塩化銅を挙げることができ、 好適には、 塩素、 臭 素、 ヨウ素、 である。
塩基を使用する場合としては水酸化ナトリウム、 ピリジン、 ナトリウムメ トキ シドを挙げることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 7 8乃至2 5 °じ であり、 好適には、 0乃至 2 5 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 6時間である。
( 4 - 4工程）
使用される溶剤としては、 出 化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はしないが、 具体的には、 クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香.族炭化水素類を挙げることが でき、 好適には、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素である。
使用されるハロゲン化剤としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分 離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 塩素、 シユウ酸クロリ ド、 塩化チォニル、 ォキシ塩化りん、 三塩化りん、 五塩ィ匕 りん、 臭素、 シユウ酸プロミド、 臭化チォニル、 三臭化りん、 2 , 2, 2—トリ ブロモ _ 1， 3， 2—べンゾジォキサホスホーノレ、 ヨウ素、 三ョウイ匕りん、 のよ うなハロゲン化剤を挙げることができ、 好適には三塩化りん、 三臭化りん、 2， 2 , 2—トリブロモー 1， 3 , 2—ベンゾジォキサホスホー/レ、 三ヨウ化りんで ある。
反応温度は、 出発原科、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常 0乃至 7 0 °Cである 反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応時間により異なるが、 通常 1乃至 2 4時間である。
19795
【0082】
化合物 （25)、 化合物 （27) および化合物 （9A.) の製造方法 （5法)
Figure imgf000155_0001
(25) (27)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 化合物 （45) と 前述の化合物 （14) とを反応して化合物 （9A) を得 （5— 1工程）、 ついで、 化合物 （9A) にリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤を反応し化合物 （2 7) を得 （5— 2工程）、 さらに、 化合物 (27) にホウ素金属試薬またはスズ金 属試薬を反応して、 ィ匕合物 （25) を製造する方法 （5— 3工程） である。
上記スキームにおいて、 Ml、 Ml bおよび M2ならびに R 10 b、 R 20 a 、 R-21 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である。
Ha l lは塩素原子または臭素原子であり、 H a 1 2は H a 1 1が臭素原子の ときはヨウ素原子であり、 Ha 1 1が塩素原子のときは臭素原子またはヨウ素原 子である。 なお、 本方法の 5— 1工程については、 前述の K法に準じて行うことができる
( 5 - 2工程）
本工程は、 M 2により方法が異なる。
(グリニャール試薬化工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （9 A) に金属マグネシウムを直接反応させ るか （直接法）、 または、化合物 （9 A) と他のグリニャール試薬との間でマグネ シゥム一ハロゲン交換反応をさせる （間接法） カ こより、 化合物 （2 7 ) (すなわ ち、 グリニャール試薬） を製造する方法である。
( 1 ) 直接法
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 へキサメチ/レリ ン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、 好適には、 エーテ ノレ類 （特にジェチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン） である。
反応法は、 常法に従うが、 窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下、 活性化剤として触媒量のヨウ素またはジブロモェタン共存下または非共存下、 金 属マグネシウムを上記溶剤に懸濁し、 化合物 （9 A) を徐々に反応系に加える。 反応終了後、 上澄中に化合物 （2 7 ) が生成し、 単離することなく、 通常、 次の 工程に使用する。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 — 2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 1 0時間である。
( 2 ) 間接法 使用される溶剤、 反応温度およぴ反応時間は直接法と同様である。
反応法は、 常法に従うが、 窒素またはアルゴンの うな不活性気体雰囲気下、 ハロゲン化合物 ( 9 A) にィソプロピルマグネシウムブロミ ドなどを反応して、 化合物 （2 7 ) (すなわち、 有機マグネシウム化合物） を製造することができる。 得られる化合物 （2 7 ) は、 通常、 単離することなく、 次の工程に使用する。
(リチウム化工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下、 ハロゲン化合物 ( 9 A) と他のアルキルリチウム試薬との間でリチウムーハ口ゲ ン交换反応をさせ、 ァリールリチウム試薬 （2 7 ) を製造する方法である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶角？し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 へキサメチノレリ ン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、 好適には、 エーテ ル類 (特にジェチルエーテルまたはテトラヒドロフラン) である。
使用されるアルキルリチウム試薬としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体 的には、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t—プチノレリチウムの ようなアルキルリチウム類を挙げることができ、 好適には、 n一ブチルリチウム である。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 _ 1 0 0乃至0 °〇 でありる。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度によ り異なるが、 通常、 1 0分 乃至 2時間である。
得られる化合物 （2 7 ) は、 通常、 単離することなく、 次の工程に使用する。
( 5 - 3工程） 本工程は、 Mlにより方法が異なる。
(ボロン酸試薬化工程）
本法は 5— 2工程で製造したリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤 （ 2 7 ) を、 以下に示すボロン酸エステル試薬と反応しボロン酸試薬化合物 （2 5 ) を 製造する工程である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコ一/レジメチノレエーテノレのようなエーテル類、 へキサメチルリ ン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、 好適には、 エーテ ル類 (特にジェチルエーテルまたはテトラヒドロフラン) である。
使用されるボロン酸エステル試薬としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体 的には、 トリイソプロピリルホウ酸エステル、 トリメチルホウ酸エステルのよう なトリアルキルホウ酸エステル類を挙げることができ、 好適には、 トリイソプロ ピリルホゥ酸ェステルである。
ここで得るトリアルキルホウ酸エステル類は、 水または塩化アンモニゥム水溶 液にて容易に加水分解でき、 ボロン酸試薬化合物 （2 5 ) を製造することができ る。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 一 8 0乃至 5 0 °C であり、 好適には、 一 8 0乃至 3 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 1 0._時間であり、 好適には、 2乃至 6時間である。
(スズ試薬化工程）
本法は 5— 2工程で製造したリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤 （2 7
) を、 以下に示すハロ化トリアルキルスズ試薬と反応しスズ試薬化合物 ( 2 5 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 へキサメチノレリ ン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、 好適には、 エーテ ル類 (特にジェチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン) である。
使用されるハロ化トリアルキルスズ試薬としては、 目的の化合物を得ることが でき、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが 、 具体的には、 塩化トリプチルスズ、 塩化トリメチルスズのようなハロ化トリア ルキルスズ類を挙げることができ、 好適には、 塩化トリプチルスズである。 反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 — 8 0乃至 5 0 °C であり、 好適には、 一 8 0乃至 3 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 1乃至 1 0時間であり、 好適には、 1乃至 6時間である。
【008 3】
化合物 （9 B) の製造方法 （6法)
Figure imgf000160_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 化合物 （46) と 前述の化合物 (14) とを反応して化合物 (47) を得 (6 - 1工程）、 ついで、 化合物 （47) に脱アルキル化剤または脱ァラルキル化剤を反応して化合物 （4 8) を得 （6— 2工程）、 さらに化合物 （48) のフエノーノレ性水酸基にトリフル ォロメタンスルホ二ル基を導入して化合物 （9 B) を製造する方法 （6— 3工程 ) である。
上記スキームにおいて、 T f 、 Ml bおよび H a 1ならびに R 10 a、 R I O b、 R20 a、 R 21 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である 。 また、 R 100は C 1一 6アルキル基または置換されてレ、てもよぃァラルキル 基を示し、 好適にはメチル基またはべンジル基である。 なお、 本方法の 6— 1工程については、 前述の K法に準じて行うことができる ( 6 - 2工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体白勺には、 メタノール、 ェタノ ール、 ィソプロパノールのようなアルコール類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチレ ングリコーノレジメチノレエ一テルのようなエーテル類、 ベンゼン、 トノレェン、 キシ レンのような芳香族炭化水素類、 二硫化炭素、 酢酸、 臭化水素 Z酢酸溶液のよう な有機酸類、 キノリン、 ピリジンのような有機塩基類、 水を挙げることができる 。 また、 これらは使用する脱アルキル化剤または脱ァラルキル化剤に適宜、 適当 なものを選択する。
使用される脱アルキル化剤または脱ァラルキル化剤としては、 目的の化合物を 得ることができ、 かつ、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限 定はないが、 具体的には、 三臭化ほう素、 三塩化ほう素、 三ヨウ化ほう素、 塩ィ匕 アルミニウムのようなルイス酸類、 臭化水素酸、 塩酸、 臭化水素酢酸溶液のよう なブレンステッド酸類、 ヨウ化リチウムのような金属塩類、 ヨウ化トリメチルシ ランのようなハロ化シラン類を挙げることができる。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なる力 通常、 一 8 0乃至 2 5 0 °Cである。 .
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 1 乃至 1 0 0時間である。
また、 R 1 0 0が置換されていてもよいァラルキル基の場合の、 脱ァラルキル 基工程は A法中に前述した水素添加法によっても行うことができる。
出発原料に適した条件を選択することにより、 選択的脱保護も可能である。 なお、 上記方法を補完する文献としては、 M. Vivekananda Bhatt, Surendra U. Kulkarni らの「 C l e a v a g e o f E t h e r s J Synthesis. (1983)， 249 およぴ T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis) , John Wiley & Sons: J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry) ， Plenum Press などを挙げることができる。
さらに、 6— 3工程については、 前述の A法または B法に準じて行うことがで きる。
【0084】
化合物 （25 A) の製造方法 （7法)
Figure imgf000163_0001
(9C) (25A)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒の存在下、 化合物 （9 C) に ホウ素金属試薬またはスズ金属試薬を反応して、 化合物 （2 5A) を製造する方 法である。
上記スキームにおいて、 Ml bおよび Ha 1ならびに R 1 0 a、 R 20 a、 R 2 1 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である。
本方法は、 4法の （4— 2工程） に準じて行うことができる。
【0 0 8 5】
化合物 （1 3 A) の製造方法 （8法)
Figure imgf000164_0001
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒または銅触媒の存在下、 塩基 の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、 化合物 (49) と前述の化合物 (8) とを反応 (Am i n a t i o nまたは Am i d a t i o n) して、 化合物 （50) を得て （8— 1ェ 程）、 ついで、化合物 （50) に脱アルキル化剤または脱ァラルキル化剤を反応し て化合物 (51) を得 （8— 2工程）、 さらに、 化合物 (51) のフエノール†生水 酸基にトリフルォロメタンスルフォニル基を導入して化合物 （13A) を製造す る方法 （8— 3工程） である。
上記スキームにおいて、 T f 、 n、 R 20 a、 R 21 a、 R 22 a、 R 2 3 a 、 R 30 a、 R 3 1 a、 R 32 a、 R 40 aおよび R 100は前述のものと同意 義である。 また、 MW1 aは、 前述の Ml aまたは Wl aと同意義である。
なお、 本方法の 8— 1工程は、 前述の F法または G法に準じて行うことができ 、 また、 8— 2工程は前述の 6— 2工程に準じて行うことができ、 8— 3ェ禾呈は 前述の A法または B法に準じて行うことができる。
【0086】
化合物 （1 5) および化合物 （13 B) の製造方法.（9法) a
Figure imgf000166_0001
(13B)
9-2
Figure imgf000166_0002
(15)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム （0) 触媒または銅触媒の存在下、 塩基 の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非存在下、 不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、 化合物 （77) と前述の化合物 （8) とを反応して化合物 (1 3B) を得 （9一 1工程)、 ついで、 化合物 （1.3 B) に金属試薬を反応して 化合物 （1 5) を製造する方法 （9一 2工程） である。
上記スキームにおいて、 nおよび Mlならびに R 20 a、 R 21 a、 R 22 a 、 R 23 a、 R 30 a、 R 31 a、 R 32 aおよび R 40 aは前述のものと同意 義である。
Ha 1 4は塩素原子または臭素原子であり、 Ha 1 3は Ha 1 4が臭素原子の ときはヨウ素原子であり、 Ha 14が塩素原子のときは臭素原子またはヨウ素原 子である。
なお、 本方法の 9一 1工程は、 前述の F法に準じて行うことができ、 また、 9 一 2工程は前述の 5— 2工程および 5— 3工程または 7法に準じて行うことがで きる。
【008 7】
化合物 （1 6A)、 化合物 （14) および化合物 U 6 B) の製造方法 （1 0法）
Figure imgf000168_0001
R10b— Hal (16B) (14) R10b— M1b 本方法は、 不活性溶剤中、 不活性気体雰囲気下または非雰囲気下、 化合物 （5 3) に脱離基を導入して化合物 （1 6A) を得 （10— 1工程）、 ついで、 パラジ ゥム （0価） 触媒の存在下、 化合物 （16A) にホウ素金属試薬またはスズ金属 試薬を反応して化合物 (14) を得 (10— 2工程)、 さらに、 化合物 (14) に ハロゲン化試薬を反応して化合物 （1 6 B) を製造する方法 （10— 3工程） で ある。
また、 化合物 （53) に直接、 ハロゲン化剤を反応して化合物 （1 6 B) を製 造する方法である （10— 4工程)。
上記スキームにおいて、 T f 、 R 10 b、 Ml bおよび Ha 1は前述のものと 同意義である。 また、 R 200は、 前述の置換基群 A 1に含まれる置換基と同意 義を示すか、 または、 それら置換基上の置換基が保護された基である。 uは 0、 1、 2、 3、 4または 5の整数である。 kは 0、 1 2、 3、 4または 5の整数 である。
なお、 本方法の 1 0— 1工程は、 前述の 4— 1法に準じて行うことができ、 ま た、 1 0— 2工程は、 前述の 4一 2法に準じて行うことができ、 さらに、 1 0— 3工程は、 前述の 4— 3法に準じて行うことができる。 1 0 — 4工程に関しては 、 前述の 4一 4工程に準じて行うことができる。
【0088】
化合物 （1 2) の製造方法 （ 1 1法)
Figure imgf000170_0001
(12) 本方法は、 化合物 （54) にニトロ化試薬を反応して化合物 （55) を得 （1 1一 1工程）、 ついで、 酸の存在下、 金属または金属塩を用いて、 化合物 （55) を還元して化合物 （1 2) を製造する方法 （1 1一 2工程） である。
上記スキームにおいて、 R 1 0 a、 R20 a、 R21 a、 R 22 aぉょぴ R 2 3 aは前述のものと同意義である。
(1 1 -1工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害する物でなければ特に限定はないが、 具体的には硫酸と硝酸の混合溶剤、 酢酸と硝酸の混合溶剤を挙げることができ、 溶剤である硝酸が二ト口化剤として 反応する。 反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 —2 0乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 0乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
( 1 1 - 2工程）
使用される溶剤としては、 出発化合物をある程度溶解し、 かつ、 本工程の反応 を阻害するものでなければ特に限定はないが、 具体的には、 水、 メタノール、 ェ タノールのようなアルコール類、 ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミド類、 酢酸のよう な有機酸類またはそれらの混合溶剤を挙げることができ、 好適には、 エタノール 一水混合溶剤、 エタノール一ジメチルホルムァミ ドー水混合溶剤または齚酸であ る。
使用される金属または金属塩としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ 、 分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的に は、 鉄粉、 スズ粉、 亜鉛粉のような金属類、 塩化スズ （ I I ) ような金属塩類を 挙げることができ、 好適には、 金属類 （特に、 鉄粉） である。
使用される酸としては、 目的の化合物を得ることができ、 かつ、 分離不可能な 副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 具体的には、 酢酸のよう な有機酸類、 塩酸、 塩化アンモユウムのような無機酸類を挙げることができ、 好 適には、 塩化アンモニゥム） である。
使用される金属または金属塩の当量としては、 出発原料、 溶剤、 試薬により異 なる力 通常、 出発原料に対するモル比で 2乃至 1 5倍であり、 好適には、 3乃 至 6-倍である。
反応温度は、 出発原料、 溶剤、 試薬により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 で あり、 好適には、， 0乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 出発原料、 溶剤、 試薬、 反応温度により異なるが、 通常、 0 . 5 乃至 48時間であり、 好適には、 1乃至 12時間である。
上記化合物 （55) または化合物 （1 2) は、 上記により得られる反応混合物 から前述した方法により単離または精製することができる。
【0089】
化合物 （55 A) の製造方法 （12法)
Figure imgf000173_0001
(57)
本方法は、 不活性溶剤中、 パラジウム触媒 （0) の存在下、 不活性気体の雰囲 気下または非雰囲気下、 塩基の存在下または非存在下、 添加物の存在下または非 存在下、 化合物 （56) と前述の化合物 (1 6) とを反応して化合物 (55 A) を製造する方法 (12 - 1法）、 または、 化合物 (57) と前述の化合物 (14) とを反応して化合物 （55A) を製造する方法 （1 2_ 2法） である。
上記スキームにおいて、 Wl aおよび Ml、 Ml bならびに R 10 b、 R 20 a s R21 a、 R 22 aおよび R 23 aは前述のものと同意義である。
なお、 本方法の 12— 1法は、 前述の K法に準じて行うことができ、 1 2— 2 法は、 前述の K法に準じて行うことができる。
【0 0 9 0】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、 通常、 本発明の化合物と適当な添 加剤とを混和し、 製剤化したものを使用する。 ただし、 前記は、 本発明の化合物 を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壌剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤等を挙げることができ 、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
【0 0 9 1】
上記賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 プドウ糖、 コーンスターチ、 マンニ トール、 ソルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロー ス、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、 例えばポリ ビュルアルコール、 メチルセルロース、 ェチ ノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 、ンェラック、 ヒ ドロキシ プロピノレメチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 カノレポキシメチノレ セルロースナトリ ゥム、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴール等を挙げることが でき、
上記滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 フマル酸ステアリルナトリウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 コロ ィドシリカ等を挙げることができ、
上記崩壌剤としては、 例えば結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 低置 換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カノレボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチノレセノレロースカルシウム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カノレボキシメチ ルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリゥム等を挙げることができる。 上記着色剤としては、 三二酸化鉄、 黄色三-酸化.鉄、 カルミン、 カラメル、 一力ロチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリウム、 黄色アルミ ニゥムレーキ等、 医薬品に添加することが許可されているものを挙げることがで さ、
上記矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂 皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラ ゥリノレ硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノステアリ ン酸グリセリン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル等を挙げる ことができ、
上記溶解捕助剤としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸 ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ド等を 挙げることができ、
上記懸濁化剤としては、 前記界面活性剤のほか、 ポリビニルアルコール、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げる ことができ、
上記等張化剤としては、 ブドウ糖、 塩化ナトリゥム、 マンニトール、 ソルビト 一ル等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液を 挙げることができ、
上記防腐剤としては、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブタノ一ノレ 、 ベンジルアルコール、 フエネチ /レアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソノレビン酸等を 挙げることができ、 上記抗酸化剤としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフエ口ール等を 挙げることができる。
上記安定化剤としては、 一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。 上記吸収促進剤としては、 一般に医薬に使用されるものを挙げることができる
【0092】
また、 上記製剤としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 ト ローチ剤、 吸入剤のような経口剤；坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テープ剤、 点眼剤 、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げ ることができる。
上記経口剤は、 上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。 なお、 必要に応じ てこれらの表面をコーティングしてもよレ、。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤 、 界面活性剤、 溶解捕助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤 または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化する。
【0093】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、 その使用量は症状や年齢により異 なるが、 通常、 経口剤の場合には、 0. 1 5乃至 5000mg (好ましくは 0. 5乃至 1 50 Omg)、 外用剤の場合には、 0. 5乃至 1 500mg (好ましくは 1.、5乃至5001!1§)、 注射剤の場合には、 0. 3乃至 500 Omg (好ましく は 1乃至 50 Omg) を 1日に 1回投与または 2乃至 6回に分けて使用する。 な お、 上記経口剤および注射剤については、 実際に投与する値を、 また、 外用剤に ついては、 実際に生体に吸収される値を示している。 【00 94】
本発明の化合物 （1) およぴ本発明の化合物 （1,00) は、 例えば、 以下の実 施例に記載した方法により製造することができる。 ただし、 これらは例示的なも のであって、 本発明の化合物は、 如何なる場合も以下の具体例に制限されるもの ではない。
[実施例]
【00 9 5】
なお、 以下の実施例において記載されるシリカゲルは、 特記がない場合にはメ ルク社製のシリカゲル 6 0または富士シリシァ化学社製の BW 300を示し、 N Hシリカゲルと記載されている場合は、 プ口ピルァミンコーティングが施された 富士シリシァ化学社製の C h r oma t o r e x一 NHシリカゲルを示す。
【00 9 6】
(実施例 1 )
1— [ 2 - (4, 4ージメチノレシク口へキシノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ]一 4ーぺ ンチルビペラジン 塩酸塩
Figure imgf000177_0001
【00 9 7】
4， 4ージメチノレシク口へキサノン
Figure imgf000177_0002
参考文献： Bruce H. Lipshutz, John Keith, Patrick Papa, and Randall Vivian, Tetrahedron Lett.， 1998， 39, 4627. 【0098】
(1 a)
Figure imgf000178_0001
エステ/レ
Figure imgf000178_0002
ビス ( 卜リメチノレシリノレ) アミ ドリチウム (1Mテ トラヒ ドロフラン溶液、 1 72mL, 1 72 mm o 1 )、 無水テトラヒドロフラン （40 OmL) の混合物を 撹拌し、 窒素雰囲気下にドライアイス一ァセトン浴で一 70 °C以下に冷却した。 その溶液に、 4， 4ージメチノレシクロへキサノン ( 18 g, 143 mm o 1 ) の 無水テトラヒ ドロフラン （l O OmL) 溶液を 30分間で滴下した。 同条件下で 2時間 10分撹拌した後、 反応液に N—フェニルビス (トリフルォロメタンスル ホンイミ ド） （54 g, 1 5 Ommo 1 ) を加え、 徐々に室温まで昇温させながら 1 6時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 反応を停止させた。 その混合液 にへキサンと水を加えて、 有機層、 および水層をそれぞれ分取した。 この有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 また水層はへキサン で再抽出し、 上記有機層と同様の処理を行った。 2つの有機層を合わせた後、 乾 燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 26. 8 gを淡 黄色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ :,—0.97 (s, 6H), 1.54 (t, J= 6.4Hz, 2H)， 1.96-1.98 (m， 2H), 2.31-2.36 (ra， 2H), 5.66-5.69 (m， 1H) .
【0099】
(l b) 2— (4, 4—ジメチルシクロへキサ _ 1ーェニル） 一 4, 4, 5, 5—テトラ メチルー「 1 , 3 , 2 ]ジォキサボ口ラン
Figure imgf000179_0001
実施例 （l a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 4, 4ージメチル シクロへキサー 1—ェニルエステル （ 1 9 g 73. 4 mm o 1 )、 ビス （ピナコ ラート） ジポロン （21. 5 g , 84. 6 mm o 1 ) 1 ビス (ジフ ノレホスフイノ） フエ口センジクロロパラジウム ( I I ) ジクロロメタンコンプレ ックス （3 g 3. 68 mm o 1 )、 および酢酸力リウム （2 1. 7 g, 221m mo 1) の混合物に、 ジォキサン （200mL) を加.えて、 窒素雰囲気下に外温 80°Cで 1 7時間撹拌した。
反応液を室温まで空冷後、 セライトに通し不溶物を濾去した。 得られた濾液を 減圧下で濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと'水を加えて有機層を分取した。 この有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 1 2. 5 gを淡黄色油状物として得た -應 R (400MHz, CDC13)
δ :0.88 (s, 6H), 1.26 (s, 12H), 1.32 (t, J= 6.4Hz, 2H 1.85—1.87 (m, 2H)， 2.10—2.15 (ra, 2H) , 6.49-6.51 (m, 1H) .
【0100】
(1 c)
4 4一ジメチ /レシク口へキサー 1ーェニノレ) 一 4—メ トキシー 2—ニト 口ベン 1Γン
Figure imgf000180_0001
4一プロモー 3—二トロアニソーノレ （3. 3 g, 14. lmmo 1 )、 実方 ¾列 （ l b) で製造された 2— （4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4， 4， 5, 5ーテトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン · (4. 0 g , 1 6
9mmo l)、 りん酸三カリウム （4. 5 g， 21. 3 mm 0 1 2—ジ メ トキシェタン （30mL) の混合物を窒素雰囲気下に室温で撹拌しながら、 テ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (0. 82 g， 0. 71m mo 1) を加えた。 次いでこの混合物を外温 80°Cで 24時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却後、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン) で精製して標題化合物 3. 5 gを黄色油状物として得た。
-画 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.99 (s， 3H), 1.26 (s, 3H) , 1.49 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.78-1.90 (m， 2H) , 2.20-2.26 (m， 2H), 3.84 (s， 3H), 5.49—5.54 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 8.4, 2.8Hz,
1H)， 7.16 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.8Hz， 1H).
■【◦ 1 01】
(1 d)
2—（4^4ージメチルシクロへキサー 1一ェ-ル）一5—メ トキシフエニルアミ ン
Figure imgf000180_0002
実施例 （1 c) で製造された (4， 4ーシメチルシクロへキサ一 1ーェニ ノレ） 一 4—メ トキシー 2—二ト口ベンゼン （ 3. 5 g , 13. 4mm o 1 ) のェ タノー （3 OmL) 溶液に、 塩化アンモニゥム （2. 9 g, 54mmo l ) の 水溶液 （ 5 m L)、 鉄粉 （ 1. 5 g， 26. 8 mm o 1 ) を加え外温 90でで 1時 間 30分撹拌した。 反応液をセライトに通し、 濾液に飽和食塩水を加えた後、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去 した。 濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物 3. 35 gを黄色油状物として得た。 ¾- NMR (400MHz, CDC13)
6： 0.99 (s, 3H)， 1.26 (s， 3H), 1.50 (t， J= 6.4Hz, 2H) , 1.94-1.98 (m, 2H) , 2.20-2.28 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.62—5.66 (m, 1H), 6.24 (d， J= 2.8Hz, 1H) , 6.29 (dd， J= 8.4, 2.8Hz， 1H)， 6.88 (d， J= 8.4Hz, 1H).
N H 2の 2 Hは特定できなかった。
【0102】
(1 e)
1一 [ 2— (4^4—ジメチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ
1ピぺラジン
Figure imgf000181_0001
実施例 (1 d) で製造された 2—（4， 4ージメチルシクロへキサ一 1—ェニル )ー 5—メ トキシフエニルァミン （ 3. 35 g , 14 · 5 mm o 1 )、 ビス （2— クロロェチル） ァミン塩酸塩 （3. 1 g , 1 7. 4111；010 1) の1， 2—ジクロ 口ベンゼン （1 OmL) 溶液を 210°Cで 30分間撹拌した。 反応途中、 窒素ガ スを数回吹き込むことにより、 反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。 反 応液を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣 口マトグラフィー （酢酸 ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 2. 1 g.を黄色油状物として得た。 ¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ ： 0.97 (s， 6Η)' 1.44 (t, J= 6.4Hz, 2H)， 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.34-2.48 (m, 2H)， 2.94—3.32 (m, 8H)， 3.78. (s, 3H)， 5.58-5.66 (m，lH)， 6.48 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H)， 6.50 (d， J= 2.8Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
MS ra/e (ESI) 301 (MH+).
【0103】
(1 f )
1一 [ 2—（4丄 4ージメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ
]一 4一ペンチルピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000182_0001
実施例 （l e) で製造した 1— [2—（4， 4ージメチルシクロへキサー 1ーェ 二ノレ）_ 5—メ トキシフエ二ノレ]ピぺラジン （9 Omg, 0. 29mmo 1 ) のテ トラヒドロフラン （ 10 m L) 溶液に吉草酸アルデヒド （31mg， 0. 36m mo l )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （95m g, 0. 59 mm o
1)、 および酢酸 （35mg, 0. 59mmo 1 ) を順次加え 3時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮した 。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキ サン）で精製して 1—[2—（4， 4ージメチルシクロへキサー 1—ェニル）ー 5— メ トキシフエニル]一 4一ペンチルビペラジン 1 1 Omgを淡黄色油状物として 得た。 .
Figure imgf000183_0001
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジェチルエーテルを加え 、 ろ取して標題化合物 50 m gを淡黄色固体として得た。
- NMR (400MHz, CD30D)
8： 0.97 (s，3H)， 0.97 (t， J= 7.2Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.34—1.50 (m， 8H)， 1.72 - 1.85 (m， 4H) , 2.94—3.40 (m, 6H) , 3.45-3.88 (ra, 4H)， 3.76 (s， 3H), 5.62-5.68 (m, 1H) , 6.48-6.64 (m， 3H).
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
【0104】
(1 g)
—1一 [ 2— (4, 4—ジメチルシク口へキシル） _ 5—メ―トキシフエ-ノレ]一 4—ぺ ンチルビペラジン 塩酸塩
Figure imgf000183_0002
実施例 （I f ) で製造した 1一 [2—（4, 4ージメチルシクロへキサー 1ーェ ニル）一 5—メ トキシフエ二ル]— 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩 （44mg) のメタノール （5mL) 溶液に 10%パラジウムカーボン （l O Omg, 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 常圧室温で 1 7時間撹拌した。 反応液をセライトに 通し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 ろ取して標題化 合物 17 m gを淡黄色固体として得た。 ¾-NMR (400MHz, CD30D)
8 ： 0.97 (s, 3H)， 0.96 (t, J= 7.2Hz, 3H) , 1.04.(s, 3H)， 1.36—1.86 (m, 14H) , 2.8-2.95 (ra, 1H) , 3.06-3.40 (ra, 10H) , 3.77 (s, 3H), 6.70 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 6.74 (dd, J= 8.4, 2.8Hz， 1H)， 7.22 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
【0105】
(実施例 2)
4—ブチノレー 1ー丄—2 _ (4— tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ"！ ピぺラジ
Figure imgf000184_0001
【0106】
(2 a)
トリフノレオ口メタンスノレホン酸 4一 t—プチ/レシク口へキサー 1—ェニノレエステ
Figure imgf000184_0002
ジイソプロピルアミン （22mL, 0. 1 57 mo 1 ) の無水テトラヒ ドロフ ラン （50 OmL) 溶液を、 窒素雰囲気下にドライアイス一ァセトン浴で一 70 °C以下に冷却した。 撹拌したその溶液に、 n—プチルリチウム （1. 56Mへキ サン溶液、 l O OmL, 0. 1 56mo 1 ) を徐々に 1 5分で滴下した。 次いで この反応液を一 10°Cまで昇温させてから再び一 70°C以下に冷却した。 10分 間撹拌後、 その反応液に 4一 t—プチルシクロへキサノン （20. 05 g, 0. 1 3 m o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン （l O OmL) 溶液を徐々に 1 5分で滴 下した。 30分間撹拌後、 その反応液に N—フエ ルビス （トリフルォロメタン スルホンィミ ド） （51. 09 g, 0. 143mo 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン (20 OmL) 溶液を徐々に 1 5分で滴下して 30分間撹拌した。 次にドライア イス浴を氷浴にかえて 30分間撹拌した後、 室温でさらに 30分間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン) で 精製して、 t一プチル基部位のラセミ体として淡黄色油状物の標題化合物 33. 1 gを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.90 (s， 9H), 1.24-1.44 (m, 211), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H) , 2.32-2.46 (m， 2H)， 5.72-5.76 (m, 1H).
【0 1 0 7】
(2 b)
― (4一 tーブチノレシクロへキサ一 1—ェ-ノレ） 一 2—二トロベンゼン
Figure imgf000185_0001
実施例 （2 a) で製造されたトリ 酸 4一 tーブチノレシ ク口へキサー 1—ェニノレエステノレ （ 7. 1 6 g , 25 mm o 1 )、 2—二 トロフエ ニルボロン酸 （5 g， 3 Ommo 1 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （ 25 m L)、 トルエン （7 OmL) 及びエタノール （35mL) の混合物を窒素雰囲気下に室 温で撹拌した。 この混合物にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (1. 5 g, 1. 3mmo 1 ) を加えた。 次いでこの混合物を外温 90°Cで 1時間 30分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水及ぴ飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へ キサン） で精製して、 t一プチル基部位のラセミ体として黄褐色油状物の標題化 合物 4. 89 gを得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.90 (s, 9H), 1.32-1.44 (ra, 2H) , 1.86-1.97 (m， 2H)， 2.14-2.28 (ra， 2H) , 2.28-2.40 (m, 1H), 5.62-5.66 (ra, 1H)， 7.26 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H)， 7.34 (ddd, J= 8.0, 7.6， 1.2Hz, 1H) , 7.49 (td， J= 7.6， 1.2Hz, 1H)， 7.77 (dd, J= 8.0, 1.2Hz， 1H).
【0108】
(2 c)
2 - _ ( 4 - t一プチノレシク口へキシノレ） フエ二/レアミン
Figure imgf000186_0001
実施例 (2 b) で製造された 1一 (4— t—プチルシクロへキサ一 1一ェニル ) ― 2—二ト口ベンゼン （4. 89 g， 18. 86mmo 1 )、 10%パラジウム カーボン (1. 5 g， 含水) 及び酢酸ェチル ( 25mL) の混合物を、 水素ガス 雰囲気下、 室温常圧で 4時間撹拌した。
反応液を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン) で精製して、 tーブチルシク口へ キ^ル基部位のジァステレオマー混合物として淡褐色油状物の標題化合物 3. 3 4 gを得た。
ー應 R (400MHz, . CDC13)
δ : 0.86 (s, 9H x 0.6) , 0.89 (s， 9Η χ 0.4) , 1.08-1.50 (m, 4Η)， 1.60-2.14 (m， 5H), 2.36-2.46 (m， 1H x 0.4), 2.90—2.96 (m， 1H x 0.6), 3.63(brs， 2H) 6.64-6.69 (m, 1H)， 6.73-6.79 (m, 1H), 6.98-7.04. (m, 1H)， 7.10 (dd, J= 7.6 1.2Hz, 1H x 0.4), 7.34 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H x 0.6). - 【0109】
(2 d)
2 - _[2 - (4一 tーブチノレシク口へキシル）—フエニルァミノ] エタノール
Figure imgf000187_0001
実施例 (2 c) で製造された 2一 (4- t一プチルシク口へキシル) フェニル ァミン （ 1. 2 g , 5. 1 9 mm o 1 )ヽ 2—プロモェタノ一ノレ (0. 76 mL, 10. 72 mm o 1 ) N トリエチノレアミン （ 1. 1 2mL， 8. 04mmo l ) 及 びトルェン （ 20 m L ) の混合物を窒素雰囲気下、 16時間 20分加熱還流した 反応液に酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチ ル Zへキサン） で精製して、 t—ブチルシク口へキシル基部位のジァステレオマ 一混合物として淡赤色油状物の標題化合物 538 m gを得た。
-丽 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.86 (s, 9Η X 0.6), 0.90 (s, 9H x 0.4) , 1.08—1.50 (m, 4Η) , 1.60-2.12 (ra, 5Η) 2.36-2.45 (m， 1H x 0.4), 2.91-2.96 (m, 1H x 0.6), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.85-3.92 (ra, 2H)， 6.67 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H x 0.6) , 6.68 (dd, J= 8.0， 1.2Hz， 1H x 0.4) , 6.75 (td, J= 8.0, 1.2Hz, 1H x 0.6), 6.76 (td, J= 8.0, 1.2Hz, 1H x 0.4), 7.08-7.15 (m， 1H+1H x 0.4)， 7.37 (dd, J= 8.0， 1.2Hz, 1H x 0.6). NHおよび OHの各 1 Hは特定できなかった。
【01 10】
(2 e)
N— _[2—丄 4一 t—ブチノレシク口へキシノレ) フエニル] 一 2—クロロー N— (
Figure imgf000188_0001
実施例 (2 d) で製造された 2— [2— (4 - t一プチルシクロへキシル) フ ェニノレアミノ] エタノーノレ （248mg， 0. 9 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロ フラン （5mL) 溶液を、 窒素雰囲気下に氷水で冷却した。 そこに、 塩化クロ口 ァセチル （0. 08mL， 1 mmo 1 ) を加え、 40分間撹拌した。
反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル Zへキサン） で精製して、 t一プチルシク 口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として無色油状物の標題化合物 25 8mgを得た。
-剛 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.88 (s， 9H x 0.4) , 0.92 (s， 9H x 0.6) , 1.08—1.20 (m， 1H), 1.21—1.32 (ra, 2H)， 1.42-1.94 (m， 6H) , 2.54 (tt, J= 12.0, 3.2Hz, 1H x 0.4), 2.74—2.85 (ra, 1H) 2.90-2.98 (m, 1H x 0.6) , 3.22 (dd, J= 4.8, 4.0Hz, 1H x 0.4) , 3.25 (dd, J= 4.8, 4.0Hz, 1H x 0.6), 3.69-3.90 (m, 4H)， 4.38-4.47 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.6Hz， 1H x 0.6) , 7.21 (d, J= 7.6Hz, 1H x 0.4), 7.23—7.29 (m, 1H), 7.37-7.43
(m, 1H + 1H x 0.4), 7.58 (dd, J= 7.6， 1.2Hz, 1H x 0.6). 【01 1 1】
(2 f ) .
N— [2— (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ 1 - 2ーク口口一 N— ( 2—ォキソェチル) ァセトアミ ド
Figure imgf000189_0001
ォキサリノレクロリ ド （0. 24 m L , 2. 75 mm o 1 ) の無水ジクロロメタ ン (5mL) 溶液を窒素雰囲気下ドライアイス一アセトン浴で一 65°C以下に冷 却した。 そこに、
Figure imgf000189_0002
(0. 38 mL, 5. 35 mm o 1
) の無水ジクロロメタン （5mL) 溶液を徐々に 8分間で滴下した。 次いでこの 反応液を一 20°Cまで昇温させてから再び— 65°C以下に冷却した。 その反応液 に実施例 (2 e) で製造された N— [2 - (4— t—ブチルシク口へキシル) フ ェニノレ] 一 2 _クロロー N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァセトアミ ド (256m g , 0. 727mrao 1 ) の無水ジクロロメタン （5 mL) 溶液を徐々に 1 1分 で滴下した。 30分間撹拌後、 トリェチルァミン （0. 96mL， 6. 89 mm o 1 ) を加え、 反応液を徐々に室温まで畀温させた。
反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液、 酢酸ェチル及び水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 分取した有機層を飽和クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去して濾液を減圧下濃縮後、' t—プチルシク口へキシル基部位のジァステレオマ 一混合物として、 淡黄色油状物の標題化合物の粗生成物 303mgを得た。 これ を精製することなく次の反応に用いた。
【01 1 2】
(2 g) 4ーブチノレー 1一 [2 - (4一 tーブチノレシクロへキシノレ) フエ二ノレ] ピペラジ ンー 2—オン _塩酸塩
Figure imgf000190_0001
実施例 （2 f ) で製造された N— [2- (4— t一プチルシクロへキシル） フ ェニル] 一 2—クロロー N— (2—ォキソェチル) ァセトアミ ドの粗生成物 (3
0 ling) の 1， 2—ジクロロェタン （7mL) 溶液を窒素雰囲気下に氷水で冷 去 |1した。 そこに、 モレキュラーシーブ 4 A ( 1 5 Omg)、 n—ブチルァミン (0 . 091 mL, 0. 92 lmmo 1 ) 及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム （187mg, 0. 88 2mmo 1 ) を順次加え、 徐々に室温まで昇温させな がら 20時間撹拌した。
不溶物を濾去し、 濾液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチル及び水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及 び贪塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して濾液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル Zへキサン） で精製後、 tーブチルシク口へキシル基部位のジァステレオ マー混合物として、 淡黄色油状物の 4一プチル一 1 _ [2— （4一 t一プチルシ クロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 2—オンを 1 6 3mg得-た。
— NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.88 (s, 9H x 0.4) , 0.89 (s, 9Η χ 0.6) , 0.95 (t， J= 7.2Ηζ， 3Η), 1.03—2.00 (m, -13H), 2.40-2.51 (m, 2H + 1H x 0.4), 2.64—2.77 (m, 1H), 2.86—3.00 (m， 1H
+ 1H x 0.6), 3.16 (d， J= 16.4Hz, 1H x 0.6), 3.24 (d, J= 16.4Hz， 1H x 0.4) , 3.37—3.45 (rn, 2H), 3.62-3.73 (m， 1H) , 7.12 (dd, J= 7.6, 1.2Hz， 1H)， 7.21-7.36 (m, 2H + 1H x 0.4)， 7.56 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H x 0.6). 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた 。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ た。 これを超音波処理により粉砕して濾取後、 それを減圧乾燥し、 t一プチルシ ク口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として淡褐色固体の標題化合物 1 02mgを得た。
MS ra/e (ESI) 371 (匪 +).
【01 1 3】
(実施例 3 )
4— [3— (4， 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4一 （4—イソプチルビペラ ジン一 1—ィノレ）—フエニル] モルホリン—塩酸塩
Figure imgf000191_0001
【01 14】
(3 a)
―一—（42 4ージメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ） 一一 2一二トロベンゼン
Figure imgf000191_0002
2—二トロフエニノレポロン酸（ 14. 2 g， 85. 1 9 mm o 1 ) のトノレェン (25 OmL) 一エタノール （1 25mL) 混合溶液に、 実施例 （l a) で製造 されたトリフルォ口メタンスルホン酸 4， 4—ジメチルシク口へキサー 1ーェニ ノレエステル (20 g, 77. 44mm o 1 )、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (4. 5 g, 3. 87mmo U、 および 2N炭酸ナトリウ ム水溶液 （1 28mL, 256 mm o 1 ) を加えた。 この混合物を窒素雰囲気下 、 外温 100 °Cで 1時間 45分撹拌した。
反応液を室温まで空冷した後、 セライトに通して不溶物を濾去した。 得られた 濾液に酢酸ェチルと水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して 、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 16. 3 gを褐色油状物として 得た。
¾-賺 (400MHz, CDC13)
δ ·· 1.00 (s, 6H)， 1.51 (t， J= 6.4Hz， 2H), 1.92-1.94 (ra， 2H) , 2.24-2.29 (m， 2H), 5.55-5.57 (m， 1H), 7.27 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H) , 7.50 (ddd, J= 7.6， 7.6， 1.6Hz， 1H)， 7.77 (dd, J= 7.6， 1.6Hz, 1H) . 【01 1 5】
(3 b)
(4._ 4—ジメチノレシクロへキシノレ） フエニノレアミン
Figure imgf000192_0001
実施例 (3 a) で製造された 1一 (4, 4ージメチルシクロへキサー 1ーェニ ル） 一 2—二トロベンゼン （ 1 6. 3 g, 70. 5mmo 1 )N 10%パラジウム 力 ボン (l g, 含水） および酢酸ェチル （l O OmL) の混合物を、 水素ガス 雰囲気下、 常圧室温で、 14時間 30分撹拌した。
反応液を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣、 10%パラジウム カーボン (3 g, 含水） およびエチルアルコール (20 OmL) の混合物を、 水 素ガス雰囲気下、 常圧室温で、 30時間 30分撹拌した。
反応後、 反応液を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 1 1. 79 gを淡黄色固体として得た。
-腿 (400MHz, CDC13)
δ： 0.97 (s， 3H)， 0.99 (s， 3H), 1.36 (td, J= 13.2， 4.0Hz, 2H)， 1.47-1.73 (m, 6H), 2.38 (tt, J= 11.6, 3.6Hz， 1H)， 3.63 (brs, 2H)， 6.68 (dd， J= 7.6, 1.6Hz， 1H)， 6.77 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 7.6, 7.6， 1.6Hz, 1H) , 7.14 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
【01 1 6】
(3 c)
1 - [2 - (4^_4ージメチルシクロへキシル） フエニル] _ピペラジン
Figure imgf000193_0001
実施例 （3 b) で製造された 2— (4， 4ージメチルシクロへキシル) フエ二 ノレアミン （1 1. 79 g, 57. 98mmo 1 ) の 1， 2—ジク口口ベンゼン ( 3 OmL) 溶液に、 ビス （2—クロロェチル） ァミン塩酸塩 (12. 42 g, 6 9. 58mm 0 1 ) を加えて、 窒素雰囲気下、 外温 200 °Cで 2時間 30分撹拌 した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を数回流し、 塩化水素ガスを除去した。 反応液を室温まで空冷した後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水を加え て、、酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製して標題化合物 1 2. 1 5 gを褐色油状物として得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.97 (s, 3H)， 1.01 (s， 3H), 1.34 (td， J= 12.8, 4.4Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 6H), 2.82-2.84 (m， 4H)， 2.95—3.03 (m, 5H), 7.05-7.27 (m, 4H).
N Hの 1 Hは特定できなかった。
【01 1 7】
(3 d)
4一 — [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシル） フエニル Ί ピぺラジン一 1一力 ノレボン酸 t -プチ/レエステル ·
Figure imgf000194_0001
実施例 （3 c) で製造された 1— [2— （4, 4ージメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン (l l g, 40. 4mm o 1)、 トリエチルァミン （6. 2 mL， 44. 4mm o 1 )、 4—ジメチルァミノピリジン （247mg， 2. 02 mmo 1 )、 およびジクロロメタン （1 8 OmL) の混合物を、 窒素雰囲気下に外 温 0°Cで撹拌した。 そこに二炭酸ジ t一ブチル （9. 7 g, 44. 4mmo 1 ) とジクロロメタン （2 OmL) の混合物を加えた。
同条件下で 2時間 50分撹拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて、 ジクロロメタンで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルダへキサン） で 精製して標題化合物 14. 8 9 gを淡黄色油状物として得た。
¾-N R (400MHz, . CDC13)
δ： 0.96 (s, 3H)， 1.01 (s, 3H), 1.31 (td， J= 12.8, 4.4Hz, 2H)， 1.49 (s, 9H) , 1.49-1.69 (m, 6H), 2.81 (brs, 4H), 2.95-3.02 (m, 1H)， 3.57 (brs, 4H), 7.06 (dd， J二 7.6, 1.6Hz, 1H)， 7.10 (ddd, J二 7.6, 7.6., 1.6Hz, 1H) , 7.16 (ddd, J= 7.6' 7.6， 2. OHz, 1H)， 7.28 (dd， J= 7.6， 2.0Hz, 1H).
【0 1 1 8】
( 3 e )
4 - [4—ブロモー 2— (4 , 4ージメチルシクロへキシル) フエ二ノレ] ピペラ ジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレエステル
Figure imgf000195_0001
実施例 （3 d) で製造された 4— [2— （4, 4—ジメチルシク口へキシル） フエエル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一ブチルエステル （8 g, 2 1. 5 m mo 1 )、 酢酸ナトリウム （1 7. 6 g， 2 1 5 mm o 1 ) およびメタノール （3 0 OmL) の混合物を窒素雰囲気下に外温室温で撹拌した。 そこに臭素 （1. 1 mL, 2 1. 5mmo 1 ) を 2 0分間で滴下して、 同条件下 1 7時間撹拌した。 そこにさらに、 酢酸ナトリウム （8. 8 g， 1 0 7. 5mmo l ) を加え、 臭素 (0. 4mL, 7. 8 mm o 1 ) を滴下して、 同条件下 1時間撹拌した。
反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合物 7. 9 7 gを淡黄色固 体として得た。
-删 R (400MHz,. CDC13)
δ ·· 0.96 (s， 3H), 1.01 (s, 3H)， 1.24—1.34 (m, 2H)， 1.41-1.64 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.77 (brs， 4H), 2.89-2.97 (ra， 1H)， 3.55 (brs, 4H), 6.92 (d， J= 8.4Hz, 1H)， 7.25 (dd, J= 8.4, 2.4Hz， 1H) , 7.35 (d, J= 2.4Hz, 1H) .
【01 1 9】
(3 f )
4 - [2 - (4 , 4ージメチ /レシク口へキシノレ) 一 4一モノレホリン一 4一イノレフ ェニル Ί ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t _ブチルエステノレ
Figure imgf000196_0001
実施例 (3 e) で製造された 4一 [4—ブロモー 2— (4， 4一ジメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一ブチルエステル（ 1 g, 2. 22 mm o 1 )、 モノレホリ ン （ 290 m g , 3. 32 mm o 1 )、 ナトリウム t—ブトキシド （533mg, 5. 55mmo 1 )、 酢酸パラジウム （ I I ) (5 Om g, 0. 222mm o 1 トリー t一ブチルホスホニゥムテトラフルォロボ レート （1 93mg， 0. 666 mm o 1 ) およびキシレン' ( 1 OmL) の混合 物.を窒素雰囲気下、 外温 100 で 1時間 1 5分撹拌した。 '
反応液を室温まで空冷した後、 セライ トに通し不溶物を濾去して、 得られた濾 液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 864m gを黄色固体として得た。 ¾-删 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.96 (s, 3Η), 1.01 (s, 3H), 1.23—1.66 (m, 8H) , 1.48 (s, 9Η), 2.75 (s, 4H), 2.93-3.01 (ra, 1H), 3.12 (ra， 4H), 3.49 (brs, 4H), 3.86 (m, 4H)， 6.70 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.83 (d， J= 2.8Hz, 1H), 7.01 (d， J= 8.8Hz, 1H). 【01 20】
(3 g) .
4一 [3— （4, 4ージメチノレシク口へキシル) — 4—ピぺラジン一 1一イノレフ ェニノレ] モルホリン
Figure imgf000197_0001
実施例 （3 f ) で製造された 4_ [2— （4, 4—ジメチルシクロへキシル） ― 4一モノレホリンー 4一イノレフェニノレ] ピペラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチノレ エステノレ (864mg, 1. 8 9mmo 1 ) の酢酸ェチノレ （1 5mL) —ジク口 ロメタン （2mL) 混合溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。 そこに 4 N塩 化水素酢酸ェチル溶液 （1 5mL、 60 mm o 1 ) を滴下して、 同条件下 1 2時 間携拌した。
反応後、 反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。 これにク ロロホルムと水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 この濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチノレ Zへキサン） で精製して標題化合物 62 lmgを無色固体として得た。
-雇 R (400MHz, CDC13)
δ ： - 0.97 (s， 3H), 1.01 (s， 3H)， 1.31-1.64 (m, 8H) , 2.77-2.93 (m, 4H)， 2.96—3.01 (m, 5H), 3.11—3.14 (m, 4H), 3.85—3.87 (m, 4H) , 6.72 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.8Hz, 1H) , 7.07 (d， J= 8.8Hz, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。 【01 21】
( 3 h)
4― [3— （4， 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4一 (4ーィソブチノレピペラ ジン一：！一ィル） _フエ二ル] モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000198_0001
実施例 (3 g) で製造された 4一 [3 - (4, 4 _ジメチルシク口へキシル) 一 4一ピぺラジン一 1—イノレフェニノレ] モノレホリン （ 100 m g, 0. 28 mm o 1 )、 ィソブチルアルデヒ ド （ 40 m g , 0. 559mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混合物に、 窒素雰囲気下、 室温でトリァセトキシ水素化 ほう素ナトリウム （1 1 9mg， 0. 559 mm o 1 ) を加えた。
2時間 50分撹拌後、 この反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣を NHシリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して 4— [3- (4, 4—ジメチルシクロへキシル） - 4 - (4—ィソプ チノレビペラジン一 1ーィノレ） フエニル] モルホリン 1 14mgを無色固体として 得た。
¾—匪 R (400MHz, CDC13)
5： 0.93 (d, J= 6.4Hz, 6H), 0.97 (s, 3H), 1.01 (s， 3H) , 1.34 (td, J = 12.8, 4.8 Hz, 2H), 1.43-1.62 (m， 6H), 1.83 (dq, J= 7.2, 6.4Hz, 1H)， 2.16 (d， J= 7.2Hz, 2H), 2.53 (brs, 4H) , 2.82-2.85 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.11-3.13 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.71 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 7.09 (d， J= 8.8Hz, 1H) .
これを酢酸ェチル一ジクロロメタン混合溶媒に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチ ル溶液を加えた。 生成した塩酸塩を濾取して標題化合物 1 2 7m gを無色固体と して得た。
MS m/e (ESI) 414 (MH+).
【0 1 2 2】
(実施例 4)
1—ブチノレー 4一 [2——（3^3，— 5」 5—テ トラメチルシクロへキサ一 1ーェ ニル） フエニル」 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000199_0001
【0 1 2 3】
(4 a )
トリフノレオロメタンスノレホン酸 3 , 3 , 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1—ェ： ^ノレエステノレ
Figure imgf000199_0002
3-, 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへキサノン （1 2. 8 g, 8 2. 9 8m mo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （3 0 0mL) 溶液を、 窒素雰囲気下にドラ ィアイス一アセトン浴で一 7 0°C以下に冷却した。 撹拌したその溶液に、 ビス （ トリメチルシリル） アミ ドリチウム ( 1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 0 OniL, 10 Ommo 1 ) を徐々に 1 5分間で滴下した。 同条件下で 40分間撹拌した後 、 その反応液に N—フエニルビス （トリフルォロメ.タンスルホンイミ ド） （32.
5 1 g， 9 1 mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （1 50mL) 溶液を加え、 徐々に室温まで昇温させながら 1 3時間 30分撹拌した。
反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した 。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン ) で精製して標題化合物 23. 65 gを無色油状物として得た。
-蘭 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.04 (s, 6Η), 1.09 (s， 6H)， 1.35 (s， 2H), 2.08 (s， 2H), 5.51 (s, 1H) . 【01 24】
(4 b)
4, 4, 5， 5—テトラメチノレー 2— ( 3 , 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口へ キサー 1一ェニル）—一 [1,_3，—2]ジォキサボロラン
Figure imgf000200_0001
実施例 （4 a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 3， 3， 5, 5 ーテトラメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレエステノレ （45. 94 g， 0. 1 6m o 1 ) のジォキサン （500mL) 溶液に、 ビス （ピナコラート） ジボロン （4
4. 9 g , Ο. 177 m ο 1)、 1 ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口 センジク口口パラジウム ( I I ) ジクロロメタンコンプレックス (4 g， 4. 9 mm 0 1 ) 及び酢酸力リウム （47. 3 g， 0. 482 m 0 1 ) を加えて外温 8 0でで 1 6時間 30分撹拌した。
反応液に酢酸ェチル、 水及び飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル/ へキサン） で精製して標題化合物 39. 27 gを淡黄色固体として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.92 (s， 6H), L01 (s, 6H) , 1.27 (s, 12H)， 1.31 (s, 2H), 1.84 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 6.26 (t， J= 1.6Hz, 1H) .
【01 25】
(4 c)
4一 (2—ヒ ドロキシフエ二ノレ) ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエス アル
Figure imgf000201_0001
2 - ( 1 -ピペラジノ） フエノール （3. 56 g , 2 Omm o 1 ) のァセトニ トリル （1 5mL) 懸濁液を室温で撹拌した。 そこに二炭酸ジ t_ブチル （4. 8 g， 22 mm o 1 ) のァセトニ ト リノレ （1 5m L) 溶液を加えた。
1時間撹拌後、 不溶物を濾去し濾液を濃縮した。 残渣にへキサンを加えて超音 波処理を行った。 得られた固体を濾取し減圧乾燥後、 標題化合物の粗生成物 5. 35 gを淡褐色固体として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 1.49 (s, 9H), 2.82 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.59 (t, J= 4.8Hz, 4H), 6.87 (td, J= 7.6, 1.2Hz, 1H)， 6.96 (dd, J= 8.0, 1.2Hz， 1H) , 7.07—7.14 (m， 2H) . OHの 1 Hは特定できなかった。
【01 26】
(4 d) 4 - (2— トリフルォロメタンスルホニルォキシフエニル) ピぺラジン一 1一力 ノレボン酸 t—プチノレエステノレ
Figure imgf000202_0001
実施例 （4 c) で製造された 4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1 一力ノレボン酸 t—プチノレエステノレ （4 · 6 1 g, 1 6. 5 6 mmo 1 ) トリエ チノレアミン ( 1 1. 5 m L, 8 2. 5 mm o 1 ) 及びジクロ ロメタン (1 0 0m L) の混合物を窒素雰囲気下に水浴を用いて冷却した。 その混合物を撹拌しなが ら、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (4mL, 2 3. 7 8 mm o 1 ) を徐 々に 40分間かけて滴下した。
同条件下で 1 7分間撹拌した後、 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液、 酢酸 ェチル及び水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和塩化アンモ 二ゥム水溶液で 2回次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 5. 5 4 gを 淡黄色固体として得た。
-则 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.48 (s， 9H), 2.95 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.62 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 7.10-7.16 (m, 2H)， 7.18 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.33 (ddd, J= 7.2, 7.2, 1.6Hz， 1H).
【0 1 2 7】
(4 e)
4— [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フエ二 ル Ί ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルェステル
Figure imgf000203_0001
実施例 (4 d) で製造された 4一 ( 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシ フエ-ノレ） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—ブチルエステル （6. 1 6 g, 1 5 mmo 1 )、 実施例 （4 b) で製造された 4， 4， 5, 5—テトラメチノレ一 2— ( 3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニル） 一[1， 3, 2]ジ ォキサボロラン （4. 6 g, 1 7. 4 lmmo 1)、 りん酸三カリゥム （3. 2 g , 1 5mmo 1 )、 1 , 2—ジメ トキシェタン （6 OmL) 及び水 （3mL) の混 合物を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その混合物にテトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム (0) (1. 74 g, 1. 5 mm o 1 ) を加えた。 次いで この混合物を外温 85でで 2時間 20分撹拌した。
反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、 これをセライ トに通して濾過した。 濾液 を油水分配して得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 5. 78 gを淡黄色油状物と して得た。
¾ー醒 R (400MHz, CDC13)
8 ： 1.02 (s， 6H), 1.07 (s, 6H) , 1.40 (s, 2Η) , 1.48 (s, 9Η) , 2.16 (d， J= 1.6Hz, 2H), 2.91 (t， J= 5.2Hz, 4H) , 3.51 (t, J= 5.2Hz, 4H)， 5.50 (t, J= 1.6Hz， 1H) , 6.97. (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H)， 7.01 (ddd, J= 8.0, 8.0， 1.2Hz, 1H)， 7.09 (dd， J= 8.0, 1.6Hz， 1H)， 7.20 (ddd, J二 8.0， 8.0， 1.6Hz, 1H) .
【01 28】
(4 f ) 1 - [2 - (3， 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニル) フエ二
Figure imgf000204_0001
実施例 （ 4 e ) で製造された 4一 [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキサ一 1ーェ-ノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—ブチノレエ ステノレ （1. 78 g, 4. 47mmo l )、 トリフノレオ口酢酸 （ 5 mL， 64. 9 mm o 1 ) 及びジクロロメタン （1 5mL) の混合物を、 室温で 8時間 20分撹 拌した。
反応液を氷水で冷却しながら 5 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした。 次 いで酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃 縮後、 標題化合物の粗生成物 1. 62 gを淡褐色固体として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ 1.03 (s, 6H), 1.07 (s, 6H) , 1.41 (s， 2H) , 2.12 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 3.14 (t, ]= 6.0 Hz, 4H)， 3.19 (t， J= 6.0Hz, 4H) , 5.49 (t， J- 1.6Hz, 1H) , 7.01-7.11 (m, 3H)， 7.22 (ddd, J= 8.0, 7.2， 2.0Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【01 29】
(4 g)
1 ブチノレー 4一 [2 - (3， 3 , 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェ ニル） フユニ^/] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000205_0001
— (3， 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキサー 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン （150mg， 0. 503mmo 1 )、 ブチノレアノレデヒ ド （0. 09mL， 1. 01 1 mm o 1 ) 及ぴテトラヒドロ フラン (7mL) の混合物に、 室温でトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム ( 270 m g , 1 - 274mm o 1 ) と酢酸 （ 0. 03mL, 0. 524mm o 1
) を II匿次加えた。
30分間撹拌後、 反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び水 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ヱチル Zへキサン） で精製 して 1ーブチノレ一 4一 [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1 ーェエル） フエニル] ピぺラジン 1 2 Omgを無色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (ΐ, J= 7.2Ηζ， 3Η)， 1.02 (s， 6Η)， 1.07 (s, 6Η), 1.34 (q, J= 7.2Hz, 2H)， 1.40 (s， 2H)， 1.48 - 1.55 (ra， 2H) , 2.17 (d, J= 1.6Hz, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.55 (brs, 4H), 3.02 (brs, 4H) , 5.51 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.96—7.02 (m, 2H)， 7.07 (dd, J= 7.2, 1.6Hz， 1H), 7.19 (ddd, J= 8.0, 7.2, 1.6Hz, 1H) . これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液 を濃縮し、 得られた残渣にジェチルェ一テル及びへキサンを加えて結晶を濾取し た。 これを真空ポンプで乾燥し、 標題化合物 1 24 m gを無色結晶として得た。 MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
【0 1 30】 (実施例 5 )
―ーシク口プロピルメチル一 4一— [ 2— ( 3 ,_3 , _5 , 5ーテトラメチルシク口 へキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン
Figure imgf000206_0001
実施例 （4 f ) で製造された 1一 [2— （3, 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキサ _ 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン （40mg， 0, 1 34 mm o 1 )、 シクロプロパンカノレバノレデヒ ド （0. 014mL， 0. 187mmo l ) 及び テトラヒ ドロフラン （3mL) の混合物に室温でトリァセトキシ水素化ほう素ナ トリウム （34mg， 0. 1 6 mm o 1 ) と酢酸 （0. 008mL， 0. 140 mm o 1 ) を順次加えた。
1日寺間撹拌後、 反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣を N Hシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して 1—シクロプロピルメチル一4一 [2 - (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロ へキサ一 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 38mgを得た。 TLCで目的物を 確認し、 以下の操作を行った。
この化合物をジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた 。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させた。 これ ^こへキサンを加えて上澄みのジェチルエーテル一へキサン溶液を除去した。 得られた残渣固体を減圧乾燥して、 標題化合物 35 m gを無色結晶として得た。 MS m/e (ESI) 353 (MH+).
【 01 3 1】 (実施例 6)
1一 [ 2—（4, 4一ジェチルシク口へキシル)— 5—メ トキシフエ二ノレ]一 4一（テ トラヒ ドロピラン一 4 _ィルメチル）ピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000207_0001
【0 1 3 2】
4ュ 4—ジェチルー 2—シク口へキセノン
Figure imgf000207_0002
参考文献： Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell, and Diane S. Far丄 ow, J. Org. Chem. , 1980, 45, 5399.
【0 1 3 3】
(6 a)
4, 4一ジェチルシクロへキサノン
Figure imgf000207_0003
4, 4—ジェチルー 2—シクロへキセノン （ 1 g， 6. 5 7mmo l)、 1 0% パラジウムカーボン （6 Omg, 含水）、 および酢酸ェチル （1 5mL) の混合物 を、..水素ガス雰囲気下、 常圧下室温で 26時間撹拌した。
反応液を濾過した後、 濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物の粗生成物 7 20m gを褐色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ 0.85 (t， J= 7.6Hz, 6H)， 1.43 (q, J= 7.6Hz, 4H), 1.65 (dd, J= 7.2, 7.2Hz, 4H), 2.31 (dd, J= 7.2, 7.2Hz， 4H).
【0134】
(6 b)
トリフルォロメタンスノレホン酸 — 4, 4—ジェチノレシクロへキサー 1ーェニノレエ
Figure imgf000208_0001
実施例 （6 a) で製造された 4, 4—ジェチルシクロへキサノン （720mg, 4. 67mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン （2 OmL) 溶液を窒素雰囲気下 ドライアイス一アセトン浴で一 70°C以下に冷却し、 撹拌した。 その溶液に、 ビ ス （トリメチノレシリノレ） アミ ドリチウム （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 5. 6 mL, 5. 6 mmo 1 ) を徐々に滴下した。 同条件下で 60分間撹拌した後、 反 応液に N—フエニルビス (トリフル'ォロメタンスルホンィミ ド) (1. 75 g, 4 . 9 mmo 1 ) を加え、 徐々に室温まで昇温させながら 27時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 その混合液に酢酸ェチルと飽 和食塩水を加えて有機層を分取した。 この有機層を希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧 "F濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 7 10 m gを黄色油状物として得 た。
-腿 (400MHz, CDC13)
5：, 0.80 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.21-1.40 (m, 4H) , 1.55 (t, J= 6.6Hz, 2H)， 1.95 (dt, J= 4.0, 2.8Hz， 2H), 2.25-2.30 (m, 2H) , 5.63—5.66 (m, 1H).
【013 5】
(6 c ) 2 - (4, 4—ジェチノレシクロへキサー 1—ェニノ ) 一 4， 4, 5, 5—テトラ メチ レー Γ 1， _3 , 一 2] ジォキサボロラン
Figure imgf000209_0001
実施例 （6 b) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 4， 4ージェチル シクロへキサー 1—ェニノレエステノレ （ 5. 1 1 g, 1 7. 8mmo l ) のジォキ サン （60mL) 溶液に、 ビス （ピナコラート） ジボロン （5. 2 g, 20. 5 mm o 1 )、 1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センジクロロパラジ ゥム ( I I ) ジクロロメタンコンプレックス ( 58 Om g， 0. 71 mm o 1 ) および酢酸カリウム （5. 3 g， 53. 5mmo 1 ) を加えて外温 90 °Cで 4時 間撹拌した。
反応液を室温に空冷後、 不溶物を濾去した。 得られた濾液に酢酸ェチルと水を 加えて有機層を分取した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化合 物 4. 16 gを白色結晶として得た。
¾ -讓 (400MHz, CDC13)
8 : 0.76 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.13-1.37 (m， 18H), 1.84-1.86 (m, 2H)， 2.05-2.10 (m， 2H), 6.48-6.50 (m, 1H) .
【 01 36】
(6 d)
J一 (4, 4ージェチノレシク口へキサー 1—ェニノレ) 一 4ーメ トキシ一 2—二ト 口ベン ITン
Figure imgf000209_0002
4ーブロモー 3—二トロア二ソール （2 g， 8. 62mmo 1)、 実施例 （6 c ) で製造された 2— (4， 4一ジェチルシク口へキサ— 1ーェニル) —4, 4, 5， 5ーテトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン (2. 7 g, 10. 3 mmo 1 )、 りん酸三カリゥム （2. 7 g, 1 3. 0 mm o 1 ) および 1， 2—ジ メ トキシェタン （20mL) の混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌し、 テトラキス
(トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (0) (0. 5 g， 0. 43 mm o 1 ) を 加えた。 次いでこの混合物を外温 80°Cで 26時間撹拌した。
反応液を冷却後、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製して 標題化合物 2. 4 gを淡黄色油状物として得た。
¾ -删 R (400MHz, CDC13)
S： 0.82 (t, J= 7.2Hz， 6H), 1.22-1.54 (m， 6H)， 1.87-1.94 (m, 2H) , 2.14-2.20 (m, 2H), 3.84 (s， 3H), 5.48—5.54 (ra, 1H), 7.04 (dd, J= 8.4， 2.8Hz, 1H) , 7.16 (d， J= 8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H) .
【01 37】
(6 e)
2— (4._ 4—ジェチノレシク口へキサー 1ーェニノレ）一 5—メ トキシフエ二/レアミ
Figure imgf000210_0001
実施例 (6 d ) で製造された 1一 (4, 4ージェチルシクロへキサ一 1ーェニ ル） — 4ーメ トキシ一 2一二ト口ベンゼン ( 2. 4 g, 8. 3 mm o 1 ) のエタ ノール （20m L) 溶液に、 塩化アンモニゥム （2. 2 g， 41 mm o 1 ) の水 溶液 （5mL) および鉄粉 （1. 2 g, 20. 7 mm 0 1 ) を加え外温 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応液をセライトに通して濾過し、 濾液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ,シゥムで乾燥し、 乾燥剤を濾 去した後、 濾 ί夜を減圧下濃縮し、 標題化合物 2. 6 gを黄色油状物として得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.21—1.56 (m， 6H), 1.92—1.96 (m, 2H) , 2.16-2.22 (m, 2H), 3.75 (s， 3H), 5.61-5.65 (m, 1H)， 6.24 (d， J= 2.8Hz, 1H)， 6.29 (dd,
J= 8.4， 2.8Hz， 1H)， 6.87 (d, J= 8.4Hz, 1H).
NH 2の 2 Hiま特定できなかった。
【0138】
(6 f )
1一 [2—（4.— 4—ジェチノレシク口へキサー 1ーェニノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ
Figure imgf000211_0001
実施例（6 e) で製造された 2—（4, 4ージェチルシクロへキサー 1一ェニル )— 5—メ トキシフェエノレアミン （ 2. 6 g， 10 mm o 1 )、 ビス ( 2—ク口口 ェチル） ァミン塩酸塩 （2. 2 g, 1 2 mm o 1 ) の 1， 2 '—ジクロ口ベンゼン (1 OmL) 溶液を外温 210°Cで撹拌した。 反応途中、 窒素ガスを数回吹き込 むことにより、 反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。 1時間後、 反応液 を室温まで冷去 P後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 ..有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルノへキサン） で精製して標題化合物 1. 4 gを黄色油状物として得た。
¾-丽 R (400MHz, CDC13) δ： 0.82 (t, J= 7.2Hz, 6H), 1.22-1.52 (m, 6H) , 1.90-1.96 (m， 2H) , 2.38-2.46 (ra， 2H), 2.78-3.04 (m, 8H) , 3.79 (s, 3H), 5.61-5..66 (m, 1H), 6.50 (dd， J= 8.4， 2.8Hz, 1H)， 6.52 (d， J= 2.8Hz, 1H), 6.99 (d， J= 8.4Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
【01 3 9】
(6 g)
1一 [ 2—（ 4 L 4 _ジェチ /レシク口へキサー 1ーェニノレ）一 5—メ トキシフエ二ノレ
]—4一（テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル）ピぺラジン 塩酸埠
Figure imgf000212_0001
実施例 (6 f ) で製造された 1一 [2—（4， 4一ジェチルシク口へキサ一 1一 ェニル）一 5—メ トキシフエ-ル]ピぺラジン （9 Omg, 0. 27mmo l ) の テトラヒドロフラン （10mL) 溶液に、 テトラヒドロピラン一 4一力ルバノレデ ヒ ド （37mg, 0. 32mmo 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （ 87mg, 0. 41 mm o 1 )、 酉,酸 （ 3 2 m g , 0. 57 mm o 1 ) を順次カロえ 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去し、 濾夜を減圧下濃縮した。 得られた残渣を ΝΗシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Ζへキサン）で精製し 1一 [2— (4, 4—ジェチルシクロへ キサー 1—ェニル）一 5—メ トキシフエニル ]一 4一（テトラヒ ドロピラン一 4一 ィルメチノレ）ピペラジン 50 m gを淡黄色油状物として得た。 -蘭 R (400MHz, CDCI3)
δ : 0.82 (t， J= 7.2Hz, 6H), 1.40-1.94 (ra, 13H), 2.22 (d, J 7.2Hz, 2H), 2.35-2.58 (m, 6H), 2.94—3.18 (m, 4H), 3.38 (td, J= 12， 2.0Hz， 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 5.59-5.64 (m, 1H) , 6.47 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H)， 6.51 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 6.97 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
得られた化合物を酢酸ュチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え 1 5分室温で撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣固体をジェチルエーテルで 洗浄した。 これを濾取して標題化合物 5 Omgを淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 427 (MH+).
【0140】
(6 h)
1一 [ 2— (4, 4—ジェチルシク口へキシル）一 5—メ トキシフエ二ル]— 4— (テ トラヒ ドロピラン一 4 _ィルメチル）ピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000213_0001
実施例 (6 g) で製造された 1一 [2— (4, 4一ジェチルシク口へキサー 1一 ェニル）一 5—メ トキシフエ二ル]— 4一（テトラヒ ドロピラン一 4一^ fルメチル) ピぺラジン塩酸塩 (34 mg) のメタノール （5mL) 溶液に 10%パラジウム 力 ボン （l O Omg, 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 1 3時間 撹拌した。 反応液をセライ トに通して濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣固体 をジェチルエーテルで先浄した。 これを濾取して標題化合物 34m gを淡黄色固 体として得た。 ¾ -應 R (400MHz, CD30D)
δ ： 0.82 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.83 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.20-1.82 (ra, 17H)， 2.16-2.28 (m, 2H) , 2.86-2.96 (ra, IH) , 3.10-3.36 (m, 6H), 3.48 (td, J= 12, 2.0Hz， 2H), 3.68 (d, J= 7.2Hz， 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.98 (dd, J二 7.2, 4. OHz, 2H), 6.72 (d， J= 2.8Hz， IH) , 6.74 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, IH), 7.20 (d, J= 8.4Hz, IH).
MS m/e (ESI) 429 (MH+) .
【0141】
(実施例 7 )
] ーブチルー 4一 「2— （4一 tーブチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） —一 4ー
4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000214_0001
【0142】
(7 a)
4ーメ トキシピペリジン 塩酸塩
Figure imgf000214_0002
4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ノレボン酸 t一ブチルエステル (25. 5 g, 27mmo 1 ) を無氷テトラヒ ドロフラン （ 100 m L) とジメチルホルムァ ミ ド （40mL) の混合溶夜に加えた。 その溶液を撹拌しながら、 氷浴中で 0°C に冷却した。 続いて、 水素化ナトリウムの 60 %油状懸濁物 （ 7. 6 g， 1 90 mmo 1 ) を徐々に 3分間で加えた。 反応液を室温まで昇温させ、 70分撹拌し た後に、 再び 0°Cに冷却した。 さらに、 ョウイヒメチノレ （9. 5mL, 1 52 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン (2 OmL) ージメチルホルムアミ ド （5mL
) の混合溶媒をこの反応液へ徐々に 20分間で加えた。 次いで、 氷浴を取り除き 、 反応液を室温に昇温して： L時間撹拌した。
反応後、 反応液に水とジェチルエーテルを加えて、 有機層を分取した。 この有 機層を水で 3回、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を威圧下濃縮した。
この残渣に酢酸ェチル （2 0 OmL) を加え、 0°Cに冷去 Pし、 撹拌した。 続い て 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （10 OmL) を徐々に 10分間で加えた後、 室 温までゆつくり昇温した。
1 3時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣を少量のジクロロメタンで溶 解させた。 さらに過剰量の酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾別し、 減圧下乾 燥して、 標題化合物 17. 0 gを無色結晶として得た。
—醒 R (400MHz, CDC13)
6： 1.95-2.02 (m, 2H), 2.05—2.15 (ra， 2H)， 3.14-3.30 (ra, 411)， 3.32 (s， 3H) , 3.52-3.57 (m, 1Η) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0143】
(7 b)
—5 - ( 4ーメ 1、キシピペリジン一 1一ィル）一一 2一二 ト口フエノーノレ
Figure imgf000216_0001
実施例 （7 a) で製造された 4ーメ トキシピペリジン塩酸塩 （9. 10 g, 6 0. 01mmo l)、 5—フノレオロー 2—二トロフエノーノレ （ 6. 9 1 g, 43. 98 mm o 1 ) およびジメチルホルムァミ ド ( 1 2mL) の混合物を窒素雰囲気 下撹拌した。 反応液にトリェチルァミン （ 1 5. 24mL, 1 09. 95 mm o
1 ) を加え、 外温 80 °Cで 3時間 30分撹拌した。
反応後、 反応液に飽和塩化ァンモユウム水溶液と酢酸ェチルージェチルエーテ ルの混合溶媒を加えた。 この有機層を分取し、 水層をジェチルエーテルで抽出し た。 得られた有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチルノへキサン） で精製して標題化合物 3 7. 36 gを橙色結晶とし て得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)
δ :1.60-1.68 (m, 2H) , 1.83-1.90 (m, 2H) , 3.26 (ddd, J= 13.2， 8.0， 3.6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.42— 3.47 (m, 1H), 3.62 (ddd, J= 13.2， 7.6, 3.6Hz, 2H)， 6.24
(d, J= 2.8Hz, 1H)， 6.36 (dd, J= 10.0, 2.8Hz, 1H) , 7.87 (d， J= 10.0Hz, 1H) . O Hの 1 Hは特定できな力 つた。
【0144】
(7.c)
トリフルォロメタンスルホン酸 — 5— _( 4—メ トキシピペリジン一 1一^ fル）—―
2—ニト口フエニノレエステノレ—
Figure imgf000217_0001
実施例 （7 b) で製造された 5— （4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一2 —ニトロフエノ一ノレ （ 2. 35 g， 8. 1 6 mm o 1 )、 トリェチノレアミン （ 5. 7mL， 40. 9mmo 1 ) およびジクロロメタン （50mL) の混合物を氷水 冷却下撹拌し、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （2mL， 1 2. 24 mm o 1 ) を徐々に 1 5分で滴下し、 同条件下で 10分間撹拌した。
反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 続いて酢酸ェチルと水を加えて 、 有機層を分取した。 この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤を 濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 3. 276 gを橙色固体 として得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13)
S :1.66-1.74 (m， 2H) , 1.84-1.92 (ra, 2H)， 3.27 (ddd, J= 13.2, 7.6， 3.6Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.47 (m， 1H), 3.58 (ddd, J= 12, 8.0, 3.6Hz, 2H), 6.54 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.72 (dd， J= 9.6, 2.8Hz, 1H), 8.07 (d， J= 9.6Hz， 1H) .
【0145】
(7 d)
2— （4 _ tーブチルシクロへキサ一 1ーェ -ル） 一4, 4, 5， 5—テトラメ チル一 [ 1 ,_3 , _2] ジォキサボロラン
Figure imgf000217_0002
実施例 (2 a) で製造されたトリフルォ口メタンスルホン酸 4一 tーブチルシ クロへキサ一 1一ェニルエステル （ 55. 0 g , 1 92. 1 mm o 1 ) に、 ビス (ピナコラート) ジボロン （56. 1 g, 220. 9mmo 1 )、 1 , 1 '一ビス (ジフエ二ノレホスフィノ） フエ口センジクロロパラジウム ( I I) ジクロロメタ ンコンプレックス （4. 88 g, 5. 98 mm o 1 )、 酢酸力リウム （56. 6 g
， 576. 3mmo 1 ) およびジォキサン （400mL) を加えて外温 80°Cで
1 6時間撹拌した。
反応後、 反応液を室温まで空冷し、 反応液に酢酸ェチルと水を加えて有機層を 分取した。 得られた有機層を再度水で洗浄した。 これを無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 t一プチル基部 位のラセミ体として標題化合物 38. 97 gを淡黄色固体として得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.85 (s， 9H), 1.00-1.43 (m, 14H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.98—2.17 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 6.59 (dd, J= 2.0Hz, 1H).
【0146】
(7 e)
] — [3 _ (4 - t—ブチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） - 4—二ト口フエ二ノレ ] 一 4—メ トキシピペリジン
Figure imgf000218_0001
実施例 (7 c) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5— (4ーメ トキ シピペリジン一 1一ィル) —2—二 トロフエニノレエステノレ （3. 276 g, 8. 5 2mmo 1 ) の 1， 2—ジメ トキシェタン （8 OmL) 溶液に、 実施例 （7 d ) で製造された 2— (4— t—プチルシクロへキサ一 1ーェニル） 一4, 4, 5 ， 5—テトラメチルー [1, 3， 2]ジォキサボロラン （2. 4 7 8 g, 9. 3 8 mmo 1 )、 テトラキス (ト リフエ二ノレホスフィン） パラジウム (0) (4 9 2m g， 0. 426 mmo 1 )、 およびりん酸三力リウム （2. 7 1 4 g, 1 2. 7 9 mmo 1 ) を加えて、 窒素雰囲気下、 外温 9 0°Cで 2時間 3 0分撹拌した。
反応後、 反応液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、 それを 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン） で精 製して t一ブチル基部位のラセミ体として標題化合物 1. 8 7 gを橙色結晶とし て得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.90 (s， 9H), 1.38 - 1.43 (m， 2H)， 1.64-1.74 (m, 2H)， 1.86—2.00 (m, 3H)， 2.13-2.33 (m, 4H) , 3.21 (ddd, J= 12.4, 8.4, 3.6Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.67 (ddd, J= 11.2, 7.2， 3.6Hz, 2H), 5.57 (t, J=2.4Hz, 1H), 6.54 (d，
J= 2.8Hz, 1H), 6.72 (dd， J= 9.6, 2.8Hz, 1H) , 8.07 (d, J= 9.6Hz, 1H) . 【0 1 47】
(7 f )
2— (4 - t一プチノレシク口へキサー 1ーェニル) —4— (4ーメ トキシピペリ ジン一 1 _ィル） フエニノレアミン
Figure imgf000219_0001
実施例 (7 e) で製造された 1一 [3— (4— tーブチルシクロへキサ _ 1— ェニル） 一4一二トロフエ二ル] — 4ーメ トキシピペリジン （1. 8 7 g, 5. 02mmo 1 )、 塩ィヒアンモニゥム （93. 6 m g, 1. 75mmo l )、 ェタノ ール （30mL) —水 （10mL) 混合溶液おょぴ鉄粉 （98 1mg， 1 7. 5 7mmo 1 ) を逐次加えて、 窒素雰囲気下、 外温 90 °Cで 2時間撹拌した。
その反応液に、 塩ィヒアンモニゥム （3 Omg, 0. 56mmo l )、 と鉄粉 （3
0 Omg, 5. 37 mm o 1 ) を加え、 同条件下で 3時間 1 5分撹拌した。
反応液の不溶物を濾去した。 その濾液に醉酸ェチルと飽和食塩水を加えた。 有 機層を分取し、 それを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zへキサン） で精製して t一プチ/レ基部位のラセミ体として標題化合物 1. 1 55 gを淡黄色固体として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
S :0.90 (s, 9H), 1.24-1.42 (m， 2H), 1.66—1.76 (m, 2H), 1.90—2.06 (m, 4H)， 2.14-2.24 (ra, 1H)， 2.28-2.32 (m， 2H)， 2.72-2.80 (m, 2H)， 3.26-3.37 (ra， 3H)，
3.37 (s, 3H)， 5.75 (brs, 1H), 6.63 (d， J= 8.4Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.71 (d, J= 8.4Hz， 1H) .
NH 2の 2 Hは特定できなかった。
【0148】
( 7 g)
1一 「2— (4— t—ブチルシクロへキサー 1ーェニノレ） 一4一 （4ーメ トキシ ピぺリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] _ピペラジン
Figure imgf000221_0001
実施例 （ 7 f ) で製造された 2— （ 4一 tーブチルシク口へキサー 1—ェニル ) —4— (4—メ トキシピペリジン一 1—ィノレ） フエニルァミン （1. 1 55 g， 3. 37 mm o 1 ) の 1, 2—ジクロ口ベンゼン ( 1 5 mL) 溶液に、 ビス (2 一クロロェチル） ァミン塩酸塩 （72 2m g, 4. 04 mm o 1 ) を加え、 窒素 雰囲気下、 外温 200°Cで撹拌した。
途中、 数回、 窒素気流により、 反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。 6時間後に室温まで冷却した。 反応液に炭酸カリゥム水溶液を加えて水層を塩 基性にし、 続いて酢酸ェチルと少量のメタノールを加えた。 有機層を分取し、 そ れを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ Zへキサ ン） で精製して、 t _ブチル基部位のラセミ体として標題化合物 660 m gを淡 黄色固体として得た。
¾-删 R (400MHz, CDC13)
δ：0.84 (s， 9H), 1.12 1.32 (m, 2H) , 1.58—1.66 (ra, 2H)， 1.80-1.98 (m， 4H),
2.08-2.16 (ra, 1H) , 2.28-2.40 (ra, III)， 2.59-2.62 (m, 1H) , 2.76 (td, J= 12.0， 2.8Hz, 4H), 2.83-2.91 (m, 6H), 3.22-3.28 (m, 1H)， 3.31 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 5.63 (t， J= 2.4Hz, 1H), 6.67 (d， J= 3.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.4, 3.2Hz, 1H) 6.81 (d， J= 8.4Hz, 1H) .
N Hの 1 Hは特定できなかつた。 【0149】
(7 h)
1ーブチノレー 4一 [2— (4 _ t—ブチノレシクロへキサ一 1 —ェニル） 一4― ( 4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] ピぺラジン —塩酸塩
Figure imgf000222_0001
実施例 (7 g) で製造された 1一 [2— (4- t—ブチルシクロへキサ一 1一 ェニル) —4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン ( 10 Omg, 0. 243mm o 1) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液に、 ブ チルアルデヒ ド （0. 028 1 mL, 0. 3 1 6 mm o 1 )、 トリァセトキシ水素 化ほう素ナトリウム （87. 1 mg , 0. 3 16mmo 1 ) および酢酸 （0. 0
267mL, 0. 466mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間 30分撹拌した。
反応後， 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回 抽出した。 得られた有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して t一プチル基部位のラセミ体と して 1—ブチノレー 4一 [2— （4 _ t—プチ/レシクロへキサー 1ーェニノレ） 一 4 — . 4—メ トキシピぺリジン一 1 _ィル） フエニル] ピぺラジン 103nigを無 色固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.89 - 0.96 (m, 12H), 1.18—1.39 (m， 4H), 1.48-1.60 (ra， 2H), 1.64-1.74 (ra, 2H)， 1.86-2.06 (m, 4H), 2.14—2.23 (m， 1H)， 2.30-2.42 (m， 3H)， 2.47-2.60 (m, 4H), 2.66-2.74 (ra， IH) , 2.78-2.86 (m, 2H), 2.89-3.06 (m, 4H), 3.28-3.35 (ra， IH), 3.37 (s， 3H), 3.41-3.48 (m， 2H)， 5.69 (b s， IH), 6.73 (s, IH), 6.76 (d， J= 8.4Hz' IH) , 6.89 (d, J= 8.4Hz， IH) .
これを酢酸ェチル （3mL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 1 1 mL, 0. 4 mmo 1 ) を加えた。
反応溶媒を減圧下で除去し、 ジェチルエーテノレを加えて得られた固体を濾取し 、 t一ブチル基部位のラセミ体として標題化合 83mgを無色固体として得た
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
【01 50】
(実施例 8)
1—プチルー 4一 「2—— (3，—3， 5， 5—テ トラメチルシクロへキシノレ） フエ ニル Ί ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000223_0001
【01 5 1】
(8 a)
4 - [2— （3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピペラ ジン一 1一力/レポン酸 t一ブチ^/レエステル
Figure imgf000224_0001
実施例 （4 e) で製造された 4一 [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチノレシク 口へキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—ブチノレエ ステル （3. 87 g, 9. 7 1mmo l )ヽ 1 0 %パラジウムカーボン （ 2. 3 g , 含水）、 メタノール' (25mL) およびテトラヒドロフラン （25mL) の混合 物を、 水素ガス雰囲気下、 常圧室温で 22時間 30分撹拌した。
反応液を濾過した後、 濾液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えて再度濾過し 、 濾液を減圧下濃縮後、 標題化合物の粗生成物 3. 83 gを淡黄色油状物として 得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
5： 0.92 (s， 6H), 1.12 (s, 6H), 1.12—1.47 (m, 6H) , 1. 9 (s, 9H)， 2.83 (brs, 4H), 3.59 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.6, 1.2Hz， 1H) , 7.10 (dd， J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.16 (td, J= 7.6, 2.0Hz, 1H) , 7.24 (dd, J= 7.6， 2.0Hz, 1H).
ピぺラジン環の 4 H分は特定できなかった。
MS m/e (ESI) 401 (Mlf).
【01 52】
(8 b)
1 エ 2— (3,— 3,— 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピペラ ジン
Figure imgf000225_0001
実施例 (8 a) で製造された 4- [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステノレ （9 . 79 g, 24. 44 mm o 1)、 トリフノレオ口酢酸 （2 5mL、 346 mm o 1 ) 及びジクロロメタン （50mL) の混合物を室温で 1時間 30分撹拌した。 反応後、 反応液を氷水浴で冷却し、 5 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えて塩基 性にした。 次いでここに酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取し た有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にへキサンを加えて結晶を析出させ、 その結晶を濾取し、 真空ポンプで乾燥後、 標題化合物 4. 94 gを無色結晶とし て得た。
上記 4. 94 gのロッ トの - NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (s， 6H)， 1.11 (s, 6H) , 1.13-1.44 (m, 6H) , 3.17 (brs， 4H)， 3.35 (brs,
4H)， 3.47 (tt, J= 12.4， 2.8Hz, 1H)， 7.10-7.30 (m, 4H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
標題化合物 4. 94 gを得た操作時の結晶母液を濃縮後、 '得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製してさら に標題化合物 2. 23 gを無色結晶として得た。
上記 2. 23 gのロッ トの -删 R (400MHz, CDC13)
δ：..0.92 (s， 6H)， 1.13 (s, 6H)， 1.17-1.35 (m， 4H)， 1.41—1.46 (m, 2H)，
2.84-2.86 (m, 4H), 3.01-3.03 (m， 4H), 3.59 (tt, ]= 12.8, 2.8Hz， 1H)， 7.04-7.16
(m, 3H)， 7.21 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H) .
NI- Iの 1 Hは特定でぎなかった。 【0153】
(8 c)
1一プチルー 4— [2— （3, 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエ -ル" 1 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000226_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （300mg， 1. 00 mm o 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラン （20mL) 溶液に、 ブチルアルデヒ ド （107mg, 1. 49m m o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (42 Om g , 1. 9 9 mm o 1 )、 および酢酸 （60mg, 0. 99mmo 1) を順次加え、 室温で 1 3時間 3 0分撹拌した。 反応後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後 、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 1ーブチルー 4— [2—（3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエニル]ピぺラジン27 Omgを淡黄色油状 物として得た。
¾ -丽 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.92 (s, 6Η), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.12 (s， 6H), 1.20—1.60 (m, 10H) , 2.37-2.41 (m, 211) , 2.40-2.62 (brs, 4H) , 2.92 (t, J= 4.8Hz， 4H) , 3.57 (tt, J= 12.4， 2.8 Hz, 1H)， 7.03-7.08 (m, 1H)， 7.09—7.16 (m, 2H)， 7.19-7.22 (m, 1H) . これをジクロロメタン （5mL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 2 lmL, 0. 83mmo 1 ) を加え室温で 3 0分間撹拌した。 反応液の溶媒 を減圧下留去し、 標題化合物の粗生成物 290m gを淡黄色固体として得た。 得 られた粗成生物 （290mg) に酢酸ェチル （30mL) を加え外温 1 00°Cで 2時間撹拌し完全に溶解させた。 その後、 室温まで徐々に空冷し 21時間撹拌し た。 析出した塩酸塩を濾取して標題化合物 235 m gを無色結晶として得た。 ¾-NMR (400MHz, CD30D)
S ： 0.96 (s, 6H)， 1.03 (t， J= 7.2Hz, 3H)， 1.18 (s, 6H), 1.18-1.52 (m， 10H), 1.72 - 1.81 (m, 2H)， 3.10-3.75 (m, 8H)， 3.56 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.13-7.20 (m， 3H)， 7.26-7.29 (m, 1H).
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
【01 54】
(実施例 9 )
1ーシクロプロピルメチル一 4一 [2- (3, 3， 5， 5—テトラメチノレシクロ へキシル） フエニル] ピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000227_0001
実施例 （8 b) で製造された 1— [2 - (3， 3， 5, 5ーテトラメチルシク 口へキシノレ） フエエグレ] ピぺラジン （200mg, 0. 666 mm o 1 ) のテト ラヒ ドロフラン (4mL) 溶液に、 シク口プロパンカルバルデヒ ド (7 Omg, 0. 999 mm o 1 ) を加えて室温で 5分間撹拌した。 その反応液にトリァセト キシ水素化ほう素ナトリウム （282mg， 1. 33 mmo 1 ) を加え 5分間撹 拌した後、 酢酸 （0. 038mL， 0. 666 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間 撹袢した。
反応後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出 した。 その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸 ェチル /ヘプタン) で精製して 1—シクロプロピルメチルー 4一 [2—（3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシノレ）フエニル] ピぺラジン 1 82mgを無色結 晶として得た。
- MR (400MHz, CDC13)
δ 0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H)， 0.88-0.96 (m, 1H), 0.92 (s， 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.45 (m, 6H)， 2.32 (d, J = 6.4Hz, 2H)， 2.70 (brs, 4H)， 2.95 (t, J = 4.4Hz, 4H)， 3.60 (tt, J = 12.4, 2.8Hz， 1H)， 7.04-7.08 (m， 1H)， 7.11-7.14 (m, 2H) , 7.20-7.22 (m, 1H).
この化合物 ( 147 m g , 0. 41 5 mm o 1 ) をジクロロメタン （3m L) に溶解して、 この混合物に窒素雰囲気下で 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 1 lmL, 0. 456mmo 1 ) を加えた。 これを室温下 15分間撹拌した後、 そ の溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に酢酸ェチル （1 3 L) を加え、 外温 100°Cで 1時間撹拌し、 完全に溶解させた。 その後、 この、溶液を室温まで空冷 し、 19時間 45分撹拌した。 析出した塩酸塩を濾取して、 標題化合物 1 34m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
【01 55】
(実施例 1 0)
2— _{ 4一— [ 2——（4— tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピペラジン一 1 ーィル } —N—ェチノレアセトァ
Figure imgf000228_0001
【01 56】
(10 a)
1 - J 2 - (4 - t一プチルシク口へキシノレ) フエ二ノレ 1 ピぺラジン
Figure imgf000229_0001
実施例 (2 c) で製造された 2— (4 - tーブチノレシクロへキシル) フエ二ノレ ァミン （81 0mg， 3. 5mmo 1 ) と 1 , 2—ジク口口ベンゼン （ 5 mL) の混合物に、 ビス （2—クロロェチル） アミン塩酸塩 (75 Omg, 4. 2 mm o 1 ) を加え、 1時間 30分加熱還流した。
この反応液を室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チル及びテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 分取した有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール） で精 製後、 t一プチ;レシク口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として淡黄色 固体の標題化合物 420 m gを得た。
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
【01 57】
(1 O b)
2 -_{ 4 - [ 2 - (4— tーブチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1. 一^ fル} _N_ェチルァセトアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000230_0001
実施例 (10 a) で製造された 1 - [ 2— (4一 tーブチルシク口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （40 Om g , 1. 33 mm o 1 )、 2—クロロー N—ェチ ルァセトアミ ド （20 Omg， 1. 65mmo 1 )、 炭酸カリウム （4 0 Omg, 2. 89mmo 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド （1 5mL) の混合物を外温 1 1
5 °Cで 2時間撹拌した。
反応後、 反応液に醉酸ェチル及び水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した 有機層を水で 2回次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製後、 t一プチルシク口へキ シル基部位のジァステレオマー混合物として 2— {4- [2— (4- t—ブチノレ シクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1—ィル } —N—ェチルァセ トアミ ド 506 m gを無色油状物として得た。
¾-删 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.88 (s, 9Η χ 0.6) , 0.90 (s， 9H x 0.4) , 1.10-1.21 (ra， 6H)， 1.35-1.48 (m，
2H), 1.68—1.98 (m, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.87-2.92 (m， 4H), 3.06 (s, 2H x 0.6) , 3.09 (s, 2H x 0.4) , 3.30—3.40 (m, 4H) , 7.05-7.22 (m， 3H+1H x 0.4) , 7.44 (d, J= 8.0Hz, 1H x 0.6).
これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液 を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取 した。 これを减圧乾燥し、 t—ブチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー 混合物として無色結晶の標題化合物 476mgを得た。 MS m/e (ESI) 386 (MH+) .
【01 58】
(実施例 1 1 )
2― { 4― [ 2一 (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） _フエ二ノレ Ί ピペラジン一
ィル） エタノン 塩酸塩
Figure imgf000231_0001
実施例 （10 a) で製造された 1— [2— （4 _ t一プチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン （ 5 Om g， 0. 166mmo 1 )、 1一 （2—クロロアセ チノレ） ピぺリジン （33mg, 0. 204 mm o 1 )、 炭酸力リウム （ 60 m g， 0. 434 mm o 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド （5mL) の混合物を外温 1 1
5 °Cで 2時間撹拌した。
反応液に酢酸ェチル、 飽和塩化ァンモユウム水溶液及び水を加えて齚酸ェチル で抽出した。 分取した有機層を食塩水で 2回次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ/レ /へキサン） で精製 後、 t—ブチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として 2 - { 4一 [2— (4— tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一ィノレ } - 1 - (ピペリジン一 1—ィル） エタノン 5 lmgを無色油状物として得た。 ¾-扉 R (400MHz, CDC13)
5： 0.88 (s， 9H x 0.6) , 0.90 (s, 9Η χ 0.4) , 1.10—1.27 (m, 2Η)， 1.35-1.46 (m，
2H)， 1.54-1.98 (m， 10H), 2.65 (brs, 4H), 2.85-2.92 (m， 4H), 2.94-3.04 (m， 1H x 0.4), 3.24 (s， 2H x 0.6), 3.26 (s, 2H x 0.4)， 3.35-3.47 (m, 1H + 1H x 0.6), 3.50—3.58 (ra, 4H)， 7.05-7.28 (m, 3H + 1H x 0.4), 7.40 (d, J= 8.0Hz, 1H x 0.6).
これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液 を濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えてさらに濃縮した。 得られた残渣に ジェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取して減圧乾燥し、 t一プチ/レシク 口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として標題化合物 37m gを無色結 晶として得た。
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
【01 59】
(実施例 1 2)
シス一 4一 (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) 一 3— （4—ブチノレピペラジン一 1—ィル） ベンゾェトリル 塩酸塩
Figure imgf000232_0001
【0160】
(1 2 a)
1一 （4— t一プチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4ーメ トキシ一 2—二トロ ベンゼン
Figure imgf000232_0002
実施例 （7 d) で製造された 2— (4— t—ブチルシクロへキサ一 1一ェニル ) — 4， 4， 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン （3. 1 7 g, 1 2mmo l)、 1一プロモ一 4ーメ トキシー 2—ニトロベンゼン （ 2. 3 2 g , 10mmo l)、 りん酸三カリウム （4. 8 g , 15mmo l )ヽ 1， 2 - ジメ トキシェタン (3 OmL) 及び水 (5mL) の混合物を窒素雰囲気下に室温 で撹拌した。 その混合物にテトラキス （トリフエ二 ホスフィン） パラジウム （ 0) (578mg, 0. 5mmo 1 ) を加えた。 次いでこの混合物を外温 70 °Cで 18時間 30分撹拌した。
反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、 その混合液をセライトに通して濾過した 。 濾液を油水分配して、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して t一ブチル基部位のラセミ体と して標題化合物 2. 8 9 gを黄色固体として得た。
LH-NMR (400MHz, CDC13) '
5： 0.89 (s， 9H)， 1.31-1.43 (m, 2H)， 1.86-1.95 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H)， 5.59-5.61 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)， 7.17 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d， J = 2.4 Hz, 1H).
【01 61】
(1 2 b)
2— （4— t—プチルシクロへキシル） 一 5—メ トキシフエニノレアミン
Figure imgf000233_0001
実施例 （12 a) で製造された 1一 （4一 t一プチルシクロへキサ一 1ーェニ ル）.. _ 4ーメ トキシ一 2 _二ト口ベンゼン (2. 89 g, 10. 0 mm o 1 )、 1 0%パラジウムカーボン （1. 0 g， 含水）、 メタノール （1 5mL) 及ぴテ トラ ヒドロフラン （1 5mL) の混合物を、 水素ガス雰囲気下、 常圧室温で 1 2時間 撹拌した。 反応液をセライトに通して濾過し、 その濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 t—ブチル シクロへキシル基部位のジァステレオマー混合物として標題化合物 2. 5 6 gを 黄色固体として得た。
¾ -腿 (400MHz, CDC13)
δ 0.86 (s， 9H x 0.65), 0.89 (s， 9H x 0.35), 1.05—1.46 (m， 4H) , 1.58—1.66 (ra, 2H x 0.65), 1.70-1.81 (m, 2H x 0.65), 1.88-1.98 (ra, 4H x 0.35) , 2.03-2.10 (m, 1H)， 2.34 (tt, J= 11.6, 3.2Hz， 1H x 0.35), 2.84-2.89 (m, 1H x 0.65) , 3.65 (brs, 2H), 3.74 (s， 3H x 0.35), 3.75 (s, 3H x 0.65), 6.25—6.26 (m, 1H)， 6.32-6.36 (ra, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H x 0.35), 7.24 (d, J= 8.4Hz, 1H x 0.65).
【0 1 6 2】
(1 2 c)
1一 [2j- (4一 t—プチルシクロへキシル） 一 5—メ トキシフエ二ノレ] ビペラ ジン
Figure imgf000234_0001
実施例 (1 2 b) で製造された 2— (4- t—ブチルシク口へキシル) - 5 - メトキシフエニノレアミン （2. 56 g, 9. 79 mm o 1 ) の 1， 2ージク口口 ベンゼン （1 0mL) 溶液に、 ビス （2—クロロェチル） ァミン塩酸塩 （2. 1 0 g， 1 1. 75mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外温 200 °Cで撹拌した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を吹き付けて、 反応系中の塩化水素ガスを除 去した。 この操作を数回繰り返した。
1時間 30分後に、 室温まで空冷した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液と酢酸ェチルを加え撹拌した後、 反応液中の不溶物をセライトに通して濾去し た。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製 して、 t一プチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として標題化 合物 1. 7 7 gを褐色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
8： 0.88 (s, 9H x 0.65) , 0.89 (s, 9Η χ 0.35), 1.09—1.21 (m， 4Η), 1.36—1.45 (m, 1H), 1.56-1.63 (m， 1H), 1.68-1.97 (m, 4H)， 2.77-2.83 (ra, 4H), 2.91 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H x 0.35), 2.98—3.03 (ra， 4H)， 3.32 (tt, J= 5.2Hz， 1H x 0.65)，
3.77 (s, 3H x 0.35) , 3.783 (s， 3H x 0.65)， 6.61-6.67 (m, 1H x 0.65 +2H x 0.35) , 6.73 (d， J = 2.4Hz， 1H x 0.65), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 1H x 0.35), 7.34 (d， J= 8.4Hz, 1H x 0.65) .
【0 1 6 3】
( 1 2 d)
4— (4— tーブチノレシク口へキシノレ） 一 3—ピぺラジン一 1—ィノレフエノーノレ
Figure imgf000235_0001
実施例 (1 2 c) で製造された 1― [2- (4一 t一プチルシクロへキシル） — 5—メトキシフエニル] ピぺラジン （ 1. 7 7 g， 5. 3 6mmo 1 ) 48% 臭化水素酸 （5 0mL) 及び酢酸 （3 0mL) の混合物を窒素雰囲気下、 外温 1 3 0でで 8時間 3 0分撹拌した。
続いて、 反応液を氷水浴で冷却し撹拌した。 この反応液に 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、 pH8— 9に調整した。 析出した固体を濾取し、 水で洗浄した 後、 その固体にメタノールと酢酸ェチルの混合溶媒 （混合比 vZv = l/5) を 加えた。 不溶物を濾去し、 その濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にジェチル エーテルを加え、 それを超音波処理し、 生じた固体を濾取した。 得られた固体を 減圧下乾燥することで、 t—プチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー混 合物として、 淡褐色固体の標題化合物 1. 43 gを得た。
ー羅 R (400MHz, DMS0-d6)
δ： 0.85 (s, 9H x 0.65) , 0.86 (s， 9Η χ Ο.35), 1.00-1.90 (ra， 9Η)， 2.17 (brs, 1Η)' 2.59-2.68 (m, 1Η x 0.35 + 4H) , 2.75-2.83 (m, 4H)， 3.20-3.25 (m， 1H x 0.65), 6.40-6.46 (ra, 1H x 0.35 + 1H)， 6.52 (d, J= 2.8Hz, 1H x 0.65)， 6.95 (d， J= 8.4Hz, ΙΗχΟ.35)， 7.12 (d, J= 8.4Hz, ΙΗχΟ.65)， 9.03 (brs, ΙΗ Ο.35),
9.05 (brs, 1H x 0.65).
【0164】
(1 2 e)
4一 （4一 t—ブチルシク口へキシノレ) - 3 - (4一プチルビペラジン一 1—ィ ノレ フエノーノレ
Figure imgf000236_0001
実施例 （12 d) で製造された 4一 （4— t一プチルシクロへキシル） 一 3— ピぺラジン一 1—イノレフエノーノレ （l g， 3. 1 6 mm o 1 ) を無水テ 卜ラヒ ド 口フラン （10mL) に溶解し、 その溶液を窒素雰囲気下、 氷水浴で冷却した。 その混合 ί夜にブチルアルデヒ ド （0. 3 1mL, 3. 48mmo l)、 トリァセト キシ水素化ほう素ナトリウム （l g， 4. 74 mm o 1 ) 及ぴ醉酸 （ 0. 1 8m L， 3. 16mm o 1) を順次加えた後、 撹拌しながら室温まで昇温した。 4時間 30分撹拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 反応 を停止した。 さらに酢酸ェチルと水を加え、 得られた混合液を分液ロートに移し 、 激しく振とうし、 その後放置した。 分離した水層を除去し、 有機層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、 それを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 tーブチルシクロへキシル基部位のジ ァステレオマー混合物として標題化合物 886mgを無色結晶として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.88 (s， 9H x 0.7) , 0.89 (s, 9Η χ 0.3) , 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3Η), 1.01—1.96 (m, 13H), 2.42-2.92 (ra, 111 x 0.3 + 10H), 3.28 (tt， J= 5.2， 5.2Hz, 1H x 0.7) , 6.53—6.59 (m, 1H) , 6.65 (d, J= 2.8Hz, IHxO.3), 6.71 (d, J= 2.8Hz, ΙΗχΟ.7), 7.06 (d， J= 8.4Hz, 1H x 0.3), 7.27 (d， J= 8.4Hz, 1H x 0.7).
OHの 1 Hは特定できなかった。
【01 65】
(1 2 f )
トリフノレオ口メタンスノレホン酸 シス一 4— (4 - t -ブチノレシク口へキシノレ)
- 3 - ( 一プチノレピぺラジン一 1—ィル） フエニルエステノレ
及び
ト Vフルォロメタンスルホン酸 トランス _4_ (4一 t一プチルシクロへキシ ノレ） - 3 - (4一プチノレピぺラジン一 1ーィノレ）—フエニノレエステノレ
Figure imgf000237_0001
実施例 （12 e) で製造された 4— (4一 t—プチルシクロへキシル） 一 3— （ 4ーブチルピペラジン一 1一ィル） フエノール （1. 6 g, 4. 29 mm o 1 ) 及ぴトリエチルァミン （3. 1 mL, 22. 24 mm o 1 ) の無水ジクロロメタ ン （ 30 m L) 溶液を永一エタノール浴で冷却した。 撹拌したその溶液にトリフ ノレォロメタンスルホン酸無水物 （1. lmL, 6. 54mmo 1 ) を徐々に 30 分で滴下した。
30分撹拌後、 反応液に酢酸ェチル、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液及び水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製して、 ト リフノレオロメタンスノレホン酸 シス一 4— (4一 t—ブチノレシク口へキシノレ) 一
3一 (4—ブチノレピペラジン一 1—ィル) フエ二ノレエステ/レ 946mg、 トリフ ノレォロメタンスノレホン酸 トランス一 4一 (4一 t一プチルシク口へキシノレ) ― 3一 (4ーブチルピペラジン一 1一ィル) フエ二ノレエステノレ 1 1 Omgおよびシ ス - トランス混合物 946mgを各々無色油状物として得た。 このシス ' トラン ス混合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン ) で精製して、 トリフルォロメタンスルホン酸 シス一 4— (4 - ーブチルシ クロへキシル） 一 3— (4一プチ/レビペラジン一 1一ィル) フエニルエステル 2 14 m g、 トリフルォロメタンスルホン酸 トランス一 4— (4一 tーブチノレシ クロへキシノレ） - 3— (4一プチノレピぺラジン一 1ーィノレ） フエ二ノレエステノレ 8 2 mgおよびシス ' トランス混合物 434m gを各々無色油状物として得た。 シス体：
— NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.89 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.15—1.45 (ra, 6H) , 1.47-1.67 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 2.37-2.44 (ra, 2H), 2.59 (brs， 4H), 2.88 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.35 (tt, J= 5.2, 5.2Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.8Hz,
1H)， 7.00 (d， J= 2.8Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 8.4Hz, 1H) トランス体：
-丽 R (400腿 z， CDCI3) .
δ： 0.90 (s, 9Η), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.08—1.20 (m, 2H)， 1.32 - 1.46 (m, 4H)， 1.48-1.62 (m, 3H)， 1.78-1.94 (m, 4H)， 2.40-2.46 (m, 2H)， 2.62 (brs, 4H), 2.89 (t， J= 4.8Hz, 4H), 2.94 (tt， J= 12.0， 3.6Hz， 1H), 6.94 (d， J= 2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.2Hz, 1H)
【01 66】
(12 g)
シス一 4一 (4一 t—プチノレシク口へキシノレ) 一 3— （4ーブチルピペラジン一 1一ィル）—ベンゾニトリル —塩酸塩
Figure imgf000239_0001
実実施施例例 (( 1122 ff )) でで製製造造さされれたたトトリリフフルルォォロロメメタタンンススルルホホンン酸酸 シシスス一一 44一一 (( 44 -- ttーーブブチチルルシシクク口口へへキキシシルル)) 一一 33—— ((44一一ププチチ//レレビビペペララジジンン一一 11ーーィィノノレレ)) フフ ェェニニノノレレエエスステテルル （（11.. 1166 gg，， 22.. 33 mmmm 00 11 ))、、 シシアアンン化化亜亜鉛鉛 （（22.. 77 gg ,, 2233 mmmmoo 11 )) 及及びびジジメメチチルルホホルルムムアアミミドド （（3300mmLL)) のの混混合合物物をを窒窒素素雰雰囲囲気気下下室室温温 でで撹撹拌拌ししたた。。 ここのの混混合合物物ににテテトトララキキスス ((トトリリフフエエニニルルホホススフフィィンン）） パパララジジウウムム (( 00)) ((337700mmgg，， 00.. 3322 mmmm 00 11 )) をを加加ええたた。。 次次いいででここのの混混合合物物をを外外温温 1100 00 °°CCでで 11 99時時間間 1100分分撹撹拌拌ししたた。。
反反応応液液にに酢酢酸酸ェェチチルル、、 希希アアンンモモニニアア水水及及びび水水をを加加ええてて酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。 分分取取ししたた有有機機層層をを希希アアンンモモニニアア水水、、 水水及及びび飽飽和和食食塩塩水水でで順順次次洗洗浄浄後後、、 無無水水硫硫酸酸ナナ トトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。 乾乾燥燥剤剤をを濾濾去去しし、、 濾濾液液をを減減圧圧下下濃濃縮縮ししたた。。 得得らられれたた残残渣渣をを * '' 口口ママトトググララフフィィーー ((酢酢酸酸ェェチチルル //へへキキササンン)) でで精精製製ししてて シス一 4一 (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ) — 3— ( 4一ブチルピぺラジン一 1一ィル） ベンゾニトリル 88 Omgを無色油状物.として得た。
-匪 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.88 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2Hz, 3H)， 1.15—1.44 (m, 6H)， 1.48—1.67 (m， 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.88-1.96 (ra, 2H), 2.38-2.44 (ra, 2H), 2.59 (brs, 4H)， 2.88 (t, J= 4.8Hz， 4H) , 3.38 (tt, J= 5.6, 5.6Hz， 1H) , 7.34 (dd， J= 7.6, 2.0Hz， 1H)， 7.35 (d, J= 2.0Hz, 1H)， 7.47 (d， J= 7.6Hz， 1H)
これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチノレ溶液を加えた。 この溶液 を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル及びへキサンを加えて、 析出した結 晶を濾取した。 これを減圧乾燥し、 標題化合物 892m gを無色結晶として得た
MS ra/e (ESI) 382 (MH+) .
【0167】
(実施例 13 )
トランス一 4一 （4— tーブチルシクロへキシル） _— 3— （4一プチルピペラジ ンー 1一ィル） ベンゾニトリル 塩酸塩
Figure imgf000240_0001
実施例 (1 2 f ) で製造された卜リフルォロメタンスルホン酸 トランス一 4 ― (4- tーブチルシク口へキシル) - 3 - (4一プチ/レビペラジン一 1ーィノレ ) フエ二ノレエステノレ （3 Omg， 0. 0594mmo 1 )、 シアン化亜口、 （8mg ， 0. 068 1 mmo 1 ) 及びジメチルホルムアミド (lmL) の混合物を窒素 雰囲気下室温で撹拌した。 この混合物にテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （0) (6mg， 0. 0052mmo 1 ) を加えた。 次いでこの混合 物を外温 100 °Cで 9時間撹拌した。 さらにこの反応液にシァン化亜鉛 （70m g, 0. 596mmo 1 ) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (2 Omg, 0. 0173mmo 1 ) を加えて、 外温 100 °Cで 14時間 10分撹拌した。
反応後、 反応液に醉酸ェチル、 希アンモニア水及び水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を希アンモニア水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られ た残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で 精製して、 トランス一 4一 (4 - ーブチルシク口へキシル) - 3 - (4ーブチ ルビペラジン一 1一ィル） ベンゾニトリル 1 Omgを淡黄色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.90 (s, 9H)， 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3H)， 1.09-1.20 (m， 2H), 1.31-1.46 (ra， 4H), 1.49 - 1.58 (m, 3H) , 1.77-1.96 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.89 (t, J= 5.2Hz, 4H)， 2.99 (tt, J= 12.0, 3.2Hz， 1H)， 7.27 (d, J= 7.6Hz,
1H), 7.30 (d， J= 1.6Hz， 1H) , 7.32 (dd, J= 7.6， 1.6Hz, 1H) .
これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液 を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル及びへキサンを加えて固化させ、 超 音波処理により粉砕した。 上澄みの溶液を除去し、 得られだ残渣固体を減圧乾燥 して標題化合物 7mgを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 382 (MH+) .
【0168】
(実施例 14 )
1—ブチル一4一 （2—シクロへキシルフェニル） _ピペラジン—塩酸塩
Figure imgf000242_0001
【0 1 6 9】
トリフノレオ口メタンスノレホン酸―シク口へキサー 1一ェニルエステノレ
Figure imgf000242_0002
参考文献： Crich, D.； Smith, M.； Yao, Q.； Picione, J.； Synthesis 2001, (2) 323-326.
【0 1 70】
(1 4 a)
2― ('シクロへキサー 1ーェニノレ) ニトロベンゼン
Figure imgf000242_0003
トリフノレオ口メタンスルホン酸 4一 tーブチノレシク口へキサー 1ーェニノレエ ステノレの代わりにトリフルォロメタンスル 'ホン酸 シク口へキサー 1—ェニノレエ ステル （1. 0 g， 5. 9mmo 1 ) を出発原料に用い、 実施例 （2 b) と同様 に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 0. 5 6 gを赤色油状物として得た
【0 1 7 1】
(1 4 b)
2ーシクロへキシルフェニゾレアミ ン
Figure imgf000243_0001
実施例 （1 4 a) において製造された 2— （シクロへキサー 1ーェニル） ニト 口ベンゼン （0. 56 g， 2. 75mmo 1 ) を実施例 （2 c) と同様に反応さ せ、 同様の処理を行つて標題化合物 0. 5 1 gを淡黄色油状物として得た。
【0 1 7 2】
(1 4 c)
1― ( 2—シク口へキシ /レフェニノレ) ピぺラジン
Figure imgf000243_0002
実施例 (1 4 b) において製造された 2—シクロへキシルフェニルァミン (0 . 48 g, 2. 7 5mmo 1 ) を実施例 （3 c) と同様に反応させ、 同様の処理 を行って標題化合物◦. 2 5 gを淡黄色油状物として得た。
【0 1 7 3】
(14 d)
1一プチノレ一 4一 （2—シクロへキシルフユエル） ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000243_0003
実施例 （1 4 c) において製造された 1一（2—シクロへキシルフェニル）ピぺ ラジン （0. 2 5 g， 1 · 0 2mmo 1 ) を原料にして、 テトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ドの代わりにブチルアルデヒ ドを用い、 実施例 (6 g) と同様 に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 1 95 gを淡黄色固体として得た S m/e (ESI) 301 (MH+).
【01 74】
(実施例 1 5)
1ーブチルー 4一 [2— _(4一 tーブチノレシクロへキシノレ） フエニル]—ピペラジ ン 塩酸塩
Figure imgf000244_0001
実施例 （10 a) において製造された 1一 [2- (4- tーブチルシク口へキ シル） フエニル] ピぺラジン （160mg, 0. 53mmo 1 ) を原料に用いた 実施例 (6 g) に従い、 テトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ドの代わりに プチルアルデヒ ドを用い、 実施例 （6 g) と同様に反応させ、 同様の処理を行つ て tーブチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として標題化合物 65mgを無色結晶として得た。
S m/e (ESI) 357 (MH+) .
【01 75】
(実施例 16)
4—プチノレ一 1一 [2— —（4一 tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ Ί 一 3—メ チルピペラジン一 2—オン 塩酸塩
Figure imgf000245_0001
【01 76】
(1 6 a)
N— [ 2 - (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 2—クロロー N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） プロピオンアミ ド
Figure imgf000245_0002
実施例 （2 d) で製造された 2— [2 - (4 - t—プチルシク口へキシル） フ ェニルァミノ] エタノール （27 lmg， 0. 984mmo 1 ) を出発原料に用 いた。
塩化クロロアセチルの代わりに 2—クロ口プロピオユルク口リ ドを用いて、 実 施例 （2 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 t一プチルシクロへキシ ル基部位及ぴメチル基のジァステレオマー混合物として、 標題化合物 1 36mg を無色油状物として得た。
【01 77】
(1 6 b)
N— - [2— (4一 t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] —2—クロロー N— ( 2—ォキソェチル） プロピオンアミ .ド
Figure imgf000246_0001
実施例 (1 6 a) で製造された N— [2- (4— t一プチルシクロへキシル） フェニル] — 2—クロ口一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) プロピオンアミ ド ( 1 34mg， 0. 366 mm o 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 （2 f ) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 tーブチルシ クロへキシル基部位及びメチル基のジァステレオマー混合物として、 標題化合物 の粗生成物 1 66 m gを淡黄色油状物として得た。
【01 78】
(16 c)
4ーブチノレー 1— _[2 - _(4一 t一ブチ,レシク口へキシノレ） フエ二ノレ] _ー 3—メ チルピペラジン一 2—オン―塩酸塩
Figure imgf000246_0002
実施例 (1 6 b) で製造された N— [2- (4— tーブチルシク口へキシル) フエニル] — 2—クロ口一N— （2—ォキソェチル） プロピオンァミ ド (1 65 mg) を出発原料に用いた。
れを実施例 （2 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 t一プチルシ ク口へキシル基部位及びメチル基のジァステレオマー混合物として、 4一プチル — 1— [2— (4 - tーブチノレシク口へキシル) フエニル] — 3—メチノレビペラ ジン一 2—オン 8 Omgを淡黄色油状物として得た。 これを実施例 （ 2 g ) と同様の方法で塩酸塩化し、 t一プチルシク口へキシル 基部位及びメチル基部位のジァステレオマー混合物.として、 標題化合物 5 lmg を淡褐色固体として得た。
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
【01 79】
(実施例 1 7)
1 - {4— [2— （4, 4—ジメチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—ィル } プタン一 2—オン 塩酸塩
Figure imgf000247_0001
実施例 （3 c) で製造された 1— [ 2— （ 4， 4—ジメチルシク口へキシル） フエニル] ピぺラジン （420mg, 1. 54mmo 1 ) を出発原料に用いた。
2ークロロ一 N—ェチノレアセトアミ ドの代わりに 1一プロモ一 2—ブタノンを 用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 (10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1一 {4一 [2 - (4, 4—ジメ チル'シク口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン一 1—イノレ} ブタン一 2—オン 48 8 m gを黄色油状物として得た。
-副 R (400MHz, CDC13) ■
δ ： 0.97 (s， 3H), 1.01 (s， 3H) , 1.10 (t， J= 7.2Hz, 3H), 1.29-1.36 (m， 2H) , 1.46-1.68 (m, 6H)， 2.51 (q, J= 7.2Hz, 2H)， 2.58-2.72 (br， 4H), 2.90-3.00 (m， 5H), 3.28 (s, 2H)， 7.06-7.18 (m, 3H) , 7.25-7.28 (m, 1H) .
この油状物をジクロロメタンに溶解し、 4 N塩酸水素 /酢酸ェチノレ溶液を加え た。 その溶液をへキサンで希釈した後に、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣固体 5 にジェチルエーテル一へキサンを加えて超音波処理で粉砕し、 続いてこれを濾取 することにより標題化合物 496 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 343 (MH+) .
【01 80】
(実施例 1 8)
4— [3 - (4 _ tープチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） - 4 - (4—プチノレピ
Figure imgf000248_0001
【01 8 1】
(18 a)
ート Vフノレオ口メタンスノレホン酸 5一モノレホリ ンー 4一イノレー 2一二 ト口フエ二
Figure imgf000248_0002
5― (4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ) 一 2—二トロフエノーノレの代わり に 5—モノレホリン一 4ーィ /レ一 2—二トロフエノーノレ （ 12 g， 53. 5 mm o
1 ) を出発原料に用い、 かつジクロロメタン一トリェチルァミン混合溶媒の代わ りにピリジンを用い、 実施例 （7 c) と同様に反応させ、 同様の後処理を行って 、 粟題化合物 17. 24 gを黄色結晶として得た。
【01 82】
(1 8 b)
4一 「3— （4— tープチノレシクロへキサー 1—ェニノレ）—一 4一二トロフエ二ノレ 9795
] モルホリ ン
Figure imgf000249_0001
実施例 （1 8 a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5—モルホリン 一 4—イノレー 2—二トロフエニノレエステル （3. 08 g , 8, 64mm o 1 ) を 出発原料に用い、 実施例 （7 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行った。 そ の結果、 t一ブチル基部位のラセミ体である標題化合物 2. 6 8 gを黄色結晶と して得た。
【0 1 8 3】
(1 8 c)
2― (4一— tーブチノレシク口へキサー 1ーェニノレ）—一 4一モノレホリンー 4ーィ/レ
) フエニノレアミン
Figure imgf000249_0002
実施例 （1 8 b) で製造された 4一 [3 - (4— t一プチルシクロへキサー 1 ーェ二/レ） 一 4一二トロフエ二/レ] モノレホリ ン （2. 6 8 g , 7. 7 7 mm. o 1 ) を出発原料に用い、 実施例 （6 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行った
。 その結果、 t一ブチル基部位のラセミ体である標題化合物 2. 1 9 gを淡褐色 結晶として得た。
【0 1 84】
(1 8 d)
—4一 「3— (4— t—プチノレシクロへキサ _ 1—ェ二/レ） _一 4ーピペラジン一 1 イノレフェニノレ， モノレホリン
Figure imgf000250_0001
実施例 （18 c) で製造された 2— （4一 tーブチルシクロへキサ— 1—ェニ ノレ） — 4—モノレホリン一 4—ィノレ） フエニノレアミン （2. 1 9 g, 6. 96 mm o 1 ) を出発原料に用い、 実施例 （7 g) と同様に 200°Cで 18時間反応させ 、 同様の後処理を行った。 その結果、 t一ブチル基部位のラセミ体である標題化 合物 1. 84 gを淡褐色結晶として得た。
【01 85】
(18 e)
4一 [3— （4一 t—プチルシクロへキサー 1ーェニル） ー4一 （4—プチルピ ペラジン一1—ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000250_0002
実施例 （18 d) で製造された 4一 [3— （4— t一プチルシクロへキサ一 1 ーェニノレ） 一 4—ピペラジン一 1ーィノレフエ二ル] モルホリン (0. 32 g , 0 . 834mm o 1 ) を出発原料に用い、 実施例 （7 h) と同様に反応させ、 同様 の後処理を行った。 その結果、 t一ブチル基部位のラセミ体である標題化合物 3 5ひ m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
【0186】 .
(実施例 1 9) 4019795
[2— _(4一 tーブチノレシクロへキシル） フエニル] 一 4一—（2—メ トキシ ェチ /レ） ピぺラジン
Figure imgf000251_0001
実施例 （10 a) において製造された 1ー[2— (4— tーブチルシクロへキシ ル） フエ-ル]ピぺラジン （10 Omg， 0. 333mm o 1 ) を出発原料に用い た。
2—ク口ロー N—ェチノレアセトアミ ドの代わりに 2—プロモェチルメチルエー テルを用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 (1 0 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 t一プチルシクロへキシル 基部位のジァステレオマ一混合物として 1一 [2— (4— t—ブチルシクロへキ シル） フエニル] 一 4一 （2—メ トキシェチル） ピぺラジン 1 1 5m gを無色油 状物として得た。
この油状物を実施例 （10 b) と同様の方法で塩酸塩化して、 t—ブチルシク 口へキシル基部位のジァステレオマー混合物として、 無色結晶の標題化合物 1 2 4m gを得た。
MS ra/e (ESI) 359 (MH+) .
【01 87】
(実施例 20 )
1— [ 2 - (4 - tーブチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) 一 4— (4ーメ トキシ ピペリジン一 1一ィル) フエニル] _ 4ーシクロプロピルメチルピペラジン 塩 酸塩
Figure imgf000252_0001
実施例 （7 g) で製造された 1一 [2— （4— t _プチルシクロへキサ一 1ーェ エル) 一 4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) フエニル]ピぺラジン ( 1 0 Omg, 0. 243mmo 1 ) を出発原料として用いて、 実施例 （9) と同様に 反応させ、同様の処理を行って、 t -プチルシクロへキシル基部位のラセミ体とし て、 無色固体の 1一 [2— （4— t—ブチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4一
(4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 4ーシクロプロピルメチル ピペラジン 1 04 m g得た。 これを実施例 （ 9 ) と同様の方法で塩酸塩化して t —プチル基部位のラセミ体である標題化合物 79 mgを淡黄色固体として得た。 MS ra/e (ESI) 466 (MH+) .
【0188】
(実施例 2 1 )
] ーブチノレー 4 - [2 - _( 4 , 4ージメチルシクロへキシル) — 4_ _(4—エト キシピペリジン一 1一ィル） フエニル〕 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000252_0002
【01 8 9】 .
(21 a) ェトキシピペリジン
Figure imgf000253_0001
4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—カルボン酸 t一ブチルエステル （ 2. 2 g , 10. 9 mm o 1 ) を出発原料に用いた。
3ゥ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、 実施例 (7 a) と同様に反応さ せ、 同様の後処理を行い、 淡黄色結晶の標題化合物 1. 3 gを得た。
【01 90】
(21 b)
1ーブチノレー 4一 [2 - (4 , 4—ジメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピペラ ジン—塩酸塩
Figure imgf000253_0002
実施例 （3 c) で製造された 1一 [2— (4, 4—ジメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン （65mg, 0. 239mm o 1 ) を出発原料に用いた。 実施例 （8 c) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 82mg を無色結晶として得た。
MS ra/e (ESI) 329 (MH+) .
【01 9 1】
(2.1 c)
1一 [4一プロモー 2— (4, 4ージメチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] 一 4一 プチノレピぺラジン
Figure imgf000254_0001
実施例 (2 1 b) で製造された 1一プチルー 4— [2- (4, 4ージメチルシ クロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩 （64mg， 0. 1 7 5 mm o 1 ) を出発原料に用いた。
酢酸ナトリウムを使用試薬から除外し、 実施例 （3 e) と同様に反応させ、 同 様の後処理を行い、 標題化合物 7 1 m gを淡黄色油状物として得た。
【0 1 9 2】
(2 1 d)
1ーブチノレー 4— [2 - (4, 4—ジメチノレシクロへキシル） 一4— (4—エト
Figure imgf000254_0002
実施例 (2 1 c) で製造された 1一 [4—ブロモ _ 2— (4, 4ージメチノレシ クロへキシノレ） フエ二ノレ] —4一プチノレピぺラジン (2 Omg, 0. 04 9 1m mo 1 ) と、 実施例 （2 1 a) で製造された 4一エトキシピペリジン塩酸塩 （1 l mg, 0. 06 3 8mmo 1 ) を出発原料に用いた。
ナトリウム t一ブトキシドを 4一エトキシピペリジン塩酸塩の等量分さらに追 加した上で、 実施例 （3 f ) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1ーブチ ノレ一 4一 [ 2— .（4， 4—ジメチノレシクロへキシ /レ） - 4 - (4ーェトキシピぺ リジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジンを無色油状物として得た。 得られた油状物を酢酸ェチル （3mL) に溶解した後に、 4N塩化水素酢酸ェ チル溶液 （0. 0 0 8 2mL) を加えた。 さらにへ サン （5 mL) で希釈し、 その反応液を減圧下に濃縮した。 析出した生成物の粗結晶をへキサンで洗浄後に 乾燥し、 標題化合物 1 6 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
【0 1 9 3】
(実施例 2 2)
1 - (テ トラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） 一4— [2— (3 , 3 , 5 , 5 - テトラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000255_0001
実施例 (4 f ) において製造された 1一 [ 2 - (3， 3， 5 , 5—テトラメチ ノレシクロへキサー 1—ェュノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン ( 1 2 0 m g , 0. 4 0 2 mm o l ) を出発原料に用いた。
ブチルアルデヒ ドの代わりにテトラヒ ドロビランー 4一カルバルデヒ ドを用い 、 実施例 （4 g) と同様に反応させ、 同様の処理を行って 1一 （テトラヒドロピ ラン一 4一ィルメチル） _ 4 _ [2 _ (3 , 3， 5, 5—テトラメチルシクロへ キサー 1ーェニル） フヱエル] ピぺラジン 1 3 l mgを無色油状物として得た。 —腿 R (400MHz, CDC13)
δ ： ,1.02 (s, 6Η), 1.07 (s， 6H)， 1.23-1.34 (m, 2H), 1.39 (s， 2H), 1.67-1.83 (ra, 3H), 2.17 (d, J= 1.6Hz, 2H), 2.22 (d, J= 6.8Hz, 2H), 2.51 (brs, 4H), 2.99 (brs, 4H), 3.39. (td, J= 12.0, 2.0Hz, 2H) , 3.95-3.99 (m, 2H), 5.50 (s， 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.07 (dd， J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.18 (ddd, J= 8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H).
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 1 1 3 m gを無 色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
【0 1 94】
(実施例 2 3 )
] 一— { 4一 [2— （3， _3， _5 ' _5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェニル)
Figure imgf000256_0001
実施例 (4 f ) において製造された 1一 [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチ ノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （40m g， 0. 1 3 4m mo 1 ) を出発原料に用いた。
2ーク口口一 N—ェチノレアセトアミ ドの代わりに 1ーブロモ一 2—ブタノンを 用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 （1 0 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1 _ {4一 [2— （3， 3, 5，
5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン一 1—ィル
} ブタン一 2—オン 3 l mgを無色油状物として得た。
-删 R (400MHz, CDC13)
δ：..1.02 (s, 6H)， 1.06 (s， 6H) , 1.08 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.39 (s， 2H)， 2.16 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 2.49 (q, J= 7.6Hz, 2H) , 2.59 (brs， 4H)， 3.05(t， J=4.8Hz,
4H), 3.23 (s, 2H)， 5.50 (t， J= 1.6Hz， 1H)， 6.97-7.02 (ra， 2H), 7.07 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.19 (ddd, J= 8.0, 8.0, 1.6Hz, 1H). これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して檁題化合物 38 m gを淡褐 色固体として得た。
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
【0195】
(実施例 24)
1一 （2—メ トキシェチル） ー4一 [2— (3, 3, 5， 5—テ
口へキサ一 1—ェニル） _フエ二ル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000257_0001
実施例 （4 f ) において製造された 1一 [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチ /レシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （40mg, 0. 1 34m mo 1 ) を出発原料に用いた。
2ークロロ一 N—ェチノレアセトアミ ドの代わりに 2—ブロモェチルメチルエー テルを用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 (10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1一 （2—メ トキシェチル ) 一 4— [2— （3, 3 , 5 , 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フ ェニル] ピぺラジン 3 1 mgを得た。
-應 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.02 (s， 611) , 1.07 (s, 6H) , 1.39 (s, 2H) , 2.17 (d, J= 1.2Hz， 2H) , 2.61 (brs, 4H), 2.62 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.03 (t, J=4.4Hz， 4H)， 3.37 (s, 3H)， 3.55 (t, J= 5.6Hz, 2H), 5.50 (t, J= 1.6Hz, 1H)， 6.96-7.02 (m, 2H) , 7.07 (dd, J=
7.6, 2.0Hz， 1H)， 7.18 (ddd, J二 8.0， 8.0， 2.0Hz, 1H).
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 31 m gを無色 結晶として得た。
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
【01 96】
(実施例 25 )
1 - {4- [2- (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル]
Figure imgf000258_0001
実施例 （8 b) において製造された 1一 [2— （3， 3, 5， 5—テトラメチル シクロへキシ /レ） フエ二ノレ]ピぺラジン （4 Omg， 0. 1 33mmo 1 ) を出発 原料に用いた。
2—クロロ一 N—ェチ ァセトアミ ドの代わりに 1—プロモー 2—ブタノンを 用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 ( 10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1一 {4一 [2— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } ブタン一 2—オン 33m gを無色油状物として得た。
¾— NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.92 (s, 6H)， 1.09 (t， J= 7.2Hz, 3H), 1.11 (s， 6H), 1.17-1.34 (ra, 4H), 1.40-1.44 (ra, 2H), 2.50 (q, J= 7.2Hz, 2H)， 2.66 (brs， 4H), 2.96 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.55 (tt, J= 12.8， 2.8Hz, IH) , 7.06-7.11 (m, IH)， 7.13 - 7.17 (m， 2H), 7.22 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, IH).
これを実施例. (4 g) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 33m gを淡褐 色固体として得た。 MS m/e (ESI) 371 (MH+).
【0 1 9 7】
(実施例 2 6 )
1—— ( 2—メ トキシェチル） 一 4一 [2— （3ュ 3に 5， —5—テトラメチルシク 口へキシル）—フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000259_0001
実施例 （8 b) において製造された 1一 [ 2— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレ シクロへキシル） フエ二ノレ]ピぺラジン （4 Om g， 0. 1 3 3mmo 1 ) を出発 原料に用いた。
2—クロ口一N—ェチノレアセトアミ ドの代わりに 2—プロモェチルメチノレエ一 テルを用い、 ジメチルホルムアミ ドの代わりにァセトニトリルを用いて、 実施例 (1 0 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1一 （2—メ トキシェチル ) 一 4一 [2— (3， 3， 5， 5—テトラメチ.ルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピ ペラジン 3 7mgを得た。
-雇 R (400MHz, CDC13) '
δ 0.92 (s， 6H), 1.12 (s, 6H) , 1.17-1.34 (m, 4H), 1.41-1.45 (ra， 2H), 2.65 (t， J= 5.6Hz, 2H)， 2.66 (brs, 4H), 2.95 (t， J=4.4Hz, 4H)， 3.37 (s， 3H), 3.51-3.62 (ra, 3H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.12-7.17 (ra, 2H), 7.22 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 3 8 m gを無色 結晶として得た。
MS ra/e (ESI) 359 (MH+) . 【0 1 98】
(実施例 27)
1—プチルー 4一 [5—メ トキシ一 2— （3， 3, 5, 5—テトラメチ/レシク口へ キシル）フ 二ル]ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000260_0001
【0 1 9 9】
(2 7 a)
4ーメ トキシ一 2—二トロー 1一 (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキサ
Figure imgf000260_0002
実施例 (6 d) に従い、 2 - (4， 4—ジェチルシク口へキサー 1ーェニノレ) 一 4, 4， 5 , 5—テトラメチル一 [1， 3, 2]ジォキサボロランの代わりに実 施例 （4 b) で製造された 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2— （3， 3， 5,
5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） 一 [ 1 , 3, 2]ジォキサボロラン (2. 7 g, 1 0. 3mmo 1 ) を用い、 実施例 （6 d) と同様に反応させ、 同 様の処理を行って標題化合物 2. 5 gを黄色油状物として得た。
【0200】
(2 7 b)
5—メ トキシ一 2— ( 3 , 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニノレ ) フエニノレアミ ン
Figure imgf000261_0001
実施例 （2 7 a) において製造された 4ーメ トキシー 2—二トロー 1— (3， 3，， 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） ベンゼン (2. 5 g , 8 • 6mmo 1 ) を実施例 （6 e) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化 合物 2. 2 gを黄色油状物として得た。
【0 20 1】
(2 7 c)
1一 [ 5—メ トキシ一 2— ( 3 , 3._ 5 , 5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェ 二ノレ）—フエ二ノレ]ピペラシン
Figure imgf000261_0002
実施例 （2 7 b) において製造された 5—メトキシ一 2— （3， 3， 5， 5 - テトラメチルシクロへキサー 1ーェエル） フエニルァミン （2. 2 g， 8. 6 m mo 1 ) を実施例 （6 f ) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 2 . 0 gを黄色固体として得た。
【0 20 2】
(2 7 d)
1—ブチルー 4— [ 5—メ トキシー 2—— ( 3， 3^_5 , 5—テトラメチノレシクロへ キサー 1ーェニル） フエニル]ピぺラジン塩酸塩
Figure imgf000262_0001
実施例 (27 c) において製造された 1一 [5—メ トキシー 2— （3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニル） フエニル]ピぺラジン（1 1 5mg , 0. 3 5 mmo 1 ) を実施例 （6 g) に従い、 テトラヒ ドロピラン一 4一カル バルデヒ ドの代わりにプチルアルデヒドを用い実施例 （6 g) と同様に反応させ
、 同様の処理を行って標題化合物 8 Omgを淡黄色油状物として得た。
【0203】
(27 e)
1一ブチル一4一 「5—メ トキシ一 2— （3， 3， 5ュ 5—テトラメチノレシクロ キシル）フェニル]―ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000262_0002
実施例 （27 d) において製造された 1—プチルー 4一 [5—メ トキシ一 2— ( 3, 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェニル） フエニル]ピぺラジン 塩酸塩 （7 Omg, 0. 1 6mmo 1 ) を実施例 （6 h) と同様に反応させ、 同 様の処理を行つて標題化合物 5 m gを淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
【0204】 .
(実施例 28 ) 4- [4- (4一プロピルピぺラジン一 1一ィル) 一 3— (3, 3, 5, 5—テ トラメチルシクロへキサ一 ] ーェ -ル） フエニル] 干ルホリン—塩酸塩
Figure imgf000263_0001
【0 20 5】
(2 8 a)
5—モノレホリ ンー 4一イノレー 2一二ト口フエノーノレ
Figure imgf000263_0002
市販の 5—フノレオ口一 2—二トロフエノー/レ （ 1 0 g , 6 3. 6 5 mm o 1 ) を出発原料に用いた。
4ーメ トキシピペリジン 塩酸塩の代わりにモルホリンを'用いて、 実施例 （7 b) と同様に反応させた。 反応液に水を加えて析出した結晶を濾取し、 水及びへ キサンで洗浄後風乾して、 標題化合物 1 4. 04 gを黄色結晶として得た。
【0 20 6】
(2.8 b)
トリフノレオ口メタンスルホン酸― 5一モノレホリンー 4ーィルー 2—二ト口フエ二 ノレエスァノレ
Figure imgf000264_0001
実施例 (2 8 a) で製造された 5—モルホリン一 4ーィルー 2—二トロフエノ ール （ 1 4. 04 g, 6 2. 6 3mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 （7 c) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 2 1. 4 6 gを黄色結晶として得た。
【0 20 7】
(28 c)
4一ェ 4一二トロー 3—— ( 3 3，― 5 , —5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェ 二ノレ） —フエ二ノレ I モノレホリ ン
Figure imgf000264_0002
実沲例 （2 8 b) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5—モルホリ ンー 4一^ ノレ一 2—二トロフエニルエステレ （2 g, 5. 6 mmo 1 ) を出発原 料に用いた。
2― (4— t—プチ/レシク口へキサ一 1—ェニノレ) ― (4 , 4, 5， 5—テト ラメチル） 一[1, 3， 2]ジォキサボロランの代わりに実施例 （4 b) で製造さ れた 4 , 4， 5 , 5—テトラメチルー 2— （3， 3， 5 , 5ーテトラメチルシク 口へキサ— 1ーェニル） 一 [ 3， 2]ジォキサボロランを用い、 溶媒を 1 , 2 ージメ トキシェタン一水の混合溶媒として、 実施例 （7 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 1. 7 gを黄色油状物として得た。
【0 20 8】
(2 8 d)
4一モノレホリン一 4—イノレー 2— ( 3 , 3 , 5， 5ーテ トラメチルシク口へキサ 一 1ーェニノレ） フエニノレアミン
Figure imgf000265_0001
実施例 （2 8 c) で製造された 4一 [4一二トロー 3— （3, 3， 5, 5—テ トラメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエ二ノレ] モノレホリン （l g, 2. 9 m mo 1 ) を出発原料に用いた。
反応時間を 1 5時間 40分に変更して、 実施例 （6 e) と同様に反応させ、 同 様の後処理を行い、 標題化合物 9 1 2m gを黄色油状物として得た。
【0 2 0 9】
( 2 8 e )
4一 _[4一ピぺラジン一 1ーィルー 3一 (3， 3， 5._ 5—テトラメチノレシクロ へキサー 1—ェニノレ） フエ二ノレ] モノレホリン
Figure imgf000265_0002
実施例 (2 8 d) で製造された 4一モルホリン一 4—ィルー 2— (3， 3， 5 , 5—テ トラメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエニノレアミン （9 1 Omg， 2. 89mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 （7 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 8 2 Omgを淡褐色固体として得た。
【021 0】
(28 f )
4- [4- (4—プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一3— (3， 3 , 5， 5—テ トラメチルシクロへキサー 1ーェニル） フエニル Ί モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000266_0001
実施例 ( 28 e) で製造された 4一 [4—ピぺラジン一 1ーィルー 3— (3， 3， 5， 5—テ卜ラメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエニル] モルホリ ン ( 1 2 Omg , 0. 313mmo 1 ) を出発原料に用いた。
ブチルァノレデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて、 実施例 (4 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 4一 [4— (4一プロピルピぺラジン - 1—ィノレ) 一 3— （3， 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1一ェニル ) フエ二/レ] モルホリン 1 1 9mgを白色固体として得た。
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 1 35 m gを白 色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 426 (MH+) .
【021 1】 .
(実施例 2 9) 4一 [ 3 - (4, 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ) 一 4— (4一ペンチ ルビペラジン一 1—ィル） フエエル] モルホリン—塩酸塩
Figure imgf000267_0001
【 0 2 1 2】
(2 9 a)
4一 [3— （4, 4ージェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一4一二トロフエ二 ノレ] _モノレホリ ン
Figure imgf000267_0002
実施例 （2 8 b) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5—モルホリン _4ーィルー 2—二トロフエニルエステル （3 g, 8. 4 2mmo l ) を出発原 料に用いた。
2一 (4— t—ブチノレー 1—シクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 (4, 4, 5， 5 ーテトラメチル） [ 1， 3， 2]ジォキサボロランの代わりに、 実施例 （6 c) で 製造した 2— （4, 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） -4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [ 1 ' 3, 2]ジォキサボロランを用い、 溶媒を 1， 2—ジメ ト キシェタン一水の混合溶媒として、 実施例 （7 e) と同様に反応させ、 同様の後 処理を行い、 標題化合物 3. 1 1 gを黄色油状物として得た。 1 3】
(2 9 b)
2一 (4 , 4ージェチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) —一 4—モノレホリンー 4—ィ— ノレフエニノレアミン
Figure imgf000268_0001
実施例 （2 9 a) で製造された 4_ [3 - (4, 4ージェチルシクロへキサー 1一ェニル） 一 4一二 トロフエ二ノレ] モノレホリン （3. 1 1 g , 9. 0 3mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 (6 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 2 . 5 5 gを褐色油状物として得た。
【 02 14 J
(2 9 c)
4一— [ 3— ( 4._ 4—ジェチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） 一 4ーピペラジン一
1—ィ /レフェニノレ Ί モノレホリン
Figure imgf000268_0002
Η
実施例 (2 9 b) で製造された 2— （4, 4ージェチルシク口へキサ一 1ーェ ニル） 一 4—モノレホリン _ 4ーィノレフエニノレアミン （2. 5 5 g , 8. 1 1 mm o 1) を出発原料に用いた。
これを実施例 （7 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 2 . 01 gを淡揭色固体として得た。
【0215】
(29 d)
4 - [3 - (4, 4—ジェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） -4- (4一ペンチ ルビペラジン一 1一^ ル） _フエニル] モルホリン _塩酸塩
Figure imgf000269_0001
実施例 (2 9 c) において製造された 4一 [3 - (4, 4—ジェチルシクロへ キサー 1—ェニノレ） 一 4—ピぺラジン一 1ーィノレフエニル] モルホリン （30m g， 0. 07 82mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 (I f ) と同様に反応させ、 同様の後処理を行った。 さらに実施 例 （I f ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 38. 9mgを白色固体とし て得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
【0216】
(実施例 30 )
1 - _{ 4 - [ 2— (4, 4—ジェチルシクロへキサ一 1ーェニル） _— 4一モルホ リンー 4—イノレフェニル ] ピぺラジン一 1一イノレ} ブタン一 2—オン —塩酸塩
Figure imgf000270_0001
実施例 (29 c) において製造された 4一 [3 - (4, 4 _ジェチルシク口へ キサー 1ーェニル) _ 4一ピぺラジン一 1ーィルフエニル] モノレホリン (250 m g , Ο. 6 52mmo 1 ) を出発原料に用いた。
2—ク口口—N—ェチルァセトアミ ドの代わりに 1—ブロモ一 2—ブタノンを 用い、 実施例 （10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理を行った。 さらに実施 例 （4 g) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 32 Omgを白色固体として 得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
【02 1 7】
(実施例 3 1 )
1—プロピル一 4一 [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フ
Figure imgf000270_0002
実施例 （8 b).において製造された 1— [2— (3,
シク口へキシノレ) フエ二ノレ]ピぺラジン ( 1 2 Omg, 発原料に用いた。
プチルアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒ.ドを用い、 実施例 （4 g) と 同様に反応させ、 同様の処理を行って 1一プロピル一 4一 [2- (3， 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキシル) フエニル] ピぺラジン 104mgを無色油状 物として得た。
¾ -應 R (400MHz, CDC13)
δ '· 0.92 (s， 6H), 0.93 (t， J= 7.2Hz, 3H) , 1.13 (s， 6H), 1.16-1.35 (m， 4H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.51-1.60 (m， 2H)， 2.35-2.39 (m, 2H) , 2.61 (brs, 4H)， 2.93 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.57 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H)， 7.11-7.17 (m, 2H)， 7.22 (dd， J= 7.6, 1.2Hz, 1H) .
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 92 m gを無色 結晶として得た。
MS ra/e (ESI) 343 (MH+) .
【0218】
(実施例 32 )
1—プチルー 4— [4 - (4—メ トキシピペリ、 ン一 1一ィル） ー2— （3， 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000271_0001
【021 9】
(32 a) 4—メ トキシ一 1— [4一二トロー 3— （3, 3， 5， 5—テ トラメチノレシクロ へキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ"] ピぺリジン
Figure imgf000272_0001
実施例 (7 c) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5 - (4ーメ ト キシピペリジン一 1—ィノレ） 一 2 トロフエ二ノレエステノレ （ 3 g, 7. 8 lm mo 1 ) を出発原料に用いた。 4 - t—ブチルシクロへキサ一 1ーェニノレー (4 ， 4, 5， 5—テトラメチル） ー[ 1， 3, 2]ジォキサボロランの代わりに実施 例 （4 b) で製造された 4， 4， 5 , 5—テトラメチノレ一 2— (3， 3， 5， 5 ーテトラメチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） 一 [1， 3， 2]ジォキサボロランを 用い、 溶媒を 1 , 2—ジメ トキシェタン一水の混合溶媒として、 実施例 （7 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 2. 8 9 gを黄色油状物と して得た。
【0 2 20】
(3 2 b)
4— (4—メ トキシピペリジン一 1—ィル) 一 2— (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシク口へキシル) フエ-ノレァミ ン
Figure imgf000273_0001
実施例 (3 2 a) で製造された 4ーメ トキシー 1 - [4一二トロー 3— (3， 3 , 5, 5—テトラメチ /レシクロへキサー 1ーェ二/レ） フエ二ノレ] ピぺリジン ( 1 g, 2. 6 8mmo 1 ) を出発原料に用いた。
酢酸ェチルの代わりにメタノールーテトラヒドロフランの混合溶媒を用い、 反 応時間を 1 8時間 40分に変更して、 実施例 （2 c) と同様に反応させ、 同様の 後処理を行い、 標題化合物 84 5mgを淡褐色油状物として得た。
【0 2 2 1】
(3 2 c)
1 — J 4——(4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) - 2 - (3 3, 5 , —5—テ トラメチルシク口へキシノレ) フエ二ノレ〗 ピぺラジン
Figure imgf000273_0002
H.
実施例 (3 2 b) で製造された 4一 ( 4—メ トキシピぺリジン一 1—ィル) - 2— （3， 3， 5, 5—テトラメチノレシク口へキシノレ) フエニルァミン (84 3 mg, 2. 4 5mmo 1 ) を出発原料に用いた。
2フ1 これを、 実施例 （7 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 596mgを淡褐色固体として獰た。
【0222】
(32 d)
1一プチルー 4一 [4 - (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— （3， 3 , 5，_5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000274_0001
実施例 （32 c) で製造された 1一 [4— (4ーメ トキシピペリジン一 1ーィ ル） - 2 - (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピペラ ジン （120mg， 0. 29mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 （4 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1—プチルー 4一 [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一2— （3， 3， 5, 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 1 3 Omgを淡黄色固体とし て得た。
これを実施例 （ 4 g ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 143 m gを淡 褐色固体として得た。
MS -m/e (ESI) 470 (MH+).
【0223】
(実施例 33)
1—プチルー 4一 ( 2—スピロ —「 4. 51 デカー 8—ィノレフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000275_0001
【0224】
(33 a)
スピロ 「4. 5Ί デカ一 6—ェンー 8—オン
Figure imgf000275_0002
シクロペンタン力ノレバルデヒ ド （ 10 g， 1 0 Omm o 1 ) のトルエン ( 10 OmL) 溶液に、 メチルビ二ルケトン （7. 8 g， 1 1 Ommo 1 )s p— トルェ ンスルホン酸 （1. 9 g, 1 Omm o 1 ) を加え、 ディーンスターク装置を用い 水を除きながら 1 20°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで空冷後、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し標題化合 物 6. 0 gを赤色油状物として得た。
【0225】
(33 b)
Figure imgf000275_0003
実施例 （33 a) において製造されたスピロ [4. 5] デカ一 6—ェンー 8— オン （6. O g, 4 Ommo 1 ) を用い、 実施例 （6 a) と同様に反応させ、 同 様の処理を行って標題化合物 6. O gを赤色油状物として得た。
【0 2 2 6】
(3 3 c)
トリフルォロメタンスルホン酸 —スピロ [4._ 5〕 デカー 7—ェンー 8—イノレエ ステル
Figure imgf000276_0001
実施例 （3 3 b) において製造されたスピロ [4. 5] デカン一 8—オン （7 . 0 g， 46mmo 1 ) を用い、 実施例 （6 b) と同様に反応させ、 同様の処理 を行って標題化合物 3. 7 gを黄色油状物として得た。
【0 2 2 7】
(3 3 d)
4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェン一 8—ィ ルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン
Figure imgf000276_0002
実施例 （3 3 c) において製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 スピロ [4. 5] デカ一 7—ェンー 8—ィ レエステ/レ （3. 7 g， '4 Ommo 1 ) を用 い、 実施例 （6 c) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 3. 3 g を淡黄色油状物として得た。
【02 2 8】
(S 3 e)
4 - (2—スピロ [4. 5] デカ一 7—ェン一 8—イノレフェニル) ピぺラジン一 1一力ルポン酸 . t—プチ/レエステル H
Figure imgf000277_0001
実施例 (3 3 d) において製造された 4， 4, 5, 5—テトラメチルー 2—ス ピロ [4. 5] デカー 7—ェン一 8—ィルー [1 , 3， 2] ジォキサボロラン （ 1. 3 g， 4. 9 5mm o 1 ) を用い、 実施例 （4 e) と同様に反応させ、 同様 の処理を行つて標題化合物 1. 0 gを淡黄色油状物として得た。
【02 2 9】
(3 3 f )
1一 （2—スピロ [4. 51 デカー 7—ェン一 8—ィノレフエ二ノレ） ピぺラジン
Figure imgf000277_0002
実施例 （3 3 e) において製造された 4一 （2—スピロ [4. 5] デカ一 7— ェン一 8—ィルフエニル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステノレ （ 1. 0 g， 2. 5mmo 1 ) を用い、 実施例 （4 f ) と同様に反応させ、 同様の 処理を行って標題化合物 0. 6 gを黄色油状物として得た。
【02 30】
(3 3 g)
1一.ブチルー 4一 (2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェンー 8—イノレフェニノレ） ピぺラジン—塩酸塩
Figure imgf000278_0001
実施例 （33 f ) において製造された 1— (2—スピロ [4. 5] デカ一 7— ェンー 8—ィノレフエ二/レ） ピぺラジン (14 Omg, 0. 47 mm o 1 ) を用い 、 実施例 （4 g) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 1 25mg を淡黄色固体として得た。
MS m/e(ESl) 353 (MH+) .
【023 1】
(33 h)
] ーブチノレー 4一（2—スピロ [4. 5 ]デカー 8—イノレフェニノレ） ピぺラジン 塩 酸塩
Figure imgf000278_0002
実施例 （33 g) において製造された 1—プチル一4一 （2—スピロ [4. 5 ：] デカ _ 7—ェン一 8—ィルフエ二/レ） ピぺラジン 塩酸塩 （40mg, 0. 1 Ommo 1 ) を用い、 実施例 （6h) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標 題化合物 33 m gを淡黄色固体として得た。
MS m/e(ESI) 355 (MH+) .
【0232】
(実施例 34) 一イソプチルー 4一 （2—スピロ [2. 5] オタター 5—ェンー 6—イノレフ. ：ル） ピぺラジン—塩酸塩
Figure imgf000279_0001
【0 2 3 3】
(34 a)
ト リフノレオロメタンスルホン酸 スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェン _ 6—ィル エステノレ
Figure imgf000279_0002
4， 4ージェチルシクロへキサノンの代わりに、 スピロ [2. 5] オクタン一 2—オン （1. 7 1 g, 1 3. 7 7 mm o 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （6 b) と同様に反応させ， 同様の処理を行って、 標題化合物 3. 3 5 gを褐色油状 物として得た。
【02 34】
(34 b)
4， 4 5, 5—テトラメチル一 2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェンー 6—
Figure imgf000279_0003
トリフノレ才ロメタンスノレホン酸 4, 4ージェチ /レシク口へキサ一 1ーェニノレエ ステルの代わりに、 実施例 （34 a) において製造されたトリフルォロメタンス ルホン酸スピロ [2. 5] オタター 5—ェンー 6—ィルエステル （ 3. 3 4 g, ί 3. 03mmo 1) を出発原料に用いて、 実施例 （6 c) と同様に反応させ， 同様の処理を行つて、 標題化合物 2. 35 gを黄色油状物として得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)
6 ： 0.25-0.30 (m, 4H) , 1.27 (s， 12H)， 1.34—1.37 (m, 2H) , 1.97—1.99 (m， 2H)
2.19-2.23 (ra, 2H)， 6.55—6.60 (m, 1H) .
【0235】
(34 c)
r (2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェンー 6—イノレフェニノレ） ピぺラジン 一 1—カルボン酸 t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000280_0001
実施例 (4 d) において製造された 4一 (2—トリフルォロメタンスルホニル ォキシフエニル） ピぺラジン一 1一力/レボン酸 tーブチノレエステル （4. 1 2 g , 10. 03mmo 1 ) を出発原料に用いた。
4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2— （3， 3, 5， 5—テトラメチノレシクロ へキサー 1ーェニル) [1, 3, 2] ジォキサボロランの代わりに、 実施例 （ 34 b) で製造された 4， 4， 5, 5—テトラメチル一 2—スピロ [2. 5] ォクタ 一 5—ェン一 6—イノレー [1， 3, 2] ジォキサボロラン （2. 35 g , 10. 03mmo 1 ) 用いて、 実施例 （4 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い 、 標題化合物 3. 09 gを淡黄色固体として得た。
【0236】
(34 d)
1 - (2—スピロ 「2. 一 5] ォクタ一 5—ェン一 6—イノレフェニル） _ピペラジン
Figure imgf000281_0001
実施例 （34 c) において製造された 4一 （2—スピロ [2. 5] オタター 5 一ェンー 6—ィ /レフェニノレ） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ ( 0. 380 g, 1. 03 mm o 1 ) を出発原科に用いて、 実施例 （4 f ) と同様 に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 249m gを淡褐色油状物として 得た。
【0237】
(34 e)
1ーィソブチノレ一 4一 _(2—スピロ _[2. _5 ] _ォクタ一 5一ェンー 6—ィノレフエ ニル） ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000281_0002
実施例 (34 d) で製造した 1一 (2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェンー 6—ィルフエニル） ピぺラジン （66m g, O. 246mmo 1 ) を出発原料に 用いた。
テトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ドの代わりにィソブチルアルデヒ ドを用 いて、 実施例 （6 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 76 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 325 (MH+) .
【0238】 (実施例 3 5)
1 - (2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェンー 6—ィルフエニル) —4一 （テ トラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000282_0001
実施例 （34 d) で製造した 1一 （2—スピロ [2. 5] オタター 5—ェンー 6—ィルフエニル） ピぺラジン （20 m g， 0. 0745mmo 1 ) を出発原料 に用いた。
実施例 （6 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 24. 3 mgを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 367 (MH+) .
【0239】
(実施例 36 )
1一^ ソプチノレ一 4一 （2—スピロ [2. 5] 才クタ一 6—イノレフェニノレ) ピぺ ラジン 塩酸塩
Figure imgf000282_0002
実施例 （34 e) で製造された 1一^ f ソプチノレー 4— (2—スピロ
ォクタ一 5—ェンー 6—ィルフエ二ノレ) ピぺラジン塩酸塩 (2 Omg
54mmo 1 ) を出発原料に用いた。 実施例 （6 h) と同様に反応させ 6時間撹拌した後に、 同様の後処理を行い、 標題化合物 19 m gを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 327 (MH+) .
【0240】
(実施例 37 )
1 _ 「2— （ 4. _4ージメチルシクロへキサー 1ーェニル） フエニル] 一 4—イソ プチルピペラジン
Figure imgf000283_0001
【 0241 J
(37 a)
4一 [2— (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエニル] ピペラジ ン一 1—力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000283_0002
実施例 （4 d) において製造された 4一 （2—トリフルォロメタンスルホニル 才キシフエ二ノレ) ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一ブチノレエステノレ （4. 1 g , 1 Ommo 1 ) を出発原料に用いた。
4, 4， 5, 5—テトラメチルー 2— （3, 3, 5， 5ーテトラメチルシク口 へキサー 1—ェエル） [1， 3, 2] ジォキサボロランの代わりに、 実施例 （ 1 b ) で製造された 2— (4， 4—ジメチルシクロへキサー 1—ェニル） 一4, 4， 5， 5—テトラメチル [1 , 3, 2] ジォキサボ ラン （2. 8 3 g, 1 2mm o 1 ) 用いて、 実施例 （4 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化 合物 3. 2 9 gを無色固体として得た。
【0 242】
(3 7 b)
1 - _[ 2 - (4^_ 4ージメチルシク口へキサー 1ーェ-ノレ） _フエニノレ] ピペラジ: ン
Figure imgf000284_0001
実施例 （3 7 a) において製造された 4一 [2— (4, 4—ジメチルシクロへ キサー 1—ェニル) フエニル] ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t—ブチ/レエステノレ (3. 1 7 g, 8. 5 6mmo 1 ) を出発原料に用いた。
酢酸ェチルージクロロメタン混合溶媒の代わりにジクロロメタン溶媒を用いて 、 実施例 （3 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 1. 8 2 gを淡緑色固体として得た。
【0 24 3】
(3 7 c)
1一 [2— （4, 4ージメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ」 一4—イソ ブチルピぺラジン 塩酸塩 4019795
Figure imgf000285_0001
寒施例 (37 b) において製造された 1一 [2 - (4, 4—ジメチルシクロへ キサー 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン （200mg， 0. 74 Omm o 1 ) を出発原料に用いた。
実施例 （3 h) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 1— [2— （4， 4 ージメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] 一 4—イソプチノレピぺラジン 23 Omgを淡黄色油状物として得た。
これを実施例 （ 3 h ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 255 m gを無 色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 327 (MH+) .
【0244】
(実施例 38)
1ーシク口プロピノレメチノレ一 4一 [2— （4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4-—(4—メ トキシピペリジン一 1—ィル） フエニル]—ピペラジン—塩酸塩
Figure imgf000285_0002
【024 5】
(3 8 a)
4― [2 - (4 , 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピペラジ ン一 1—力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000286_0001
実施例 （4 d) において製造された 4一 （2—トリフル才ロメタンスルホニル ォキシフエ-ノレ） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ （4. 7 1 g ， 1 1. 5mmo 1 ) を出発原料に用いた。
4, 4， 5， 5ーテトラメチノレー 2― (3, 3, 5, 5—テトラメチノレシクロ へキサー 1—ェニル） [1, 3, 2] ジォキサボロランの代わりに、 実施例 （6 c ) で製造された 2— （4, 4ージェチルシクロへキサー 1ーェニル） 一 4， 4, 5， 5—テトラメチル [1， 3， 2] ジォキサボロラン （ 3. 7 g， 1 4. Om mo 1 ) 用いて、 実施例 （4 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題 化合物 3. 94 gを褐色油状物として得た。
【0 24 6】
(3 8 b)
4一一 [ 2— (4，_4一ジェチルシク口へキシル) フエ二ル.] ピぺラジン一 1—力 ノレボン酸 t一プチ/レエステノレ
Figure imgf000287_0001
実施例 （3 8 a) において製造された 4— [2— （4， 4ージェチルシクロへ キサ一 1ーェ -ル） フエ-ル] ピぺラジン一 1一力/レボン酸 t-ブチルエステル（ 3. 9 6 g， 9. 9 3mmo 1 ) を出発原料に用いた。
テトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶媒の代わりに、 メタノールのみを溶媒 に用いて、 実施例 （8 a) と同様に反応させ、 同様の処理を行った。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン) で精製 して標題化合物 3. 7 9 gを黄色油状物として得た。
【0 24 7】
(3 8 c)
4 - 「4一プロモー 2— （4， 4 -ジェチノレシクロへキシノレ) フエ二ノレ] ピペラ ジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエステル
Figure imgf000287_0002
実施例 (3 8 b) において製造された 4一 [2— (4, 4—ジェチルシク口へ キシル) フエニル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチノレエステノレ （3. 7 9 g, 9. 4 6mmo 1 ) を出発原料に用いた。
これを実施例 .（3 e) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 2 . 7 5 gを白色固体として得た。 5
【0248】
(38 d)
4 - [2— （4, 4一ジェチルシク口へキシノレ) -4- (4ーメ トキシピペリジ ンー 1ーィノレ） フエ二ノレ]—ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—ブチルエステノレ
Figure imgf000288_0001
実施例 （38 c) において製造された 4一 [4ーブロモー 2— （4 , 4—ジェ チルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 tーブチノレエステ ル （900m g, 1. 88mmo 1 ) をキシレン （1 OmL) に溶角 させた。 そ の混合液に実施例 （7 a) において製造された 4—メ トキシピぺリジン 塩酸塩 (43 Omg, 2. 84 mm o l )、 ナトリウム t一ブトキシド （8 L 0 m g , 8 . 43 mm o 1 )、 トリー t一プチルホスホニゥムテトラフルォロボレ一ト （ 34 Omg,. 1. 1 7mmo 1 )、 および酢酸パラジウム （I I) (10 5 mg, 0. 47 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外温 100 °Cで 1時間撹拌した。
続いて実施例 （3 ί) と同様の後処理を行い、 標題化合物 413 m gを淡赤色 固体として得た。
【0249】
(38 e)
1一 [2 - (4, 4—ジェチルシク口へキシル) 一 4— (4ーメ ト シピペリジ ン一 1一ィル） _フエ二ノレ， ピぺラジン
Figure imgf000289_0001
実施例 （38 d) において製造された 4一 [2— (4, 4—ジェチルシクロへ キシル） 一4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) フエニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル （413 m g， 0. 80 mm o 1 ) を出発原 料として用いた。
これを実施例 （8 b) と同様に反応させ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液の代わ りに炭酸カリゥムを用いて同様の処理を行い、 標題化合物 2 83m gを白色固体 として得た。
【0250】
(38 f )
1ーシクロプロピルメチル一4一 [2 - (4， 4—ジェチ /レシク口へキシル) 一 4一 （4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000289_0002
実施例 （38 e) において製造された 1一 [2— （4， 4ージェチルシクロへ キシル） -4- (4ーメ トキシピペリジン一 1—イノ.レ） フエニル] ピぺラジン （ 5 Omg, 0. 1 21 mmo 1 ) を出発原料として用いた。
これを実施例 （9) と同様に反応させ、 同様の処理を行った。 さらに実施例 （ 9) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 6 Omgを白色固体として得た。 S m/e (ESI) 468 (MH+) .
【025 1】
(実施例 3 9)
1ーブチノレー 4一 [4 - (4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ） _ 2—スピロ [ 5._ 5] ゥンデ力一 3—イノレーフエ二ノレ] ピペラジン'
Figure imgf000290_0001
【0252】
(3 9 a)
トリフルォロメタンスルホン酸スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィノレ エステル
Figure imgf000290_0002
4 , 4ージェチノレシクロへキサノンの代わりに、 スピロ [5. 5] ゥンデカン 一 3—オン （1 5 g, 90. 2mmo 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （6 b) と同様に反応させ， 同様の処理を行って、 標題化合物 20. 9 gを褐色油状物と して得た。
【02 5 3】
(3 9 b)
4, 4, 5, 5—テトラメチノレ一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3 ーィルー [1 , 3， 2] ジォキサボロラン
Figure imgf000291_0001
ト Vフルォロメタンスルホン酸 4， 4一ジェチルシク口へキサー 1ーェニノレエ ステルの代わりに、 実施例 （3 9 a) において製造されたトリフルォロメタンス ノレホン酸スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェン一 3—ィノレエステノレ （1 0 g， 3 3, 5 mm o 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （6 c) と同様に反応させ， 同様 の処理を行って、 標題化合物 7. 64 gを黄色固体として得た。
【02 54】
(3 9 c)
4—メ トキシ一 1— (4一二トロー 3—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィ /レーフエ二ノレ） —ピペリジン
Figure imgf000291_0002
実施例 (7 c) において製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 5— (4- メ トキシピペリジン一 1一^ fル) — 2—二トロフエニルエステル （2. 0 g, 5 . 4 3mmo 1 ) を出発原料に用いた。 4— tーブチルシクロへキサー 1 ーェ- ルー （4, 4， 5, 5—テトラメチル） 一 [1， 3， 2]ジォキサポロランの代わ 9795 りに、 実施例 （3 9 b) で製造された 4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 2—スピ 口 [5. 5] ゥンデカー 2 _ェンー 3—ィ /レー [1， 3, 2] ジォキサボロラン
(1. 6 5 g, 5. 9 7mmo 1 ) を用い、 実施例 （ 7 e ) と同様に反応させ， 同様の処理を行って標題化合物 2. 3 3 1 gを橙色油状物として得た。
【0 2 5 5】
(3 9 d)
4― ( 4—ーメ トキシピぺリジン一 1ーィル) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2一ェンー 3 ル） 一フエニルァミン
Figure imgf000292_0001
実施例 （3 9 c) で製造された 4ーメトキシー 1一 （4一二トロー 3—スピロ [5. 5] ゥンデ力一 2—ェンー 3—ィルーフエニル） ピぺリジン （2. 3 3 1 g, 6. 06mmo 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （6 e) と同様に反応させ , 同様の処理を行って標題化合物 1. 79 gを黄色油状物として得广こ。
【02 5 6】
(3 9 e)
1ー[4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ カー 2—ェン一 3一イノレーフエニル，ピぺラジン
Figure imgf000293_0001
実施例 （3 9 d) で製造された 4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィノレ） フエニノレアミン （ 1. 7 9 g， 5. 0 3mmo 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （7 g) と同様【こ反応さ せ， 同様の処理を行って標題化合物 1. 0 7 1 gを淡黄色固体として得^:。
【02 5 7】
(3 9 f )
4— [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ カー 2—ェン一 3—イノレフェニノレ Ίピペラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエス ァノ
Figure imgf000293_0002
実施例 (3 9 e) で製造された 1一 [4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2一ェンー 3—ィルーフエニル]ピぺラジン ( 450 m g , 1. 0 6 2mmo 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （ 3 d ) と同 様に反応させ， 同様の処理を行って標題化合物 5 24 m gを無色固体として得た
【02 5 8】
(3 9 g)
4 _[4—一（4ーメ トキシピぺリジン一 1—ィル) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ 力一 3一イノレフェニノレ]ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一プチ/レエステノレ
Figure imgf000294_0001
実施例 (3 9 f ) で製造された 4— [4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェン一 3—イスレフエ-ノレ]ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル （5 24m g， 1. Omm o 1 ) を出発原料 に用いた。 メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒の代わりに、 メタノール 、 テトラヒドロフラン、 および酢酸ェチルの混合溶媒を用い、 実施例 （8 a) と 同様に反応させ， 同様の処理を行って標題化合物 5 1 7m gを無色固体として得 た。
【02 5 9】
(3 9 h)
] [4——(4ーメ トキシピペリジン _ 1一ィル） 一 2—スピロ [ 5. — 5 ]—ゥンデ カー 3—ィノレフエ二ノレ]ピぺラジン
Figure imgf000295_0001
実施例（39 g) で製造された 4一 [4一 （4ーメトキシピペリジン一 1—ィル ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィノレフエニル] ピぺラジン一 1一カルボ ン酸 t一プチノレエステノレ （51 7m g, 0. 98 3mm o 1 ) を出発原料に用い て、 実施例 （8 b) と同様に反応させ， 同様の処理を行って標題化合物 36 7m gを淡黄色固体として得た。
【0260】
(39 i)
1—ブチルー 4一 [4一 （4ーメ トキシピぺリジン一 1一ィル) —2—スピロ [5 . 51 ゥンデカー 3—ィルフエニル]ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000295_0002
実施例 (39 h) で製造された 1—[4一 (4ーメトキシピペリジン一 1—ィル ) 一 2—スピロ [ 5. 5] ゥンデ力一 3—イノレフェニル]ピぺラジン（5 Omg， 0 • 1 17mmo 1 ) を出発原料に用いて、 実施例 （71ュ） と同様に反応させ， 同 様の処理を行って 1一プチルー 4一 [4- (4—メ トキシピぺリジン一 1ーィル ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィルフエ.二ノレ] ピぺラジン 23mgを 無色固体として得た。
これを実施例 （ 7 h ) と同様の方法で塩酸塩化して標題化合物 28 m gを無色 固体として得た。
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
【026 1】
(実施例 40 )
{4一 [2 - ( 3 , 3, 5， 5—テトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺ ラジン一 1ーィル } ァセトニトリル 塩酸塩
Figure imgf000296_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン （40mg， 0. 1 33mmo 1 ) を出発原 料に用いた。
2—クロ口— N—ェチルァセトアミ ドの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、 実施例 （10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理をした。
続いて、 ここで得られた生成物を実施例 （10 b) と同様の方法で塩酸塩化し て標題化合物 28 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 340 (MH+) .
【0262】
(実施例 41) .
1一 (2—ェトキシェチル) —4一 [2 - (3,一 3， 5, 5—テトラメチルシク— 口へキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000297_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシク 口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン (4 Omg, 0. 1 33 mmo 1 ) を出発原 料に用いた。
2—クロロー N—ェチ /レアセ トアミ ドの代わりに 2—プロモェチノレエチノレエーテ ルを用いて、 実施例 （10 b) と同様に反応させ、 同様の後処理をした。
続いて、 ここで得られた生成物を実施例 （1 0 b) と同様の方法で塩酸塩化し て標題化合物 34 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
【0263】
(実施例 42 )
1ーシクロプロピルメチルー 4— [2— (4, 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4ーピペリジン一 1ーィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000297_0002
【0264】 (42 a)
4一 「2_ (4, 4—ジメチルシク口へキシ /レ) 一 4一ピペリジン一 1一イノレフ ェニル Ί ピペラジン一 1一力ルボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000298_0001
実施例 （3 e) で製造された 4一 [4ーブロモー 2— (4, 4—ジメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレエステ/レ （8 0 Omg, 1. 7 7mmo 1 ) を出発原料に用^、た。
モルホリンの代わりに、 ピぺリジンを用いて実施例 (3 f ) と同様に反応させ 、 同様の後処理を行い、 標題化合物 5 9 7 m gを無色固体として得た。
【0 2 6 5】
(4 2 b)'
1一 [2 - (4， 4一ジメチルシク口へキシノレ) 一 4ーピペリジン一 1一イノレフ
Figure imgf000298_0002
実施例 （42 a.) において製造された 4一 [2— （4， 4ージメチルシクロへ キシル） 一 4ーピペリジン一 1ーィルフエ二ノレ Ί ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t 9795 一プチルエステル （597mg， 1. 3 1 mm o 1) を出発原料に用いた。 実施例 （3 g) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 標題化合物 41 9m gを無色固体として得た。
【0266】
(42 c)
1ーシクロプロピル'メチル一 4一 [2— （4し4—ジメチルシクロへキシル） _—
4ーピペリジン一 1ーィルフエ二ル.] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000299_0001
実施例 (42 b) において製造された 1一 [2 - (4, 4一ジメチルシク口へ キシノレ） 一 4一ピペリジン一 1 一イノレフ工ニノレ] ピぺラジン （50mg 0. 1 4 lmmo 1 ) を出発原料に用いた。
ィソブチルアルデヒ ドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒ ドを用いて、 実 施例 （3 h) と同様に反応させ、 同様の後処理をした。
続いて、 ここで得られた生成物を実施例 （3 h) と同様の方法で塩酸塩化して 標題化合物 65 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 410 ( H+).
【0267】
(実施例 43)
4一 _[4一—(4 プチノレピぺラジン一 1ーィノレ） - 5 - (4 ,—4ージェチノレシク 口へキシル） 一2—メ トキシフエニル] 一モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000300_0001
【02 6 8】
(4 3 a)
4— _[ 2— (4， 4一ジェチルシク口へキサー 1—ェニノレ） 一 5—メ トキシフエ 二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチルエステル'
Figure imgf000300_0002
実施例 （6 f ) で製造された 1一 [2— （4， 4ージェチルシクロへキサー 1 —ェ-ノレ） 一 5—メ トキシフエ二ノレ] ピぺラジン （0. 9 g， 2. 7mm o 1 ) を用いて、 実施例 （3 d) に従レ、、 溶媒としてジクロロメタンの代わりにテトラ ヒドロフランを用い、 実施例 （3 d) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標 題化合物◦. 9 6 gを淡黄色油伏物として得た。
【02 6 9】
(43 b)
1 [2 - (4, 4ージェチルシクロへキシノレ） 一 5—メ トキシフエ二ノレ] ピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 —t一ブチルエステノレ
Figure imgf000301_0001
実施例 （43 a) において製造された 4一 [2- (4， 4ージェチルシクロへ キサー 1ーェ-ノレ） 一 5—メ トキシフエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t 一プチルエステノレ （0. 9 6 g， 2. 2 mm o 1 ) を用い、 メタノールとテト ラヒドロフランの混合溶媒の代わりにメタノールを用い、 実施例 （8 a) と同様 に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 0. 9 5 gを淡黄色油状物として得 た。
【0270】
(43 c)
4—— 「4一ブロモ一2— (4， 4—ジェチルシク口へキシノレ) ー 5—メ トキシフ ェニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000301_0002
実施例 （43 b) において製造された 1一 [2— (4， 4ージェチルシクロへ キシル） 一 5—メ トキシフエニル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチ/レエ ステル (0. 9 g, 2. 0 8 mm o 1 ) を原料に用い、 実施例 （3 e) に従い、 メタノールの代わりにァセトニトリルを用い、 臭素の代わりに N—ブロモコハク 酸イミドを用い、.実施例 (3 e) と同様に反応した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した後、 同様の処理を行って標題化合物 0. 41 gを淡黄色油状物として得た。
【027 1】
(43 d)
4二 「2— (4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4ーモ /レホリノ一 5—メ トキ シフエ二ノレ] _ピペラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000302_0001
実施例 （4 3 c) において製造された 4一 [4一プロモー 2— （4， 4ージェ チルシク口へキシル）一 5—メ トキシフエニル]ピぺラジン一 1 _力ルボン酸 t —プチルエステル （2 00mg， 0. 3 9mmo 1 ) を出発原料に用い、 実施例
(3 f ) に従い、 トリー t—ブチルホスホ-ゥム テトラフルォロポレートの代 わりにトリ一 t一プチルホスフィンを用いて実施例 （3 f ) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 80 m gを黄色油状物として得た。
【0 2 7 2】
(.4 3 e )
4一 [ 5—丄 4 , 4ージェチノレシク口へキシノレ) — 2—メ トキシー 4—ピペラジ ンー 1一イノレフェニノレ Ί モル'ホリン
Figure imgf000303_0001
実施例 (43 d) におレ、て製造された 4一 [2 - (4, 4ージェチルシクロへ キシル） 一 4一モルホリ ノー 5—メ トキシフエニル] ピぺラジンー 1一力ルボン 酸 t一プチルエステノレ （80mg, 0. 2mmo 1 ) を出発原料に用い、 実施 例 （8 b) と同様に反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 4 Omgを黄色固 体として得た。
【0273】
(43 f )
4一 [4一 （4—プチルピペラジン一 1一ィル） 一5— (4, 4—ジェチルシク 口へキシル） 一2—メ トキシフエニル] 一モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000303_0002
実施例 （43 e) において製造された 4一 [5 - (4, 4ージェチルシクロへ キシノレ) 一 2—メ トキシー 4ーピペラジン一 1一イノレフェニノレ] モルホリン (2 Omg, 0. 048 mm o 1 ) を実施例 （ 6 g ) に従い、 テトラヒドロピラン一 4—カルバルデ.ヒドの代わりにブチルアルデヒドを用い実施例 (6 g) と同様に 反応させ、 同様の処理を行って標題化合物 1 lmgを淡黄色固体として得た。 S m/e (ESI) 472 (MH+) .
【0274】
(実施例 44) .
] —ブチルー 4——(2—シクロへプチルフエニル） ピぺラジン—塩酸塩
Figure imgf000304_0001
【027 5】
(44 a)
1 - ( 2—ニト口フエニル) シク口ヘプテン
Figure imgf000304_0002
トリフノレオロメタンス /レホン酸シクロペンター 1—ェニノレエステノレ ( 2. 50 g， 10. 2mmo l)、 2—-トロフエ二ノレボロン酸 （ 2. 04 g, 1 2. 2 m mo 1 )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (6 1 2mg , 0. 53mmo l)、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （ 10 · 2mL)、 トルエン （ 32mL) およびエタノール （16mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 90 °Cで 2時間 30分撹拌した。
反応液に酢酸ェチル及び飽和食塩水を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 分 取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へ ブタン） で精製して、 淡黄色油状物の標題化合物 1. 937 gを得た。
¾- NMR (400MHz, CDCL) 8： 1.55 - 1.67 (m, 4H)， 1.78-1.84 (m， 2H) , 2.25-2.29 (m， 2H), 2.42-2.44 (m, 2H), 5.83 (t, J二 6.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.34 (ddd, J= 8.0, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 7.6, 7.6， 1.2Hz， 1H)， 7.81 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H).
【0276】
(44 b)
2—シクロヘプチノレフェニノレアミン
Figure imgf000305_0001
実施例 (44 a) で製造された 1一 (2—二トロフエニル) シクロヘプテン ( 1. 00 g, 4. 6 lmmo 1 )、 10%パラジウムカーボン （ 300 m g， 含水
) およびメタノール （1 3 OmL) の混合物を、 水素ガス雰囲気下、 常圧室温で 21時間撹拌した。 反応液を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zヘプタン) で精製して、 淡 橙色油状物の標題化合物 539 m gを得た。
¾— MR (400MHz, CDC13)
δ： 1.49-1.78 (m, 8H) , 1.80-1.87 (m, 2Η)， 1.91—1.96 (m, 2H)， 2.60—2.70 (m, lH), 3.61 (brs, 2H)， 6.67 (dd, J= 7.6， 1.2Hz' 1H)， 6.76 (dd, J= 7.6, 7.6Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 7.6, 7:6， 1.2Hz, 1H)， 7.11 (d, J= 7.6Hz, 1H).
【0277】
(44 c)
1 —（ 2—シクロへプチ/レフェニノレ） ピぺラジン
Figure imgf000306_0001
実施例 (4 4 b) で製造された 2—シクロへプチルフヱニルァミン （5 3 9m g, 2. 8 5 mmo 1 ) の 1， 2—ジクロ口ベンゼン （7mL) 溶夜に、 ビス （ 2—クロロェチル） ァミン塩酸塩 (6 1 Om g , 3. 4 2 mm o 1 ) を加え、 窒 素雰囲気下、 外温 2 0 0°Cで撹拌した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を吹き 付けて、 反応系中の塩化水素ガスを除去した。 この操作を数回繰り返した。 8時 間後に、 室温まで空冷した。 反応液に炭酸カリウム水溶液、 酢酸ェチルおよびメ タノ一ノレを加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NH シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して標題 化合物 5 4 0 m gを褐色油状物として得た。
¾ -丽 R (400MHz, CDC13)
δ ： 1.50-1.84 (m, 12H), 2.82-2.84 (m, 4H) , 3.01—3.03 (m, 4Η) , 3.28 (tt, J= 10.0， 2.8Hz, 1H)， 7.03—7.07 (m, 2H), 7.12 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.6Hz, 1H)， 7.20 (dd， J= 7.6， 1.6Hz, 1H) .
Nfiの 1 Hは特定できなかった。
【0 2 7 8】
(44 d)
]_ーブチルー 4— _( 2—シクロへプチルフエ二ル） ピぺラジン' _塩酸塩
Figure imgf000307_0001
実施例 （44 c) で製造された 1一 （2—シクロへプチルフュエル） ピペラジ ン （25mg， 0. 0967 mm o 1 ) とテトラヒ ドロフラン （lmL) の混合 物に、 ブチノレアノレデヒ ド （0. 01 1mL， 0. 126mm o 1 トリァセトキ シ水素化ほう素ナトリウム （26. 6m g , 0. 126 mm o 1 ) および酢酸 （
0. O l lmL, 0. 1 83 mm o 1 ) を加え、 室温で 19時間 30分撹拌した 。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 得られた有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル ヘプタン) で精製して 1—プチルー4一 (2—シク 口へプチルフエニル） ピぺラジン 26. 7 mgを無色油状物として得た。
- MR (400丽 z, CDC13)
6： 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H) , 1.49—1.84 (m, 14H) , 2.39—2.43 (m， 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.89—2.92 (m, 4H), 3.27 (tt, J= 10.0， 3.2Hz, 1H), 7.03-7.15 (ra, 3H) , 7.21 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ヱチル溶液 （0.
0425mL, 0. 1 7mmo 1 ) を加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣にジェチルエーテルを加え固化させ、 超音波処理により粉砕した。 この固 体を濾取した後、 減圧乾燥し、 無色固体の標題化合物 28. 5mgを得た。
MS m/e (ESI) 315 (讓 +).
【0279】
(実施例 45) .
J 一プチルー 4一—（ 2—シク口ヘプター 1—ェユルフェニル) ピぺラジン 塩酸
Figure imgf000308_0001
【0 2 8 0】
(4 5 a)
1一一（ 2—シク口ヘプター 1ーェニノレフエ二ノレ) ピぺラジン
Figure imgf000308_0002
2—シクロヘプター 1ーェニノレフエニノレアミ ン （6 1 7mg, 3. 2 9 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロ口ベンゼン （8mL) 溶液に、 ビス （2—クロロェチノレ） ァミ ン塩酸塩 （70 5mg, 3. 9 5mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外温 2 00°Cで撹拌した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を吹き付けて、 反応系中の 塩化水素ガスを除去した。 この操作を数回繰り返した。 5時間後に、 反応液を室 温まで空冷し、 その反応液に炭酸カリウム水溶液、 酢酸ェチル及びメタノールを 加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して標題化合物 3 8 7mgを褐色油状物として得た。
iH-NMR (400隨 z， CDC13)
δ： 1.54-1.63 (m, 4H), 1.78—1.84 (m, 2H) , 2.23—2.27 (ra， 2Η)， 2.55—2.58 (ra， 2H), 2.92-3.01 (m, 8H), 5.85 (t， J= 6.4Hz, 1H)， 6.94-6.98 (m, 2H)， 7.09 (ddd， 2004/019795
J= 7.6, 1.6， 1.6Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【028 1】
(45 b)
1ーブチルー 4— (2—シク口ヘプター 1一ェニルフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000309_0001
実施例 (45 a) で製造された 1一 (2—シク口へプタ一 1一ェニルフエ二ノレ ) ピぺラジン （20mg, 0. 0780 mm o 1) のテトラヒ ドロフラン （lm L) 溶夜に、 ブチノレアルデヒ ド （0. 009raL, 0. 1014 mm o 1 )、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （21. 5mg, 0. 1014mmo l ) お よび齚酸 （0. 009mL， 0. 1482mmo 1 ) を加え、 室温で 23時間 1 0分撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した 。 得られた有機層を濃縮し得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル /ヘプタン) で精製して、 1ーブチノレー 4一 (2—シク口へプタ 一 1—エニ^^フエニル） ピぺラジン 1 9 mgを無色油状物として た。'
¾-濯 R (400MHz, CDC13)
δ：0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.35 (tq, J= 7.2, 7.2Hz, 2H)， 1.48—1.61 (m， 8H) , 1.78- - 1.84 (m, 2H) , 2.23-2.27 (m, 2H) , 2.37-2.40 (m, 2H), 2.54-2.57 (ra, 4H) , 3.03 (brs, 4H), 5.85 (t, J= 6.4Hz, 1H)， 6.93-6.99 (ra, 2H), 7.08 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H)， 7.19 (ddd, J= 8.8, 7.2， 1.6Hz, 1H) .
これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0304mL, 0. 1 21 6mmo 1 ) を加えた。
この溶液を窒素ガスの吹きつけにより濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテ ルを加え固化させた。 次いでこの固体を超音波処理により粉砕して、 上澄みのジ ェチルエーテル溶液を除去した。 これを減圧乾燥し、 無色固体の標題化合物 20
. 3mgを得た。
MS m/e (ESI) 313 (MH+) .
【028 2】
(実施例 46 )
]_一—（2—シクロォクチルフエニル） 一4—イソプチルビペラジン 塩酸塩
Figure imgf000310_0001
【028 3】
(46 a)
1一 _( 2—シクロオタター 1ーェユルフェニル) ピぺラジン
Figure imgf000310_0002
2—シクロオタター 1ーェニノレフエニスレアミン （14 Omg， 0. 69 5 mm o 1- の 1， 2—ジクロロベンゼン （2mL) 溶 に、 ビス （2—クロロェチノレ ) ァミン塩酸塩 (149mg, 0. 835 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外 温 200°Cで撹拌した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を吹き付けて、 反応系 中の塩化水素ガスを除去した。 この操作を数回繰り返した。 9時間後に、 室温ま で空冷した。 反応液に炭酸カリウム水溶液、 酢酸ェチルおよびメタノールを加え て、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して標題化合物 1 0 0 m gを褐色油状物として得た。
¾-删 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.35-1.77 (m, 8H), 2.23-2.28 (m, 2H) , 2.74-2.77 (m, 2Η)， 2.94-3.02 (m, 8Η)， 5.63 (t, J= 8.0Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H) , 7.08 (dd， J= 7.6, 2.0Hz, 1H) , 7.21 (ddd, J= 7.6, 7.6， 2.0Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0 2 8 4】
(4 6 b)
4一 ( 2—シクロォクタ一 1—ェユルフェ二ノレ) ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一 ブチノレエステノレ
Figure imgf000311_0001
実施例 （4 6 a ) で製造された 1一 （2—シクロォクター 1—ェニルフエニル ) ピぺラジン （ 1 0 0 i g， 0. 3 7 mm 0 1 ) をジクロロメタン （ 2. 3 mL ) に溶解させ、 そこに二炭酸ジ t一プチル （9 6. 9m g, 0. 444mm o 1 ) と 'トリエチルァミン （0. 0 6 4 5mL， 0. 4 6 3 mm 0 1 ) を加え、室温下 1 3時間撹拌した。 さらにそこに二炭酸ジ t一プチル （1 5m g， 0. 0 6 8 7 mmo 1 ) と 4ージメチルァミノピリジン （1 Om g, 0. 0 8 1 9 mm 0 1 ) を加え、 さらに室温下 3 0分間撹拌した。 5 反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、 ジクロロメタンで 2回抽出した 。 分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 標題化合物 1 28 m gを淡黄色油状物として 得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 1.35 - 1.70 (m, 17H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.71—2.74 (m, 2H) , 2.95-2.98 (ra， 4H), 3.47-3.50 (m， 4H), 5.62 (t, J= 8.0Hz, 1H) , 6.91 (dd, J= 7.6， 1.6Hz， 1H) , 6.96 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz， 1H), 7.08 (dd, J= 7.6， 1.6Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 7.6， 7.6， 1.6Hz, 1H).
【0285】
(46 c)
4一—(2—シクロォクチノレフエ二ノレ) ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチノレエ
Figure imgf000312_0001
実施例 (46 b) で製造された 4一 (2—シクロォクタ一 1一ェニルフエニル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t _ブチルエステル （ 1 28 m g， 0. 345 mm o 1 )、 10%パラジウムカーボン （5 Omg, 含水） およびメタノール （8mL ) の混合物を、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 3時間撹拌した。
反応液を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に新たに 1 0%パラ ジゥムカーボン.（13 Omg, 含水） とメタノール （5 m L) —テトラヒ ドロフ ラン （3mL) の混合溶液を加え、 4〜 5気圧の水素ガス雰囲気下、 室温でさら に 1時間 30分撹拌した。
反応液を濾過して得た濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物の粗生成物を淡黄色 油状物として得た。 これを精製することなく次の反応で用いた。
【0286】
(46 d)
1一 (2—シクロォクチルフエニル) ピぺラジン
Figure imgf000313_0001
H
実施例 （46 c) で製造された 4一 （2—シクロォクチルフエニル） ピペラジ ンー 1一力ルボン酸 t一ブチルエステルの粗生成物、 1， 2—ジクロ口エタン （ 2mL) および水 （0. 2mL) の混合物に、 トリフルォロ酢酸 （0. 500m L、 6. 49 Ommo 1) 加え、 室温で 5時間 30分撹拌した。 その混合物に、 炭酸力リゥム水溶液を加えて塩基性にした。 次いでここに酢酸ェチルを加えて酢 酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 75m gを淡黄色油 状物として得た。
¾ -顧 R (400MHz, CDC13)
δ ·· 1.55-1.72 (m, 14H) , 2.83—2.85 (m, 4Η), 3.02-3.05 (m, 4H) , 3.48—3.54 (m， 1H) , 7.03-7.14 (m, 3H) , 7.19 (dd, 7.6， 4.4Hz, 1H) .
N Hの 1 Hは特定できなかった。
【028 7】
(46 e)
1一 (2—シクロォグチルフェニル)—一 4一^ f ソブチルピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000314_0001
実施例 （46 d) で製造された 1一 （2—シクロォクチルフヱニル） ピぺラジ ン ( 7 m g , 0. 02 5 7 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( 1 m L ) 溶液に、 イソプチルアルデヒ ド （2. 4 m g， 0. 0 3 34mmo 1 )、 トリァセ'トキシ水 素化ほう素ナトリウム （7. 1 mg, 0. 03 34mm o 1 ) および酢酸 （0.
00 28mL, 0. 0448 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 7時間 1 0分撹拌した 。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 得られた有機層を濃縮して得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (酢酸ェチル /ヘプタン) で精製して 1一 (2—シクロォクチルフエ二 ル） 一 4—イソブチルビペラジン 4. 3 mgを無色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (d, J= 6.8Hz, 6H), 1.46-1.88 (m, 15H), 2.16 (d， J= 7.2 Hz, 2H) , 2.55 (brs, 4H), 2.88-2.90 (m， 4H) , 3.46-3.52 (m, 1H), 7.02-7.13 (m， 3H) , 7.18 (dd， J= 7.2, 1.6Hz, 1H).
これをジクロロメタン （l mL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0
. 006 6mL, 0. 0 26 2 mm o 1 ) を加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 次いで超音波処理により粉 砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得られた残渣固体を減圧乾燥 することにより、 標題化合物 4. 4m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
【0 28 8】 .
(実施例 4 7) 1一プチルー 4一 （2—シクロォクタ一 1一ェニルフエニル） ピぺラジン 塩酸
Figure imgf000315_0001
実施例 (46 a) で製造された 1一 (2—シクロォクター 1一ェニルフエニル ) ピぺラジン （l lrag, 0. 0407 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （lm
L) 溶 ί夜に、 ブチノレアノレデヒ ド （0. 0047mL， 0. 0529 mm o 1 ) ト リァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1 1. 2 m g， 0. 0529mm o 1 ) および酢酸 （0. 0044mL, 0. 0773 mmo 1 ) を加え、 室温で 14時 間 20分撹拌した。 その反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸 ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を濃縮し得た残渣を、 NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して 1ーブチノレー 4— (2—シクロォクタ一 1一ェニルフエニル） ピぺラジン 9. 9 mgを無色油状物 として得た。
¾ -羅 R (400MHz, CDC13)
S : 0.93 (ΐ， J= 7.6Hz, 3H), 1.30-1.62 (ra, 12H)， 2.23-2.28 (m, 2H), 2.35-2.39
(m, 2H)， 2.54 (brs, 4H)， 2.73 - 2.76 (m, 2H)， 3.07 (brs, 4H), 5.63 (t， J= 8.4Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 7.6, 2.0Hz' 1H)， 7.20 (ddd, J= 8.8， 7.6， 2.0Hz, 1H).
れをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 015mL, 0. 0606 mm o 1 ) を加えた。
この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルェ一テルを加えて固化させ 、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得た残渣固 体を減圧乾燥して、 淡褐色固体の標題化合物 10. 9 m gを得た。
MS ra/e (ESI) 327 (MH+) .
【0289】
(実施例 48 )
1 - (2—メ トキシェチノレ） 一 4一 「4— (4—メ トキシピぺリジン一 1一^ fル ) - 2 _スピロ [ 5. _ 5 Ί ゥンデ力一 2—ェン一 3—イノレフェニノレ] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000316_0001
実施例（39 e)で製造された 1一 [4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） _ 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィル一フエ二ノレ]ピぺラジン （ 20 mg , 0. 0472mmo 1 )、 2—ブロモェチノレメチノレエーテノレ （◦. 00 49mL, 0. 05 1 9mmo 1 )、 炭酸カリウム （1 1. lmg， 0. 0803 mmo 1 ) およびァセトニトリル （lmL) の混合物を、 外温 80°Cで 5時間撹 拌した。 その反応混合物に酢酸ェチルおよび飽和食塩水を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 分取した有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製後、 1一 （2—メ トキシ ェチノレ） 一 4— [4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ) —2—スピロ [5 . 5] ゥンデカー 2—ェン一 3—ィルフエニル] ピぺラジンを得た。
^-NMR (400MHz, CDC13)
δ :、1.33- 1.56 (m, 10Η), 1.61-1.75 (m, 4H) , 1.94—2.05 (m, 4H) , 2.42-2.48 (m, 2H)， 2.56 (brs, 4H), 2.60 (t， J= 5.6Hz, 2H), 2.82 (ddd, J= 12.8, 10.0, 2.8Hz, 2H)， 2.95 (brs, 4H)， 3.27-3.35 (m, 1H)， 3.36 (s， 3H), 3.37 (s, 3H), 3.40-3.47
(m, 2H)， 3.53 (t, J= 5.6Hz, 2H), 5.58 (t, J= 1.6Hz' 1H)， 6.70 (d, J= 3.2Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 3.2Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8Hz, 1H) .
これをジクロロメタン （ImL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 0236mL, 0. 0944mmo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られ た残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 次いでその固体を超音波処理にて 粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得た残渣固体を減圧乾燥し て、 淡黄色固体の標題化合物 16. 8mgを得た。
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
【0290】
(実施例 49)
(R) 一 1—プチノレ一 4 - [2 - (4， 4—ジメチノレシクロへキシノレ） ー4一 ( 3—メ トキシピぺリジン一 1 _ィル） フエニル] _ピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000317_0001
【0291】
(49 a)
(R) —3—メ トキシピペリジン 塩酸塩
Figure imgf000317_0002
(R) —3—ヒドロキシピペリジン （2. 709 g, 19. 7 mm o 1 )、 二炭 酸ジ tーブチノレ （4. 04 g, 31. 5 mm. o 1)、 ジクロロメタン （8mし）、 トリェチルァミン （5. 76 mL, 41. 34 mm o 1 ) および 4一ジメチ /レア ミノピリジン （241mg， 1. 97mmo 1 ) の混合物を、 室温下 4時間 20 分撹拌した。 反応液に'二炭酸ジ t—プチル （1. 516 g， 1 1. 82 mm o 1 )、 トリェチルァミン （1. 9 1 mL， l l . 8 2mmo 1 ) 及び 4—ジメチルァ ミノピリジン （1 20mg， 0. .9 8 5 mm o 1 ) を追加し、 さらに室温にて 4 日間撹拌した。この反応混合物に、塩化アンモニゥム水溶液を加えて、ジェチルェ 一テルで 2回抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、濾液を減圧下濃縮し、 （R) — 3—ヒ ドロキ シピペリジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステルの粗生成物を得た。
続いて、 水素化ナトリウムの 60%油状懸濁物 （1. 1 8 g, 2 9. 5 5 mm o 1 ) に、 無水テトラヒ ドロフラン (8 2mL) ージメチルホルムァミ ド （3 3 mL) の混合溶媒の一部を加え、 窒素雰囲気下、 外温 0°Cに冷却し撹拌した。 こ こに、 (R)— 3—メ トキシピペリジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステルの粗 生成物を、 先程の無水テトラヒ ドロフランージメチルホルムアミ ド混合溶液の残 分に溶かしてから、 ゆっく りと加えた。 同条件下で 3 0分間撹拌した後、 ヨウ化 メチノレ （ 1 · 84 m L ' 2 7. 5 5mm o 1 ) をこの反応混合物へ加えた。 それ を、 ゆっく りと室温に昇温して 1 3時間撹拌した。 反応混合物に氷と飽和塩化ァ ンモニゥム水を加えて、 ジェチルエーテルで抽出した。 この有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、濾液を減圧下濃縮し、 （R) — 3—メ ト キシピペリジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステルの粗生成物を得た。 この粗 生成物に酢酸ェチル （3 0mL) を加え外温 0°Cに冷却し撹拌した。 続いて 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 4 7. 8mL、 5 9 1 mm o 1 ) を徐々に加え室温 まで昇温した。 4時間撹拌後、 当該混合物を濃縮し、 減圧下乾燥して、 標題化合 物の粗生成物 4. 3 1 1 gを褐色油状物として得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13)
δ 1.63-1.75 (m, 1H) , 1.79-1.98 (m, 211) ' 2.00-2.11 (m, 1H) , 2.99-3.22 (m, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H) , 3.41 ( s , 3H)， 3.62—3.65 (ra, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0 2 9 2】 (49 b)
(R) — 1一プチルー 4一 [2 - (4, 4ージメチルシク口へキシル) — 4一 （ 3—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） フエ-ル] ピぺラジン' 塩酸塩
Figure imgf000319_0001
実施例 （2 1 c) で製造された 1一 [4一プロモー 2— (4, 4—ジメチルシ ク口へ シル) フエニル] 一 4一ブチノレピぺラジン (37. 4mg, 0. 0 9 1 8mmo 1 )、 実施例 （49 a) で製造した （R) — 3—メ トキシピペリジン 塩 酸塩 (1 6. 7mg， 0. 1 1 0 mm o 1 )、 リン酸三力リウム （1 70mg, 0 . 80 lmmo 1 )、 酢酸パラジウム （ I I) (8. 2mg, 0. 036 5 mm o 1)、 トリ一 t一プチル'ホスホニゥムテトラフノレォロボレート （32mg， 0. 1
1 Ommo 1 ) およびキシレン （1. 5mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 100°Cで 4時間 30分撹拌した。 その混合物を、 室温まで空冷した後、 NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 （R) 一 1—プチノレ一 4— [2 - (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） - 4 - (3—メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエエル] ピぺラジン 24m gを無色油状物とし て得た。
-画 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.01 (s， 3H) , 1.22-1.72 (ra, 14H) , 1.82-1.86 (m， 1H)， 2.02-2.30 (ra, IH), 2.39-2.43 (m, 2H)， 2.58 (brs, 4H)， 2.66 (dd,- J= 11.6, 8.4Hz, IH)， 2.74 (ddd, J= 11.2, 11.2， 2.8Hz, IH)， 2.82-2.88
(m, 4H), 2.90-3.00 (ra, IH)， 3.31-3.38 (m, IH)， 3.39-3.46 (m, 4H) , 3.60 (dd, J= 11.6, 3.6Hz，.lH)， 6.74 (dd, J= 8.8, 2.8Hz， 1H)， 6.86 (d, J= 2.8Hz, IH), 7.06 (d, J= 8.8Hz， IH) . これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 0273 mL, 0. 109 mm o 1 ) をカ卩えた。 .
この溶液を濃縮して得られた残渣に、 ジェチルエーテルを加えて固化させ、 超 音波処理し粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得た固体を減圧 乾燥し、 無色固体の標題化合物 24. 2m gを得た。
MS m/e 442 (ESI) (丽+) .
【029 3】
(実施例 50 )
(S) _ 1—シクロプロピノレメチノレー 4— [2 - (4, 4ージェチノレシクロへキ シル） 一4一 (3—メ トキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン _塩
Figure imgf000320_0001
【0294】
(50 a)
(S) ー— 3—メ トキシピペリジン 塩酸塩
Figure imgf000320_0002
(S) 一 3—ヒ ドロキシピペリジン （2 g, 14. 5mmo 1) を出発原料に 用い、 実施例 （49 a) と同様の条件および手順で反応を行った。 さらに同様の 後処理を行い、 標題化合物の粗生成物 3. 237 gを橙色油状物として得た。 ¾ - NMR (400MHz,. CDC13)
δ : 1.63 - 1.77 (m, 1Η)+， 1.78—1.96 (m, 2H), 1.98—2.09 (m, 1H), 2.99—3.22 (m， 3H)， 3.26-3.34 (m, 1H), 3.41 (s， 3H) , 3.62-3.65 (ra, 1H) .
NPIの 1 Hは特定できなかった。
【0295】
(50 b)
— (S)—— 4一 [2— （4, 4ージェチルシクロへキシノレ） ー4一 （3—メ トキシ ピペリジン一 I—ィル)—フエニル]—ピペラジン一 1—カルボン酸 t一プチルエス
Figure imgf000321_0001
実施例 （38 c) で製造した 4一 [4—ブロモー 2— (4， 4—ジェチルシク 口へキシノレ) フエ二/レ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステル （ 15
3 rag, 0. 32 mm o 1 )、 実施例 （50 a) で製造した （S) — 3—メ トキシ ピペリジン 塩酸塩 (72. 8mg， 0. 48mmo 1 )、 ナトリウム tーブトキ シド （200mg， 2. 08 mm o 1 )、 酢酸パラジウム （ I I) (14. 4 m g ， O . 064mmo l )、 トリー t一プチノレホスホニゥムテトラフノレオロボレート ( 57. 7mg, 0. 1 9 2mmo 1 ) およびキシレン （4mL) の混合物を窒 素雰囲気下、 外温 1 00°Cで 6時間 10分撹拌した。 その反応混合物に、 ナトリ ゥム t一ブトキシド （1 00mg， 1. 04mmo 1 )、 酢酸パラジウム （ I I ) ( 7. 2mg, 0. 03 2mmo 1 ) およびトリー t一ブチルホスホニゥムテト ラフノレォロボレート （2 7. 9mg, ◦. 096 mm o 1 ) を追加し、 窒素雰囲 気下、 外温 100°Cでさらに 1時間撹拌した。 その反応混合物を室温まで空冷し た後、 その混合物を NHシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へ キサン） で精製して、 標題化合物 59 m gを褐色油状物として得た。
¾—丽 R (400MHz, CDC13) δ： 0.79 (t， J= 7.2Hz, 3H), 0.81 (t， J= 7.2Hz, 3H), 1.14-1.71 (ra, 23H), 1.83—1.92 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.65—2.82 (ra, 10H)， 2.92—3.01 (m， 1H)， 3.33-3.47 (m, 5H), 3.57-3.62 (ra, 1H), 6.74 (dd， J= 8.8, 3.2Hz， 1H), 6.85 (d, J= 3.2Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 8.8Hz, 1H) .
【0296】
(50 c)
一（ S )—— ] - [2 - (4, 4—ジェチルシク口へキシル) 一 4— (3—メ トキシ
Figure imgf000322_0001
実施例 （50 b) で製造された （S) -4- [2— (4, 4—ジェチルシクロ へキシル) - 4 - (3—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 一 1—力/レボン酸 t—プチノレエステノレ （ 59 m g, 0. 1 148mm o 1 ) をジ クロロメタン （0. 7mL) —水 （1滴） の混合溶媒に溶かした。 そこにトリフ ルォロ酢酸 (0. 177mL, 2. 296 mm o 1 ) を加え、 同条件下 1 5時間 20分撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にした。 これ を酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を減圧下濃縮し、 （S) — 1一 [2- ( 4， 4—ジェチノレシク口へキシノレ) - 4— (3—メ トキシピペリジン一 1—ィノレ ) フ ニル] ピぺラジンの粗生成物を褐色油状物として得た。 これを精製するこ となく次反応に用いた。
【0297】
(50 d)
— (S) 一 1ーシクロプロピノレメチノレー 4— 「2— （4, 4ージェチノレシクロへキ シル） 一 4— _( 3—メ'トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩
Figure imgf000323_0001
実施例 （50 c) で製造された （S) — 1一 [2- (4， 4ージェチノレシクロ へキシノレ） 一 4一 （3—メ トキシピぺリジン一 1—ィル） フエニル] ピぺラジン の粗生成物のテトラヒ ドロフラン （ImL) 溶液に、 シクロプロパンカルバルデ ヒ ド （0. 0056mL， 0. 07462 mm o 1 ) トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリゥム （1 6mg， 0. 07462 mm o 1 ) および酢酸 （0. 0062 mL, 0. 1 09 lmmo 1 ) を加え、 室温下 5時間撹拌した。
反応後、 この反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 3 回抽出した。 分取した有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精製して (S) 一 1ーシクロプ 口ピ /レメチノレー 4一 [2— （4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4— (3—メ トキシピペリジン一 1ーィノレ) フエエル] ピぺラジンを得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13)
δ : Ο.23-0.27 (m， 2H), 0.52-0.57 (m, 2H) , 0.79 (t, J= 7.6Hz, 3H) , 0.81 (t,
J= .7.6Hz， 3H)， 0.86 - 0.97 (m, 1H) , 1.14—1.72 (m, 14H), 1.84-1.91 (m， 1H), 2.04—2.10 (m， 1H)， 2.33 (d, J= 6.8Hz, 2H) , 2.63-2.77 (m, 6H), 2.84-2.99 (m， 5H)， 3.33-3.45 (m, 5H)， 3.58-3.62 (m, 1H) , 6.74 (dd， J= 8.4, 2.8Hz, 1H) , 6.85 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
こ'.れをジクロロメタン （ImL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0
. 0 28 7mL, 0. 1 148 mm 0 1) を加えた。 この溶液を濃縮して得た残 渣にジェチルエ^ "テルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みの ジェチルエーテル溶液を除去して得た固体を減圧乾燥し、 褐色固体の標題化合物 1 7. 5mgを得た。
MS ra/e 468 (ESI) (MH+) .
【0298】
(実施例 5 1 )
] ーシクロペンチ レー 4一 Γ 2― (3， _3_^. 5^5—テ トラメチノレシク口へキシ ノレ） —フエニル 1 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000324_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ゾレ] ピぺラジン （25 m g， 0. 0832 mm o 1 )、 シクロ ペンタノン （9. Img, 0. 1 08mmo l )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナ トリゥム （33. 5mg， 0. 1 58 mm o 1 ) および酢酸 (0. 009 m L , 0. 1 58 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間 40分撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機 層を濃縮して得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル/へキサン） で精製して 1ーシクロペンチルー 4一 [2- (3， 3， 5, 5— テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジンを無色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.92 (s， 6H)， 1.13 (s， 6H) , 1.16—1.36 (m, 6Η) , 1.39-1.51 (m, 4Η) , 1.66—1.76 (m, · 2Η) , 1.86-1.96 (m, 2Η) , 2.48-2.58 (m, 1Η) , 2.67 (brs, 4H), 2.89-2.98 (m, 4H)， 3.52-3.61 (ra， 1H) , 7.04-7.14 (m, 3H) , 7.21 (d, J= 8.8Hz, 1H).
これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 041 6mL, 0. 166mmo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた 残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのジ ェチルエーテル溶液を除去して得た固体を減圧乾燥して、 無色固体の標題化合物
24. 3 m gを得た。
MS m/e 369 (ESI) (MH+) .
【029 9】
(実施例 52)
1— _(2—メチノレスノレファニノレエチノレ） 一 4— 「2— (3， 3， 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル I ピペラジン—塩酸塩
Figure imgf000325_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （10 Omg， 0. 333mmo l)、 2—ク ロロェチルメチルスルフイ ド （38. 7 m g , 0. 349 mm o 1 )、 炭酸力リウ ム （78. 2mg, 0. 566 mm o 1 ) およびァセ トニ ト リノレ （2mL) の混 合物を、 外温 80°Cで 8時間 30分撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精製 後、 無色固体の 1— (2—メチルスルファニルェチル） 一 4一 [2— (3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 88 m gを得た。 ¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ : 0.93 (s, 6H), 1.12-1.46 (m, 12H) , 2.14-2.18 (m， 2H)， 2.55-2.75 (m, 9H) , 2.93 (t， J=4.8Hz, 4H) , 3.48-3.60 (ra, 1H)， 7.05—7.17 (m, 3H), 7.23 (dd, J=
7.6， 2.8Hz， 1H).
1一 (2—メチルスルファニルェチル） 一 4一 [2 - (3， 3， 5， 5—テト ラメチノレシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン' (22mg, 0. 0588 mm o 1 ) をジクロロメタン （1 · 5mL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液
(0. 0294mL, 0. 1 1 75 mm o 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得 られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 上澄みのジェチルエーテル溶 液を除去した。 得られた固体を減圧乾燥することにより、 無色固体の標題化合物 14mgを得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+) .
【 0300】
(実施例 5 3 )
1一 （2—シクロプロピルェチノレ） 一4一 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000326_0001
シクロプロピルァセトアルデヒ ドの 1， 2—ジクロロェタン溶液 （0. 29M 相当， 5mL) に、 実施例 （8 b) で製造された 1_ [2— (3， 3, 5， 5— テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン ( 25 m g , 0. 0832 mm o l )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （22. 9mg, 0. 108 mm o 1 ) および酢酸 （0. 009mL， 0. 1 58 mm o 1 ) を加え、 室温で 20分間撹拌した。 その反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 得られた有機層を濃縮し得た残渣を、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 1一 （2 ーシクロプロピルェチル) 一 4一 [2 - (3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロ へキシル） フエ-ル] 'ピペラジン 20. 9mgを無色油状物として得た。 ¾ -腿 R (400MHz, CDCI3)
δ： 0.05-0.08 (m, 2H)， 0.42-0.46 (m， 2H), 0.63-Q.73 (m, 1H), 0.93 (s, 6H), 1.10 - 1.48 (m, 14H), 2.50-2.53 (m， 2H), 2.61 (brs, 4H)， 2.92 (dd, J= 4.4, 4.4Hz, 4H)， 3.52-3.63 (m, 1H) , 7.05-7.17 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 7.2, 1.2Hz, 1H) . '
これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 0283mL， 0. 1 1 3 mm 0 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し得られた残 渣に、 ジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄み のジェチルエーテル溶液を除去して得た固体を、 減圧乾燥して、 無色固体の標題 化合物 1 5. 6mgを得た。
MS m/e 369 (ESI) (MH+) .
【0301】
(実施例 54)
1—イソプチ/レー 4一 [2 - (3， 3， 4, 4ーテ トラメチノレシクロペンター 1 —ェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000327_0001
【0302】
(54 a)
トリ..フルォロメタンスルホン酸 3, 3, 4, 4ーテトラメチルシク口ペンター ——ェニノレエステノレ
Figure imgf000328_0001
窒素雰囲気下、 3， 3， 4， 4ーテトラメチルシクロペンタノン （86 Omg , 6. 1 2mmo 1) の無水テトラヒ ドロフラン （1 OmL) 溶液を、 内温一 7 2。Cに冷去！]した。 撹拌したその溶液に、 ビス （トリメチルシリル) アミ ドリチウ ム （ 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 7. 34mL, 7. 34 mm o 1 ) を 30分 間かけて徐々に滴下した。 同条件下で 30分間撹拌した後、 その反応液に N—フ ェニルビス (トリフルォロメタンスルホンィミ ド) (2. 41 g , 6. 73 mm o 1 ) の無フ テトラヒドロフラン （1 8mL) 溶液を加え、 徐々に室温まで昇温さ せながら 1 6時間 30分撹拌した。 その反応混合物に酢酸ェチルと 5 N塩酸を加 え、 酢酸ュチルで 3回抽出した。 分取した有機層を合わせて、 5 N塩酸で 3回洗 浄した。 得られた有機層を、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチノレ Zヘプタン） で精製して標題化合物 992 m gを無色油状物として得 た。
一 NMR (400MHz, CDC13)
8： 0.97 (s， 3H), 0.98 (s， 3H), 1.017 (s, 3H) , 1.023 (s, 3H), 2.39 (d, J= 1.6Hz, 2H), 5.39 (t, J= 1.6Hz, 1H) .
【03 03】
(54 b )
] 一-二ト ロー 2——（3，— 3, 4, — 4—テ トラメチノレシク口ペンター 1ーェニノレ）
Figure imgf000329_0001
実施例 (54 a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 3， 3， 4, 4 ーテ トラメチノレシクロペンター 1一ェ-ルエステル （ 992 m g , 3. 64 mm o 1 )、 2—二トロフエニルボ口ン酸 ( 729 m g , 4. 37 mm o 1 )、 テトラ キス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （0) (2 1 9 m g， 0. 189 mm o 1)、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （3. 64mL)、 トルエン （1 2. 5mL) およびエタノール （6. 3mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 90°Cで 6時 間撹拌した。 その反応混合物を室温まで空冷し、 酢酸ェチルおよび飽和食塩水を 加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 分取した有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （醉酸ェチルズヘプタン） で精製して、 淡褐色油状物の 標題化合物 8 9 1 m gを得た。
¾—雇 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.98 (s, 6H), 1.02 (s， 6H)， 2.40 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 5.59 (t, J= 1.6Hz, 1H)， 7.25—7.34 (ra, 2H), 7.47 (ddd, J= 8.0, 7.2, 1.2Hz， 1H), 7.70 (dd, J= 8.0， 1.2Hz, 1H).
【0304】
( 54 c)
2― ( 3，— 3 ,_ 4. _ 4—テトラメチルシクロペンタ一 1ーェニル） フエニルアミ
Figure imgf000329_0002
実施例 （54 b) で製造された 1一-トロ一 2— （3， 3， 4, 4—テトラメ チ /レシクロペンター 1ーェニノレ) ベンゼン (441 m g， 1. 8mmo l)、 エタ ノール （1 OmL)、 水 （3. 3mL) の混合物に、 .塩化アンモニゥム （48. 1 m g , 0. 8 99 mm o 1 ) と鉄粉 （ 3 52 m g， 6. 3 mm o 1 ) を加え、 外 温 90。Cで 5時間撹拌した。 この反応混合物に、 塩ィヒアンモニゥム （9. 63m g， 0. 18mmo 1 ) と鉄粉 (1 00 m g , 1. 8mmo 1 ) を追力 Πし、 外温 7 5°Cでさらに 1 2時間撹拌した。 その反応混合物を室温まで冷却した後に濾過 した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 33 lmgを無色油状物と して得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ : 0.99 (s， 6H)， 1.02 (s, 6H)， 2.54 (d, J= 1.2Hz, 2H)， 3.93 (brs, 2H), 5.74 (t, J= 1.2Hz, 1H), 6.68-6.74 (m， 2H)， 6.99—7.06 (m, 2H) .
【0305】
( 54 d)
Figure imgf000330_0001
実施例 （54 c) で製造された 2— （3, 3， 4, 4—テトラメチルシクロべ ンター 1—ェニル) フエニノレアミン （ 331 m g , 1. 54 mm o 1 )、 1 , 2— ジタロロベンゼン （4. 7mL) およびビス （2—クロロェチル） ァミン塩酸塩 ( 3 3 Omg, 1. 8 5mmo 1) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 200°Cで 9時間撹拌した。 その反応途中、 数回にわたり反応容器内に窒素気流を吹き付け て、 反応系中の塩化水素ガスを除去した。 反応混合物を室温まで空冷し、 炭酸力 リゥム水溶夜、 酢酸ェチルおよぴメタノールを加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣を ΝΗシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /ヘプタン） で精製して標題化合物 223 m gを褐色油状物として得た -腿 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.97 (s， 6H), 1.00 (s, 6H)， 2.60 (d， J= 1.4Hz, 2H) , 2.90-2.96 (m, 4H)， 2.98-3.02 (m, 4H) , 6.00 (t， J= 1.4Hz, 1H), 6.94—6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H).
NHの 1 Hま特定できなかった。
【030 6】
(54 e)
1—イソプチルー 4— [2— （3， 3， 4, 4ーテトラメチルシクロペンター 1 ーェニル）—フエ二ノレ ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000331_0001
実施例 ( 54 d) で製造された 1一 [2- (3， 3， 4， 4—テトラメチルシ クロペンター 1—ェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （20mg， 0. 0703 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （lmL) 溶液に、 イソブチルアルデヒ ド （6. 6 m g'.， 0. 09 14mm o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1 9. 4m g, 0. 09 14 mm o 1 ) および酢酸 （0. 0076 mL, 0. 1 34m mo 1) をカロえ、 室温で 4時間撹拌した。 その混合物に、 イソブチルアルデヒド
(6. 6m g， 0. 09 14mmo 1 ) トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (1 9. 4mg, 0. 0914 mm o 1 ) および酢酸 （0. 0076mL， 0. 1 3 4mmo 1 ) を追加し、 さらに室温で 3時間撐拌した。 反応混合物に、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機 層を濃縮して得られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル Zヘプタン） で精製して、 1ーィソブチノレ一4 _ [2— （3， 3, 4， 4— テトラメチノレシクロペンター 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン 4. 3mgを無 色油状物として得た。
-匪 R (400MHz, CDC13)
δ：0.92 (d， J= 6.4Hz, 6H), 0.97 (s， 6H)， 1.00 (s, 6H), 1.76-1.86 (ra， 1H), 2.14 (d, J= 7.6Hz, 2H)， 2.52 (brs, 4H), 2.59 (d， J= 1.6Hz, 2H) , 2.98 (brs,
4H)， 5.98 (t， J= 1.6Hz, 1H) , 6.92-7.00 (ra， 2H) , 7.14—7.18 (m, 2H).
これをジクロロメタン （lmL) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0 . 0 06 3mL, 0. 0253 mm 0 1 ) を加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した 。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得た固体を減圧乾燥して、 無色固体 の標題化合物 4. 8m gを得た。
MS m/e (ESI) 341 (MH+) .
【0307】
(実施例 55 )
] 一プロピノレー 4一 [2— (3 , 3， 4, 4ーテトラメチノレシクロペンチノレ） フ ェニル "1 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000332_0001
【0308】
(55 a)
2— (3，_^ 4, 4ーテ トラメチノレシクロペンチル） フ ニルァミン
Figure imgf000333_0001
実施例 （54 b) で製造された 1一-トロー 2— （3， 3, 4， 4ーテトラメ チノレシク口ペンター 1—ェニノレ) ベンゼン (45 Om g， 1. 83 mm o 1 )、 1 0%パラジウムカーボン （200mg, 含水） およびメタノール （40mL) の 混合物を、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 3時間 30分撹拌した。 反応混合物を 濾過して、 濾液に 10%パラジウムカーボン （200mg, 含水） および 4N塩 化水素酢酸ェチノレ溶液 (0. 9 1 5 mL, 3. 66mm o 1 ) を加え、 水素ガス 雰囲気下、 室温常圧でさらに 1 3時間 30分撹拌した。 反応混合物を濾過して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 褐色油状物の標題化合物 295 m gを得た
¾-NMR (400MHz, CDC13)
5： 0.96 (s, 6H)， 0.97 (s， 6H) , 1.80 (dd, J= 13.2, 8.8Hz， 2H)， 2.01 (dd' J= 13..2, 9.2Hz, 2H), 3.15-3.36 (m， 3H)， 6.67 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H)， 6.76 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H)， 7.23 (d， J= 7.6Hz, 1H).
【0309】
(55 b)
1 - _[ 2 - ( 3 , 3 , 4, 4ーテトラメチルシク口ペンチル) フエ二ノレ] ピペラ ジン
Figure imgf000334_0001
実施例 （55 a) で製造された 2— (3， 3, 4， 4ーテトラメチルシクロべ ンチノレフエ二ノレ） ァミ ン （295mg， 1. 36 mm o 1)、 1， 2ージクロ ロべ ンゼン （3. 84mL) およびビス （2—クロロェチル） ァミン塩酸塩 (291 mg, 1. 63mmo 1 ) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 200 °Cで 5時間 3
0分撹搾した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を吹き付けて、 反応液中の塩化 水素ガスを除去した。 反応混合物を室温まで冷却し、 炭酸カリウム水溶液、 酢酸 ェチルおよびメタノールを加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得 られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン ) で精製して、 標題化合物 207m gを褐色油状物として得た。
-霞 (400MHz, CDC13)
δ： 0.98 (s， 6H), 1.01 (s， 6H) , 1.68 (dd， J= 13.2, 9.2Hz, 2H), 1.96 (dd， J= 13.2， &.2Hz， 2H)， 2.80-2.87 (ra, 4H) , 2.98-3.04 (m， 4H), 3.94 (tt， J= 9.2, 9.2Hz， 1H), 7.05-7.16 (m， 3H) , 7.37 (dd, J= 7.2, 1.6Hz， 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【03 1 0】
(55 c)
1一プロピル一 4一 _[2— （3, 3， 4. _ 4ーテトラメチルシクロペンチル） フ ェニル I—ピペラシン—塩酸:
Figure imgf000335_0001
実施例 （55 b) で製造された 1一 [2— （3， 3， 4, 4ーテトラメチルシ クロペンチノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （20mg， 0. 0698 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （lmL) 溶液に、 プロピオンアルデヒ ド （0. 0065mL , 0. 0908 mm o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1 9. 2m g， 0. 0908 mmo 1 ) および酢酸 （0. 0076mL, 0. 1 33mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に、 プロピオンアルデヒ ド （0 . 0065mL, O . 0908 mm o 1 ) , トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム （1 9. 2mg , 0. 0908 mm o 1 ) および 1, 2—ジクロロェタン （1 mL) を追加し、 室温でさらに 18時間 30分撹拌した。 その反応混合物に、 飽 和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有 機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 1一プロピル一 4一 [2 - (3， 3, 4， 4 ーテトラメチルシクロペンチル） フエニル] ピぺラジン 1. 2mgを無色油状物 として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
8：0.94 (t， J= 7.2Hz, 3H), 0.98 (s， 6H), 1.01 (s, 6H), 1.50—1.59 (m, 2H), 1.68 (dd, J= 13.2, 9.6Hz, 2H)， 1.96 (dd, J= 13.2, 9.6Hz, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H) 2.61 (brs, 4H), 2.91—2.93 (m, 4H)， 3.92 (tt, J= 9.6， 9.6Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 3H) , 7.36 (d， J= 7.2Hz, 1H) .
これをジクロロメタン （ 1 m L) に溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 0 . 0018mL, 0. 0730 mm o 1 ) を加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した
。 固体を濾取した後、 それを減圧乾燥し、 無色固体 標題化合物 1. 7 ragを得 た。
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
【031 1】
(実施例 56 )
4一 [4— (4一ペンチノレピぺラジン一 1ーィノレ） 一 3—スピロ [2. 5] オタ ター 5—ェン _ 6—ィノレフエ二ノレ] モノレホリン 塩酸塩
Figure imgf000336_0001
【031 2】
(56 a)
4— (4一モルホリンー 4一イノレー 2—スピロ [2. 5] オタター 5_—ェン— 6 —イノレフエニル） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステル
Figure imgf000336_0002
4一 （4—モノレホリ ン一 4一イノレー 2—ト リフノレオ口メタンスノレホニ/レオキシ フエニル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル （1. 49 g , 3. 0 l.mm o 1 )、 1 , 2—ジメ 卜キシエタン （ 1 5 mL)、 水 （ 1 mL)、 実施例 ( 3 4 b) で製造された 4, 4， 5， 5—テトラメチルー 2—スピロ [2. 5] オタ ター 5—ェン一 6—イノレー [1， 3 , 2] ジォキサボロラン ( 1. 1 3 g , 4. 82mm o 1 )、 テトラキス （トリフエエルホスフィン） パラジウム (0) ( 27 8mg, 0. 24 lmmo 1 ) およびリン酸三カリウム （1. 23 g, 5. 78 mmo 1 ) の混合物を、 窒素雰囲気下に外温 80〜 90 °Cで 1 3時間 20分撹拌 した。 反応混合物に、 酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去した後、 濾液を減圧 下濃縮した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン） で精製して、 無色固体の標題化合物 1. 23 gを得た。
【031 3】
(56 b)
4 - (4一ピぺラジン一 1—イノレー 3ースピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェン一 6 ーィノレフエ二ノレ） モノレホリ ン
Figure imgf000337_0001
実施例 (5 6 a) において製造された 4一 (4—モルホリン一 4—ィル— 2— スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェン一 6—ィ /レフェニノレ） ピぺラジン一 1—力ノレ ボン酸 t一プチルエステル （1. 23 g, 2. 7 lmmo 1 ) を出発原料に用い て、 実施例 （4 ί) と同様に反応させ、 同様の後処理を行い、 淡褐色固体の標題 化合物 1. 30 gを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
5：0.32-0.40 (m, 4Η) ' 1.50 (t, J= 6.4Hz， 2H)， 2.02-2.06 (m， 2H) , 2.53 (d, J= 1.6Hz, 2H), 3.05-3.18 (m， 12H), 3.85 (t, J= 4.8Hz, 4H), 5.69-5.73 (ra, 1H)， 6.74 (d, J= 2.4Hz, 1H) , 6.78 (dd, J= 9.6， 2.4Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 9.6Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【03 14】 ·
(56 c) 4一 [4 - (4一ペンチノレピぺラジン一 1—ィル） 一 3—スピロ [2. 51 ォク ター 5—ェンー 6—ィルフエニル Ί モルホリン 塩酸塩
Figure imgf000338_0001
実施例 （56 b) で製造された 4一 （4ーピペラジン一 1一ィル一 3—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェン一 6—ィノレフエ二ノレ） モルホリン (330mg， 0 • 933 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( 1 OmL) 溶液に、 バレルアルデヒ ド (104. 5mg， 1. 2 14 mm o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリ ゥム （257. 2mg , 1 . 214 mm o 1 ) および酢酸 （0. 10 1 5m L, 1. 774mm o 1 ) をカロえ、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機 層を、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した 。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキ サン） で精製して標題化合物 269 mgを無色固体として得た。
¾ -删 R (400MHz, CDC13)
δ：0.33-0.38 (ra， 4H), 0.91 (t, J= 6.8Hz, 3H)， 1.24—1.38 (ra, 4H) , 1.48—1.55 (m, 4H)， 2.02-2.05 (m, 2H) , 2.34-2.38 (ra, 2H) , 2.47-2.62 (m， 6H)， 2.99 (brs， 4H), 3.10-3.12 (m, 4H), 3.84-3.86 (m， 4H)， 5.69-5.73 (m， 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
上記化合物の 1 25 m gをジクロロメタン （ 4 mL) に溶解し、 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液 （0. 147mL， 0. 5 9 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を減 圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理に より粉砕した。 固体を濾取し、 それを減圧乾燥し、 無色固体の標題化合物 1 20 m gを た。 S ra/e (ESI) 424 (MH+) .
【03 1 5】
(実施例 57)
] 一 [4—ブロモー 2— (4，—4ージメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] _一 4 _ ブチノレビペラジン
Figure imgf000339_0001
【03 1 6】
(57 a)
-一- [4ーブロモー 2 - (4^_ 4一ジメチ /レシク口へキシノレ) フエ-ノレ]—ピペラ
Figure imgf000339_0002
実施例 （3 e) で製造された 4— [4一プロモー 2 _ (4， 4一ジメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t—ブチノレエステノレ （1. 5 g， 3. 32 mm o 1 )、 ト リフゾレオ口酢酸 （3mL、 38. 7 mm o 1 ) およ びジクロロメタン （6mL) の混合物を、 室温で 2時間 30間撹拌した。 反応液 に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 して、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物の粗生成物 1. 2 1 gを褐色油状物として得た。
【031 7】 (57 b)
,― [4一プロモ一 2 - ( 4， —4ージメチノレシクロ.へキシノレ） フエ二ノレ] 一 4— ブチルビペラジン
Figure imgf000340_0001
実施例 (57 a) で製造された 1— [4—プロモー 2 - (4， 4—ジメチルシ ク口へキシル) フエニル] ピペラジンの粗生成物 (1. 21 g)、 ブチルアルデヒ ド （0. 35mL， 3. 9 8 mm o 1 )、 酢酸 （ 0. 1 m L， 3. 32 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (8mL) の混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素 ナトリウム （1. l g， 4- 98mmo 1 ) を加えて、 室温で 2時間 10分撹拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した
。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 90 lm ' gを黄色油状物として得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (t， J= 7.2Hz, 3H), 0.97 (s, 3H)， 1.01 (s， 3H)， 1.24-1.60 (m, 12H)， 2.38-2.44 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H)， 2.82-2.97 (m, 5H), 6.97 (d， J= 8.8Hz, 1H)， 7.24 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H)， 7.33 (d, J= 2.4Hz, 1H) .
【03 18】
(実施例 58)
1 - [4 - (4—プチルピペラジン一 1ーィノレ） - 3 - (4, 4 _ジメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺリジン一 4一カルボ-トリル —塩酸塩
Figure imgf000341_0001
実施例 （57 b) で製造された 1一 [4ーブロモー 2— (4, 4—ジメチルシ ク口へキシノレ) フエ二ノレ] —4—プチノレピぺラジン (50 m g， 0. 1 23 mm o 1 )、 ピぺリジン一 4—カノレポ二トリル塩酸塩 (27mg, 0. 1 85 mm o 1 )、 ナトリウム t一ブトキシド （47 m g， 0. 492mm o 1 )、 酢酸パラジゥ ム （I I) (3mg, 0. 01 23 mm o 1 )、 トリー t—ブチノレホスホニゥムテ トラフルォロボレ一ト （ l lmg, 0. 036 9 mm o 1 ) およびキシレン ( 1 m L ) の混合物を外温 1 00 °Cで 1時間撹拌した。
反応液を N Hシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （醉酸ェチル Zへキサン） で精製して 1— [4一 （ 4ーブチルビペラジン一 1一ィル） 一 3_ (4, 4—ジ メチルシク口へキシル) フエニル] ピぺリジン一 4一カルボ二トリル 32m gを 無色固体として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H)， 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) , 1.24-1.64 (m， 12H), 1.95-2.13 (m, 4H) , 2.36—2.46 (m， 2H) , 2.59 (brs, 41.1) , 2.72-2.79 (m, 1H) , 2.86 (brs, 4H)， 2.91-3.05 (m, 3H)， 3.31—3.41 (ra， 2H), 6.72 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H)， 6.84 (d， J= 2.8Hz, 1H)， 7.07 (d, J= 8.8Hz, 1H) .
この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これを減圧濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した 。 上澄みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 25 m gを 無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 437 (MH+) .
【031 9】 (実施例 59 )
1 - [4 -ァゼチジン一 1一イノレー 2一 (4 , 4ージメチノレシク口へキシノレ) フ ェニル] _一 4一プチルピぺラジン —塩酸塩
Figure imgf000342_0001
実施例 (5 7 b) で製造された 1一 [4一プロモー 2— （4， 4ージメチルシ ク口へキシル) フエ二ノレ] 一 4—プチノレピぺラジン （50mg， 0. 1 23 mm o 1 )、 ァゼチジン塩酸塩 （1 7mg， 0. 1 8 5mmo 1 )、 ナトリウム tーブ トキシド （47mg, 0. 492 mm o 1 )、 酢酸パラジゥム （ 2 ) (3mg, 0 . 01 23mmo 1 )、 トリー t一ブチルホスホニゥムテトラフルォロボレ一ト （ 1 lmg, 0. 03 6 9mmo 1 ) およびキシレン （ 1 mL) の混合物を外温 1 00°Cで 3時間撹泮した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した 有機層をセライトに通して濾過した。 この濾液に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留 去した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン) で精製して 1一 [4—ァゼチジン一 1—ィル一 2— （4， 4ージメ チルシクロへキシノレ） フエニル] 一 4一プチルピペラジンを無色固体として得た
¾一蘭 R (400MHz, CDC13)
δ 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H)， 0.96 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 1.25—1.66 (ra, 12H), 2.32 (quintet, J= 7.2Hz, 2H) , 2.37-2.42 (ra, 2H) , 2.56 (brs, 4H), 2.84 (brs, 4H), 2.90-3.00 (m， 1H)， 3.85 (t， J= 7.2Hz, 4H) , 6.27 (dd， J= 8.4, 2.8Hz, 1H)， 6.32 (d, J= 2.8Hz, 1H) , 7.06 (d， J= 8.4Hz, 1H).
この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これを減圧濃縮した。 '残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉碎 した。 上澄みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 20m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 384 (MH+).
【0320】
(実施例 60 )
1一 [4一 (4ーブチルビペラジン一 1一ィル) 一 3— （4， 4ージメチ /レシク 口へキシル）フヱ-ル] ァゼパン 塩酸塩
Figure imgf000343_0001
実施例 (57 b) で製造された 1一 [4—ブロモ— 2— （4， 4ージメチルシ クロへキシル） フエニル] 一 4一ブチルピぺラジン (50 m g, 0. 1 23 mm o 1 )、 へキサメチレンィミン （ 1 8mg， 0. 1 8 5mm o 1 )、 ナトリウム t —プトキシド （30mg， 0. 3 08 mm o 1 )、 酢酸パラジウム （I I ) (3m g, 0. 0 1 23 mm o 1 )、 ト リ ー tーブチノレホスホニゥムテトラフノレ才ロボレ ート （l lmg， 0. 03 69 mm o 1 ) およぴキシレン （lmL) の混合物を 外温 100°Cで 3時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分 取した有機層をセライ トに通して濾過した。 この濾液に窒素ガスを吹き付けて溶 媒を留去した。 得られた残渣を THシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル Zへキサン） で精製して 1一 [4一 （4一プチルビペラジン一 1一ィル） — 3— （4， 4—ジメチルシク口へキシル) フエエル] ァゼパンを黄色油状物と しで得た。
— MR (400MHz, CDC13)
δ ： 0.94 (t, J= 7.6Hz， 3H)， 0.97 (s， 3H)， 1.01 (s, 3H)， 1.28—1.85 (m, 20H) ' 2.36-2.44 (m, 2H)， 2.58 (brs, 4H)， 2.77-3.02 (m， 5H)， 3.35-3.46 (m， 4H), 6.50 (dd, J= 8.8, 3.2Hz, 1H) , 6.55 (d， J= 3.2Hz, 1H)， 7.06 (d, J= 8.8Hz, 1H) . この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これを減圧濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕 した。 上澄みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 3 6 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
【0321】
(実施例 6 1 )
シス一 4— [4 - (4ーシクロブチルメチノレビペラジン一 1ーィノレ) 一 3— (4 4ージメチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] — 2，— 6—ジメチルモルホリ ン —塩
Figure imgf000344_0001
【0322】
(61 a)
シス一 4一 [2 - (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一 (2, 6—ジメチ ルモノレホリン一 4ーィノレ） _フエニル]—ピぺラジン一 1一力ルポン酸 t―ブチノレエ
Figure imgf000344_0002
実施例 （3 e> で製造された 4一 [4一プロモ一 2— （4, 4一ジメチルシク 口へキシノレ） フエ二/レ] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 tーブチノレエステノレ ( 70 0 m g, 1. 55 mm o 1 )、 シス一 2， 6—ジメチノレモノレホリン （ 268 m g ' 2 . 33mm o 1 )、 ナトリウム t—ブトキシド （372m g, 3. 88 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （ I I ) (35m g, 0. 1 55mmo l)、 トリ一 t一プチノレ ホスホユウムテトラフノレォロポレート （1 35mg, 0. 465 mm o 1 ) およ びキシレン （7mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 100°Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を室温まで空冷した後、 不溶物を濾去して、 得られた濾液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を、 水および飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサ ン） で精製して、 標題化合物 648 mgを黄色結晶として得た。
¾ -雇 R (400MHz, CDC13)
S： 0.97 (s， 3H), 1.02 (s， 3H)， 1.25 (s, 3H) , 1.27 (s， 3H)， 1.28-1.70 (ra, 17H), 2.39 (dd， J= 12.0, 10.4Hz, 2H), 2.65—2.85 (m, 4H)， 2.93—3.04 (m, 1H), 3.38 (d， J= 10.4, 2H)， 3.49 (brs, 4H) , 3.75—3.88 (m， 2H)， 6.70 (dd, J= 8.8， 2.8Hz， 1H), 6.82 (d， J= 2.8Hz, 1H), 7.01 (d， J= 8.8Hz, 1H).
【0323】
(6 1 b)
シス一 4一 「3— _( 4, _4—ジメチノレシクロへキシル） 一 4—ピぺラジン一 1一 イノレフェニズレ〗 一 2 , 6—ジメチノレモノレホリ ン
Figure imgf000345_0001
実施例 （6 1 a) で製造されたシスー4一 [2— (4, 4ージメチルシクロへ キシノレ） -4- (2, 6—ジメチノレモノレホリン一 4ーィノレ） フエ二ノレ] ピペラジ ンー 1一力ノレボン酸 t一ブチルエステノレ （648mg， 1. 3 3 mm 0 1 ) に、 酢酸ェチル （5mL) —ジクロロメタン （lmL) の混合溶媒を加え、 窒素雰囲 気下に室温で撹拌した。 そこに 4 N塩化水素酢酸^チル溶液 （5 mL、 20m mo 1) を滴下して、 同条件下で 1 7時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸ナト リゥム水溶液を加えて塩基性にした。 これにジクロロメタンと水を加えてジクロ 口メタンで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 この濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して 、 標題化合物 45 1 m gを淡黄色結晶として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.97 (s， 3H), 1.03 (s, 3H), 1.25 (s， 3H)， 1.27 (s, 3H) , 1.40—1.70 (m,
8H), 2.39 (dd， J= 11.6, 10.4Hz, 2H) , 2.72-2.83 (m, 4H)， 2.91-3.04 (ra， 5H) , 3.38 (d, J= 10.4, 2H), 3.75-3.88 (ra, 2H), 6.71 (dd， J= 8.4, 2.8Hz， 1H) , 6.82 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 7.06 (d， J= 8.4Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0324】
(61 c)
シスー4一 [4一 （4ーシクロブチルメチルピペラジン一 1—ィル) - 3 - (4 4一ジメチルシク口へキシノレ）—フエ二ノレ] 一 2 ,— 6—ジメチノレモルホリン—塩
Figure imgf000346_0001
実施例 (6 1 b) で製造されたシス一 4一 [3 - (4， 4一ジメチルシク口へ キシノレ) 一 4—ピぺラジン一 1—イノレフェニノレ] —2, 6—ジメチノレモノレホリン (3 Omg, 0. 0778 mm o 1 )ヽ ブロモメチノレシクロブタン （ 23 m g， 0 . 1 56mmo 1 )、 炭酸力リウム （22mg, 0. 1 56 mm o 1 ) およびジメ チルホルムアミド （ImL) の混合物を、 外温 8 (TCで 1時間撹拌した。 次いで 、 ブロモメチルシクロブタン （23mg， 0. 1 56mmo 1 ) を追加して、 同 条件下でさらに 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄して 、 これに窒素気流を吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製してシス一 4一 [4 一 (4ーシクロブチルメチルピペラジン一 1 ル） 一 3— （4， 4ージメチノレ シクロへキシル） フエニル] 一 2, 6—ジメチルモルホリンを無色油状物として 得た。
-固 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.98 (s， 3H)， 1.02 (s, 3H) , 1.15-2.15 (ra, 20H), 2.39 (dd, J= 11.6, 10.4Hz， 2H), 2.43-3.03 (m, 12H)， 3.37 (d, J= 10.4, 2H)， 3.75-3.88 (ra, 2H)， 6.70 (dd, J= 8.8, 2.8Hz， 1H)， 6.81 (d， J= 2.8Hz, 1H), 7.07 (d， J= 8.8Hz, 1H).
この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これを減圧濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕 した。 上澄みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 38m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
【0325】
(実施例 62 )
4ー 2——(4— t—ブチ /レシクロへキシル） フエ二ノレ Ί ピぺラジン一 1一カル ボン酸ェチルエステル
Figure imgf000348_0001
実施例 (10 a) で製造された 1 -[ 2 - (4 - tーブチルシクロへキシル) フ ェニノレ]ピぺラジン （92mg, 0. 3 O 6 mm o 1 )、 トリエチノレアミン （0. 085mL, 0. 6 1 2mmo l) およびジクロロメタン （2mL) の混合物を 氷浴で冷却して撹拌した。 この混合物にクロ口ぎ酸ェチル （0. 03 2mL, 0
. 337mm o 1 ) を加えて、 同条件下で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 齚酸ュチルで抽出した。 分取した有機層を水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して 、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を: Hシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して t一プチルシクロへキシル基部位のジァ ステレオマー混合物として無色油状物の標題化合物 1 0 Omgを得た。
¾-删 R (400MHz, CDC13)
δ 0.88 (s, 9Η 0.6) , 0.90 (s, 9H x 0.4), 1.10—2.00 (m， 12H)., 2.72-2.93 (m, 4H), 2.97—3.08 (m, 1H x 0.4), 3.39—3.75 (m， 4H + 1H x 0.6), 4.17 (q, J= 7.2Hz, 2H) , 7.05—7.25 (m， 3H + 1H x 0.4) , 7.45 (dd， J= 8.0, 1.6Hz, 1H x 0.6) .
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
【0326】
(実施例 63 )
4 - [4— [2— (4— t—ブチノレシク ロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジンー 1 —ィノレ] ブタン一 2—オン
Figure imgf000349_0001
実施例 (1 0 a) で製造された 1一 [2— (4一 t—プチルシクロへキシル） フ ェニル]ピぺラジン （30mg, 0. 0998 mm o 1 ) およびクロロホルム （0 . 5mL) の混合物を氷浴で冷却して撹拌した。 この混合物にメチルビニルケト ン （0. 01 7mL， 0. 20 Ommo 1 ) を加えて、 同条件下で 2時間撹拌し た。 反応混合物を N Hシリカゲル力ラムクロ トグラフィー (酢酸ェチル /へキサ ン） で精製して、 t一プチルシクロへキシル基部位のジァステレオマー混合物と して無色油状物の標題化合物 30 m gを得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.88 (s， 9H x 0.6), 0.90 (s， 9H x 0.4) , 1.10—1.99 (m, 9H)， 2.20 (s, 3H)， 2.40-3.10 (m, 12H + 1H x 0.4), 3.34-3.43 (ra， 1H x 0.6) , 7.03-7.23 (m, 3H + 1H x 0.4), 7.42 (d， J= 7.6Hz, 1H x 0.6).
【0327】
(実施例 64)
4一 「4― [2 - (4— tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ"！ ピぺラジン一 1— 一ィル] ブタン一 2—ォーノレ 塩酸塩
Figure imgf000349_0002
水素化ホウ素ナトリウム ( 3 m g, 0. 0675 mm o 1 ) およびメタノール (0. 5mL) の混合物に、 （実 例 63) で製造された 4一 [4一 [2— （4一 tーブチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィノレ] ブタン一 2—ォ ン (25mg, 0. 0675 mm o 1 ) のメタノール (0 · 5 mL) 混合物を加 えて、 室温で 4時間撹拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ Zへキサン） で精製して t—ブチルシクロへ キシル基部位および水酸基部位のジァステレオマー混合物として、 無色油状物の 標題化合物 23 m gを得た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液を加えた。 析出した固体を濾取して、 t一プチルシクロへキシル 基部位および水酸基部位のジァステレオマー混合物として、 無色結晶の標題化合 物 22 m gを得た。
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
【0328】
(実施例 65 )
3— [4 - [2— (4— t一プチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一ィル]—プロピオン酸メチルエステノレ
Figure imgf000350_0001
実施例 (10 a) で製造された 1— [2— (4 - t一プチルシクロへキシル) フ ェニル]ピぺラジン （53 Omg, 1. 76 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混合物に、 アタリノレ酸メチル （0. 24mL， 2. 65 mm o 1 ) を加えて、 外温 4 5°Cで 1 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮して得られた 残渣を、 NHシリカゲルカラムクロ トグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン） で精 製して、 tーブチルシクロへキシル基部位のジァステレオマ」混合物として無色 結晶の標題化合物 64 3 m gを得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.88 (s， 9H x 0.6) , 0.90 (s， 9Η χ 0.4) , 1.08-1.99 (m, 9Η) , 2.25-3.05 (ra， 12H + 1Η χ 0.4)， 3.35-3.42 (m, 1H x 0.6), 3.70 (s， 3H), 7.03-7.23 (m， 3H + 1H x 0.4), 7.42 (d， J= 7.6Hz, 1H x 0.6).
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
【0 3 2 9】
(実施例 6 6)
3 _— [4— [2 -_(4- t—ブチノレシクロへキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一ィル] プロピオン酸
Figure imgf000351_0001
(実施例 6 5) で製造された 3— [4- [2- (4 - t一ブチル一シク口へキ シル） フェエル] ピぺラジン一 1—ィル] プロピオン酸メチノレエステル (6 00 mg, 1. 5 5mmo l)、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 5 m L , 1 0 mm ο 1 )、 メタノール (2mL)、 テトラヒ ドロフラン ( 2mL) および水 ( 1 mL) の 混合物を、 室温で 1 2時間 4 0分撹拌した。 反応混合物に 5 N塩酸を加えて、 系 内を pH6— 7に調整した。 これを減圧濃縮した。 これにメタノールを加えて不 溶物を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NAMシリカゲルカラム クロトグラフィー （メタノール Zクロ口ホルム） で精製して褐色油状物を得た。 これにへキサンを加えて析出した固体を濾取して、 tーブチルシク口へキシル基 部位のジァステレオマー混合物として無色結晶の標題化合物 414 m gを得た。 ¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.89 (s, 9H x 0.6) , 0.90 (s, 9Η χ 0.4) , 1.06—1.99 (m， 9Η) , 2.50-3.30 (m, 12H + 1Η χ 0.4) , 3.32—3.39 (m， 1Η x 0.6), 7.07-7.24 (m， 3H + 1H x 0.4)， 7.44 (dd， J= 8.0, 2.0Hz, 1H x 0.6) . カルボン酸の 1 Hは特定できなかった。
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
【0330】
(実施例 67)
3― [4一— [ 2— _(4— tーブチノレシクロへキシル） フエ二ノレ， ピペラジン一 1 一ィル] 一 N—ェチルプロピオンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000352_0001
(実施例 66) で製造された 3— [4一 [2— （4一 t一プチルシクロへキシ ル） フエニル] ピペラジン一 1一ィル] プロピオン酸 （50mg, 0. 1 34m mo 1)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸 塩 （77mg, 0. 403 mm o 1 ) 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和 物 （62mg， 0. 403 mm o 1 )、 ェチ /レアミン塩酸塩 (55 m g , 0. 67 1 mmo 1 )、 トリェチルァミン （0. 09mL， 0 · 67 1 mm o 1 ) およびジ メチルホルムアミド （lmL) の混合物を、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチルダへキサン） で精製して、 t一プチルシクロへキシル基 部位のジァステレオマー混合物として 3— [4 - [2 - (4一 tーブチルシクロ へキシ /レ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一ィノレ] 一 N—ェチノレプロピオンアミ ド 5
3 m gを無色油状物として得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.89 (s, 9H x 0.6), 0.90 (s, 9H x 0.4), 1.08-1.99 (ra, 12H)， 2.35-3.04
(m, 12H + 1H x 0.4), 3.24-3.42 (m, 2H + 1H x 0.6), 7.07-7.25 (ra, 3H + 1H x
0.4)， 7.44 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H x 0.6) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
この化合物を酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 析出した固体を濾取して、 t一ブチルシク口へキシル基部位のジァステレオマー 混合物として、 無色結晶の標題化合物 49 m gを得た。
MS m/e (ESI) 400 (MlT) .
【033 1】
(実施例 68)
1— [2 - (4， 4ージメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ー4一フラン一 2— ィルメチルピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000353_0001
実施例 （3 c) で製造された 1— [ 2— (4， 4—ジメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン (30mg, 0. 1 1 mm o 1 )、 フラン— 2—カルバルデ ヒ ド （ 2 1 m g， 0. 22mmo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混 合物に、 トリァセトキシ水素化ほう秦ナトリウム （1 1 9mg, 0. 5 59 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間 50分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層をセライ トに通 して濾過した。 この濾液に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣
Figure imgf000354_0001
(酢酸ェチル /ヘプタン） で精製し て、 1― [2— (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4一フラン一 2—ィルメチルピペラジンを得た。 この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去し た。 得られた残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上 澄みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 38 m gを無色 結晶として得た。
MS m/e (ESI) 353 (MH+) .
【0332】
(実施例 69 )
1一 [2— (4, 4ージメチ /レシク口へキシノレ) フエ二ノレ] —4一フラン一 3— ィルメチルピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000354_0002
実施例 (3 c) で製造された 1― [2— (4， 4ージメチルシク口へキシル） フエニル] ピぺラジン （30mg， 0. 1 1 mm o 1 )、 フラン一 3—カルバルデ ヒ ド （21mg, 0. 22mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （2mL) の混 合物に、 トリァセトキシ水素 匕ほう素ナトリウム （1 1 9mg， 0. 559 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間 50分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層をセライ トに通 して濾過した。 この濾液に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣 て 1一 [2 - (4, 4ージメチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4一フラン一 3 —ィルメチルビペラジンを得た。 この化合物をジ久ロロメタンに溶解して、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した 。 得られた残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄 みのへキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 31 m gを無色結 晶として得た。
MS m/e (ESI) 353 (MH+) .
【0333】
(実施例 70)
1一 [4ーメチノレー 2— (3, 3, 5， 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ エル] 一 4一プロピルピぺラジン—塩酸塩
Figure imgf000355_0001
【0334】
(70 a)
4- [4ーメチルー 2— (3， 3, 5, 5—テ トラメチノレシク口へキシル) フエ 二ノレ] ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t—ブチノレエステル
Figure imgf000355_0002
実施例 （99 a) で製造された 4一 [4一プロモー 2— (3， 3， 5 , 5—テ トラメチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一ブチル エステル （200mg， 0. 41 7mmo 1 )、 炭哮セシウム （408mg, 1.
25mmo 1 )、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (50 mg, 0. 0417nimo 1 )、 およびジメチルホノレムアミ ド （4mL) の混合物 を、 窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その混合物にトリメチルボロキシン （0.
06 mL, 0. 417mmo 1) を加え、 外温 100°Cで 9時間撹拌した。 その反 応混合物に酢酸ェチルと水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチルダへキサン） で精製して、 標題化合物 1 24 m gを無色結晶とし て得た。
一画 R (400MHz, CDC13)
8 ·· 0.93 (s， 6H), 1.11 (s, 6H)， 1.13-1.44 (m, 6H) , 1.48 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (brs, 4H)， 3.57 (tt， J= 12.4， 2.8Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.03 (brs, 1H).
ピぺラジン環部分の 4 Hは特定できなかつた。
【033 5】
(70 b)
] ー — [4ーメチルー 2_ (3,_ 3,_ 5 , —5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ 二ノレ 1 ピぺラジン
Figure imgf000356_0001
H
実施例 (70 a) で製造された 4一 [4ーメチルー 2— （3， 3， 5， 5—テ トラメチ /レシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレ エステノレ ( 1 24m g, 0. 299 mm o 1 )、 トリ.フノレオ口酢酸 ( 1 mL, 1 2 . 9mmo 1 ) およびジクロロメタン (2mL) の混合物を、 室温で 2時間 30 分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチル で抽出した。 分取した有機層を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して標題化合物 8 5m gを黄色結晶として得た。
¾—應 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.93 (s, 6H)， 1.12 (s, 6H), 1.13— 1.48(m， 6H)， 2.30 (s， 3H), 2.82 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.02 (t, J= 4.8Hz, 4H) , 3.59 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 6.97 (ddd,
J= 8.4, 2.0, 0.8Hz, 1H) , 6.99-7.05 (m, 2H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0336】
(70 c)
1 __[4_メチル一 2— ( 3 , _ 3 ,_ 5 5—テ トラメチルシク口へキシノレ） _フエ
Figure imgf000357_0001
実施例 (70 b) で製造された 1一 [4ーメチルー 2— (3， 3， 5， 5—テ トラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （5 5mg, 0. 1 75 mm o 1 )、 プロピオンアルデヒ ド （2 Omg， 0. 35 Ommo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (7 5mg, 0. 35 Ommo 1 ) を加えて、 室温で 1時間 1 5分撹拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去.して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタ ン） で精製して 1一 [4ーメチルー 2— （3, 3， 5， 5—テトラメチノレシクロ へキシル） フエ二ノレ] — 4—プロピルピぺラジン 5 6 m gを無色固体として得た -删 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.91-0.95 (m， 9H) , 1.12 (s, 6H), 1.13—1.60 (m, 8H) , 2.29 (s, 3H), 2.34—2.38 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.88—2.2.90 (ra, 4H)， 3.56 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H) .
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た後、 これを減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル一へキサンを加え て固化させ、 超音波処理により粉碎した。 上澄みのジェチルエーテル一へキサン 溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 54 m gを無色固体として得た
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
【0337】
(実施例 71 )
1 - [3—メチル一 2一 (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェ ニル） フエニル] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000358_0001
(71 a)
1ーメチルー 3 _ニトロ一 2— （3, 3， 5 , 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) ベンゼン
Figure imgf000359_0001
実施例 （4 b) で製造された 4， 4， 5， 5—テトラメチルー 2— (3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1—ェニル) [1， 3， 2]ジォキサボロラ ン （3. 96 g , 15 mm o 1 )s 2—プロモー 3—ニトロ トノレエン （ 2. 48 g ， 1 1. 5 mm o 1 )、 テトラキス (トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (0)
( 1. 33 g, 1. 1 5mmo l )、 リン酸三カリウム （3. 66 g, 1 7. 3m mo 1 )、 1， 2—ジメ トキシェタン (3 OmL) および水 ( 1 OmL) の混合物 を、 窒素雰囲気下、 外温 80°Cで 10時間 20分撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チルと水を加えた後、 これをセライ トに通して濾過した。 濾液を酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製して、 標題化合物 3. 14 gを黄色油状物として得た。
—匪 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.01 (s， 3H), 1.06 (s, 3H), 1.07 (s， 3H), 1.10 (s， 3H)， 1.37—1.46 (ra， 2H)， 1.90 (d, J= 17.2Hz, 1H) , 2.14 (dd, J= 17.2， 2.0Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)， 5.23 (t, J=2.0Hz， 1H)， 7.24 (dd, J= 8.0, 7.6Hz, 1H)， 7.36 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.5.3 (d, J= 8.0Hz, 1H) .
【0339】
(71 b)
3—メチルー 2— （3 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1ーェニル）
Figure imgf000360_0001
実施例 （7 1 a) で製造された 1ーメチルー 3—ニトロ一 2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1—ェニル） ベンゼン （1 g， 3. 6 6mm o 1 )、鉄粉 （6 3 lmg， 1 1. 0 mm o 1 )、塩化アンモニゥム （78 3mg， 1 4. 6mmo 1)、 エタノール (1 5mL)、 水 （6mL)、 ジメチルホノレムァミ ド (lmL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 9 0°Cで 3時 |¾ 3 0分撹拌した。 反 応混合物に酢酸ェチルと水を加えた後、 セライトに通して濾過した。 濾液を酢酸 ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順 洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製して 、 標題化合物 6 6 3m gを淡黄色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 1.074 (s， 3H)， 1.076 (s， 3H), 1.098 (s， 3H), 1.101 (s， 3H)， 1.45 (s， 2H) , 1.85 (dd, J= 17.2, 1.2Hz' 1H) , 1.95 (dd, J= 17.2, 1.2Hz, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 3.65 (brs, 2H), 5.38 (brs， 1H)， 6.55 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.61 (d， J= 7.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 7.6， 7.2Hz, 1H) .
【0340】
(7 1 c)
1一 [3—メチル一 2— （ 3 , 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1ーェ 二ノレ） フエ二ノレ Ί ピぺラジン
Figure imgf000361_0001
実施例 （71 b) で製造された 3—メチルー 2— (3, 3， 5， 5—テトラメ チノレシクロへキサ一 1ーェェノレ） フエニノレアミン （663m g， 2. 72 mm o 1 ) および 1， 2—ジクロロベンゼン （3mL) の混合物に、 ビス （2—クロ口 ェチル） ァミン塩酸塩 （632 mg， 3. 54 mm o 1 ) を加えて、 窒素雰囲気 下、 外温 200°Cで 5時間 50分撹拌した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を 数回流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 クロ口ホルムと飽和炭酸水素ナ 1、リゥム水を加えた後、 セライ トに通した濾液をクロ口ホルムで抽出した。 分取 した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 標題化合物 625 m gを黄色 固体として得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ · · 1.05 (s， 6H)， 1.11 (s， 6H), 1.43 (s, 2H)， 1.65 (d, J= 16.8Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.38 (d， J- 16.8Hz, 1H), 2.59—2.70 (m, 2H) , 2.84-2.93 (ra， 2H) ,
2.95—3.03 (ra, 2H)， 3.08—3.16 (m， 2H), 5.17 (s, 1H), 6.94 (d， J= 7.2Hz, 1H)， 6.96 (d, J= 8.0Hz, 1H) , 7.11 (dd, J= 8.0， .7.2Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0341】
(7-1 d)
1ー [3—メチノレー 2— （3， 3， —5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェ ニル） フエ二ル]. — 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000362_0001
実施例 （7 1 c) で製造された 1一 [3—メチルー 2— （3, 3， 5， 5ーテ トラメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン (1 1 5 m g , 0 . 3 6 8 mm o 1)、 プロピオンァノレデヒ ド （0. 0 7 9mL, 1. 1 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素 ナトリウム （2 4 6mg， 1. l mmo 1 ) を加えて、 室温で 1時間 3 0分撹拌 した。 反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ュチルで抽出 した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して 1— [ 3—メ チルー 2— ( 3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエ二 ル] 一 4—プロピルピぺラジン 1 24 m gを無色結晶として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.92 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.05 (s, 6H), 1.10 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.43 (s， 2H)， 1.48-1.57 (m, 2H)， 1.64 (d， J= 17.2Hz， 1H), 2.23 (s， 3ト I)， 2.31-2.35 (m, 2H), 2.38 (d, J= 17.2Hz, 1H), 2.42—2.66 (m, 4H)， 2.67-2. 78 (m, 2H)， 3.18—3.28 (ra, 2H), 5.18 (s, 1H)， 6.94 (d, J= 7.2Hz， 1H), 6.99 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 7.6, 7.2Hz, 1H).
こ、の化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチノレ溶液を加え た後、 これを減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル一八キサンを加え て固化させ、 超音波処理により固体を粉砕した。 これを濾取して乾燥し、 標題化 合物 1 3 4m gを無色固体として得た。 MS ra/e (ESI) 355 (MH+).
【0342】
(実施例 72)
1一— [5—メ トキシ一 4—ピぺリジン一 1—ィルー 2— ( 3Λ 3， 5^_5—テト
Figure imgf000363_0001
【0343】
(72 a)
4一 [5—メ トキシー 4ーピペリジン一 1一イノレー 2— （ 3 , 3， 5， 5—テト ラメチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 tーブチルェ ステノレ
Figure imgf000363_0002
実施例 （43 c) と同様の合成法によって製造された 4 _ [4一プロモー 5— メ トキシ一 2一 (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピ ペラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ （ 509 m g, 1 mm o 1 )、 ピぺ リジン （1 28mg, 1. 5 mmo 1 )、 ナトリウム tーブトキシド （24 Omg ， 2. 5 mmo 1)、 酢酸パラジウム （I I) (22mg， 0. 1 mm o 1 )、 トリ 一 t—ブチルホスホニゥムテトラフルォロボレ一ト (87mg, 0 · 3 mm o 1 ) およびキシレン （3mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 10 O°Cで 20時 間撹拌後、 さらに外温 1 20°Cで 12時間撹拌した。 反応混合物に酉乍酸ェチルお よび水を加えて、 これをセライトに通して不溶物を濾去した。 得られた濾液を酢 酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン） で精製して標題化 合物 88 m gを赤色結晶として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.92 (s, 6H)， 1.10 (s， 6H) , 1.14-1.65 (m, 17H), 1.74 (brs， 4H)， 2.80 (brs， 4H)， 2.95 (brs, 4H), 3.54 (t, J= 12.4Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) , 6.59 (s, 1H)，
6.77 (s， 1H).
4 H分は特定できなかった。
【0344】
(72 b)
1一 _「 5—メ トキシ一 4ーピペリジン一 1一イノレー 2— (3, 3， 5 , 5—テト
Figure imgf000364_0001
実施例 (72 a) で製造された 4一 [5—メ トキシー 4ーピペリジン一 1一^ ( ノレ^ · 2— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二/レ] ピペラジ ンー 1—力ノレボン酸 t—プチノレエステル （88 m g， 0. 1 7 mm o 1 )、 トリフ ノレォロ酢酸 （0, 25mL、 3. 2 mm o 1 ) およびジクロロメタン （ 0. 5 m L) の混合物を、 室温で 1時間 10分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 56 mgを赤色固体として得た。
-匪 R (400MHz, CDC13)
β： 0.93 (s， 6H), 1.12 (s, 6H)， 1.14—1.65 (m, 8H) , 1.71—1.77 (m， 4H) , 2.81-2.83 (m, 4H)， 2.95 (t, J= 5.2Hz, 4H) , 2.99—3.02 (m, 4H)， 3.56 (tt, J= 12.4， 2.8Hz, 1H), 3.83 (s， 3H)， 6.66 (s， 1H)， 6.77 (s， 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0345】
(72 c)
1一 [5—メ トキシ一 4ーピペリジン一 1—ィル _ 2— （ 3， 3, 5， 5—テト ラメチノレシクロへキシル） フエニル] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000365_0001
実施例 （72 b) で製造された 1一 [5—メ トキシ一 4ーピペリジン一 1ーィ ル一2— （3， 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピペラジ ン （5mg， 0. 01 21 mmo 1 プロピオンァルデヒ ド （1. 4m g, 0. 0242mmo 1 ) およびテトラヒドロフラン （0. 3mL) の混合物に、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （5mg， 0. 0242 mm o 1 ) を力 [I犬て 、 室温で 1時間 10分撹袢した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 を 加えて齚酸ェチルで抽出した。 分取した有機層に窒素気流を吹き付けて溶媒を留 去した。 得られた残渣を NI- Iシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 1一 [5—メ トキシー 4ーピペリジン一 1ーィルー 2 一 （3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] 一 4一プロピノレ ピぺラジンを得た。 この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩ィ匕水素酢酸 ェチル溶液を加えた。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残 渣にヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのヘプタン 溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 6. lmgを無色固体として得 た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13)
5： 0.94 (s， 6H)， 1.055 (t， J= 7.6Hz, 3H) , 1.06 (s, 6H)， 1.18-2.08 (m， 12H)， 2.66-2.80 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 4H)， 3.21—3.31 (m, 2H)， 3.44-3.91 (ra, 9H) ,
3.94 (s, 3H), 6.80 (s, 1H) , 8.56 (s， 1H).
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
【0346】
(実施例 73)
1一 (2—フノレオロェチノレ) 一 4一 [2 - (3, 3, 5， 5—テ 卜ラメチノレシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000366_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 L2- (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （30mg， 0. 1 mm o 1 )s 1ープ、口モー 2—フノレォロェタン (1 6. 2mg， 0. 1 25 mm o 1 )、 ョゥ化ナトリウム （ 1. 5 m g , 0 ·■ 01 mm o 1 )、 炭酸カリウム （ 20. 8mg, 0. 1 5 mm o 1 ) およぴジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を、 外温 80 °Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルエーテル で抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精 製して 1一 （2—フルォロェチル） 一 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジンを得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.93 (s， 6H), 1.13 (s, 6H)， 1.15 (d, J= 13.6Hz, 1H), 1.23 (dd， J= 12.4, 12.4Hz, 2H)， 1.33 (dt， J= 13.6, 2.0Hz, 1H)， 1.40—1.48 (ra， 211) , 2.71 (brs, 4H)， 2.77 (dt, J= 28.4, 4.8Hz, 2H), 2.95 (t， J= 4.8Hz, 4H)， 3.57 (tt， J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 4.57 (dt, J= 47.6, 4.8Hz' 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 27. 5 mgを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 347 (MH+).
【0347】
(実施例 74)
1一—（2 ,—2—ジフノレォロェチル） — 4一 「2— (3, 3 5, 5—テトラメチ ルシク口へキシル）—フエ-ル〕 ピペラジン—塩酸 ¾
Figure imgf000367_0001
実施例 (8 b) で製造された 1一 [2 - (3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク 口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン (30 m g , 0.. 1 mm o 1 )、 2—プロモー 1， 1ージフノレォロェタン （1 8. 1 m g , 0. 1 25 mm o 1 )、 ョゥ化ナトリ ゥム （1. 5mg， 0. 01 mm o 1 炭酸カリゥム （20. 8mg, 0. 1 5 mmo 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を外温 80 °Cで 2時 間撹拌した。 その後、 反応混合物に2—プロモー 1， 1ージフルォロェタン （1 8. lmg, 0. 125mmo 1 ) を追加して、 外温 80°Cでさらに 6時間 30 分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルエー テルで抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得ら れた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して 1一 (2, 2ージフルォロェチル) -4- [2— （3， 3, 5 , 5一 テトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジンを得た。
¾ -匪 R (400MHz, CDC13)
5 0.93 (s， 6H), 1.12 (s， 6H)， 1.17 (d, J= 14.0Hz' 1H)， 1.23 (dd, J= 12.8' 12.8Hz, 2H)， 1.33 (dt, J= 13.6, 2.0Hz, 1H), 1.38—1.46 (m， 2H), 2.75 (brs, 4H), 2.81 (td， J= 14.8, 4.4Hz, 2H) , 2.93 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.55 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 5.93 (tt, J= 56.0, 4.4Hz, 1H)， 7.05-7.18 (m, 3H) , 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて罔化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一へプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 1 5. 3 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 365 (MH+).
【0348】
(実施例 75) 1一 （3—フルォロプロピル） 一 4一 「2— (3, 3, 5, 5ーテトラメチノレシ クロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000369_0001
実施例 （8 b) で製造された 1— [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ ノレ」 ピぺラジン （30mg， 0. 1 mm
3—フノレオ口プロパン （1 8. Omg， 0. 1 25 mm o 1 )、 ョウイ匕ナトリウム ( 1. 5mg, 0. 0 lmmo 1 )、 炭酸カリウム （20. 8 m g , 0. 1 5 mm o 1) およびジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を、 外温 80 °Cで 2時間 撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルエーテ ルで抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られ た残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /ヘプタン) で 精製して 1一 （3—フルォロプロピル） 一 4一 [2- (3， 3, 5， 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジンを得た。
-腿 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (s, 6Η), 1.12 (s, 6H), 1.15 (d, J= 14. OHz, 1H)， 1.23 (dd, ]= 12.8, 12.8Hz, 2H)， 1.33 (dt， J= 13.6, 2.0Hz, 1H) , 1.38-1.47 (ra， 2H)， 1.86 - 2.01 (m, 2H)， 2.53-2.57 (m， 2H)， 2.61 (brs, 4H) , 2.92 (t, J= 4.8Hz, 4H) , 3.57 (tt, J= 12.8， 2.8Hz, 1H), 4.56 (dt, J= 47.2, 6.0Hz, 2H)， 7.04-7.18 (m, 3H)， 7.25
(dd,- J二 7.2, 2. OHz, 1H) .
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 2 7. 8 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 361 (MH+).
【0 3 4 9】
(実施例 7 6)
1一 (4一フルォロブチル) 一 4一 [2— （3 , 3， 5 , 5—テトラメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000370_0001
実施例 (8 b ) で製造された 1一 [2 - (3 , 3， 5 , 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン (3 0 m g ' 0. 1 mm o 1 )、 1一プロモー
4—フスレオロブタン ( 1 9. 8 m g , 0. 1 2 5 m m o 1 )、 ョゥ化ナトリウム （ 1. 5 m g , 0. 0 l mmo 1 )、 炭酸カリウム （2 0. 8m g, 0. 1 5 mm o 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （l mL) の混合物を、 外温 8 0 °Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルエーテル で抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精 製して 1一 (4一フルォロプチル) — 4一 [2— （3 , 3， 5， 5—テトラメチ /レシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジンを得-た。
¾ - MR (400MHz, CDC13)
δ 0.93 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)， 1.15 (d， J= 14.0Hz, 1H)， 1.23 (dd, J= 12.4,
12.4Hz, 2H), 1.32 (dt, J= 13.6, 2.0Hz， 1H), 1.39—1.48 (m， 2H), 1.60-1.84 (ra, 4H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.92 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.57 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H)， 4.49 (dt, J= 47.2, 6.0Hz, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H)， 7.22 (dd， J= 7.6, 1.6Hz, 1H) .
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 27. 3 ragを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
【0350】
(実施例 77 )
1ーァリノレー 4一 [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ ュル〕 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000371_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3, 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （30mg， 0. 1 mm o 1 ァリノレブロミ ド （14. 8mg， 0. 1 2 mm o 1 )、 炭酸力リウム （20. 8mg， 0. 1 5 mmo 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を、 外温 80°Cで 4 時間 20分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢 酸ェチルージクロロメタンで抽出した。 分取した有機層を水で洗浄した後、 窒素 ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 1ーァリル— 4— [2— ( 3, 3， 5， 5—テト'ラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジンを得た。 ¾ - NMR (400顧 z， CDCI3)
δ : 0.93 (s, 6H)， 1.13 (s， 6H), 1.15-1.28 (m, 3H).， 1.33 (dt， J= 13.6, 2.0Hz, 1H), 1.38 - 1.48 (m， 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.93 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.07 (ddd， ]= 6.8, 1.2， 1.2Hz, 2H), 3.57 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H)， 5.16-5.19 (m， 1H)， 5.21-5.26 (m, 1H) , 5.20 (ddt, J= 17.2, 10.0， 6.8Hz， 1H)， 7.04-7.18 (m， 3H) , 7.20-7.25 (m, 1H) .
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉碎した。 上澄みのジェチ ルエーテル一ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 1 7. 7 m gを無色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 341 (MH+) .
【0351】
(実施例 78 )
1一プロパー 2 _ィニル一 4一 [2 - (3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへ
Figure imgf000372_0001
実施例 （8 b) で製造された 1— [2— （3, 3, 5， 5, —テトラメチルシ クロへキシル） フエニル] ピぺラジン （30mg， 0. lmmo 1)、 プロパルギ ルブロミ ド （14. 3mg, 0. 1 2 mm o 1 )、 炭酸力リ ウム （ 20. 8 m g， 0. 15mmo 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を、 外温 8 0°Cで 4時間 20分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 えて、 酢酸ェチル一ジクロロメタンで抽出した。 分取した有機層を水で洗浄した 後、 窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣を N I- Iシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して 1—プロパー 2—ィ ニノレー 4一 [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジンを得た。
-醒 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (s， 6H)， 1.13 (s, 6H)， 1.14—1.36 (m, 4H), 1.40-1.48 (m, 2H), 2.27 (t, J= 2.4Hz, 1H), 2.75 (brs， 4H), 2.96 (t， J= 4.8Hz, 4H), 3.37 (d， J= 2.4Hz, 2H)， 3.56 (tt, J= 12.4, 2.8Hz， 1H)， 7.05—7.18 (m, 3H), 7.23 (dd， J= 8.0, 1.6Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一へプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 6. 6 m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 339 ( H+) .
[-0352】
(実施例 79) '
1ーブター 2—ィニル一 4一 [2- (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキ
Figure imgf000373_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3, 3， 5, 5， ーテトラメチルシ クロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （30 m g , 0. 1 mm o 1 )、 1一ブロモ 一 2—ブチン （16. lmg, 0. 1 2mm o 1 )、 .炭酸カリウム （20. 8 m g , 0. 1 5mmo 1 ) およぴジメチルホルムァミ ド （lmL) の混合物を、 外温 80°Cで 4時間 20分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、 ジェチルエーテルで抽出した。 分取した有機層を水で洗浄した後、 窒素 ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (酢酸ェチル /ヘプタン) で精製して 1ーブター 2—ィニルー 4一 [2 - (3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (s, 6H), 1.14 (s， 6H) , 1.14-1.36 (ra, 4H), 1.40—1.48 (ra， 2H)， 1.84 (t, J- 2.4Hz, 3H)， 2.73 (brs， 4H)， 2.96 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.28 (q, J= 2.4Hz, 211) , 3.57 (tt, J= 12.8， 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H)， 7.22 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ルエーテル一ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 1 1. 2 m.gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 353 (MH+).
【0353】
(実施例 80 )
1 - [2— (3, 3 , 5， 5—テトラメチ.ルシク口へキシノレ) フエニル] —4一 (4, 4， 4一トリフルォロブチル） _ピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000375_0001
実施例 （8 b) で製造された 1一 [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン ( 30 m g， 0. 1 mm o 1)、 1ーブロモー 4, 4， 4 _トリフノレオロブタン (24. 4 m g , 0. 1 25 mm o 1 )、 ョウイ匕 ナトリウム （1. 5mg, 0. 0 Iramo 1)、 炭酸カリウム （20. 8 m g , 0
. 15mmo 1 ) およびジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物を、 外温 60 °Cで 2時間 30分撹拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジ ェチルエーテルで抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去 した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Z ヘプタン） で精製して 1— [2— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシ ノレ） フエニル] — 4一 (4， 4， 4 _トリフノレオロブチノレ） ピぺラジンを得-た。 この化合物をジク口口メタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル—ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチ ル ーテル—ヘプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 27. 5 mgを無色固体として得た。
- NMR (400MHz, CD30D)
δ ： 0,95 (s， 6H)， 1.17 (s, 6H), 1.19—1.42 (m> 6H), 1.98—2.09 (m, 2H) , 2.28-2.40 (m， 211) , 3.15 (s, 4H)， 3.20-3.90 (m, 7H), 7.12-7.20 (m， 3H)， 7.26-7.30 (m， 1H)
MS m/e (ESI) 411 (MH+).
【0354】 (実施例 8 1 )
4— [_3 - (4一プチルビペラジン一 1 _ィル） -4 - (3, 3, 5, 5—テト ラメチノレシク口へキシル) フェニル Ί モルホリン—塩酸塩
Figure imgf000376_0001
【0355】
(8 1 a)
3—ピペラジン一 1ーィルー 4— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシ ノレ） フエノーノレ
Figure imgf000376_0002
実施例 （27 c) で製造された 1_ [5—メ トキシー 2— （3， 3， 5, 5— テトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フエニル] ピぺラジンを原料に、 定法 により N— BOC化および水素添加反応した。 その反応で得られた 4— [5—メ トキシー 2— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル （3. 41 g, 7. 92 mm o 1 ) 、 酢酸 （1 8mL、 314mm o 1 ) および 48 %臭化水素酸 （36mL、 31 8mmo 1) の混合物を、 外温 130 °Cで 8時間 20分撹拌した。 反応混合物を 氷水浴で冷却して撹拌した後、 そこに 5N水酸化ナトリゥム水溶液を滴下して、 系内を pH 8〜.9になるよう調整した。 生成した固体を濾取して、 標題化合物の 粗生成物 2. 98 gを淡赤色固体として得た。 ¾ - NMR (400MHz, CD30D)
δ： 0.94 (s, 6H)， 1.54 (s, 6H), 1.17-1.40 (m, 6H) , 3.05 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.42 (tt, J二 12.8, 2.8Hz， 1H), 6.55-6.61 (m， 2H)， 7.05 (d， J= 8.0Hz, 1H) . ピぺラジン環 4 H分、 および N Hと O Hの 2 H分は特定できなかった。
【0356】
(8 1 b)
4一 「5—ヒ ドロキシ一 2— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] _ピペラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチノレエステノレ
Figure imgf000377_0001
実施例 （8 1 a) で製造された 3—ピぺラジン一 1ーィルー 4一 （3， 3， 5 ， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエノールの粗生成物 (2. 98 g) およ びクロ口ホルム一メタノール混合溶媒 （l O OmL) の混合物を、 外温 0°Cで撹 拌した。 そこに二炭酸ジ t—ブチル （1. 8 1 g, 8. 32mmo l ) のクロ口 ホルム溶液を滴下した。 2時間 30分撹拌後、 反応混合物を減圧濃縮した。 得ら れた残渣に飽和炭酸ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加えて酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合 物 2.. 95 gを淡赤色固体として得た。
¾ -删 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.91 (s, 6H), 1.10 (s， 6H), 1.11—1.43 (m， 6H)， 1.49 (s, 9H)， 2.80 (brs, 4H)， 3.43 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H) , 3.52 (brs, 4H)， 6.55 - 6. '57 (m, 2H)， 7.06 (dd, J= 7.2， 1.6Hz, 1H) .
OHの 1 Hは特定できなかった。
【0 3 5 7】
(8 1 c)
4一 [5— (ノナフノレォロブタン一 1ースノレホニノレォキシ） 一 2— ( 3 , 3 , 5 , 5—テトラメチノレシク口へキシノレ） フエニル] _ピペラジン一 1—力ノレボン酸 t 一プチノレエステノレ
Figure imgf000378_0001
実施例 （8 1 b) で製造された 4— [5—ヒドロキシ一 2— (3， 3 , 5 , 5 —テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プ チルエステル （1. 5 g , 3. 6 Omm o 1 )、 4ージメチルァミノピリジン （2 2. 2 rag , 0. 1 8 mm o 1 )、 ジィソプロピルェチルアミン （0. 7 5 8 m L ， 4. 3 2mm o 1 ) およびジクロロメタン （1 OmL) の混合物を窒素雰囲気 下、 氷水浴で冷却して撹拌した。 そこに、 ペルフルォロブタンスルホニルフルォ リ ド (0. 7 7 3mL, 3. 9 6mm o 1 ) を滴下した。 同条件下で 1時間 2 0 分撹拌した後、 さらに室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてジクロ 口メタンで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NH シリ-力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 標 題化合物 2. 4 1 gを淡黄色油状物として得た。
¾- NMR (400MHz, · CDC13)
S : 0.93 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)， 1.13—1.46 (m， 6H)， 1.49 (s, 9H)， 2.82 (brs, 4H), 3.51 (tt， J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.57 (brs, 4H), 6.91 (d, Jこ 2.他, 1H) , 6.99 (dd， J= 8.8， 2.4Hz， 1H)， 7.27 (d, J= 8.4Hz, 1H) .
【0358】
(8 1 d)
4一 [5—モルホリン一 4—ィル一 2— ( 3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロ へキシル) フエ二ノレ] _ピペラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000379_0001
実施例 （8 1 c) で製造された 4一 [5— (ノナフルォロブタン一 1一スルホ ニノレオキシ) 一 2— （3, 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステル （ 200 m g , 0. 286m mo 1 )、 モノレホリン （37. 8 m g , 0. 429mmo 1)、 ナトリ ウム t—ブ トキシド （56. 7mg, 0. 572 mm o 1 )、 トリス （ジベンジリデンァセト ン） ジパラジウム （0) (1 3. lmg, 0. 0 143 mm o 1)、 2—ジシクロ へキシノレホスフィノー 2 ' — （N, N—ジメチ /レアミノ） ビフエ二ノレ (1 1. 5 mg, 0. 0286mmo 1 ) およびキシレン （3mL) の混合物を、 窒素雰囲 気下、 外温 100°Cで 1 3時間 30分撹拌した。 反応混合物をセライ トに通して 不溶物を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 標題化合物 103m gを淡黄色油状物として得た。
—顺 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.91 (s， 6H), 1.10 (s, 6H), 1.11-1.44 (ra, 6H)， 1.48 (s， 9H)， 2.82 (brs, 4H), 3.10-3.12 On, 4H), 3.45 (tt, J= 12.8， 2.8Hz, 1H)， 3.83—3.85 (m, 4H), 6.62-6.68 (m, 2H), 7.12 (d， J= 8.0Hz, 1H) .
ピぺラジン環 4 Hは特定できなかった。
【0359】
(8 1 e)
4 - [3—ピペラジン一 1—ィルー 4— (3, 3, 5， 5ーテトラメチルシク口
Figure imgf000380_0001
実施例 （8 1 d) で製造された 4一 [5—モルホリン— 4—ィルー 2— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ-ノレ] ピペラジン一 1一カルボ ン酸 tーブチノレエステノレ （ 103 m g， 0. 21 2mmo l)、 トリフノレオ口酢酸 (ImL, 1 3. Ommo 1 ) およびジクロロメタン （2mL) の混合物を、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精 製して、 標題化合物 42 m gを無色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ：- 0.91 (s, 6H)， 1.11 (s, 6H), 1.12-1.45 (m, 6H) , 2.80—2.90 (m, 4H) , 3.00-3.03 (m, 4H), 3.11-3.13 (m, 4H), 3.45 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 3.80-3.90
(m, 4H), 6.63 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.68 (d， J= 2.8Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4Hz, 1H). NHの 1 Hは特定できなかった。
【03 6 0】
(8 1 f )
4一 [3——（4—ブチルビペラジン一 1一ィル） 一 4— (3，—3, — 5._5—テト ラメチルシク口へキシル）ーフェニル] モルホリン _塩酸塩
Figure imgf000381_0001
実施例 （8 1 e) で製造された 4一 [3—ピペラジン一 1—ィルー 4一 (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] モルホリン （1 4mg， 0. 0 3 6 3 mm o 1 )、 ブチルアルデヒ ド （0. 00 9 7mL， 0. 1 0 9 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (0. 5mL) の混合物に、 トリァセトキシ水 素化ほう素ナトリウム （2 3mg， 0. 1 0 9mmo 1 ) を加えて、 室温で 1時 間 3 0分撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得ら れた残渣を NI- Iシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 4一 [3— （4一プチルビペラジン一 1一ィル） 一 4一 （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] モルホリンを得た。
^-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.91 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H) ' 1.11 (s, 6H) , 1.13-1.54 (ra, 10H) , 2.39 (t, J= 7.6Hz， 2H)， 2.59 (brs, 4H)， 2.92 (s， 4H), 3.10 (s， 4H) , 3.43 (t, J= 12.4Hz, 1H), 3.84 (s, 4H)， 6.63 (d， J= 8.0Hz, 1H)， 6.70 (s, 1H) , 7.10 (d, J= 8.0Hz, 1H) ..
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣にジェチルエー テル一へキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉碎した。 上澄みのジェチ ルエーテル一へキサン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題化合物 1 7. 2 m gを淡赤色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 442 (MH+).
【0 3 6 1】
(実施例 8 2)
1一 [3— (4—プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一 4一 _(3, 3, 5 , _5—テ トラメチルシク口へキシル) フエニル J エタノン—塩酸塩
Figure imgf000382_0001
【0 3 6 2】
(8 2 a)
4一 [5—ァセチルー 2— (3, 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) ェ-ノレ] —ピペラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000382_0002
実施例 (8 1 c) で製造された 4一 [5 - (ノナフルォロブタン一 1一スルホ ニルォキシ） 一 2— （3， 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキシノレ) フエニル ] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル （2 6 7mg, 0. 3 8 2m mo l)、 トリブチル （1—エトキシビュル） スズ （0. 16m L， 0. 458m mo 1)、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (2) (4 lmg, 0. O 5 73mnio l)、 塩ィ匕リチウム （48. 6 m g, 1. 15 mm o 1 ) およ ぴジメチルホルムアミド (3mL) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 90。Cで 6 時間 10分撐拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチル を加えた。 これをセライトに通して濾過し、 得られた濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 163 m gを無色油状物として得た。
-匪 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (s, 6Η), 1.12 (s, 6H)， 1.14-1.46 (m, 6H)， 1.49 (s， 9H), 2.56 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 4H) , 3.61 (tt， J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d， J= 7.6Hz, 1H)， 7.64-7.68 (m, 2H) .
ピぺラジン環 4 H分は特定できなかった。
【0363】
(82 b)
]— _[3—ピぺラジン一 1 ル一 4一 （3, 3， 5 , 5—テトラメチルシクロ へキシノレ） フエ二ノレ〗 エタノン
Figure imgf000383_0001
実施例 （82 a) で製造された 4— [5—ァセチルー 2— （3， 3, 5， 5— テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t—ブチ ノレエステノレ ( 1 63mg, 0. 368 mm o 1 )、 ジェチノレエーテノレ (2mL) お よびヘプタン （2mL) の混合物を、 室温で撹拌した。 これに 4 N塩化水素酢酸 ェチル溶液 （2mL， 8mmo 1 ) を加えて、 18時間 30分撹拌した。 反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 ジ チルーテルで抽出した。 分 取した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 これをセライトに通して濾過し て、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 標題化合物 58 m gを淡黄色油状物 として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ 0.94 (s, 6H), 1.13 (s， 6H)， 1.14-1.46 (m， 6H), 2.57 (s， 3H)， 2.82—2.91 (m， 4H), 2.99-3.17 (m, 4H), 3.62 (tt, J= 12.4, 2.8Hz， 1H), 7.29 (d， J= 8.0Hz, 1H)， 7.64 (dd, J= 8.0， 2.0Hz, 1H), 7.69 (d, ,J= 2.0Hz, 1H) .
NE [の 1 Hは特定できなかった。
【0364】
(82 c)
] — [3— _(4—プロピルピぺラジン一 1—ィル） —4一 （3， 3ュ 5^ 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエニル] エタノン
Figure imgf000384_0001
実施例 （82 b) で製造された 1 _ [3—ピペラジン _ 1—ィルー 4— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] エタノン （ 1 9 m g， 0 . 0-555 mm o 1 )、 プロピオンァノレデヒ ド （0. 01 1 9mL， 0. 1 66m mo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （0. 3mL) の混合物に、 トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム （35mg， 0. 166mmo 1 ) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルェ 一テルで抽出した。 分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得 られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルノヘプタン ) で精製して、 1一 [3— （4一プロピルピぺラジン一 1—ィル） 一 4一 （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] エタノンを得た。
- MR (400MHz, CDC13)
δ： 0.90-0.97 (ra， 9H)， 1.13 (s， 6H) , 1.14-1.45 (m， 8H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.56 (s， 3H), 2.60 (brs， 4H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.59 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 8.0Hz, 1H)， 7.64 (dd， J= 8.0, 2.0Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 2.0Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え た。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた得られた残渣を残渣 にジェチルエーテル一ヘプタンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル一へプタン溶液を除去して得た固体を乾燥して、 標題 化合物 1 5. 5m gを無色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 385 (MH+) .
【036 5】
(実施例 83)
] — [4— [2— （4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一^ ノレ]—ブタンー 1一オン
Figure imgf000385_0001
【0366】
(8 3 a)
― [2— （4，—4ージェチノレシクロへキシル) フエ二ノレ Ί ピぺラジン
Figure imgf000386_0001
実施例 （38 b) において製造された 4一 [2— (4, 4—ジェチルシクロへ キシル) フエニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t _ブチルエステル （1. 12 g, 2. 8 Omm o 1 ) トリフノレオ口酢酸 （ 10 m L， 130mmo l ) および ジクロロメタン （10 mL) の混合物を、 外温 0 で 10分間撹拌し、 さらに室 温に昇温して 30分間撹拌した。 反応混合物に炭酸力リゥムを徐々に加えて塩基 性にした。 次いで酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ ジクロロメタン/メタノール） で精製して、 標題化合物 912m gを白色固体と して得た。
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
【0367】
(83 b)
Figure imgf000386_0002
実施例 （8 3 a) において製造された 1一 [2 - (4， 4—ジェチルシクロへ キシノレ） フエニル] ピぺラジン （30mg， 0. 1 Ommo 1 ) のテトラヒ ドロ フラン （lmL) 溶液に、 1、リェチルァミン （ 1 5 m g , 0. 1 5 mm o 1 ) を 加え、 外温 0°Cで撹拌した。 その混合液に撹拌しながら塩化プチリル （0. 01 5mL, 0. 14mmo 1 ) を加え、 外温 0 °Cで 9時間 30分撹拌した。 反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水で洗浄後、 セライトに通して濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を NHシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル zヘプタン） で精製して、 標題 化合物 27 m gを黄色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 37l(MH+).
【036 8】
(実施例 84)
1一 { 4 - [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） 一 4一モノレホリン一 4一 ィルフエ二ル] —ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
Figure imgf000387_0001
【036 9】
(84 a)
4 - [2 - (4， 4一ジェチルシク口へキシノレ) 一 4—モノレホリン一 4—ィノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチノレエステノレ
Figure imgf000387_0002
実施例 (38 c) で製造された 4一 [4ーブロモー 2— （4, 4ージェチルシ ク口へキシノレ） フエ二/レ] ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t一ブチルエステノレ (5
0 Omg , 1. Omm o 1 ) のキシレン （ 1 OmL) 溶：液に、 モノレホリン （ 24 5 m g , 2. 82 mm o 1)、 ナトリウム t—ブトキシド （450mg, 4. 68 mmo 1 )、 トリー t一ブチルホスホ二ゥムテトラフルォロボレ一ト （34 Omg ， 1. 1 7 mmo 1 ) および酢酸パラジウム （I I) (105m g， 0. 47mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室 温まで空冷した後、 セライ トに通して濾過した。 得られた濾液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水で油水分配した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して得た濾液を減圧留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 標題化合物 573mgを白色固体として得た。
【0370】
(84 b)
4 - 3— ( 4 , 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4—ピぺラジン一 1—イノレフ ェ二ノレ]—モノレホリ ン
Figure imgf000388_0001
実施例 （84 a) で製造された 4— [2 - (4， 4ージヱチルシクロへキシル
) —4—モノレホリン一 4一ィル] フエ二ノレ] ピペラジン一 1一力ノレボン酸 tーブ チノレエステノレ （ 573 m g , 1. 18 mmo 1 )N ト リ フノレオ口酢酸 （ 10 m L，
1 3 Ommo 1 ) およぴジクロロメタン （1 OmL) の混合物を、 外温 0°Cで 1
0分間撹拌し、 さらに室温に昇温して 30分間撹拌した。 反応混合物を氷水で冷 却し、 そこに炭酸カリウムを加えて塩基性にした。 次いで酢酸ェチルと水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥.した。 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を
NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して 、 標題化合物 354m gを白色固体として得た。
— NMR (400MHz, CDC13)
δ ·· 0.75-0.85 (m, 6H), 1.16-1.68 (m, 13H), 2.76-2.79 (m， 4H)， 2.98— 3.00 (m, 4H), 3.11—3.13 (m, 4H)， 3.85—3.87 (ra, 4H), 6.70 (dd, J= 8.8， 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0371】
(84 c)
1 - [4— [2— （4， 4ージェチノレシク口へキシノレ) _ 4一モノレホリン一 4— ィルフエニル] ピペラジン一 1—ィル] ブタン一 2—オン 塩酸塩
Figure imgf000389_0001
実施例 （84 b) で製造した 4一 [3— （4， 4ージェチルシクロへキシル） 一 4ーピペラジン一 1—イノレフェニノレ] モノレホリン （2 Omg, 0. 052mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （ImL) 溶液に、 炭酸カリウム （1 lmg， 0 . 078 mm o 1 ) および 1ーブロモー 2—ブタノン （9. 4mg， 0. 06 3 mmo 1 ) を加え外温 80 °Cで 2時間 5分撹拌した。 空冷後、 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 セライ トに通して濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル / ヘプタン） で精製して、 1一 [4一 [2- (4， 4一ジェチルシク口 へキシノレ） 一 4—モノレホリ ン一 4—ィノレフエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィノレ] ブタ ンー 2—オンを得た。 この化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチ ル溶液 （0. 020mL， 0. 080 mm o 1 ) を加えた。 この溶液を減圧濃縮 し、 得られた残渣にへ'キサンを加えて固化させた。 この固体を超音波処理により 粉砕後、 上澄みのへキサン溶液を除去した。 得られた残渣固体を減圧乾燥し、 標 題化合物 25 mgを白色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 493 (丽 +).
【0372】
(実施例 85 )
1—— [4—メ トキシ一 2— (3, 3. _ 5. _ 5—テトラメチルシクロへキシル）—フ ェニル] 一 4一 （テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン—塩酸塩
Figure imgf000390_0001
【03 73】
(85 a)
4ーメ トキシー 1一二トロー 2— (3， 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキサ 一 1—ェニノレ) ベンゼン
Figure imgf000390_0002
3—ョードー 4一二トロアニソーノレ （4. 21 g, 1 5. 1 mm o 1 ) の 1， 2—ジメ トキシェタン （50mL) 溶液に、 実施例 （4 b) で製造された 4， 4 , 5, 5—テトラメチノレー 2— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1ーェニル） [1， 3, 2]ジォキサボロラン （4. 78 g , 18. 1 mm o 1 ) 、 り.ん酸三力リウム （4. 8 1 g, 22. 7mmo 1 ) と水 （3mL) を加えた 。 その混合物に窒素雰囲気下、 室温で撹拌しながら、 テトラキス (トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) (870mg, 0. 755 mm o 1 ) をカロえた。 次 いでこの混合物を外温 70°Cで 1 3時間撹拌した。 反応混合物に、 テトラキス ( トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (870mg， 0. 755 mm o 1 ) と水 （3mL) を追加し、 外温 100°Cでさらに 26時間撹拌した。 反応液を冷 却後、 酢酸ェチルを加えてセライ トに通して濾過した。 濾液を濃縮して得た残渣 を醉酸ェチルで抽出し、 その有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精製して、 標題化合物 1. 5 gを黄色固体として得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
S : 1.05 (s， 6H), 1.07 (s, 6H) , 1.41 (s， 2H) , 1.99 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 3.88 (s， 3H)， 5.35 (m, 1H)， 6.68 (d, J= 2.4Hz, 1H) , 6.81 (dd， J= 9.2, 2.4Hz, 1H) , 7.91 (d, J= 9.2Hz, 1H).
【0374】
(85 b)
4ーメ トキシー 2— _( 3, 3, _5, _5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ ァミン
Figure imgf000391_0001
実施例 （85 a) で製造された 4ーメ トキシー 1—ニトロ一 2— （3, 3, 5 ， 5ーテトラメチノレシク口へキサ一 1—ェ二/レ) ベンゼン (1. 0 g， 3. 46 mmo l )、 10%パラジウムカーボン （50 Omg, 含水）、 メタノール （ 8 m L) およびテトラヒ ドロフラン (2mL) の混合物を、 水素ガス雰囲気下、 室温 常圧で一夜撹拌した。 その混合物をセライトに通し触媒を濾去して、 濾液を濃縮 した。 標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。 この粗生成物は精製する ことなく次の反応に用いた。
【0375】 19795
(85 c)
1 - [4ーメ トキシー 2— (3 , 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) フ ェニル Ί ピぺラジン
Figure imgf000392_0001
実施例 （85 b) で製造された 4ーメ トキシー 2— (3, 3， 5， 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエニノレアミンの粗生成物、 ビス (2—クロロェチノレ) ァミン塩酸塩 （77 Omg， 4. 33mmo 1 ) および 1， 2—ジクロ口べンゼ ン （10m l ) の混合物を、 外温 220°Cで 2時間撹拌した。 反応途中、 窒素ガ スにより、 系内の過剰の塩化水素ガスを数回除去した。 ビス （2—クロ口ェチル ) ァミン塩酸塩 （1 80mg, 1. 0 lmmo 1 ) を追加し、 同条件下で 1時間 撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 クロ口ホルムで抽出した。 水層をクロ口ホルムで再抽出し、 有機層を合わせて 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 660 m gを褐色固体として得 た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ :0.92 (s， 6H), 1.12 (s， 6H)， 1.15~1.34 (m, 4H) , 1.42-1.45 (m， 2H) , 2.78-2.81 (m, 4H) , 2.99-3.02 (m, 4H) , 3.63 (tt, J= 13, 2.8Hz， 1H)， 3.78 (s, 3H), 6.69 (dd;- J= 8.8， 2.8Hz, 1H)， 6.77 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 7.07 (d， J= 8.8Hz, 1H).
【 0376】
(8 5 d)
1 - 「4ーメ トキシ一 2— （3， _3, 5, 5ーテ トラメチルシク口へキシル) フ ェニル —4— (テトラヒ ドロピラン一 _4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000393_0001
実施例 （85 c) で製造した 1— [4ーメ トキシ一 2— （3， 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン ( 1 Omg, 0. 030 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( 1 mL) 溶液に、 テトラヒドロビラ二ノレ一 4—力 ノレバノレデヒド （5. 2 m g , 0. 045mmo 1 )、 トリァセトキシ水素ィ匕ほう素 ナトリウム （1 3mg, 0. 061 mm o 1 ) および酢酸 （ 1. 8 m g， 0. 0 3 Ommo 1 ) を順次加え、 室温で 60分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 得られた 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精 製して、 1一 [4—メ トキシ一 2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキ シル） フエニル] -4- (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル) ピぺラジンを 得た。
¾ -丽 R (400MHz, CDC13)
δ :0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H) , 1.15—1.35 (ra， 6H)， 1.41-1.48 (ra， 2H)， 1.68-1.72
(m,.2H)， 1.74-1.85 (m, 1H) , 2.25 (d, J= 7.2Hz, 2H), 2.55 (brs, 4H)， 2.84 (brs, 4H)， 3.39 (ddd, J= 12, 12, 2.0Hz, 2H)， 3.60 (tt, J= 12, 2.8Hz， 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.97 (ddd, J= 12, 2.4， 2.0Hz, 2H) , 6.68 (dd, J= 8.8， 2.8Hz, 1H) , 6.77
(d， J= 2.8Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8Hz, 1H) .
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0
10 m L , 0. 04 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣に へキサンを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのへキサン溶液を除 去し、 残渣固体を減圧乾燥し、 標題化合物 1 3. 6mgを白色固体として得た。 4019795
MS m/e (ESI) 429 (MH+) - 【03 7 7】
(実施例 8 6)
] ーブチノレー 4一— [4ーメ トキシー 2— ( 3一， 3， 5 ' 5ーテ トラメチルシク口
Figure imgf000394_0001
実施例 （8 5 c) で製造した 1一 [4ーメ トキシー 2— （3, 3， 5, 5—テ トラメチ/レシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン （1 0mg, 0. 0 3 0mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （lmL) 溶液に、 ブチルアルデヒ ド （3. 3mg , 0. 04 5mmo 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1 3mg， 0
. 0 6 lmmo 1 )、 および酢酸 （1. 8mg， 0. 0 3 Omm o 1 ) を順次加え 、 室温で 6 0分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 1一プチルー 4一 [4 ーメ トキシー 2 - (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジンを得た。
-應 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.92 (s, 6H), 0.94 (t， J= 7.2Hz, 3H)， 1.12 (s， 6H) , 1.15—1.54 (m, 10H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.57 (br, 4H)， 2.87 (br， 4H)， 3.59 (tt, J= 12, 2.8Hz, 1H), 3.77. (s， 3H)， 6.67 (dd， J= 8.8, 3.2Hz, 1H) , 6.75 (d， J= 3.2Hz, 1H) , 7.08 (d，
J= 8.8Hz, 1H) .
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0 1 OmL, 0. 04 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣に へキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのへキサン溶液 を除去し、 残渣固体を減圧乾燥することにより、 標題化合物 8. 6m gを白色固 体として得た。
MS ra/e (ESI) 387 (MH+) .
【0378】
(実施例 87 )
1— _[4， 5—ジメ トキシ一 2— (3， 3， 5 , 5—テトラメチルシクロへキシ
Figure imgf000395_0001
【0379】
(87 a)
1一ブロモ一4， 5—ジメ トキシ一 2—ニトロベンゼン
Figure imgf000395_0002
濃硝酸 （14mL) と酢酸 （42mL) の混合液を撹拌しながら 10 °Cに冷や し、 その撹拌溶液に 4一ブロモ一1， 2—ジメ トキシベンゼン （2 g， 9. 21 mmo 1 ) を徐々に加えた。 その反応混合物を 1 5 °Cに昇温させ、 さらに 60分 間撹拌した。 反応液を o°cに冷却し撹拌しながら氷水を加えた後、 それをエーテ ルで抽出した。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水と炭酸力リゥムで中 和した後に、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 乾燥 剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をエタノールから再結 晶することで、 標題化合物 2. 09 gを淡黄色結晶として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ 3.94 (s, 3H), 3.97 (s， 3H), 7.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H) .
【0380】
(8 7 b)
4, 5—ジメ トキシ一 1一二トロー 2— (3, 3, 5， 5—テ トラメチルシクロ へキサ一 1ー工ニル) -ベンゼン
Figure imgf000396_0001
実施例 （87 a) で製造された 1一プロモー 4， 5—ジメ トキシ一 2—ニトロべ ンゼン （ 1. 06 g， 4. 04mmo 1 ) の 1 , 2—ジメ トキシエタン （ 3 Om L) 溶液に、 実施例 （4 b) で製造された 4， 4， 5， 5—テトラメチルー 2—
(3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1—ェエル） [1, 3, 2]ジォ キサポロラン （ 1. 28 g, 4. 85 mm o 1 )、 りん酸三力リウム （ 1. 29 g , 6. 06mmo 1 ) および水 （1. 5mL) を加えた。 その混合物に窒素雰囲 気下、 室温で攛拌しながら、 テトラキス (トリフエエルホスフィン) パラジウム
(23 Omg, 0. 2 Ommo 1 ) を加えた。 次いでこの混合物を外温 70°Cで 1 3時間撹拌し、 さらに外温 100°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に、 テトラ キス （ ト リフエ二ノレホスフィン） パラジウム (0) ( 230 m g , 0. 2 Omm o 1 ). と水 （2mL) を追加し、 さらに外温を 100°Cで 9時間撹拌し、 ついで外 温 70°Cで 1 1時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 酢酸ェチルを加えてセライ トに通して濾過した。 濾液を濃縮し酢酸ェチルで抽出して得た有機層を、 飽和食 塩水で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾 去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 1. l gを褐色油状物と して得た。
¾- MR (400MHz, CDCla) δ ： 1.06 (s, 6H), 1.07 (s， 6H), 1.42 (s, 2H)， 1.99 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H)， 3.96 (s, 3H) , 5.32 (m, 1H)， 6.60 (s， .1H) , 7.47 (s， 1H) .
【0 3 8 1】
(8 7 c)
4， 5—ジメ トキシー 2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル) フ
'
Figure imgf000397_0001
実施例 （8 7 b) で製造された 4， 5—ジメ トキシ一 1一二トロー 2— （3， 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1—ェニル） ベンゼン （1. 0 g, 3 . 1 3mm o 1 )、 1 0%パラジウムカーボン ( 500 m g , 含水）、 メタノール (8mL) およびテトラヒ ドロフラン （2mL) の混合物を、 水素ガス雰囲気下 、 室温常圧で 1 3時間撹拌した。 混合物をセライトに通し触媒を濾去して、 濾液 を濃縮した。 標題化合物の粗生成物を黄色油状物として得た。 この粗生成物は精 製することなく次の反応に用いた。
【0 3 8 2】
(8 7 d)
]ー丄 4， _5—ジメ トキシー 2— ( 3._ 3， 5, 5ーテトラメチルシク口へキシ ノレ） フエ二ノレ] —ピぺラジン
Figure imgf000397_0002
実施例 （8 7 c) で製造された 4， 5—ジメ トキシー 2— （3， 3， 5, 5- テトラメチルシク口へキシル) フエニルァミンの粗生成物、 ビス (2—クロロェ チル） ァミン塩酸塩 （70 Omg， 3. 9 lmmo 1 ) および 1, 2—ジクロ口 ベンゼン （10m l) の混合物を外温 220°Cで 2時間撹拌した。 反応途中、 数 回窒素ガスを吹き込み、 系内の過剰の塩化水素ガスを除去した'。 反応混合物を室 温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 水層をクロ口ホルムで再抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られ た残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で 精製して、 標題化合物 490 m gを褐色油状物として得た。
-丽 R (400MHz, CDC13)
8 :0.93 (s, 6H)， 1.13 (s, 6H)， 1.15—1.43 (m, 6H) , 2.80-2.83 (m, 4H) , 3.00—3.03 (m, 4H), 3.63 (tt, J 13, 2.8Hz, 1H), 3.85 (s， 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.72 (s, 1H), 6.73 (s, 1H).
【0383】
(87 e)
丄ー 「4， 5—ジメ トキシー 2— (3 , 3， 5 , 5ーテトラメチルシク口へキシ /V) フエニル] 一 4一イソプチルビペラジン 塩酸塩
Figure imgf000398_0001
実施例 （87 d) で製造した 1一 [4， 5—ジメ トキシー 2— （3， 3, 5， 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン （10m g, 0. 02 8mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (lmL) 溶液に、 ィソブチルアルデヒ ド ( 3. 0 m g , 0. 042mmo 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （ 1 2 m g， 0. 057 mm o 1 ) および酢酸 （1. 7mg， 0. 028 mm o 1 ) を順次加え、 室温で 60分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル ヘプタン) で精製して、 1一 [4， 5—ジメ トキシー 2— (3， 3, 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二 ノレ] — 4 _イソブチルピぺラジンを得た。
XH- MR (400MHz, CDC13)
8 ： 0.86-1.44 (ra, 6H)， 0.93 (s， 6H)， 0.93 (d， J= 6.8Hz， 6H), 1.12 (s， 6H)， 1.82 (ra, 1H), 2.15 (d, J= 7.6Hz, 2H) , 2.55 (br, 4H)， 2.87 (br， 4H), 3.61 (tt, J= 13, 2.8Hz, 1H), 3.84 (s， 3H), 3.87 (s， 3H)， 6.71 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H) . 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0 1 OmL, 0. 04 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣に へキサンを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのへキサン溶液を除 去し、 残渣固体を減圧乾燥後、 標題化合物 10. 3mgを白色固体として得た。 MS ra/e (ESI) 417 (MH+).
【0384】
(実施例 88)
1一ブチル一 4一 一「4一二トロ一 2— ( 3._ 3, 5^5—テトラメチルシクロへ ェニル） フエ-ル I ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000399_0001
【0385】
(88 a)
4― (2—クロ口一 4一二ト口フエ二ノレ） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t—プチ ノレエステル
Figure imgf000400_0001
3—クロロー 4—フスレオロニトロベンゼン （5 g, 2 7. lmmo l )、 1—ピ ペラジンカルボン酸 t一ブチルエステル （ 5 g， 26. 8 mm o 1 ) およびジメ チルホルムアミ ド （ 1 0 m L ) の混合物を、 外温 1 30 °Cで 3時間 3 0分撹拌し た。 空冷した反応混合物に水を加えた後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ Zヘプタン） で精製し、 標題化合物 5. 9 3 gを黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC13)
δ : 1.49 (s， 9H), 3.15 (dd, J= 5.2, 4.8Hz， 4H), 3.63 (dd， J= 5.2, 4.8Hz, 4H) ,
7.04 (d， J= 8.8Hz, 1H) , 8.11 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H) , 8.27 (d, J= 2.8Hz， 1H) . 【038 6】
(8 8 b)
4ー丄 4一二トロー 2——（3, _3， _5， — 5，—一テトラメチルシク口へキサ一 1一 ェニル) フエニル I ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル
Figure imgf000400_0002
実施例 （8 8 a) で製造された 4— (2—クロ口一 4一-トロフエニル） ピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル （ 5. 9 3 g , 1 7. 3 mm o 1 ) の 1·, 2—ジメ トキシェタン （70mL) 溶液に、 実施例 （4 b) で製造された
4， 4, 5， 5—テトラメチルー 2 (3， 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへ キサ一 1—ェエル） [ 1， 3， 2]ジォキサポロラン （5. 5 g, 20. 8mmo 1)、 りん酸三カリゥム （5. 5 1 g， 2 6. mmo 1 ) および水 （3mL) を加 えた。 その混合物に窒素雰囲気下、 室温で撹拌しながら、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0) (1. 0 g， 0. .865 mmo 1 ) をカ卩えた。 次いでこの混合物を外温 80 °Cで 3時間撹拌し、 続いて外温 100 °Cで 7時間撹 拌した。 反応混合物に、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム (0 ) (83 Omg, 0. 71 8mmo 1 ) を追加し、 さらに 22時間 30分撹拌した
。 反応液に酢酸ェチルを加えてセライ トに通して濾過した。 濾液を濃縮した残渣 を酢酸ェチルで抽出後、 得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渔をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精 製して、 標題化合物 1. 08 gを橙色油状物として得た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ :1.03 (s， 6H)， 1.10 (s， 6H), 1.42 (s， 2H) , 1.49 (s, 9H) , 2.11 (s, 2H)， 3.07-3.10 (m, 4H) , 3.53—3.56 (m, 4H)， 5.67 (s， 1H)， 6.94 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.93 (d， J= 2.8Hz, 1H)， 8.06 (dd， J= 8.8, 2.8Hz, 1H).
【0 38 7】
(88 c)
丄ー [4一二トロー 2— (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキサー 1ーェ
Figure imgf000401_0001
実施例 (88 b) で製造された 4一 [4—二トロー 2— (3, 3， 5, 5, 一 テトラメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一カル'ボン 酸 tープ、チノレエステノレ （30 Omg, 0. 676mmo 1 ) のジクロロメタン （ 3mL) 溶液を、 外温 0°Cで撹拌した。 そこにトリフルォロ酢酸 （lmL) を 1 T/JP2004/019795
5分間かけて徐々に滴下した。 反応混合物を室温まで昇温しながら、 90分間撹 拌した。 反応混合物を氷冷しながら、 飽和炭酸水素すトリウム水溶液を加え塩基 性にした。 それを酢酸ェチルで抽出し、 分取した有機層を水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を瀘去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製 して、 標題化合物 180 m gを淡黄色固体として得た。
【0388】
(88 d)
1—ブチノレー 4一 [4一二トロー 2— （3, 3， 5, 5ーテトラメチ/レシク口へ キサー 1ーェニル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000402_0001
実施例 （88 c) で製造した 1一 [4一二トロー 2— （3， 3, 5， 5—テト ラメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン （1 Omg, 0. 0 29 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （lmL) 溶液に、 プチルアルデヒ ド （ 3 . 2mg, 0. 044mmo l )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （ 1
2 m g , 0. 058 mm o 1 ) および酢酸 ( 2 m g , 0. 029 mm o 1 ) を 1暝 次加え室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 1一プチルー 4一 [4—ニトロ— 2— （3，
3 , , 5 , 5—テトラメチルシクロへキサー 1—ェニル） フエニル] ピぺラジンを 得た。
¾ -雇 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.94 (t， J= 7.2Hz, 3Η), 1.03 (s, 6Η)， 1.10 (s， 6H)， 1.25 (ra, 1H), 1.32—1.38 9795
(m, 2H), 1.43-1.53 (m， 2H)， 1.65 (ra, 1H), 2.11 (d, J= 1.6Hz, 2H)， 2.36-2.40 (rn, 2H)， 2.56 (br， 4H)， 3.19 (br, 4H), 5.67 (t, J二 1.6Hz， 1H)， 6.94 (d, J= 9.2Hz, 1H)， 7.92 (d, J= 2.8Hz, 1H) , 8.04 (dd， J= 9.2, 2.8Hz, 1H).
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0 1 OmL, 0. 04 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣に へキサンを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのへキサン溶液を除 去し、 残渣を濃縮後、 標題化合物 6. 3 ragを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
【03 89】
(実施 ί列 8 9 )
1—シクロブチノレー 4一 [2- (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシクロへキシル ) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000403_0001
実施例 （8 b) で製造した 1一 [2— （3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロ へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （20mg， 0. 067mmo 1 ) のテトラ ヒ.ドロフラン （lmL) 溶？夜に、 シクロブタノン （7. Omg , 0. 1 mm o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （ 28 m g， 0. 1 3 mm o 1 ) およ ぴ酢酸 （ 4 m g， 0. 067 mm o 1 ) を順次加え室温で 30分間撹拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を濃縮した。 得られた残渣を N Hシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル Zヘプタン） で精製して、 1ーシクロブチルー 4一 [2— (3, 3， 5, 5 ーテトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジンを得た。 得られた化合物 を酢酸ュチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 025mL, 0. 1 O Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣にへキサンを加えて 固化させた。 超音波処理で固体を粉砕し、 上澄みの キサン溶液を除去した。 残 渣固体を減圧乾燥することにより、 標題化合物 1 7. 6mgを白色固体として得 た。
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
【0 390】
(実施ィ列 90)
] —シクロプロピル'一 4 -_[ 2 - ( 3，― 3 5 , 5ーテ トラメチルシク口へキシ ル） _フエ二ル]—ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000404_0001
実施例 （8 b) で製造した 1—[2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへ キシノレ) フエ二ノレ]ピぺラジン (30 m g, 0. 1 mm o 1 ) のメタノーノレ ( 3 mL) 溶液に、 [ ( 1ーェトキシシク口プロピル) ォキシ] トリメチ /レシラン (1 05 m g , 0. 6mmo 1 )、 シァノ トリ ヒ ドロほう素ナトリ ウム （28. 3 m g , 0. 45mmo 1 )、 酢酸 （60. 1 m g , 1 mm o 1 ) およびモレキュラーシ 一ブス 3 A (5 Omg) を順次加え外温 80 °Cで 5時間 30分撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチルを加え、 セライトに通して濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣に水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 2 N水酸化ナトリゥム水溶液と飽和食塩水 で洗 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去後、 濾液を濃縮 した-。 得られた残渣を NI-Iシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Z ヘプタン） で精製して、 1ーシクロプロピル一 4一 [2 - (3, 3， 5， 5—テ トラメチノレシクロへキシル） フエ二/レ] ピぺラジンを白色固体として得た。 得ら れた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 040m L, 0. 1 6 Ommo 1 ) を加えた。 この溶液を濃縮し、 得られた残渣にへキサ ンを加えて固化させ、 超音波処理で粉砕した。 上澄みのへキサン溶液を除去して 得た残渣固体を減圧乾燥することにより、 標題化合物 37. 7mgを白色固体と して得た。
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
【 03 9 1】
(実施例 9 1 )
2— { 4 - [2— （3， 3， 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シクロプロパンカルボン酸ェチルエステノレ 塩酸
Figure imgf000405_0001
実施例 （8 b) において製造された 1ー[2— （3, 3, 5， 5—テトラメチノレ シクロへキシル） フエニル]ピぺラジン (2. 1 g, 7mm o 1 ) を出発原料に用 いた。 ブチルアルデヒ ドの代わりに 2—ホルミル一 1ーシクロプロパンカルボン 酸ェチルエステル （シス ■ トランス混合物、 トランス体を多く含む) を用い、 実 施例 （4 g) と同様に反応させ、 同様の処理を行って 2— {4- [2- (3, 3 , 5， 5—テトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一イノレメチ ル} シクロプロパンカルボン酸ェチルエステル 2. 4 gを無色油状物として得た
¾-醒 R (400MHz, CDC13)
δ ·· 0.77-0.81 (m, 1H), 0.92 (s， 6H)， 1.12 (s， 6H) , 1.25-1.36 (ra， 9H)， 1.37-1.50 (ra, 3H)， 2.33-2.84 (m, 6H)， 2.94 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.56 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H)， 4.10-4.19 (m， 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.22 (d， J= 7.6Hz, 1H).
この化合物の 48m gを実施例 （4 g) と同様の方法で塩酸塩ィヒして、 標題化 合物 52m gを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 427 (MH+).
【0392】
(実施例 92)
トランスー1一 ( 2—メ トキシメチルシクロプロピルメチル) _4一 [2— (3 ^ 3._ 5, 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000406_0001
【0393】
(92 a)
シス一 （2— { 4― [2— ( 3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル) フ ェニル] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シクロプロピル） メタノール
および
トランス一 （2— { 4 - [2— (3._ 3， 5._ 5—テトラメチルシク口へキシル
) フエニル] ピぺラジン一 1一^ fルメチル} シクロプロピル) メタノール
Figure imgf000406_0002
水素ヒリチウムアルミェゥム （1 78mg, 4. 68mmo 1 ) を無水テトラ ヒドロフラン （1 5mL) に懸濁し、 窒素雰囲気下に室温で撹拌した。 この懸濁 液に、 実施例 （9 1) で製造された 2— {4- [2— (3, 3， 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シクロプロ.パ ンカルボン酸ェチノレエステル （ 1 g， 2. 34 mm o 1 ) の無水テ トラヒ ドロフ ラン （ 1 5 m L) 溶液を加え、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応混合物にふつ 化ナトリウム （l g) を加え、 窒素を吹き込みながら水 （0. 4mL) を徐々に 加えた。 1時間撹拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下に濃縮した。 得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製 した。 シス一 （2— {4— [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシ ノレ） フエニル] ピぺラジン一 1—ィルメチル } シクロプロピル） メタノール 17 3mgを無色結晶として、 さらに、 トランス一 （2— {4- [2— （3， 3， 5 ， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1—ィルメチル } シクロプロピル） メタノール 596 in gを無色油状物として得た。
シス体： 丽 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.26 (q, J= 4.8H， 1H)， 0.83—0.88 (m, 1H)， 0.92 (s, 6H)， 1.12 (s, 6H), 1.15-1.46 (m， 8H) , 2.24 (dd， J= 13.2, 13.2Hz, 1H), 2.60 (br, 4H) , 2.75 (dd, J= 13.2, 5.2Hz, 1H), 2.87-3.00 (m, 4H), 3.12 (dd, J= 13.2, 13.2Hz， 1H)， 3.55 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 13.2, 5.2Hz, 1H)， 7.04-7.16 (m, 3H)， 7.21 (dd, J= 7.6， 1.6Hz, 1H) .
OHの 1 Hは特定できなかった。
トランス体： 1 H-删 R (400MHz, CDC13)
δ :·-0.41-0.47 (ra, 1Η)， 0.49—0.55 (ra, 1H)， 0.90 (s， 6H) , 1.12 (s, 6H), 1.15-1.47 (ra, 8H) , 2.30 (dd, J= 12.8, 7.2Hz, 1H)， 2.44 (dd, J= 12.8, 6.4Hz, 1H)， 2.70 (br, 4H)， 2.94 (t, J= 4.8Hz, 4H) , 3.45-3.60 (m， 3H), 7.04—7.17 (m, 3H), 7.21 (dd, J= 7.2, 1.6Hz, 1H). OHの 1 Hは特定できなかった。
【0394】
(92 b)
トランス一 1一 _( 2—メ トキシメチルシクロプロピルメチル） _ 4一— [ 2— (3
3. 5 ,ー5—テ 1、ラメチルシク口へキシル)—フエニル] ピぺラジン _塩酸塩
Figure imgf000408_0001
水素化ナトリウム （60%, 油性） （3 1mg, 0. 78mmo 1 ) をジメチル ホルムアミ ド （3 mL) に懸濁し、 窒素雰囲気下に室温で撹拌した。 この懸濁液 に、 実施例 (91 a) で製造されたトランス一 (2 - {4一 [2- (3, 3， 5 , 5ーテ トラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ル'] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シクロプロピル） メタノーノレ (60 m g ' 0. 1 56 mm o 1 ) のジメチノレホノレ ムアミド （3mL) 溶液を加え、 同条件下に 30分間撹拌した。 その反応混合物 を氷水で冷却し广こ後、 ョードメタン （0. 01 5mL， 0. 241 mm o 1 ) を 加えた。 次いでこの反応混合物を、 室温に昇温させながら 3時間 30分撹拌した 。 反応混合物を外温 0°Cで冷却し、 窒素を吹きかけながら水を注意深く加えた。 次いで、 これに醉酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有 機層を水で 2回、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラム クロ-マトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製し、 トランス一 1一 (2- メ トキシメチルシク口プロピルメチル) —4一 [2- (3, 3， 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 28m gを無色油状物として得た ¾ -删 R (400MHz, CDCI3)
5： 0.42-0.48 (m， 1H), 0.49-0.55 (m, 1H), 0.80-0.96 (m, 2H)， 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)， 1.13-1.35 (m, 4H) , 1.40-1.48 (m， 2H), 2.36 (dd, J= 12.8, 6.8Hz， 1H), 2.39 (dd, J= 12.8， 6.8Hz, 1H), 2.66 (br， 4H), 2.94 (t， J= 5: 2Hz, 4H), 3.22 (dd, J= 10.0， 7.2Hz, 1H)， 3.32 (dd, J= 10.0， 6.4Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)， 3.57 (tt, J= 12.8, 2.8Hz， 1H) , 7.04-7.17 (m, 3H), 7.21 (dd, J= 7.2, 1.2Hz， 1H).
これをジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この 溶液に窒素を吹き付けて溶媒を除去した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加 えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除 去して得た残渣固体を、 窒素吹き付けにより乾燥し、 白色固体の標題化合物 1 3 m gを た。
MS m/e (ESI) 399 (顧つ .
【0395】
(実施例 93)
トランス一 1一 （2—フルォロメチルシクロプロピルメチル） 一 4_ [2 - (3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000409_0001
実施例 （9 2 a) において製造されたトランス一 （2— {4- [2— （3， 3 , 5， 5—テ トラメチルシク口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン一 1—ィルメチ ノレ） シク口プロピノレ） メタノ一ノレ （60mg, 0. 1 56 mm o 1 ) のジク口口 メタン （5 m L) 溶液に、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド （DAST) (0. 052mL, O. 394mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物を外温 0°Cに冷却し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて撹 拌した。 続いてこれに酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製し、 トランス一 1一 （2—フルォロメ チルシク口プロピルメチル) —4— [2 - (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン 1 7m gを無色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.50-0.64 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)， 0.93—1.03 (m, 1H)， 1.05—1.47 (m, 13H),
2.32 (dd， J= 12.8, 6.8Hz' 1H)， 2.45 (dd， = 12.8, 6.0Hz, 1H), 2.69 (br, 4H) , 2.94 (t， J= 4.8Hz, 4H), 3.56 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 4.21 (ddd, J= 48.8, 9.6, 7.2Hz， 1H), 4.34 (ddd, J= 48.8, 9.6, 7.2Hz, 1H) , 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.21 (d, J= 7.2, 1H).
これをジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この 溶液に窒素を吹き付けて溶媒を除去した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加 えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除 去し、 得られた残渣固体を窒素を吹き付けにより乾燥し、 白色固体の標題化合物 16 m gを ί导 7こ。
MS m/e (ESI) 387 (MH+) .
【0396】
(実施例 94 )
トランス一 （2— {4— [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキシル ) フエニル] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シクロプロピル） ァセトニトリノレ 塩 酸塩
Figure imgf000411_0001
【03 97】
(94 a)
トランス一 （2— {4一 [ 2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル ) フエ-ル] ピぺラジン一 1—ィルメチル } シクロプロピル） ァセトニトリル および
トランス一 1 _ (2—クロ ロメチノレシク口プロピルメチル） 一 4一 [ 2 - ( 3 , 3 , _ 5—テトラメチノレシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン
Figure imgf000411_0002
実施例 （92 a) において製造されたトランス一 （2— {4- [2— （3, 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン一 1ーィルメチ ノレ } シク口プロピノレ） メタノーノレ （60rag， 0. 1 56 mm o 1 ) のジク口口 メタン （5mL) 溶液を、 窒素雰囲気下に外温 0°Cで撹拌した。 この混合物に、 トリェチルァミン （0. 0 65 mL, 0. 468 mm o 1 ) およびメタンスノレホ 二ノレクロリ ド （0. 01 8 mL， 0. 233 mm o 1 ) を順次加え、 同条件下で
30分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸 ェチルぉよび水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮し た。 得られた残渣を、 ジメチルスルホキシド （3mL) に再溶解し、 そこにテト ラブチノレアンモ-ゥムョージド （1 2mg， 0. 03 2mmo 1 ) およびシアン 化カリウム （34mg, 0. 522mmo 1 ) を加えて、 外温 70 °Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を水で 2回、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製後、 トランス一 (2 _ {4一 [2— （3 , 3， 5 ' 5—テ トラメチルシク口へキシ.ル) フエニル] ピ ペラジン一 1一イノレメチル} シクロプロピル） ァセトニトリル 8 mgを無色油状 物として、 さらに、 トランス一 1一 (2 _クロロメチルシクロプロピルメチル)
_4一 [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺ ラジン 1 9 ragを無色油状物として各々得た。
トランス一 (2— { 4一 [2— （3, 3, 5， 5ーテトラメチルシク口へキシノレ ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一イノレメチ /レ} シクロプロピル） ァセトニトリノレ ： ¾ -删 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.53-0.65 (ra, 2H)， 0.87-1.00 (ra, 8H) , 1.12 (s， 6Η)， 1.22-1.47 (m， 6Η) , 2.30-2.50 (m, 4Η), 2.67 (br, 4H), 2.94 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.56 (tt， J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.21 (dd, J= 7.2, 1.6Hz, 1H) .
トランス一 1一 （2—クロロメチ /レシクロプロピノレメチノレ） 一 4一 [2 - (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン：
¾一画 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.55 - 0.66 (ra, 2H) , 0.92 (s, 6H), 0.94-1.11 (ra, 2H)， 1.12 (s, 6H), 1.13-1.46 (ra, 6H)， 2.33 (dd, J= 12.8， 6.8Hz, 1H) , 2.45 (dd, J= 12.4， 6.4Hz, 1H)， 2.68 (br, 4H) , 2.94 (t， J= 4.8Hz， 4H)， 3.47 (dd, J= 11.2， 7.6Hz, 1H)， 3.50 (dd, J= 11.2, 7.6Hz, 1H), 3.56 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H)， 7.04-7.17 (m，
3H), 7.21 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H) . 【0398】
(94 b)
トランス一 （2— {4— [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシノレ I フエニル Ίピぺラジン一 1ーィ /レメチル} シクロプロピル） ァセトニトリノレ 塩 酸塩
Figure imgf000413_0001
実施例 （94 a) で得られたトランス一 （2— {4- [2— (3, 3， 5, 5 —テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1ーィルメチル } シク 口プロピル） ァセトニトリル （8mg) をジクロロメタンに溶解し、 4N塩化水 素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液に窒素を吹き付けて溶媒を除去した。 得ら れた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上 澄みのジェチルエーテル溶液を除去して得た残渣固体を、 窒素吹き付けにより乾 燥し、 淡褐色固体の標題化合物 8 m gを得た。
MS ra/e (ESI) 394 (MH+).
【0399】
(実施例 95 )
トランス一 1— (2—クロロメチノレシクロプロピルメチル） 一 4一 [2— (3 , 3丄 5, 5—テ—トラメチルシ ロ キシル） フエ-ノレ〕 ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000414_0001
実施例 (94 a) で得られたトランス一 1一 (2—クロロメチルシクロプロピ ルメチル） 一 4一 [2— （3， 3， 5 , 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ ニル] ピぺラジン （1 9mg) をジクロ口メタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェ チル溶液を加えた。 この溶液に窒素を吹き付けて溶媒を除去した。 得られた残渣 にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジ ェチルエーテル溶液を除去して得た残渣固体に、 窒素を吹き付けて乾燥し、 淡赤 色固体の標題化合物 22 m gを得た。
MS ra/e (ESI) 403 (MH+).
【0400】
(実施例 96 )
1― (2—メチルシクロプロピルメチル） 一4一 [2— (3， 3, 5, 5—テト ラメチルシクロへキシル） フエエル， ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000414_0002
【0401】
(96 a)
2—メチル ーシク口プロパン力ルバノレデヒ ド
Figure imgf000415_0001
ォキサリルクロリド （0. 9 16m l , 1 0. 5 mm o 1 ) の無水ジクロロメ タン （10mL) 溶液を窒素雰囲気下に內温ー 6 5 °C以下に冷却した。 そこに、 無水ジメチルスルホキシド （ 1. 49mL， 21 mm o 1 ) を 1 5分間かけて滴 下した。 次いでこの反応混合物を一 20°Cまで一旦昇温させてから、 再び一 65 °C以下に冷却した。 その反応混合物に、 2—メチルシクロプロパンメタノ一ノレ ( 258mg, 3mmo 1 ) の無水ジクロロメタン （5mL) 溶液を 1 0分間かけ て滴下した。 同条件下で 30分間撹拌後、 その混合物にトリェチルァミン （4. 18mL, 3 Ommo 1 ) をカロえ、 室温まで徐々に昇温させた。 反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 ジェチルエーテルおよび水を加えて、 ジェチルエー テルで抽出した。 分取した有機層を飽和クェン酸水溶液で 2回、 さらに飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去して濾液を減圧下濃縮後、 シクロプロパン環部位のシ ス · トランス体の混合物として、 淡黄色油状の標題化合物の粗生成物 73 Omg を得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。
【0402】
(96 b)
1一 （ 2—メチルシク口プロピノレメチル） 一 4— [2— (3， 3, 5， 5—テト ラメチルシク口へキシル) フエニル， ピぺラジン —塩酸塩
Figure imgf000415_0002
実施例 （8 b) において製造された 1一 [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチル シク口へキシル) フエニル]ピぺラジン ( 30 Omg， 1 mm o 1)、 実施例 (9 6 a) で製造ざれた 2—メチルー 1ーシク口プロパ カルバルデヒドの粗生成物 (365mg) およぴテトラヒ ドロフラン (1 OmL) の混合物に、 トリァセト キシ水素化ほう素ナトリウム （424 m g， 2mmo 1 ) および酢酸 （0. 05 7mL, Immo 1 ) を順次加え、 室温で 1 5時間 30分撹拌した。 反応混合物 に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およぴ水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製後、 シクロプロパン環部 位のシス · トランス体混合物として、 1― (2—メチルシクロプロピルメチノレ）
- 4 - [2— (3， 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺ ラジン 16 3m gを無色油状物として得た。
¾ -蘭 R (400MHz, CDC13)
5： 0.24-0.32 (m， 211) , 0.50-0.55 (m, 2H) , 0.92 (s, 611) , 1.06 (d， J二 6. OHz, 3H), 1.12 (s， 6H), 1.16-1.48 (m, 6H)， 2.18 (dd， J= 12.4, 7.2Hz, 1H x 0.85),
2.33 (dd， J= 12.0, 6.4Hz, ΙΗ χ Ο.15), 2.50 (dd, J= 12.4， 6.4Hz, 1H x 0.85), 2.56 (dd, J= 12.4, 6.4Hz, 1H x 0.15), 2.67 (br, 4H), 2.95 (t, J= 4.8Hz, 4H) , 3.58 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H)， 7.05-7.18 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 7.2, 1.2Hz, 1H).
これをジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この 溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ濾取し た。 これを減圧乾燥し、 シクロプロパン環部位のシス · トランス体混合物として 、 白-色固体の標題化合物 1 56 m gを得た。
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
【0403】
(実施例 97 ) 1一 「3—フルオロー 2— (3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1一 ニル) フエュル] 一 4— (テトラヒ ドロビランー 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000417_0001
【0404】
(97 a)
ト リフノレオ口メタンスノレホン酸 _2ーフノレオ口一 6一二ト口フエ二/レエステノレ
Figure imgf000417_0002
2—フノレオロー 6—ニトロフエノーノレ （5 g, 3 1. 83mmo l )、 トリェチ ノレアミン (22mL, 1 57. 84 mm o 1 ) およびジクロロメタン (1 00m L) の混合物を、 窒素雰囲気下に氷一メタノール浴を用い冷却した。 その混合物 に、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (8mL, 47. 55 mm o 1 ) を 2 0分間かけて滴下した後、 同条件下で 50分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取 した有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン) で精製して、 標題化合物 8. 02 gを黄褐色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC13)
δ： 7.52-7.63 (ra， 2H)， 7.98 (dt, J= 8.0, 2.0Hz, 1H).
【0405】 (9 7 b)
1-一フルオロー 3—二トロー 2— (3， 3, 5, 5—テトラメチ /レシク口へキサ
Figure imgf000418_0001
実施例 （97 a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 2—フルォロ
—6—二トロフエ二ノレエステノレ （2. 89 g, 1 Omm o 1 )、 実施例 （4 b) で製造された 4， 4, 5， 5—テトラメチルー 2— （3, 3 , 5， 5ーテトラメ チルシクロへキサ一 1ーェニル） [ 1 , 3 , 2]ジ才キサボロラン （3. 1 7 g, 1 2mmo 1 )、 トルエン ( 30 m L ) およびエタノール ( 1 5 mL) の混合物に、 炭酸ナトリウム （1. 6 g， 1 5. lmmo l)、 純水 （ 0. 9 m L) およぴテト ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム ( 0) (1. 1 5 g, 1 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 100°Cで 2時間撐拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ルと水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 標題化合物 2. 25 gを淡黄色油伏物として得た。
- R (400MHz, CDC13)
δ '· 1.04 (s， 6H), 1.07 (s, 6H) , 1.42 (s， 2H), 2.07 (s, 2H), 5.34 (t， J= 2.0Hz, 1H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.33 (ddd, J= 8.0, 8.0, 5.2Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J= 8.0, 2.0, 1.2Hz, 1H) .
【0406】
(97 c)
3—フルオロー 2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1一ェニル ]_フエニノレアミン
Figure imgf000419_0001
実施例 （97 b) で製造された 1ーフ /レオロー 3—二トロー 2— （3， 3， 5 , 5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） ベンゼン （2. 25 g , 8. 1 1 mm o 1 ) のエタノーノレ (45mL) 溶液に、 塩化アンモニゥム （1 50m g， 2. 8n mo 1 )、 水 （1 5mL) および鉄粉 （1. 6 g， 28. 6 5m mo 1) を加え、 外温 90°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N Hシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 6 3 2m gを淡黄色油状物として得た。
¾ - MR (400MHz, CDC13)
δ 1.06 (s, 6H), 1.09 (s， 6H) , 1.44 (s， 2H)， 1.96 (s, 2H) , 3.86 (brs, 2H), 5.51 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.43 (ddd， J= 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H) , 6. 6 (ddd， J= 8.0, 1.2， 0.8Hz, 1H) , 6.96 (ddd, Jコ 8.4， 8.0, 6.4Hz, 1H) .
【0407】
( 97 d)
1 - [3—フルオロー 2— (3, 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1一 工ェノレ）—フエ二ノレ] ピぺラジン
Figure imgf000419_0002
実施例 (97 c) で製造された 3—フルオロー 2— (3， 3， 5 , 5—テトラ メチルシクロへキサ一 1—ェ -ル） フエニルァミン （623m g, 2. 5 2 mm o 1 ) の 1， 2—ジク口口ベンゼン ( 7mL) 溶液に、 ビス (2—クロ口ェチル ) ァミン塩酸塩 (56 Omg, 3. 14mmo 1 ) を加えて、 窒素雰囲気下に外 温 200 °Cで 5時間加熱還流した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を数回流し 、 塩化水素ガスを除去した。 室温まで冷却した反応混合物に、 酢酸ェチル、 テト ラヒドロフラン、 メタノール、 飽和炭酸ナトリゥム水溶液および水を加えて油水 分配した。 水層をさらに酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精製して、 標題化合物 214m gを淡褐色油状物として得た。
¾ -丽 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.05 (s, 6Η), 1.08 (s, 6Η) , 1.42 (s, 2H) , 2.06 (s, 2H) , 2.95 (brs, 8H), 5.43 (s, 1H), 6.74 (ddd, J= 8.4, 8.0, 0.8Hz, 1H), 6.79 (d， J= 8.4Hz, 1H) , 7.12 (ddd, J= 8.0， 8.0, 6. Hz, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0408】
(97 e)
1一 [3—フルオロー 2一 (3, 3 , 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1一 ェニル） フエエル"] 一 4一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000420_0001
実施例 （97 d) で製造された 1一 [3—フルオロー 2— (3， 3， 5, 5— テトラメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン ( 1 1 5 m g , 0. 3 6 3 mmo 1 )、 テトラヒ ドロピラン一 4一カノレバノレデヒ ド （6 2m g， 0 . 5 4 3 mm o 1 ) およぴテトラヒドロフラン （7mL) の混合物に、 トリァセ トキシ水素化ほう素ナトリウム （1 5 4 m g , 0. 7 2 6 mm o 1 ) と酢酸 （ 0 . 0 2 l mL, 0. 3 6 3 mm o 1 ) を順次加え、 室温で 1時間 3 0分撹拌した 。 反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 1 - [ 3 一フルオロー 2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニル） フエ二ノレ] 一 4一 (テ卜ラヒ ドロピラン一 4—ィノレメチノレ) ピぺラジン 1 0 8m gを無色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
δ ： 1.06 (s, 6H), 1.08 (s， 6H) , 1.23-1.28 (ra, 2H), 1.65-1.83 (m, 3H)， 1.42 (s, 2H)， 2.06 (s, 2H), 2.21 (d, J= 7.2Hz, 2H) , 2.48 (brs, 4H) ' 2.99 (brs, 4H), 3.38 (td, J= 12, 2.4Hz, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 5.42 (s, 1H) , 6.72 (ddd,
J= 8.0, 8.0， 0.8Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.10 (ddd, J= 8.0, 8.0, 6.4Hz， 1H).
これをジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この 溶液を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化ざせ、 これを濾取 した。 この固体を減圧乾燥し、 標題化合物 9 7 m gを白色固体として得た。
MS ra/e (ESI) 415 (MH+).
【04 0 9】
(実施例 9 8 )
(R) 一 1ーブチノレー 4 - [2 - (4， 4ージェチルシクロへキシル) — 4一 ( 3—メ トキシピロリジン一 1一^ fル) フエ二ル"] ピぺラジン —塩酸塩
Figure imgf000422_0001
【04 10】
(98 a)
(R) 一 [2 - (4— ' 4ージェチノレシク口へキシノレ) 一 4— _( 3—メ トキシピロ リジン一 1ーィノレ）—フエニル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 —プチノレエステル'
Figure imgf000422_0002
実施例 (38 c) で製造された 4一 [4ーブロモー 2 - (4， 4ージェチルシ ク口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ (4 54 m g , 0. 947mm o 1 )、 トルエン ( 1 0 m L )、 (R) 一 3—メ トキシピ 口リジン 塩酸塩 （196mg， 1. 42 mm o 1 )、 ナトリウム t—ブトキシド ( 38 Omg, 3. 95 mm o 1 )、 トリー t一プチ/レホスホユウムテトラフ/レオ ロボレート （84mg, 0. 29mmo l)、 およぴ酢酸パラジウム （I I) (3 2mg, 0. 14mmo 1 ) の混合物を、 窒素雰囲気下、 外温 90 °Cで 5時間撹 拌した。 反応混合物の不溶物を濾去して、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル zへキサン） で精 製して、 標題化合物 193 m gを淡褐色固体として得た。
- MR (400MHz, CDC13)
δ ： 0.82 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.48-1.68 (m, 8H), 2.07-2.14 (m, 2H)， 2.74 (brs, 4H) , 2.93-3.03 (m， 1H), 3.13 (br, 4H), 3.28-3.51 (m, 7H)， 4.05-4.11 (m, 1H), 6.38 (dd, J二 8.8， 2.8Hz, 1Ή), 6.43 (d， J= 2.8Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8Hz, IH).
【041 1】
(98 b)
(R) — 1一 [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （ 3—メ トキシ ピロリジン一 1—ィル）—フエニル]—ピペラジン
Figure imgf000423_0001
実施例 （98 a) で製造された （R) — [2- (4， 4ージェチルシクロへキ シル) 一 4— (3—メ トキシピロリジン一 1一^ { ;V) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一力ルボン酸 t一ブチルエステル （1 93m g， 0. 386 mm o 1 )s トリフル ォロ酢酸 （0. 5 mL, 6. 49mmo 1 ) およびジクロロメタン ( 3 m L ) の 混合物を、 室温で 14時間 30分撹拌した。 反応混合物を氷水で冷却しながら 5 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性にした。 次いで酢酸ェチルと水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗诤後、 無フ k硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤を濾去した濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物の粗生成物 1 60 m gを淡褐色油状物として得た。
¾ -醒 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.80 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.15-1.30 (m， 4H), 1.42-1.66 (m， 8H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.79 (t, J= 4.8Hz, 4H)， 3.02 (t， J= 4.8Hz, 4H)， 2.92-3.00 (ra, IH), 3.28-3.51 (m， 7H), 4.05-4.11 (m, IH), 6.39 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, IH), 6.43 (d， J= 2.8Hz, IH) , 7.07 (d, J- 8.4Hz， IH) .
N Hの 1 Hは特定できなかった。
【0412】 (98 c)
(R) 一 1ーブチノレー 4一 [2— （4, 4ージェチノレシク口へキシノレ) 一 4一 （ 3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） —フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000424_0001
実施例 (98 b) で製造された (R) - 1 - [2- (4， 4一ジェチルシク口 へキシル） - 4 - ( 3—メ トキシピロリジン一 1―ィル) フエ二ノレ] ピぺラジン の粗生成物 （16 Omg)、 プチルアルデヒド （0. 052mL, 0. 584 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (7mL) の混合物に、 トリァセ トキシ水素化 ほう素ナトリウム （164mg， 0. 774mm o 1 ) と酢酸 （0. 022mL ， 0. 384mm o 1 ) を順次加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に齚酸 ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 分 取した有機層を飽和貴塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー (酢酸ェチル Zへキサン) で精製して、 (R) 一 1一プチルー 4— [2 一 (4, 4ージェチノレシク口へキシル) 一 4一 (3—メ トキシピロリジン一 1一 ィル） フエニル] ピぺラジン 1 7 Omgを淡褐色油状物として得た。
- N R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.80 (t, J= 7.6Hz, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.15—1.40 (ra， 6H), 1.45-1.70 (m， 10H)， 2.06-2.14 (m, 2H), 2.36-2.43 (ra, 2H), 2.57 (br, 4H) , 2.84 (brs, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.27-3.50 (m， 7H), 4.05-4.10 (m, 1H)， 6.37 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.8Hz, 1H)， 7.08 (d， J= 8.8Hz, 1H).
これをジクロロメタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この 溶液を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 超音波処理 により粉碎した。 上澄みのジェチルエーテル溶液を除 *し、 残渣固体を減圧乾燥 することで、 標題化合物 16 Imgを灰白色固体として得た。 ·
MS ra/e (ESI) 456 (MH+) .
【041 3】
(実施例 99 )
1—シクロプロピルメチルー 4一 [2— （3， 3 , 5, 5ーテトラメチノレシク口 へキシル） 一 4一チアゾールー 2—ィルフエ-ル]—ピぺラジン 二塩酸塩
Figure imgf000425_0001
【0414】
(99 a)
4一 [4ーブロモー 2— (3, 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキシ /レ） フエ ニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000425_0002
実施例 （8 a) で製造された 4一 [2— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ) フェニル] ピぺラジン一 1一力ノレボン酸 t一ブチルエステノレ （2. 93-g, 7. 3 1 mmo 1 )、 酢酸ナトリウム （6 g, 73. 14 mm o 1 ) およ びメタノール （50mL) の混合物に、 臭素 （0. 37m L, 7. 22 mmo 1 ) を加え窒素雰囲気下に室温で 20分間撹拌した。 反応混合物に飽和チォ硫酸ナ トリウム水溶液、 酢酸ェチルおよび水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取し た有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 して、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトク、、ラフ ィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 標題化合物 2. 67 gを無色結晶と して得た。
-蘭 R (400MHz, CDC13)
δ： 0.93 (s, 6Η), 1.10 (s, 6Η)， 1.12—1.45 (m, 6H)， 1.49 (s， 9H)， 2.79 (brs， 4H), 3.48 (br, 4H), 3.54 (tt， J= 12.4， 2.8Hz, 1H)， 6.93 (d, J- 8.4Hzy 1H)， 7.25 (dd， J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.他， 1H).
【041 5】
(99 b)
4一 [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) 一 4一チアゾール 一 2—ィ /レフェニノレ"！ ピぺラジン一 1一力/レポン酸 t一プチノレエステル
Figure imgf000426_0001
実施例 (99 a) で製造された 4一 [4一ブロモ—2— （3, 3, 5， 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 tーブチノレ エステノレ (1 5 Omg, 0. 3 1 3 mm o 1 )、 2— （トリプチルすず） チアゾー ノレ （0. 16mL)、 ふつィ匕セシウム （107mg, 0. 704mm o 1 ) および ジォキサン （8mL) の混合物に、 テトラキス (トリフエニルホスフィ ン) パラ ジゥム （0) (4 Omg, 0. 035mmo 1 ) を加え、 外温 100。Cで窒素雰囲 気下に 3時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾去し、 濾液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /ヘプタン) で精製して、 標題化合物 1 1 5 mgを淡黄色結晶と して得た ¾-NM (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (s， 6H), 1.12 (s， 6H)， 1.15—1.46 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.87 (brs, 4H), 3.56 (tt, J= 12.4， 3.2Hz, IH) , 3.59 (br, 4H), 7.09 (d， J= 8.4Hz, 1H)， 7.28 (d， J= 3.2Hz, 1H)， 7.69 (dd, J= 8.4， 2.4Hz, 1H)， 7.84 (d, J= 3.2Hz， IH), 7.88 (d, J= 2.4Hz， IH) .
【041 6】
(99 c)
1一 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） 一 4一チアゾーノレ 一 2一イノレフェニノレ] ピぺラジン
Figure imgf000427_0001
実施例 （99 b) で製造された 4一 [2 - (3, 3， 5， 5—テトラメチルシ クロへキシノレ） 一 4一チアゾーノレ一 2—ィルフエ二ノレ] ピぺラジン一 1—カノレボ ン酸 t—プチ/レエステノレ （ 1 1 3m g， 0. 234mmo l)、 トリフスレオ口酢酸 (0. 3mL、 3. 89 mm o 1 ) およびジクロロメタン （2:mL) の混合物を 、 室温で 1時間 50分撹拌した。 反応混合物を氷水で冷却し、 そこに 5 N水酸化 ナドリゥム水溶液を加え塩基性にした。 次いで酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 分取した有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮することにより、 標題化合 物の粗生成物 9 1 m gを淡黄色固体として得た。
-腿 R (400MHz, CDC13)
δ ·· 0.94 (s, 6H), 1.13 (s, 6H) , 1.16-1.50 (ra, 6H)， 2.90 (t, J= 4.8Hz, 4Η)， 3.05 (t， J= 4.8Hz, 4Η), 3.56 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, IH), 7.10 (d， J= 8.4Hz, IH)， 7.26 (d, J= 3.2Hz, 1H)， 7.68 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, IH), 7.82 (d, J= 3.2Hz, IH), 7.86 (d, J= 2.4Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
【041 7】
(9 9 d)
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2— (3, 3, 5, 5ーテトラメチルシク口 へキシル） 一 4一チアゾール一 2—ィルフヱニル] ピぺラジン 二塩酸塩
Figure imgf000428_0001
実施例 (99 c) で製造された 1― [2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシ クロへキシノレ） 一 4一チアゾーゾレー 2一イノレフェ二/レ] ピぺラジン ( 1 5 m g ,
0. 03 9 mm o 1 )、 シク口 (0. 006 m L , 0. 0
8 Ommo 1 ) およびテトラヒドロフラン （2mL) の混合物に、 トリァセトキ シ水素化ほう素ナトリウム （2 lmg， 0. 099mmo 1 ) と酢酸 （0. 00 3mL, 0. 052mmo 1 ) を順次加え、 室温で 1時間 40分撹拌した。 反^ 混合物に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 分取した有機層を窒素吹き付けにより濃縮した。 得られた残渣を
Figure imgf000428_0002
(酢酸ェチル /へキサン） で精製して
、 1—シクロプロピルメチルー 4一 [2— （3， 3 , 5， 5—テトラメチルシグ 口へキシノレ) 一 4一チアゾーノレ一 2—イノレフエニスレ] ピぺラジンを得た。 これを ジクロロメタンに溶解し、 4 Ν塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液を室 素ガス吹き付けにより濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化さ せ、 超音波処理により粉砕した。 上澄みのジェチルェ一テル溶液を除去して得た 残渣固体に窒素ガスを吹き付けて乾燥させ、 標題化合物 16mgを淡黄色固体と して得た。 MS m/e (ESI) 438 (顧 +).
【04 1 8】
(実施例 1 0 0)
1ーシク口プロピルメチルー 4一 [4一ピリジン一 2—ィル一 2 - ( 3一. 3 ' 5 5—テトラメチルシクロへ ¾シル） フエニル] ピぺラジン 二塩酸塩
Figure imgf000429_0001
【04 1 9】
( 1 0 0 a )
4一 「4一ピリジン一 2—^「ルー 2一 ( 3_, 3Λ 5^_5—テトラメチルシクロへ キシル）—フエエル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000429_0002
実施例 （9 9 a ) で製造された 4一 [4一プロモー 2— (3 , 3， 5， 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1—カルボン酸 tーブチノレ エステル （l O Om g , 0. 2 0 9 mmo 1 )、 2 - (トリブチルすず） ピリジン (0. 0 8mL, 0. 2 5 mm o 1 )、 ふつ化セシウム （6 8 m g， 0. 4 4 8m m o 1 ) およぴジォキサン ( 1 5mL) の混合物に、 テトラキス （トリフエエル ホスワイン） パラジウム （0) ( 2 5 m g , 0. 0 2 2 mm o 1 ) を加え、 窒素雰 囲気下に外温 9 0°Cで 3時間搅拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加えて不溶物 を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 標題化合物 4 3m gを淡黄色結 晶として得た。
¾ -屬 R (400MHz, CDCI3)
6： 0.94 (s, 6H)， 1.13 (s, 6H)， 1.16-1.49 (m, 6H)， 1.50 (s, 9H), 2.88 (brs, 4H), 3.59 (br, 4H), 3.61 (tt, J= 12.8， 3.2Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.2, 4.8, 2.0Hz, 1H), 7.68-7.76 (m， 3H), 7.89 (d, J= 2.4Hz, 1H)， 8.68 (ddd, J= 4.8, 1.6， 0.8Hz, 1H).
【0420】
(100 )
1一 [4一ピリジン一 2—イノレー 2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシク口へ キシノレ）—フエ二ノレ] ピぺラジン
Figure imgf000430_0001
3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエ-ノレ] ピぺラジン一 1一カノレポ ン酸 t一プチルエステル （42 m g， 0. 088 mm o 1 トリフルォロ酢酸 （ 0. lmL、 1. 3 Omm o 1 ) およぴジクロロメタン （lmL) の、混合物を、 室温で 1 7時間 50分撹拌した。 反応混合物を氷水で冷却し、 そこに 5 N水酸化 ナトリゥム水溶液を加え塩基性にした。 次いで酢酸ェチルと水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 標題化合物の粗生成物 3 Omg を淡黄色油状物として得た。
¾一 NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0.94 (s, 6H) , 1.14 (s， 6H), 1.17-1.52 (m， 6H), 2.90 (t, J= 4.4Hz, 4H)， 3.05 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.61 (tt, J= 12.8, 3.2Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H)， 7.66-7.75 (ra， 3H), 7.87 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.66 (ddd, J= 5.2, 1.6, 0.8Hz, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
【0421】
(100 c)
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一 [4一ピリジン一 2—ィノレ一 2— （3 , 3, 5 5—テトラメチルシクロへキシル） フエエル Ί ピぺラジン 二塩酸塩
Figure imgf000431_0001
実施例 （100 b) で製造された 1一 [4一ピリジン一 2—ィルー 2— （3， 3, 5 ' 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン （1 0mg， 0. 026mmo 1 )、 シクロプロパンカノレバノレデヒ ド （0. 004 m L , 0. 0 54mmo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （2mL) の混合物に、 トリァセトキ シ水素化ほう素ナトリウム （14m g, 0. 066 mm o 1 ) と酢酸 （0. 00 2mL, 0. 035 mm o 1 ) を順次加え、 室温で 40分間撹拌した。 反応混合 物に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 分取した有機層に窒素を吹き付けて濃縮した。 得られた残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへキサン) で精製して、 1一 シクロプロピノレメチノレー 4一 [4一ピリジン一 2—イノレー 2— (3, 3， 5， 5 —テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジンを得た。 これをジクロ口 メダンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液に窒素ガスを 吹き付けて濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させた。 超音 波処理により固体を粉砕した後、 上澄みのジェチルエーテル溶液を除去した。 そ の残渣固体に窒素ガスを吹き付けて乾燥きせ、 標題化合物 3 m gを淡黄色固体と して得た。
MS m/e (ESI) 432 (MH+) .
【042 2】
(実施例 1 0 1)
1—ブチル一4一 [2 - (4— t一プチルシクロへキシル） _ー 5——（ 1 H—テト ラゾール一 5—ィル） フエ二ル:！ ピぺラジン —塩酸塩
Figure imgf000432_0001
【042 3】
(1 0 1 a)
[4― (4一 tーブチノレシク口へキシノレ） —一 3一 (4 --プチノレピぺラジン一 1一 イスレ） フエニル] メタノーノレ
Figure imgf000432_0002
水素化リチウムアルミニウム （2 9mg， 0. 764 mm o 1 ) を無水テトラ ヒドロフラン （5mL) に懸濁した。 この懸濁液に、 4一 （4一 t一プチルシク 口へキシル） 一 3— (4一プチノレピぺラジン一 1一ィル) 安息香酸メチルエステ ル （308mg, 0. 74 3mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （5mL) 溶 液を窒素雰囲気下に室温で加え 5 5分間撹拌した。 反応混合物にふつ化ナトリウ ム （262mg) を加え、 窒素を吹き込みながら水 （0. l lmL) を徐々に加 えた。 1時間 35分撹拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 乾燥剤を濾 去して濾液を減圧下濃縮後、 標題化合物の粗生成物 295 mgを無色油状物とし て得た。
¾-麵 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.88 (s， 9H x 0.6)， 0.90 (s， 9H x 0.4), 0.94 (t， J= 7.2Hz， 3H x 0.6)， 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3H x O.4)， 1.08-1.98 (m, 13H), 2.38-2.44 (m， 2H)， 2.59 (brs, 4H), 2.89 (t, J= 4.8Hz, 4H x 0.6) , 2.90 (t, J= 4.8Hz, 4H x 0.4) , 2.97 (tt， J= 12.4, 2.4Hz, 1H x 0.4), 3.37 (tt, J= 5.2, 5.2Hz, 1H x 0.6) , 4.63 (s, 2H), 7.04-7.08 (ra, 1H), 7.11 (d, J= 1.6Hz， IH x O.4), 7.17 (d， J= 1.6Hz, 1H x 0.6)， 7.20 (d, J= 8.0Hz, 1H x 0. ), 7. 0 (d, J= 8.0Hz, 1H x 0.6).
OHの 1 Hは特定できなかった。
【0424】
(1 01 b)
4一—（4一 tーブチノレシクロへキシノレ）一一 3— (4一プチノレピぺラジン一 1—ィ ル） ベンズァルデヒ ド
Figure imgf000433_0001
実施例 （101 a) で製造された [4— (4一 tーブチルシクロへキシル） 一 3― (4一プチルビペラジン一 1一ィル) フエエル] メタノールの粗生成物 (2 94mg)、 酸化マンガン （ I V) (1. 3 g， 14. 95mmo l) およびクロ 口ホルム （1 5mL) の混合物を 40分間加熱還流した。 反応混合物を濾過し不 溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮することで、 標題化合物の粗生成物 249m gを黄褐色油状物として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。
【0425】
(101 c)
4一 (4一 t—ブチノレシク口へキシノレ) 一 3— (4一プチ/レビペラジン一 1ーィ ル) ベンズァノレデヒドォキシム
Figure imgf000434_0001
実施例 (1 01 b) で製造された 4一 (4- 一プチルシク口へキシル) - 3 一 ( 4 -ブチノレピぺラジン一 1一ィル) ベンズァルデヒ ドの粗生成物 (247 m g)、 塩化ヒドロキシルアンモニゥム （1 34mg， 1. 93mmo l ) およびェ タノール （1 OmL) の混合物に、 酢酸ナトリウム （1 93mg， 2. 35mm o 1) と水 （1. 5mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水に 注ぎ、 さらに酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮後、 標題化合物の粗生成物 27 Imgを淡 黄色固体として得た。 これを精製することなく次の反応に用いた。
【0426】
(101 d)
4 (4 - ーブチノレシク口へキシノレ) 一 3— (4—プチノレピぺラジン一 ] ーィ ノレ) ベンゾニト リノレ 2004/019795
Figure imgf000435_0001
実施例 （101 c) で製造された 4一 (4- t一プチルシク口へキシル） 一 3 - (4一プチルビペラジン一 1一ィル) ベンズアルデヒ ドォキシムの粗生成物 ( 26 9mg)、 ベンゼンスノレホニノレクロ リ ド （0， 1 1 mL, 0. 862mm o 1 )、 ピリジン （0. 1 1m l， 1. 36 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5mL) の混合物を、 加熱還流して 4時間 30分撹拌した。 次いで、 反応混合物 中のテトラヒドロフランをある程度減圧留去した後に、 クロ口ホルムを加えてさ らに 1時間加熱還流した。 その反応混合物を減圧濃縮して得た残渣を氷水に注ぎ 、 さらに酢酸ェチルと飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 分取した有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液で 2回、 次いで飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して 得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン 系、 次いで酢酸ェチル /メタノール系） で精製して、 標題化合物 1 92 m gを黄 褐色油状物として得た。
【0427】
(101 e)
1 一ブチル— 4 - [ 2— (4— tーブチノレシクロへキシノレ） 一 5— （1H—テト ラゾールー 5—ィル）フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000436_0001
実施例 （10 I d) で製造された 4一 （4一 t一プチルシクロへキシル） 一 3 一 （4ーブチルピペラジン一 1一ィル） ベンゾュトリル ( 146m g , 0. 38 3mrao 1 )、 アジ化トリメチルすず （1 6 Omg, 0. 777mmo l ) および トルエン （ 1 0 m L ) の混合物を、 外温 1 30 °C前後で 14時間 20分撹拌した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 その残渣にメタノール （6mL) および I N塩酸 (6mL) を加えて室温で 2時間 10分撹拌した。 その反応混合物を氷水で冷却 し、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて一旦塩基性にした後、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で再中和した。 これに酢酸ェチル、 テトラヒドロフランおよび水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 をジクロ口メタンに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 この溶液を 減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させた。 これを 濾取し、 減圧乾燥することにより、 標題化合物 1 33 m gを無色結晶として得た 。
MS m/e (ESI) 425 (MH+) .
【0428】
(実施例 102)
1ーブチノレー 4一 [ 2— (3, 3, 5に 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二 ル]一 1, 2^_3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
Figure imgf000437_0001
【0429】
(102 a)
2 - (3， 3, 5丄 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニル） フエノール
Figure imgf000437_0002
2 - (4， 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2 —ィル） フエノール （3. 5 g, 1 5. 9 mm o 1 )、 実施例 （4 a) で製造され たトリフノレオ口メタンスルホン酸 3 , 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1—ェニノレエステノレ （ 5 g， 1 7. 4mm o 1 ) および 1 ' 2ージメ トキシエタ ン (2 OmL) の混合物に、 テ トラキス トリフエニルホスフィンパラジウム (0
) (0. 92 g, 0. 79mmo 1 ) と 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （23. 9mL ， 47. 7mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外温 90 °Cで 1時間撹拌した。 反 応混合物に、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製し、 標題化合物 3. 7 gを黄色油状物 として得た。
-應 R (400MHz, CDC13)
δ : 1.06 (s, 6H), 1. ll(s, 6H), 1.45 (s, 2H) , 2.04 (d, J= 1.6Hz, 2H), 5.59 (s, 1H)， 5.61 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.87 (td, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 7.6, 1.2Hz， 1H)， 7.03 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H) , 7.12 (td, J= 7.6， 1.2Hz, 1H) . 【0430】 (102 b)
(3， 3, 5 ,_ 5—テトラメチルシク口へキシル） _フエノール
Figure imgf000438_0001
実実施施例例 ((110022 aa)) でで製製造造さされれたた 22—— （（33，， 33，， 55，， 55——テテトトララメメチチルルシシククロロ へへキキササーー 11ーーェェ --ルル)) フフエエノノーーノノレレ (( 11.. 77 gg，， 77.. 44mmmm o0 11 )) ののメメタタノノ一一ノノレレ (( 33 OOmmLL)) 溶溶液液にに、、 1100%%パパララジジウウムム炭炭素素 （（00.. 55 gg,, 含含水水）） をを加加ええ、、 水水素素ガガスス雰雰 囲囲気気下下、、 室室温温常常圧圧でで 2277時時間間撹撹拌拌ししたた。。 反反応応混混合合物物ををセセラライイトトにに通通ししてて濾濾過過しし、、 濾濾液液をを減減圧圧濃濃縮縮しし、、 粗粗生生成成物物ととししてて標標題題化化合合物物 11.. 77 ggをを淡淡黄黄色色油油状状物物ととししてて得得 たた。。
--删删 RR ((440000MMHHzz,, CCDDCC1I33))
δδ :: 00..9944 ((ss，，66HH))，， 11..1122 ((ss,, 66HH))，， 11..1144——11..3355 ((mm,, 66HH)),, 33..2222 ((tttt，， JJ==1122..88,, 22..88HHzz,, 11HH)),, 44..6677 ((ss,, 11HH)),, 66..7744 ((dddd，, JJ==77..66,, 11..22HHzz,, 11HH)),, 66..8899 ((ttdd,, JJ==77..66，， 11..22HHzz,, 11HH))，， 77..0055 ((ttdd,, JJ==77..66,, 11..22HHzz,, 11HH)),, 77..1177 ((dddd,, JJ==77..66,, 11..22HHzz,, 11HH)) ..
【【00443311】】
((110022 cc))
Figure imgf000438_0002
キキシシノ /レレ）) フフエエニニノノレレエエスステテノノレレ
Figure imgf000438_0003
実施例 （102 b) で製造された 2— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシク口 へキシル） フエノーゾレ (53 Omg, 2. 28mmo 1 ) のジクロ口メタン （2 OmL) 溶液に、 氷冷下でトリェチルァミン （1. 3mL, 4. 09 mm o 1 ) 、、 トトリリフフルルォォロロ * ((00.. 5566 mm LL ,, 33.. 3333 mmmm o0 11 )) をを 順順次次加加ええ、、 室室温温にに昇昇温温ししななががらら 1144時時間間撹撹拌拌ししたた。。 ¾¾応応混混合合物物にに飽飽和和食食塩塩水水をを加加 ええ、、 ジジェェチチルルエエーーテテルルでで抽抽出出ししたた。。 有有機機層層をを無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムムでで乾乾燥燥後後、、 濾濾 過過ししたた濾濾液液をを減減圧圧濃濃縮縮ししたた。。 得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルル力力ララムムククロロママトトググララフフィィ 一一 （（酢酢酸酸ェェチチルル ZZヘヘププタタンン）） でで精精製製ししてて、、 標標題題化化合合物物 00.. 8833 ggをを淡淡黄黄色色油油状状物物 ととししてて得得たた。。
--顺顺 RR ((440000MMHHzz,, CCDDCC1I33))
δδ 00..9944 ((ss，， 66HH)),, 11..1122 ((ss，， 66HH)),, 11..1144——11..3388 ((rara,, 66HH)),, 33..3311 ((tttt,, JJ==1122..88,, 22..88HHzz,, 11HH))，， 77..2222--77..4422 ((rara,, 44HH)) ..
【【00443322】】
(( 11 0022 dd))
44 -- _ [[22—- ( (33,, 33,, 55,, 55——テテトトララメメチチノルレシシククロロへへキキシシルル）） フフエエ二二ノノレレ]] _一一 33, , 66—ージジヒヒ ドドロローー 22 H H—-ピピリリジジンン一一 11一—力力ノノレレボボンン酸酸 _ t一一ププチチルルエエスステテノノレレ
Figure imgf000439_0001
実施例 (102 c) で製造されたトリフルォ口メタンスルホン酸 2— (3， 3 , 5 , 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニルエステル (83 Om g , 2. 55mmo 1)、 4一 (4, 4， 5， 5ーテトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサ ボロラン一 2—ィル） 一3, 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1一力ノレボン酸 t 一プチノレエステノレ （ 6 3 1 m g， 2. 0 4 mm o 1 ) (Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett. , 2000, 41, 3705. ) および 1 , 2—ジメ トキシェタン (20 mL) の混合物に、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 147 m g , 0. 1 3mmo 1 ) と 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （ 3. 8mL， 7. 6mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 外温 90°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に、 飽和 食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル /ヘプタン） で精製し、 標題化合物 5 70 m gを淡黄色油状物として得 た。
¾- NMR (400MHz, CDC13)
δ : 1.03 (s， 6H)， 1.12 (s， 6H), 1.16— 1.48 (m, 6H) , 1.49 (s， 9H)， 2.32 (bs， 2H), 3.22 (tt, J=12.8， 2.8Hz， 1H) , 3.64 (bs， 2H) , 4.02 (bs, 2H), 5.52 (bs， 1H), 6.74 (dd， J=7.6, 1.2Hz, 1H)， 6.89 (td， J=7.6, 1.2Hz, 1H) , 7.05 (td， J=7.6, 1.2Hz, 1H)， 7.17 (dd, J=7.6, 1.2Hz， 1H).
【0433】
(102 e)
4一 [2 - (3， 3, 5， 5—テトラメチ/レシク口へキシノレ) フエ二ノレ] — 1, 2 , 3, 6ーテトラヒドロピリジン
Figure imgf000440_0001
実施例 (1 02 d) で製造された 4一 [2- (3， 3， 5， 5—テトラメチル シクロへキシノレ） フエ二ノレ] —3， 6—ジヒ ドロ一 2 I-I—ピリジン一 1一力ノレボ ン酸 tーブチノレエステル ( 57 Om g , 1. 43 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 5mL) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （5mL) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮して得た残渣に、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルズへ プタン） で精製し、 標題化合物 430 m gを淡黄色油状物として得た。 ¾ - NMR (400MHz, CDC13)
5 ： 0.92 (s, 6H)， 1.05 (s, 6H)， 1.10—1.52 (m, 6H), 2.35 (bs, 2H) , 3.07 (tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H)， 3.21 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.57-3.62 (m， 2H)， 5.56-5.61 (m，lH), 7.00 (dd, J=7.6, 1.2Hz， 1H), 7.12 (td, 7.6， 1.2Hz, 1H), 7.22-7.27 (m，lH), 7.36 (td, J=7.6， 1.2Hz, 1H).
NHの 1 Hは特定できなかった。
MS m/e (ESI) 298 (MH+) .
【0434】
(102 f )
1—プチノレ一 4一 [2 _ ( 3 , 3, 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二 ル]一 1， 2 3, 6—テトラヒ ドロピリジン —塩酸塩
Figure imgf000441_0001
実施例 ( 102 e) で製造された 4一 [2— (3， 3， 5, 5—テトラメチル シクロへキシノレ） フエ-ノレ] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン （1 30 mg, 0. 44mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に、 ブチノレアノレ デヒド （37. 8mg, 0. 52mmo l)、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリ ゥム （1 39mg, 0. 66 mmo 1 ) および齚酸 （52. 5 m g , 0. 87m mo 1 ) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、，濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル /ヘプタン） にて精製して、 1—プチルー 4一 [2— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル ]ー 1， 2 , 3, 6—テ トラヒ ド 口ピリジン 70mgを淡黄色油状物として得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ ： 0.91 (s, 6H), 0.94 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.05 (s， 6H), 1.12—1.46 (ra， 10H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.46 (t， J=7.2Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.6Hz， 2H), 3.06-3.12 (m, 3H)， 5.49-5.54 (m, 1H)， 7.17—7.32 (m, 4H) .
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え室 温で 30分間撹拌した。 その混合溶液を減圧濃縮して得た残渣に、 へキサンを加 えて固化させ、 超音波処理により粉砕した。 固体を濾取し、 減圧乾燥することに より、 標題化合物 68 m gを淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 354 (MH+) .
【0435】
(実施例 103)
1ーブチ/レー4ー—[2— —（3, 3, 5J 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエ
Figure imgf000442_0001
実施例 （ 102 f ) で製造された 1一プチル一 4-L2- (3, 3, 5, 5—テ トラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ル]— 1， 2, 3， 6ーテ トラヒ ドロピリジン 塩酸塩 （48m g, 0. 1 2mmo 1 ) のメタノール （3mL) 溶液に、 10% パラジウム炭素 （l O Orag, 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 4 時間撹拌した。 反応混合物をセライトに通して濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得 られた残渣にエーテルとへキサンを加え固化させ、 超音波処理により粉砕した。 固体を濾取し、 減圧乾燥して、 標題化合物 9m gを淡黄色固体として得た。
¾-醒 R (400MHz, CD30D)
δ ： 0.97 (s， 6H)， 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H)， 1.19 (s， 6H), 1.30-1.52 (111, 8H), 1.74-1.84 (m, 2H) , 1.96-2.17 (m， 4H), 3.02-3.30 (m， 6H), 3.68-3.77 (m， 2H)， 7.14-7.30 (ra, 4H).
MS m/e (ESI) 356 (MH+) .
【0436】
(実施例 104)
4 - [4ーメチルー 2— ( 3 , 3 , 5, 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ ニル] — 1—プロピル一 1 ,— 2 ,_ 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
Figure imgf000443_0001
【0437】
(104 a)
1—メ トキシ一 4ーメチルー 2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサ 一 1—ェニノレ) ベンゼン
Figure imgf000443_0002
2—メ トキシー 5—メチルフエニルボロン酸 （1 g， 6. 02mmo l)、 実施 例 （4 a) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 3 , 3, 5, 5—テトラ メチノレシク口へキサ一 1—ェニノレエステノレ (1. 9 g , 6. 6 2 mm o 1 ) およ び 1, 2—ジメ トキシェタン ( 30 m L ) の混合物に、 テトラキストリフエ-ル ホスフィンパラジウム （0) (0. 35 g， 0. 30 mm o 1 ) と 2 N炭酸ナトリ ゥム水溶液 （9. OmL, 18. Ommo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 90 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に、 飽和食塩水を加え齚酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濾過した濾液を減圧濃縮して得られた 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製 して、 標題化合物 1. 0 gを淡黄色油状物として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ : 1.01 (s, 6H)， 1.07 (s, 6H), 1.39 (s， 2H), 2.07 (d, J=l.6Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)， 5.42 (s， 1H) , 6.73 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.91 (d， J=2.0Hz, 1H), 6.97 (dd， J=8.4, 2.0Hz, 1H) .
【0438】
(104 b)
1ーメ トキシ一 4—メチノレー 2— (3,— 3， 5, _ 5—テトラメチルシクロへキシ ノレ) ベンゼン
Figure imgf000444_0001
実施例 （104 a) で製造された 1—メ トキシ一 4—メチルー 2— （3， 3,
5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェ -ル） ベンゼン （1. 0 g , 3. 8 7mmo 1 ) のメタノール （30mL) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （0. 6 g.， 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 1 2時間撹拌した。 反応混合 物をセライトに通して濾過し、 濾液を減圧濃縮して粗生成物として標題化合物 1
. 0 gを黄色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ .: 0.92 (s， 6Η)， 1.05 (s, 6Η) , 1.10—1.52 (m, 6Η), 2.80 (s， 3H), 3.33 (tt,
J=12.8, 2.8Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H)， 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.94 (d, J=2.0Hz,
1H)， 6.99 (dd， J=8.4, 2.0Hz, 1H).
【0439】 9795
(104 c)
4—メチノレー 2一 ( 3 , 5 5—テトラメチノレシク口へキシノレ） フエノーノレ
Figure imgf000445_0001
実施例 （104 b) で製造された 1ーメ トキシー 4ーメチルー 2— （3， 3， 5， 5—テ トラメチルシクロへキシル） ベンゼン （1. 0 g , 3. 84mm o 1 ) の酉乍酸 （5mL) 溶液に、 48%臭化水素酸 （10mL， 59. 3 mm o 1) を加え、 1 2時間加熱還流した。 冷却後の反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後 、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー ( 酢酸ェチル Zヘプタン） にて精製して、 標題化合物 450 m gを淡黄色油状物と して得た。
LH-NMR (400MHz, CDC13)
δ : 0.94 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.16-1.60 (m, 6H)， 2.26 (s, 3H), 3.18 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 4.47 (s, 1H)， 6.64 (d， J= 8.4Hz, 1H)， 6.84 (dd， J= 8.4, 2.0Hz, 1H) , 6.96 (d， J= 2.0Hz, 1H) .
【0440】
(104 d)
トリフルォロメタンスルホン酸 4ーメチルー 2一 ( 3 , 3， 5 j 5ーテトラメ チノレシク口へキシノレ) _フエニノレエステノレ JP2004/019795
Figure imgf000446_0001
実施例 （1 0 4 c) で製造された 4ーメチルー 2— （3， 3 , 5 , 5—テトラ メチノレシクロへキシノレ） フエノーノレ （0. 4 5 g , 1. 8 3 mm o 1 ) のジクロ ロメタン ( 3 0m l ) 溶液に、 氷冷下でトリェチルァミン ( 1. OmL， 7. 3 2 mm o 1 ) と トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （ 0. 4 6 m L， 2. 7 5 mm o 1 ) を順次加え、 外温 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル/ /ヘプタン） で精製して、 標題化合物 0. 4 3 gを淡黄色油状物として得た。 ¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ ： 0.94 (s, 6H), 1.11 (s, 6H) , 1.08-1.54 (m, 6H), 2.35 (s， 3H)， 3.26 (tt， J=12.8, 2.8Hz, 1H)， 7.02 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.14 (d， J=2.0Hz, 1H).
【044 1】
(1 04 e )
4一 [4一メチル _ 2— (3 , 3 , 5， 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエ エル]—一 3._ 6ージヒ _ドロ一 2 Η—ピリジン一 1一力ルボン酸 t一プチルエス ァノレ
Figure imgf000447_0001
実施例 ( 1 0 4 d) で製造されたトリフルォロメタンスルホン酸 4ーメチルー 2 - (3， 3 , 5， 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニノレエステノレ (4 3 Omg, 1. 1 4mmo l)、 4一 （4， 4， 5， 5—テトラメチノレ [ 1， 3 , 2 ] ジォキサボロラン一 2—ィル） - 3 , 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1一力 ノレボン酸 t—プチ/レエステノレ（4 2 1 m g , 1. 3 6 mm o 1 ) (Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett. , 2000， 41, 3705. ) および 1 , 2—ジメ トキシェタン （2 0 mし) の混合物に、 テトラキス トリフエ二ノレホスフィンパラジウム (0) (6 5 m g， 0. 0 6m:m o 1 ) と 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （1. 7 2 m L， 3. 4 1 mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 9 0°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に
、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濾液を濃縮して得られた残渣を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー ( 酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 2 9 7m gを淡黄色油状物とし て得た。
-賺 （400MHz, CDC13)
δ ： 0.91 (s, 6H)， 1.02 (s, 6H), 1.09-1.44 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)， 2.30 (bs, 2H)， 2.33 (s， 3H), 3.04 (tt, J=12.8, 2.8Hz， 1H)， 3.63 (bs, 2H)， 4.01 (bs, 2H)， 5.49 (bs, 1H)， 6.94 (s, 2H), 7.04 (s, 1H).
【044 2】
( 1 04 f )
4 - [4ーメチノレー 2一 ( 3 , —3， —5 , — 5—テトラメチルシクロへキシノレ） 一フエ ニル "1 — 1， 2 ,一 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン
Figure imgf000448_0001
実施例 （ 104 e ) で製造された 4一 [ 4ーメチルー 2— (3, 3， 5, 5— テトラメチルシク口へキシル) フエニル] 一 3， 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピリジン 一 1一力ノレボン酸 t—プチノレエステノレ （297 m g , 0. 72 mm o 1 ) のジク ロロメタン （3m L) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （3mL) を加えて 30分間室 温で撹拌した。 その反応混合物を減圧濃縮して得た残渣に、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥剤で乾燥後に濾過した。 濾液を減圧濃縮することにより、 粗生成物として標題化合物 280 m gを淡黄色 油状物として得た。
MS m/e (ESI) 312 (MH+).
【0443】
(1 04 g)
4一 [4_p{チル— 2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ ニル ] 一 1—プロピル _ 1 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
Figure imgf000448_0002
実施例 (104 f ) で製造された 4一 [4ーメチノレー 2— (3， 3， 5, 5― テト.ラメチルシクロへキシル) フエニル] — 1, 2， 3, 6ーテトラヒ ドロピリ ジン （70mg， 0. 23 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に、 プロピオンアルデヒ ド （1 5. 7mg, 0. 27 mm o 1 )、 トリァセトキシ水素 化ほう素ナトリウム （72mg， 0. 34mmo 1 ) および酢酸 （27mg， 0 . 45mmo 1 ) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 .有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濾液を濃縮して得られた残渣を、 NHシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） にて精製して、 4一 [4—メチルー 2— (3 , 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] — 1—プロピル一 1，
2， 3， 6—テトラヒドロピリジン 63m gを淡黄色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 354 (MH+).
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え 3 0分間室温で撹拌した。 その溶液を減圧濃縮して得た残渣にへキサンを加えて固 ィ匕させ、 超音波処理により粉砕した。 固体を濾取し、 減圧乾燥することにより、 標題化合物 60 m gを淡黄色固体として得た。
- NMR (400MHz, CD3CD)
S : 0.95 (s， 6H), 1.06 (t， J= 7.2Hz, 3H)， 1.11 (s, 6H), 1.16-1.46 (m, 8H), 1.77-1.89 (ra, 2H), 2.31 (s， 3H)， 2.56-2.68 (m， 2H), 3.01 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H)， 3.76-3.92 (m, 2H) , 5.58 (bs， 1H) , 6.96 (s, 2H)， 7.11 (s, 1H).
MS m/e (ESI) 354 (MH+) .
【0444】
(実施例 105)
4— [4ーメチノレ一 2— （3, 3, 5, 5—テ トラメチノレシクロへキシノレ） フエ
Figure imgf000449_0001
実施例 （1 04 g) で製造された 4一 [4ーメチルー 2— （3， 3, 5, 5— テトラメチレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 1一プロピノレー 1 , 2, 3, 6ーテ トラヒ ドロピリジン塩酸塩 （ 50 m g , 0. 13 mm o 1 ) のメタノール （ 10 mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 (5 Omg, 含水） を加え、 水素ガス雰囲 気下に、 常圧室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をセライトに通して濾過して得 た濾液を減圧濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固化させ、 超音波処理により粉 砕した。 固体を濾取して減圧乾燥することにより、 標題化合物 16m gを淡黄色 固体として得た。
¾-NMR (400MHz, CD30D)
δ : 0.97 (s, 6Η)， 1.05 (t， 3Η) , 1.18 (s， 6Η)， 1.18—1.46 (m, 6Η), 1.74—1.86 (m， 2H), 1.95-2.08 (ra, 4H)， 2.29 (s, 3H) , 3.00-3.34 (m, 6H)， 3.62-3.72 (m,
2H), 6.99 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H)， 7.08 (d， J= 2.0Hz, 1H)， 7. ll(d, J= 8.4Hz,
1H).
MS m/e (ESI) 356 (MH+) .
【0445】
(実施例 106)
] ーブチノレー 4— 「5—フルオロー 2一 (3，— 3，— 5, _ 5—テトラメチノレシクロ
Figure imgf000450_0001
【0446】
(l-06 a)
4一 (5—フノレオロー 2—メ 卜キシフエニル) - 3 , 6—ジヒ ドロー 2H—ピリ ジン一 1—力/レボン酸 t一プチノレエステノレ
Figure imgf000451_0001
5—フノレオロー 2—メ トキシフエニノレポロン酸 （1 g, 5. 8 8 mm o 1 )、 4 一トリフノレオ口メタンスノレホニノレォキシ一 3， 6ージヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 t _ブチルエステル （4. 2 2 g , 7. 64 mm o 1 ) (David J. Wustrow, Lawrence D. Wise, Synthesis. , 1991, 993. ) および 1， 2—ジメ ト キシェタン (3 OmL) の混合物に、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジ ゥム （0) (0. 34 g， 0. 2 9mmo 1 ) と 2N炭酸ナトリウム水溶液 （8. 8 2mL, 1 7. 6 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 9 0 °Cで 2時間撹拌 した。 反応混合物に、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル /ヘプタン） で精製して、 標題化合物 2. 3 gを 黄色油状物として得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)
δ： 1.49 (s, 9H)， 2.47 (bs， 2H), 3.58 (t, J= 5.6Hz, 2H)， 3.78 (s, 3H) , 4.01-4.06 (ra, 2H)， 5.78 (bs， 1H), 6.77 (dd, J= 8.4, 4.4Hz, 1H), 6.88 (td, J= 9.2, 3.2Hz,
1H)， 6.91 (dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H) .
【044 7】
(1 06 b)
4一 (5—フルオロー 2—メ トキシフエニル） ピペリジン一 1一力ルボン酸— t 一プチ/レエステノレ
Figure imgf000451_0002
実施例 ( 1 0 6 a) で製造された 4一 (5—フルオロー 2—メ トキシフエニル ) ー3， 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1—カルボン酸 tーブチノレエステノレ （ 2. 0 g , 6. 5mmo 1 ) のメタノール （ 30 m.L) 溶液に、 10%パラジゥ ム炭素 （0. 99 g, 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 常 J3E室温で 1 7時間撹 拌した。 反応混合物をセライトに通して濾過し、 得られた濾液を減圧濃縮して、 標題化合物 2. 0 gを淡黄色油状物として得た。
- NMR (400MHz, CDC13)
S : 1.48 (s, 9H)， 1.50-1.82 (m, 4H)， 3.06 (tt, J二 12.8， 2.8Hz, 1H) , 3.55-3.62 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01—4.06 (m, 2H)， 6.77 (dd, J= 8.8, 4.8Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H) .
【0448】
(1 06 c)
4—フノレオロー 2—ピペリジン一 4—イノレフエノ一ノレ
Figure imgf000452_0001
実施例 (1 06 b) で製造された 4一 (5—フルォロ一 2—メ トキシフエニル ) ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t—ブチノレエステノレ （ 2. 0 g , 6. 46 mm o 1 ) のジクロロメタン (5 OmL) 溶液に、 ボロントリブ口ミド （1M—テトラ ヒ ドロフラン溶液， 1 9. 4mL, 1 9. 4 mm o 1 ) を加え、 外温 60°Cで 4 時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメ タンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃縮して 、 粗生成物として黄色油状の標題化合物 840 m gを得た。
-聊 R (400MHz, CDC13)
6 ： 1.80-2.00 (m, 4H), 2.80-3.16 (m, 4H) , 3.44-3.54 (m, 2Η), 6.59 (dd, J= 9.2， 3.2Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 8.8, 4.4Hz, 1H) , 6.75 (td, J= 8.0, 3.2Hz, 1H) . 1 H分は特定できなかった。 MS m/e (ESI) 195 (丽 +).
【0449】
(106 d)
4— (5—フノレオ口一 2—ヒ ドロキシフエニル）ピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t ―プチノレエステノレ
Figure imgf000453_0001
実施例 (1 06 c) で製造された 4 _フルオロー 2—ピぺリジン一 4一イノレフ ェノール (84 Omg, 4. 3 Omm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (2 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 78 m L , 5. 59mm o 1 ) と二炭酸ジ t一 ブチル （1. 03 g， 4. 73mmo 1 ) を順次加え、 室温で 1時間 30分撹拌 した。 反応混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃縮して得た残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） にて精製して、 標題化合物 360m gを黄色油状物として得た。
-丽 R (400MHz, CDC13)
δ： 1.48 (s, 9H), 1.50—1.62 (m， 2H), 1.77—1.85 (m, 2H)， 2.70—2.90 (m， 2H) , 3.00 (ft, J= 12.8， 2.8Hz, 1H) , 4.16-4.32 (m, 2H), 5.21 (bs, 1H)， 6.67 (dd， J= 8.4, 4.4Hz, 1H), 6.75 (td, J= 8.4, 3.6Hz， 1H) , 6.81 (dd, J=8.4, 3.2Hz， 1H).
【0450】
( 1 06 e )
4一—（ 5ーフノレオロー 2—ト リ フノレオ口メタンスノレホニノレォキシフエ二ノレ） ピぺ リジン一 1一力ノレボン酸 —プチルエステル
Figure imgf000454_0001
実施例 （106 d) で製造された 4— (5—フルオロー 2—ヒドロキシフエ二 ノレ) ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t—ブチルエステル （36 Omg， 1. 22m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （l OmL) 溶液に、 水素化ナトリウム （油性 6 0%, 58. 6mg, 1. 46 mm o 1 ) を氷冷下に加え 1 0分間撹拌した。 そ の混合物に、 N—フエエルビス (トリフルォロメタンスルホンィミ ド） (479m g, 1. 34mmo 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zヘプタン） にて精製して、 標題化合物 523 m gを淡黄色油状物とし て得た。
¾-雇 R (400MHz, CDC13)
δ : 1.25 (s, 9H)， 1.40-1.90 (m, 4H) , 2.70-2.92 (m, 2H),3.00 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 4.16-4.34 (m, 2H), 6.88-6.96 (ra, 2H)， 7.01 (dd, J= 8.8, 4.8Hz, 1H).
【045 1】
(106 f )
4― [5—フスレオ口一 2— (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシクロへキサ一 1一 ェ ル)一フエニル]—ピペリジン一 1一力ノレボン酸 tーブチノレエステノレ
Figure imgf000455_0001
実施例 （106 e) で製造された 4一 （5—フルオロー 2—トリフルォロメタ ンスノレホニノレォキシフエ二ノレ） ピペリジン一 1一力ノレボン酸 t一プチノレエステノレ (523mg, 1. 22mmo 1 )、 実施例 （4 b) で製造された 4， 4， 5， 5 ーテトラメチノレ一 2— （3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニ ノレ） [1， 3, 2] ジォキサボロラン （387mg, 1. 46 mm o 1 ) および 1 ， 2—ジメ トキシェタン ( 1 OmL) の混合物に、 テトラキス トリフエニルホス フィンパラジウム （0) (71mg， 0. 06mmo l)、 2 N炭酸ナトリウム水 溶液 （1. 83m l， 3. 66 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下に外温 90 で 1時間 30分撹拌した。 反応混合物に、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 245 m gを淡黄色油状物として得た。
ー顺 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.92 (s, 6H), 1.01 (s, 6H)， 1.24 (s, 9H)， 1.42 (s， 2H)， 1.50—1.72 (m,
4H), 1.85 (s, 2H), 2.58—2.98 (m, 3H)， 4.10-4.32 (m, 2H) , 5.25 (s, 1H)， 6.76-6.88 (ra, 2H) , 6.97 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H).
【0452】
( 1- 06 g )
4一 「5—フノレオ口一 2— （3, 3 , _5， —5—テトラメチルシクロへキサー 1一 ェ二/レ） _フエニスレ]—ピペリジン
Figure imgf000456_0001
実施例 （1 06 f ) で製造された 4一 [5—フルオロー 2— （3， 3, 5， 5 一テ トラメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエュル] ピペリジン一 1—カルボ ン酸 t—プチノレエステノレ （ 245 m g , 0. 59 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 3mL) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （3mL) を加え、 室温で 30分間撹拌した 。 反応混合物を減圧濃縮して得た残渣に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧濃 縮して、 粗生成物として淡黄色固体の標題化合物 220 m gを得た。
¾ -雇 R (400MHz, CDC13)
δ ： 0.92 (s, 6Η), 1.01 (s， 6H) , 1.42 (s, 2H) , 1.74—2.40 (m， 6H), 2.76-3.04 (m, 3H)， 3.44-3.52 (m, 2H), 5.22 (s, 1H)， 6.71 (dd, J= 10.4, 2.4Hz, 1H)， 6.84 (td, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H) .
NHの 1 Hは特定できなかった。
MS m/e (ESI) 316 (MH+).
【0453】
( 1 06 h)
1—プチルー 4一 [5—フルオロー 2— （3,— 3， 5, _ 5—テトラメチルシクロ へキサ一 1ーェニノレ） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
Figure imgf000456_0002
実施例 （106 g) で製造された 4一 [5—フルオロー 2— （3, 3， 5, 5 一テ 卜ラメチルシクロへキサー 1ーェニル) フエニル] ピぺリジン ( 70 m g , 0. 22 mm o 1相当) のテトラヒ ドロフラン (2mL) 溶液に、 ブチルアルデ ヒド （1 9. 2mg, 0. 27mm o 1 )、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム （71mg, 0. 33 mm o 1 ) および酢酸 （ 27 m g , 0. 44 mm o 1 ) をカロえ、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液 を減圧濃縮して得られた残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル /ヘプタン） にて精製して、 1一プチル _4_ [5—フルオロー 2— ( 3, 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フエ二ノレ] ピベリジ ン 5 5m gを淡黄色油状物として得た。
MS m/e (ESI) 372 (MH+).
得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 その混合溶液を減圧濃縮した後、 残渣にへキサンを加 え固化させ、 超音波処理で粉砕した。 固体を濾取して減圧乾燥することで、 標題 化合物 47mgを淡黄色固体として得た。
¾ -匪 R (400MHz, CD30D)
5 ： 1.02 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)， 1.12 (s， 6H)， 1.40-1.52 (m, 4H) 1.68-1.80 (m， 2H) , 1.92—2.06 (m， 6H) 2.82-3.22 (ra, 5H)， 3.60-3.72 (m, 2H) 5.30 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.93 (td, J= 8 4, 2.8Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.0, 2.4Hz 1H)， 7.05 (dd, J= 8.4， 6.0Hz, 1H) .
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
【 0454】
(実施例 107)
1—ブチノレ一 4— 「5—フルオロー 2 - (3, 3, 5， 5—テ
へキシル） フェニル] ピぺリジン—塩酸塩
Figure imgf000458_0001
実施例 ( 1 06 h) で製造された 1一プチルー 4一 [5—フルオロー 2— (3 , 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フエニル] ピぺリジン 塩酸塩 （47mg, 0. 1 2mmo 1 ) のメタノール （3mL) 溶液に、 10% パラジウム炭素 (1 0 Omg, 含水） を加え、 水素ガス雰囲気下、 常圧室温で 4 時間撹拌した。 反応混合物をセライトに通して濾過し、 その濾液を減圧濃縮した 。 残渣にへキサンを加え固化させ、 超音波処理で粉砕した。 固体を濾取し、 減圧 乾燥して、 標題化合物 1 9mgを淡黄色固体として得た。
¾ -匿 (400MHz, CD30D)
δ ： 0.97 (s， 6H)， 1.03 (t, J= 7.2Hz, 3H) , 1.08-1.16 (ra, 2H)， 1.19 (s, 6H) , 1.18-1.52 (m， 6H)， 1.72-1.84 (ra, 2H), 1.94—2.10 (m， 4H)， 3.06-3.26 (m, 6H) , 3.68-3.80 (ra, 2H)， 6.88-7.02 (ra, 2H) , 7.30 (dd， J= 8.8， 6.0Hz, 1H) .
MS m/e (ESI) 374 (MH+).
【045 5】
(実施例 108)
1― 「 2— f 4 -シク口プロピルメチルピペラジン一 1一ィル) フエ二ノレ] 一 3 , 3 - 5， 5ーテトラメチノレシク口へキサノーノレ
Figure imgf000458_0002
【0456】
(108 a) 一 （2—プロモフエニル） 一 4ーシク口プロピルメチノレピペラジン
Figure imgf000459_0001
1一 （2 —ブロモフエ二ノレ） ピぺラジン （3. 0 g , 1 2. 4mmo l ) のテ トラヒ ドロフラン （3 OmL) 溶液に、 酢酸 （0. 7 1mL, 1 2. 4mmo 1 )、 シクロプロパンカルバルデヒ ド （1. 3 9mL, 1 8. 6 6 mm o 1 ) および トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （4. 2 2 g, 1 9. 9 mm o 1 ) を加 え、 室温で 8 8時間撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 3. 7 7 3 gを 無色油状物として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ :0.13-0. 16 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 1H)， 2.34 (d， J= 6.4Hz, 2H), 2.60-2.85 (br， 4H), 3.03—3.17 (br, 4H) , 6.88—7.55 (m， 4H) .
【045 7】
(1 08 b )
1 - [2— (4—シクロプロピノレメチノレビペラジン一 1—ィル） フエニル] 一 3 , 3, 5 , _ 5ーテトラメチノレシク口へキサノーノレ
Figure imgf000459_0002
実施例 ( 1 0 8 a) で製造された 1一 (2—プロモフエニル) 一 4ーシクロプ 口ピルメチノレピぺラジン （ 7 0 0 m g， 2. 3 7 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロ フラン (7 mL).溶液に、 外温一 7 0°Cで n—プチルリチウム (1. 6 0Mへキ サン溶液， 1. 6 3mL, 2. 6 1 mm o 1 ) を 3分間かけて滴下した。 同条件 下で 45分間撹拌後、 その反応混合物に、 外温— 70 °Cで 3， 3, 5, 5—テト ラメチルシクロへキサノン (0. 49mL, 2. 8.5mm o 1 ) を 4分間かけて 滴下した。 同条件下で 1 5分間撹拌した後、 外温を室温まで徐々に昇温しながら 18時間 30分撹拌した。 反応混合物に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分 取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物 76 5 m gを淡黄色油 状物として得た。
¾ -羅 R (400MHz, CDC13)
δ : 0.12-0.17 (m， 2H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H)， 0.93 (s, 6H)， 1.13-1.79 (ra, 6H) , 1.38 (s, 611)， 2.26—2.33 (m， 2H), 2.34 (d, J= 6.4Hz, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H)， 3.09-3.14 (ra, 4H), 7.15 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4Hz, 1H)， 7.22 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4Hz, 1H)， 7.31 (dd, J= 7.8, 1.4Hz, 1H)， 7.36 (dd, J= 7.8, 1.4Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H) .
MS m/e (ESI) 371 (MH+) .
【 0458】
(実施例 109)
1 -シク口プロピノレメチノレー 4一 [2— (3 , 3， 5， 5—テトラメチノレシク口 へキサー 1一ェニノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン
Figure imgf000460_0001
実施例 (108 b) で製造された 1一 [2 - (4—シクロプロピルメチルピぺ ラジン一 1 _ィル） フエニル] —3, 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口へキサノ 一ノレ (25 Omg, 0. 675 mm 0 1 )、 水 （0. 1 2mL) およびトリフルォ 口酢酸 （1. 0 4mL， 1 3. 5 mm o 1 ) の混合物.を、 外温室温で 21時間撹 拌した。 その反応混合物に、 炭酸カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 した。 分取した有機層を減圧濃縮して得た残渣
Figure imgf000461_0001
マ卜 グラフィー （酢酸ェチルノヘプタン） で精製して、 標題化合物 21 8 m gを無色 固体として得た。
¾-N R (400匪 z， CDC13)
δ ： 0.11-0.15 (m， 2H)， 0.51-0.56 (m, 2H)， 0.85-0.95 (m, 1H), 1.02 (s， 6H), 1.07 (s， 6H)， 1.39 (s, 2H), 2.17 (d, J= 1.4Hz, 2H) , 2.29 (d, J= 6.4Hz, 2H)， 2.50-2.75 (br， 4H), 2.95-3.10 (br, 4H) , 5.50 (t, J= 1.4Hz, 1H), 6.95-7.08 (ra, 3H)， 7.16-7.20 (m, 1H) .
【0459】
(実施例 1 10)
4—— [ 4一 [ 2—— ( 3， — 3， 5, 5ーテ トラメチルシクロへキシル) フエエル] ピぺラジン一 1 —ィノレ] ブタン一 2—オン
Figure imgf000461_0002
実施例 (8 b ) で製造された 1一 [2- (3, 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン ( 1 60 m g , 0. 532 mm o 1 )、 メチル ビニノレケトン （0. 058mL， 0. 692 mm 0 1 ) およびクロロホノレム （0 . 7mL) の混合物を、 外温室温で 21時間 30分撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルで希釈後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 分取した有機層を減圧 濃縮して得た残渣を、 シリカゲル力ラムクロトグラフィー (酢酸ェチル zヘプタ ン） で精製して、 淡褐色油状の標題化合物 1 55mgを得た。
MS m/e (ESI) 371 ( H+). (実施例 1 1 1 )
4― 「4一 [2— (3, 3 , 5, 5—テトラメチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一ィル] ブタン一 2—ォ一/レ 塩酸塩
Figure imgf000462_0001
(実施例 1 1 0) で製造された 4 _ [4- [2- (3， 3, 5， 5—テトラメ チルシク口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン一 1一ィル] ブタン一 2—オン ( 1 38mg, 0. 3 72mmo 1 ) およびメタノール （1. 5mL) の混合物に、 外温室温で水素ィ匕ほう素ナトリウム （14. lmg, 0. 372 mm o 1 ) を少 しずつ加え、 同条件下に 2時間撹拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液 を加えて、 20分間撹拌した。 次いで、 それを炭酸カリウム水溶液で塩基性にし 、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有機層を減圧濃縮して得られた残渣を、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標 題化合物のフリー体を無色油状物として 1 36m g得た。 この標題化合物のフリ 一体 （1 9mg， 0. 05 1 mm o 1 ) をエチルアルコール—酢酸ェチルの混合 溶媒に溶解した後、 4 N塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液 （0. 01' 4mL， 0. 056 mmo 1 ) を加えた。 その混合溶液を減圧濃縮して得られた残渣固体をジェチル エーテル一へプタン混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 無色固体の標 題化合物 21 m gを得た。
MS m/e (ESI) 373 ( '■) .
【0461】
(実施例 1 1 2 ).
1一 (3—フノレオ口プチル） 一 4一 丁 2— (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク
460 口へキシ /レ） フ ニル] ピペラジン―塩酸塩
Figure imgf000463_0001
(実施 ί列 1 1 1) において中間体として製造された 4— [4一 [2— （3， 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシノレ) フエニル] ピペラジン一 1 fル] ブ タンー 2—オール (40 m g , 0. 1 07 mm o 1 ) のジクロロメタン ( 1 mL
)溶液に、 外温一 70 °Cで、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド （DAST) (0 . 017mL, 0. 1 28 mm o 1 ) を加えた。 外温を室温まで昇温しながら 1 5時間撹伴した。 反応混合物を外温 0°Cに冷却し、 炭酸カリウム水溶液を加えて 撹拌した。 この混合物を酢酸ェチルで抽出して得た有機層を、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製し、 1 - ( 3—フルォロブチル) 一 4— [2 - (3， 3, 5 , 5—テトラメチルシクロへキ シル） フエニル] ピぺラジン 2. 8 mgを無色油状物として得た。 これを酢酸ェ チルーエタノールに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 002mL) を 加えた。 その混合溶液を減圧濃縮して得られた残渣固体をジェチルエーテル一へ プタン混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 無色固体の標題化合物 2. 7 m gを得た。
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
【046 2】
(実施例 1 1 3)
1一 {4— [2— （3, 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ 1 ピぺラジン一 1ーィル } へキサン一 2—オール 塩酸塩
Figure imgf000464_0001
実施例 (8 b) で製造された 1一 [2— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン （1 20mg, 0. 399mmo 1 ) 1 , 2 一エポキシへキサン (24 Omg, 2. 39 mm o 1 ) および 2 _プロパノーノレ (0. 8mL) の混合物を、 外温 80°Cで 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧 濃縮して得た残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル/ ヘプタン) で精製し、 1一 {4一 [2 - (3, 3, 5， 5ーテトラメチルシク口 へキシル) フエ二ル'] ピぺラジン一 1—ィル } へキサン一 2—ォ一/レを淡黄色固 体として 1 16mg得た。 この化合物 （1 2m g， 0. 030mmo l ) をジェ チルエーテルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 0083raL， 0.
033mmo 1 ) を加えた。 その混合溶液を減圧濃縮して得られた残渣固体をジ ェチルエーテル一へプタン混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 無色固 体の標題化合物 10 m gを得た。
MS m/e (ESI) 401(MH+).
【0463】
(実施例 1 14)
1一 {4- [2 - ( 3 , 3， 5， 5—テトラメチノレシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン— 1ーィル } プタンー 2—オール—塩酸塩
Figure imgf000464_0002
(実施例 25) で中間体として製造された 1一 {4ー [2— (3， 3, 5， 5 ーテトラメチルシクロへキシ /レ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィ /レ} ブタン一 2 一オン （298m g， 0. 802mmo 1 ) およひ:メタノール （3mL) の混合 物に、 外温室温で水素化ほう素ナトリウム （36. 4mg, 0. 96 2mmo 1 ) を少しずつ加え、 同条件下に 1時間撹拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム 水溶液を加えてー晚撹拌後、 炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、 酢酸ェチルで抽 出した。 分取した有機層を減圧濃縮して得られた残渣を、 NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化合物のフリー 体を無色固体として 269mg得た。 この標題化合物のフリー体 （2 Omg， 0 . 054mmo 1 ) をエチルアルコール一酢酸ェチルの混合溶媒に溶解した後、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 (0. 01 5 mL, 0. 059mmo 1 ) を加えた
。 その混合溶液を減圧濃縮して得た残渣固体をジェチルエーテル一へプタン混合 溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 無色固体の標題化合物 20 m gを得た
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
【0464】
(実施例 1 1 5)
2— {4— [2 - (3 , 3 , 5， 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ"]
Figure imgf000465_0001
.(実施例25) で中間体として製造された 1— {4一 [2— （3， 3, 5， 5 ーテトラメチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] ピペラジン一 1一イノレ} ブタン一 2 —オン （8 Omg， 0. 2 1 6mmo l )、 1, 2—ジメ トキシェタン （2. 5 m L) および tープタノール (0. 1 mL) の混合物に、 外温 0°Cで p—トルエン スルホ-ルメチルイソシアニド （T o sM I C) (46. 4m g， 0. 238 mm o 1 ) とカリウム t—ブトキシド （34mg， 0. .302mmo 1 ) を加え、 同 条件下で 90分間撹拌した。 外温を室温にして、 さらに 30分間撹姅した。 その 反応混合物に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥剤濾去後の濾液を減圧濃縮して得た残渣を、 NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン） で精製して、 標題化 合物のフリー体を無色油状物と して 66 m g得た。 この化合物 （66mg， 0.
1 73mmo 1 ) をジクロロメタン一酢酸ェチルに溶解した後、 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液 （0. 046mL, 0. 1 8 mm o 1 ) を加えた。 その混合溶液を 減圧濃縮して得た残渣固体をジェチルエーテル一へプタン混合溶媒で洗浄後、 減 圧乾燥することにより、 無色固体の標題化合物 6 5 m gを得た。
MS m/e (EST) 382 (MH+) .
【0465】
(実施例 1 1 6)
1一フラン一 3—イノレメチルー 4— [2— ( 3 , 3 , 5, 5—テトラメチ /レシク 口へキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000466_0001
実施例 （8 b) において製造された 1—[2— （3， 3， 5， 5—テトラメチノレ シクロへキシノレ） フエ二ノレ]ピぺラジン （50mg, 0. 1 66 mm o 1 ) フラ ン 3—カルバルデヒ ド （0. 02mL， 0. 231 mm o 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (3mL) の混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (4 3mg, 0. 203mmo 1) を加えて、 室温で 20分間撹袢した。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 分取した有 9795 機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得られた残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 1—フラン一 3 一イノレメチルー 4一 [2 - (3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フ ェエル] ピぺラジンを得た。 この化合物をジクロロメタンに溶解して、 4N塩化 水素酢酸ェチル溶液を加えた。 これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。 得 られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化させ、 さらにへキサンを加えて超音 波処理により粉碎した。 上澄み夜を除去して得た固体を乾燥して標題化合物 33 m gを無色結晶として得た。
MS ra/e (ESI) 381 (MH+).
【0466】
(実施例 1 17)
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2— (3, 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口 へキシル) フエニル] ピペラジン' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000467_0001
【0467】
(1 17 a)
トリフノレオロメタンスノレホン酸 3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキサー 1ー工二/レエステノレ
Figure imgf000467_0002
窒素雰囲気下で、 3， 3, 5 , 5—テトラメチルシクロへキサノン （1 00. 0 g, 648. 3mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （750m L) に溶解し 、 外温一 70°C以下に冷却し撹拌した。 同条件下、.当該混合物中に、 ビス （トリ メチルシリル） アミ ドリチウム （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 778 mL, 7 78mmo 1 ) を 30分間かけて滴下し、 さらに同条件下で 70分間撹拌した。 次いで、 その反応混合物に無水テトラヒ'ドロフラン （1 L) に溶解した N—フエ 二/レビス （トリフノレオロメタンスノレホンイミ ド） (254. 8 g， 71 3mm o 1 ) を 35分間かけて滴下した。 当該混合物を同条件下 20分間撹拌後、 外温を室 温まで徐々に上昇させながら、 さらに 1 5時間撹拌した。 上記と同一スケールの 反応を、 同様の反応条件および手順でさらに 2回行った。 3回分の反応混合物を 合わせ、 下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物に酢酸ェチル （1. 5 L) を加え、 さらに撹拌下、 濃塩酸 (45 OmL) の冷水 （5 L) 溶液を加えた。 しばらく撹拌後、 有機層を分取し 、 続いてその有機層を飽和食塩水 （ 1. 5 L)、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （ 1. 5 L )、飽和食塩水 （ 1. 5 L ) で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥム （1. 5 k g) で撹拌下に 30分間乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧 下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ) で精製し、 次いで減圧乾燥し、 標題化合物 520. 94 gを淡黄色油状物とし て得た。
¾ -丽 R (400MHz, CDC13)
8： 1.05 (s, 6Η), 1.10 (s, 6H)， 1.35 (s， 2H) , 2.09 (d， J= 1.2Hz, 2H)， 5.51
(t， J= 1.2Hz, 1H).
【0468】
(1 17 b)
1—二トロー 2— (3 ,— 3 , 5に 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） ベンゼン
Figure imgf000469_0001
一 1—ェニノレエステノレ （ 1 60. 0 g , 558. 8mmo l)、 2—-トロフエ二 ルボロン酸 （9 7. 9 g , 5 86. 81111110 1 ) ぉょぴ1， 2—ジメ トキシエタ ン （920m L) の混合物に、 室温撹拌下で、 炭酸ナトリウム （1 1 8. 5 g， 1. 12mo 1 ) および純水 （230mL) を加えた。 次いで当該混合物中に室 温下 （室温油浴中）、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （0) ( 29. 1 g , 25. 1 mmo 1 ) を加え、 続いてフラスコ内を窒素ガスで置換し た。 この混合物を外温室温 （室温油浴中） で 4時間 30分撹拌した。
上記と同一の反応を、 出発原料であるトリ フルォロメタンスルホン酸 3, 3 ， 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1一ェニルエステルの量を 1 70. 0 g (593. 7mmo 1 ) に変更し、 その他の試薬も上記と同様の試薬当量に変更 した上で、 上記と同様の反応条件および手川頁でさらに 2回反応を行った。 3回分 の反応混合物を合わせ、 下記の後処理を行つた。
合わせた反応混合物に、 酢酸ェチル （1. 5 L) と水 （4 L) を加え、 5分間 撹拌した。 その混合物からセライ トを用いて不溶物を濾去した。 得られた濾液を しばらく撹拌した後、 有機層を分取し、 水層はさらに酢酸ェチル （1 L) で抽出 した。 それらを合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム （1 k g) で撹拌下に 2 0分間乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を滅圧下に濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 次いで 減压乾燥し、 標題化合物 407. 30 gを黄色固体として得た。
- MR (400MHz, CDC13)
δ： 1.046 (s， 6H), 1.053 (s, 6H), 1.41 (s， 2H)， 2.02 (d, J= 1.6Hz, 2H) , 5.37 (t， J= 1.6Hz, 1H)， 7.26 (dd， J= 7.6， 1.6Hz, 1H)， 7.33 (ddd, J= 8.0， 7.6， 1.6Hz, 1H), 7.49 (ddd， J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.2Hz 【0469】
(1 1 7 c)
2 - (3, 3 , 5, 5—テトラメチ /レシクロへキシル） フエ二 レアミン
Figure imgf000470_0001
1一二トロー 2— （3， 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ一 1一ェニル ) ベンゼン （1 30. 0 g , 501. 3mmo l)、 10 %パラジウムカーボン （ 1 3. 0 g, 含水） およびェチルァノレコール (1 82 OmL) の混合物の入った フラスコ内を水素ガスで置換し、 常圧水素雰囲気下、 室温にて 78時間撹拌した 。 上記と同一スケールの反応を、 同様の反応条件、 手順でさらに 2回行った。 3 回分の反応混合物を合わせ、 下記の後処理を行った。
合わせた反応混合物を濾過し、 濾 itを減圧下に濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル （70 OmL) とへキサン （20 OmL) で希釈し、 無水硫酸ナトリウム (200 g) で撹拌下に 20分間乾燥した。 乾燥剤を g l a s s m i c r o f i b r e f i l t e rを用いて濾去し、 濾液を減圧下に濃縮および乾燥するこ とにより、 標題化合物 345. 76 gを淡褐色油状物として得た。
¾ - MR (400MHz, CDC13)
δ： 0.95 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.08-1.36 (m, 4H), 1.59-1.62 (ra, 2H) , 2.86 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.63 (brs, 2H)， 6.70 (dd, J= 7.6, 1.2Hz， 1H) , 6.78 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 7.6, 7.6， 1.2Hz, 1H), 7.12 (dd,
J= 7.6， 1.2Hz, 1H).
【0470】
(1 1 7 d)
] - [2- _(3._ 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル） フエ二ノレ] ピペラ
Figure imgf000471_0001
H
2— (3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル) フエニノレアミン ( 1 6 8. 0 g， 7 2 6. 1 mmo 1 ) と 1， 2—ジク口口ベンゼン （1 20 OmL) の混合物に、 ビス （ 2—クロ口ェチル） 了ミン塩酸塩 (1 5 5. 5 g， 8 7 1. 3 mmo 1 ) を加えた。 その混合物を窒素雰囲気下、 外温 1 90°Cで 7時間撹拌 した。 反応途中、 反応容器内に窒素気流を数回流し、 発生した塩化水素ガスを除 去した。 上記と同一スケールの反応を、 同様の反応条件および手順でさらに 1回 行った。 2回分の反応混合物を合わせ、 下記の後処理を行った。
室温まで冷却し合わせた反応混合物を酢酸ェチル （6 L) と水 （1 L) で希釈 した。 その混合物を、 炭酸カリウム （1. 3 k g) と水 （5 L) の混合物中に撹 拌下に加えた。 しばらく撹拌し静置した後に、 有機層を分取した。 水層を再度酢 酸ェチル （2 L) で抽出した。 合わせた有機層を、 ：I和食塩水 （3 L) で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウム （3. 5 k g) で乾燥した。 乾燥剤を濾去して、 濾液を減 圧下に濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /へキサン） で精製し、 次いで減圧乾燥し、 標題化合物 24 1. 6 7 g を淡桃色固体として得た。
さらに、 これとは別に、 上記 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製に おいて、 不純物が混入した目的物として、 1 26. 2 gの油状物が得られた。 そ の油-状物にへキサン （1 50mL) を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 生じた析出 物を吸引下濾取し、 次いで減圧乾燥し、 標題化合物 4 2. 74 gを淡挑色固体と して得た。 合計、.標題化合物 2 84. 4 1 gを淡 ί 色固体として得た。
¾-匪 R (400MHz, CDC13) δ ： 0.93 (s, 6H)， 1.13 (s, 6H), 1.17—1.35 (m， 4H), 1.42—1.46 (m, 2H)， 2.84-2.87 (m, 4H), 3.02-3.04 (m, 4H), 3.60 ,(tt, J= 12.8， 2.8Hz, 1H)， 7.06-7.18 (ra, 3H)， 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz， 1H). NHの 1Hは特定できなか つた。
【047 1】
(1 17 f )
1ーシクロプロピルメチノレ一 4 _ [ 2— _( 3 ,— 3, 5， 5ーテ トラメチノレシク口 へキシル） フエニル]—ピぺラジン
Figure imgf000472_0001
1 - [ 2― (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピぺ ラジン （241. 67 g , 804. 3 mm o 1 )、 酢酸 （ 46 , OmL, 804. 3mmo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （33 0 OmL) の混合物に、 外温室温 下に撹拌しながら、 シクロプロパン力ルバルデヒ ド （64. 8 g， 9 24. 9m mo 1 ) とテトラヒ ドロフラン （200m L) の混合溶液を加えた。 10分間撹 拌した後、 その反応混合物に、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (238 . 6 g, 1 1 26mmo l)'を 8分間かけて少しずつ加えた。 その混合物を外温 室温下に 3時間撹拌した。
反応混合物をへキサン (2し) と水 (1 L) にて希釈した。 その混合物を、 炭 酸カリウム （667 g) と水 （3. 5 L) の昆合物中に撹拌下に加えた。 しばら く撹拌し静置した後に有機層を分取し、 その有機層を水 （2 L) および飽和食塩 水 （1. 5 L) で連続的に洗浄した。 その有機層を無水硫酸ナトリウム （1. 5 k g) で乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 得られた濾液を減圧下に濃縮した。 得られた 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精 製し、 次いで減圧濃縮し油状物を得た。 この油状物.を酢酸ェチル （1 L) に再溶 解し、 g l a s s m i c r o f i b r e f i l t e rを通して不溶物を濾去 した。 得られた濾液を減圧濃縮し、 さらに、 真空ポンプを用いて外温 50°Cで 2 時間減圧乾燥することにより、 標題化合物 280. 7 gを結晶として得た。
¾ -蘭 R (400丽 z， CDC13)
δ 0.12-0.16 (m， 2H)， 0.52-0.56 (m, 2H) , 0.88 - 0.96 (ra， 1H), 0.92 (s, 6H)， 1.12 (s， 6H), 1.13-1.34 (ra, 4H), 1.41-1.47 (m， 2H)， 2.32 (d, J= 6.4Hz, 2H) , 2.40-2.98 (br， 4H), 2.94—2.96 (m, 4H)， 3.58 (tt, J = 12.6， 2.8Hz, 1H)， 7.05-7.18 (m, 3H) , 7.22-7.24 (m, 1H) .
【0472】
(1 1 7 g)
1—シクロプロピノレメチノレー 4— [2— _(3, _3，— 5, _5—テトラメチノレシクロ へキシル) フエニル] ピぺラジン メタンスノレホン酸塩
Figure imgf000473_0001
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2— （3, 3 , 5, 5—テトラメチノレシク 口へキシノレ） フエ二/レ] ピぺラジン （277. 0 g ' 78 1. 2 mm o 1 ) とメ チルェチルケトン （249 3mL) の混合物を、 外温 8 1°Cで加熱下撹拌した。 こ に、 メタンスルホン酸 （76. 58 g, 796. 8mmo l) を 3分間かけ て滴下し、 完全な溶液状態とした。 外温 8 1°Cでさらに 7分間加熱撹拌した後、 外温を徐々に下げ、 内温が 37°Cになるまで撹拌した。 生成した析出物を含む反 応懸濁液を、 メチルェチルケトン （l O OniL) を用いて、 別のフラスコに移し 替えた。 次いで、 その懸濁液を外温 21°Cで 1時間 20分かけて減圧濃縮した。 さらに、 外温 40°Cで 30分間減圧乾燥し、 フラス 内容物を乾固させ、 標題化 合物の粗生成物固体を得た。 当該粗生成物固体に、 酢酸ェチル （1 66 2mL) 一ヘプタン （1 108mL) の混合溶媒を加え、 得られた懸濁液を、 外温 65°C で 1時間撹拌した。 次いでこの懸濁液を、 外温を徐々に下げながらさらに撹拌し 、 外温が 45°Cとなった後、 さらに外温室温下 14時間撹拌した。 得られた懸濁 液を濾過し、 析出した固体を濾取した。 その固体を齚酸ェチル （330mL) - ヘプタン （ 220 m L ) の混合溶媒で洗浄し、 室温で 4時間吸引し通気乾燥した 。 さらにこの結晶を、 温風乾燥機を用いて 70°Cで 6時間乾燥することにより、 標題化合物 3 35. 9 gを無色 （白色） 粉末結晶として得た。
¾ - NMR (400MHz, CDC13)
δ： 0. 7-0.51 (m， 2H) , 0.81-0.85 (m, 2Η), 0.94 (s， 6H) , 1.10 (s， 6H), 1.15-1.43 (m, 7H)， 2.85 (s， 3H)， 2.95—3.11 (m, 6H) , 3.43 (tt, J= 12.6, 3.0Hz, 1H)， 3.52-3.61 (m, 2H)， 3.80 (br d， J= 11.2Hz, 2H)， 7.13—7.26 (m， 4H) , 11.11 (br s, 1H).
【0473】
(実施例 1 18)
前述の一般的製造方法の記载、実施例の記载またはそれらと周知の方法を組み合 わせた方法に準じて、 下記化合物を製造した。
2— {4_ [2— （4— t—プチルシクロへキシノレ） フエニル] ピぺラジン一 1— ィル } —N—プロピルァセトアミド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 400 (MH+).
2 -.. { 4 - [2— （4— t—プチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1— ィル } -N, N—ジメチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 386 (MH+) .
4一ペンジノレー 1一 [2- (4- tーブチノレシクロへキシノレ) フエュノレ Ί ピペラジ ンー 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 405 (MH+) .
2 - {4— [2- (4一 t _プチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエ二ノレ Ί ピペラ ジン一 1ーィル } —N—ェチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 384 (MH+).
1— [2— (4一 t一プチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] _4ーシク口プロピノレメ チルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 ( H+) .
1ー [2— (4— t—プチルシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ； 1 — 4—メチル ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
1 _フランー 3—ィルメチル一 4_ [2— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシクロ へキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
1— [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ） 一 2— （ 3 , 3， 5, 5—テト ラメチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) フエエノレ]一 4一プロピルピペラジン 塩酸
MS m/e (ESI) 454 (MH+) . .
2- {4- [2- (4 - t—プチルシクロへキシル) フエニル] ピぺラジン一 1一 ィル } 一 1一モルホリン一 4ーィルエタノン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+).
2 - { 4 - [2 - (4 - t—ブチルシクロへキシル) フエニル] ピぺラジン一 1 - ィル } 一 1—ピロリジン一 1ーィルエタノン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412 (腿 +).
1ーァゼノヽ0ンー： Iーィルー 2— {4一—「2— （4— t—プチルシクロへキシノレ） フ ェニル] ピぺラジン一 1ーィル } エタノン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 440 (MH+).
3— （4— t一プチルシクロへキシル） _4一 （4—ブチルピペラジン一 1ーィル ) ベンゾニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 382 (MH+) .
1—ブチノレー 4一 [2- (4 - t—ブチノレシク口へキシ /レ) 一 4ーピリジン一 2― ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 434 (MH+).
4一 (4一 t一プチルシク口へキサー 1ーェニノレ) 一 3— （4ーブチルピペラジン 一 1一ィル） フエニルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 370 (MH+) .
[4- (4— tーブチノレシクロへキサ一 1—ェニル） -3- (4ーブチノレピペラジ ンー 1_ィル） フエ-ル] ジメチノレアミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 398 (MH+) .
[4— (4一 t—プチルシクロへキシル） 一 3— （4—プチ/レビペラジン一 1ーィ ル） フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
1一 [4— (4—メ トキシピぺリジン一 1—ィル） 一2— （3， 3， 5， 5—テト ラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエニル] 一 4—ペンチノレピぺラジン 塩酸 直。
MS m/e (ESI) 482 (ΜΗ'.) .
1一 [2— (4 - tーブチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ） 一4一 （4ーメ トキシピ ペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] —4—プロピノレビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1—プチノレ一 4一 [2— （4一 tーブチノレシクロへキシノレ） 一 4一 (4ーメ トキシ ピぺリジン一 1—ィル) フエニル， ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) . 1一 「4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—スピロ 「5. 5] ゥンデ カー 2—ェン一 3—ィルフエ二ノレ Ί 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 494 (MH+).
1— [4一 （2—スピロ [5. 51 ゥンデカー 3—ィルフエニル） ピぺラジン一 1 一ィル] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 383 (MH+) .
1一プチノレ一 4一 [2 - (4—プチルシク口へキシル) フエ二ノレ 1 ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+).
[4 - (4一 t—プチルシクロへキシル） - 3 - ( 4 -ブチルピぺラジン一 ] —ィ ノレ） フエニル] 酢酸メチルエステル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 429 (MH+) .
[5— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) -4 - ( 4 -ブチルピぺラジン一 ] 一^ { ル） 一 2—メ トキシフエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 430 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2— （4， 4ージェチノレシクロへキサー ] —ェ ニル） 一 5—メ トキシフエ二ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 383 (MH+) .
1ーシクロプロピノレメチノレ一 4一 [2 - (4， 4—ジェチノレシク口へキ―シノレ) ― 5 ーメ トキシフエニル] ピぺラジン 塩酸塩 一
MS ra/e (ESI) 385 (MH+) .
1— [2— (4, 4ージェチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） 一 5—メ トキシフエ二 ル]、一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
[4一 (4ーブチノレピペラジン一 ]一ィル) 一 5— (4 ,—4ージェチノレシク口へキ シル） 一 2—メ トキシフエ二ル」 ジメチルァミン —塩酸塩 MS m/e (ESI) 430 (MH+) .
1—プロピ /レー 4一 （2—スピロ 「4. 5] デカー 7—ェン一 8—ィノレフエ二—ノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 339 (MH+) .
1一プロピノレー 4一 （2—スピロ [4. 5] デカー 8—ィノレフエ-ノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 341 (MHつ.
1— (2—スピロ [4. 5] デカー 8—ィ /レフエ-ノレ） 一 4一 （テトラ ヒ ドロビラ ン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
[4— ( 4一ブチルピぺラジン一 1 fル） 一 2—メ トキシー 5— (3 , 3 , 5 , 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 430 (MH+) .
4一 [4一 （4—ペンチルピペラジン一 1—ィル） 一3—スピロ [4. 5] デカー 7—ェンー 8—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 452 (MH+) .
1一プチノレ一 4一 [2— （4一 t—プチ/レシクロへキシノレ） 一 5—メ トキシフエ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
1ーブチルー 4一 [2— (4— t—ブチルシクロへキシル） 一 4ーメ 卜キシフエ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 387 (丽 +).
2— { 4 - [2 - (4一 tーブチノレシク口へキシノレ) 一 4ーメ トキシフエ二ノレ ピ ペラジン一 1ーィル } -N, N—ジメチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 416 (MH+) .
3— { 4一 Γ 2一 (4一 tーブチノレシク口へキシノレ) フエニル 1 ピペラジン一 1一 ィル } プロピオン酸メチルエステル.
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
4- [4- (4— t—ブチノレシク口へキシル) —3— ( 4一ブチノレピぺラジン一 1 一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
1 - [4- (4一 t—プチルシク口へキシル) - 3 - (4一プチノレピぺラジン一 1 一ィル） フエニル] エタノン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 399 (MH+) .
4 - [3 - (4, 4ージメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一4一 （4—イソブチ ルビペラジン一 1—ィル） 一フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412(丽 +).
シス一 4一 [4 - (4—ブチルビペラジン一 1—ィル） 一 3— （4, 4一ジメチノレ シク口へキシル） フェニル] 一 2 , 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
4— [4 - (4一プチノレピぺラジン一 1ーィノレ) 一 3— (4.— 4—ジメチノレシクロ- へキサ一 1—ェ -ル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
4 - [3— （4, 4—ジメチノレシクロへキサ一 1ーェニル） 一 4— (4一プロピル ピぺラジン一 1一ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 398 (MH+) .
1—ブチル _4一 [2 - (4, 4ージメチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ) フェ二ノレ ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 327 ( '■) .
4— [3— (4— t—ブチルシクロへキシル) - 4— (4—プチルビペラジン一 ] 一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442(ΜΗ+)'. 4 - 「2— (4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一力ノレ ポン酸ェチルェステル
MS m/e (ESI) 345 (MH+) .
1 - [2- (4— t—ブチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） フエニル] — 4— (2— メ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
4一 [4一 （4一プチルピペラジン一 1一ィル） 一 3— （4, 4—ジメチノレシク口 へキシル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 414 (MH+).
1 - [2- (4- t -ブチルシクロへキシル) フエニル] -4- (テトラヒ ドロピ ラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
1一 [2 - (4一 t一プチノレシクロへキシノレ） フエ-ノレ] —4—フラン一 2—ィ /レ メチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (MH+) .
1 - [2— (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ) フエニル] 一 4一フラン一 3ーィル メチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (匪つ.
1 - { 4一 [2— (4, 4ージメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレつ ピぺ ラジン一 1—ィ/レ} ブタン一 2 _オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 341 (MH+) .
4- [3 - (4— t一プチルシクロへキサ一 1ーェニル） 一4— (4—ペンチノレピ ペラジン一 1—ィノレ) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 ( H+).
1—ブチノレー 4一 （2—スピロ 「2. 5] オタター 5—ェン一 6—ィズレフエ二ノレ） ピぺラジン 塩酸塩 MS ra/e (ESI) 325 (MH+).
4一 「4一 (4一プチルビペラジン一 1一ィル) _3— （4， 4—ジェチノレシクロ へキシル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
4一 [4一 (4—プチノレピぺラジン一 1—ィル) —3—スピロ 「5. 51 ゥンデカ
_ 3—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
1一 [2— (4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4 _プロピルピペラ ジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 343 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル一4一 [2 - (4, 4ージェチルシクロへキシル） フエ 二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 355 (MH+).
1一 [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキサ _ 1—ェニノレ） 一 4一 （4—メ トキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 454 (MH+).
1一 [2— （4， 4ージェチノレシクロへキシル） 一4一 （4ーメ トキシピペリジン 一 1—ィル） フエニル] 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 484 (MH+) .
1一 { 4 - [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 ーィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
S m/e (ESI) 371 ( H+).
1マプチノレ一 4一 [2— (4, 4一ジェチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジ ン 塩酸塩
S m/e (ESI) 357 (MH+) .
4一 [3— （4， 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一 4一 （4一プロピノレ ピぺラジン一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
4一 { 3 - (4, 4ージェチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) —4一 「4— (テトラ ヒ ドロピラン一 4一ィルメチル）ピぺラジン一 1ーィノレ]フエ二ル}モルホリン 塩 靈
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1— {2— (4— t—ブチノレシク口へキシノレ) 一 4_ (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエ二ル} 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 456 (MH+) .
1 - { 2— (4— tーブチノレシクロへキシノレ） 一4一 （4ーメ トキシピペリジン一
1一ィル） フエ二ル} 一 4ーシクロプロピルメチルビペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 468 (腿 +).
1—プロピノレ一 4一 （2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—イノレフェニ ル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 353 (MH+) .
1—シクロプロピルメチル一4 _ (2—スピロ [5. 5] ゥンデ力一2—ェンー 3 —ィルフエエル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 365 (MH+) .
4一 {4— (4—ブチノレビペラジン一 1—ィル) 一 3—スピロ [5. 5] ゥンデ力 一 2—ェン _3—ィルフエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 452 (MH+) .
4- {4- (4一プロピルピぺラジン一 1 _ィル） 一 3—スピロ [5. 5] ゥンデ 力一 2—ェンー 3—ィルフエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438(丽 +).
4一 _{ 4一 (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1一ィル）一 3—スピロ [5
5] ゥンデカー 2—ェン一 3—ィルフエ二ル} モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 450 (MH+).
4 - [4一 { 4— ( 3—メチルプチル） ピぺラジン一 1一イノレ} 一 3—スピロ [ 5 . 51 ゥンデ力一 2—ェンー 3—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
4一 [ 3—スピロ [ 5. 5] ゥンデ力一 2—ェン一 3一^ fルー 4一 { 4— (テトラ ヒドロピラン一 4一ィルメチル）ピぺラジン一 1ーィル }フエ-ノレ]モルホリン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 494 (MH+).
4 - { 4 - (4一ペンチルビペラジン一 1 ル） 一 3—スピロ [5. 5] ゥンデ カー 2—ェン一 3—イノレフェニノレ } モノレホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
1— ( 2—メ トキシェチル） - 4 - ( 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1一 { 4一 （2—スピロ [ 5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—ィノレフエ二ノレ) ピぺ ラジン一 1 —ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 381 (MH+).
1—プロピノレー 4— ( 2—スピロ [ 5. 5] ゥンデ力一 3—ィルフエ二ノレ) ピペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1—シクロプロピルメチル一4一 （2—スピロ [5. 5] ゥンデ力一 3—ィノレフエ ニル） ピぺラジン 塩酸塩
S ra/e (ESI) 367 (MH+) .
1 - ( 3—メチルブチル) — 4一 （2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィルフエ ニル） ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 383 (顧 +). 1—ブチルー 4一 {4— (4ーメ トキシピペリジン一 ].一ィル) —2—スピロ [5 . 51 ゥンデカー 2—ェンー 3—ィルフエ二ル} ピぺラジン '塩酸塩
MS m/e (ESI) 480 (MH+) .
4一 「4一 {4一 （3—メチルブチル） ピぺラジン一 1—ィル } 一 3—スピロ [5 . 5] ゥンデカー 3—ィルフヱニル] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 468 ( H+)..
4一 [3—スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィル一 4— {4一 （テトラヒ ドロビラ ンー 4_ィルメチル） ピぺラジン一 1一イノレ} フエニル] モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 496 (MH+) .
1 - { 4 - (4一モノレホリン一 4—ィノレ一 2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィ ルフエ二ル)' ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (腿っ .
1— (2—メ トキシェチル) 一 4一 {4- (4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ力一 3—ィルフエュル } ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+) .
1—プチノレ一 4一 {4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） _2—スピロ [2 . 5] ォクタ一 5—ェン一 6—ィルフエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
1一 {4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—スピロ [2. 5] ォクタ 一 5—ェン一 6—イノレフェニル } 一 4一ペンチノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 452 (MH+) .
4一 {4一 （4一イソプチノレピぺラジン一 1ーィノレ） 一 3—スピロ [2. 5] オタ タ 5—ェン一 6—ィルフエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 410 (MH+) .
4 - _{ 4 - (4一イソプチルビペラジン一 1 _ィル） 一 3—スピロ _[2. _5] ォク ター 6—ィルフュエル } モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 412 (MH+).
4— {4一 （4—ペンチルビペラジン一 1一ィル） 一3—スピロ 「2. 5] j "クタ 一 6—ィルフェ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
(S) 一 1ーブチノレー 4一 { 2 - (4, 4ージメチノレシクロへキシル） -4- (3 ーメ トキシピペリジン一 1 fル） フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
(R) 一 1ーシクロプロピルメチルー 4 _ {2- (4, 4—ジェチルシク口へキシ ル） 一 4_ (3—メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1一イソプロピル一 4一 {2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル} ピぺラジン' 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+).
1—シクロペンチル一4— {2— （3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル ) フエ-ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 369 (MH+).
1一 ( 2—シクロヘプチノレフェニル) —4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
1一 ( 2―シク口ヘプチノレフェ二ノレ) 一 4ーシク口プロピルメチルピペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
1一 （2—シクロへプチルフエニル） 一 4一イソブチルピぺラジン 塩酸塩
MS .m/e (ESI) 315 (MH+).
1 - (2—シクロへプチノレフエ二ノレ） 一4一 （テトラヒ ドロピラン一4—イノレメチ ル） ピぺラジン. 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) . 1一 (2—シク口ヘプター 1ーェニノレフエニル) 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 299 (MH+) .
1一 ( 2—シク口ヘプター ].—ェニノレフエニル) —4—シクロプ口ピノレメチノレピぺ ラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 311(丽+).
1— (2—シク口ヘプター 1ーェニノレフエニル) 一 4ーィソプチルビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
1一 （2—シク口ヘプター 1ーェニノレフエニル） 一4— (テトラヒ ドロピラン一 4 一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1 - ( 2—シクロォクタ一 1—ェニノレフエ二ノレ） 一 4—シクロプロピノレメチノレピぺ ラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 325 (MH+) .
1 - (2—シクロォクチルフエニル） 一 4ーシクロプロピルメチルビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 327 (丽 +).
1—シクロプロピルメチル一 4一 { 2 - (3, 3, 4, 4ーテトラメチルシクロぺ ンター 1ーェニル） フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 339 (MH+) .
1—ブチノレー 4一 { 2 - (3, 3， 4, 4ーテトラメチルシク口ペンチル) フエ二 ル }. ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチノレー 4一 { 2 - (3, 3, 4， 4ーテトラメチノレシクロぺ ンチル） フエ二ル} ピぺラジン—塩酸塩 MS m/e (ESI) 341 (MH+) .
1—プロピル一 4— { 2— (3, 3, 4, 4ーテトラメチルーシク口ペンタ一 1― ェニル） フヱ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 327 (MH+) .
1 - { 2 - (4— t—ブチルシクロへキシル) フエ二ノレ } —4一 (4^ L 4ート リフルォロプチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 411 (丽 +).
4一 { 3_ (4 - tーブチルシク口へキシル) 一 4一 ( 4 -ブチルピぺラジン一 1 一ィル） フユ二ル} チオモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 458 (MH+) .
1—プチル一 4一 { 2― (4— t—ブチノレシク口へキシノレ) — 4 - (4—エトキシ ピぺリジン一 1一^ fル） フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 484 (MH+).
1—フラン一 2—イノレメチノレ _ 4— (2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェン一 3—ィルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 391 (MH+).
1― (2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェン一 3—イノレフェニノレ) 一 4一 （テ トラヒ ドロピラン _ 4一イノレメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 409(MH+)+.
1— {4- (4ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ） 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ カー 2—ェン一 3—ィルフエ二ル} —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
1 シクロプロピルメチルー 4一 {4- (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) -
2—スピロ [5. 5] ゥンデ力一 2_ェンー 3—ィルフエ二ル} ピぺラジン 塩酸 直 .
MS m/e (ESI) 478 (MH+). 1一 (4- (4ーメトキシピペリジン一 1—ィノレ） 一 2—スピロ 「5. 5] ゥンデ 力一 2—ェンー 3—ィルフエ二ル} -4- (3—メチルプチル） ピぺラジン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 494 (MH+).
1 - {4- (4ーメ トキシピぺリジン一 1—ィノレ) 一 2—スピロ [5. 5] ゥンデ カー 2—ェンー 3—イノレフェニノレ } -4- (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチノレ ) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 522 (MH+).
1—シクロペンチノレ一 4— {4- (4—メ トキシピペリジン一 1—ィノレ） _2—ス ピロ [5. 5] ゥンデ力一 2—ェン一 3—ィルフエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 492 (MH+).
4- {4- (4一フラン一 2—ィルメチルピペラジン一 1—ィル) _3—スピロ 「 5. 5] ゥンデ力— 2—ェン一 3—ィルフエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 476 (MH+) .
1一 （2—スピロ [5. 5] ゥンデ力一 3—ィルフエニル） _4一 （テトラヒ ドロ ピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 411 (MH+).
1 - {4- (4—メ トキシピペリジン一 1一^ fル） 一2—スピロ [5. 5] ゥンデ 力 _3—ィルフ 二ル} -4- (3—メチルプチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 496 (MH+) .
1- {4- (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) —2—スピロ [5. 5] ゥンデ 力一 3—イノレフェニノレ } - 4一ペンチル'ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 496 (MH+) .
4一 { 4 - (4ーィソブチノレビペラジン一 1一ィル) 一 3—スピロ [5. 5] ゥン デカ _ 3—ィルフ -ニル } モルホリン _塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+). 4一 {4一 (4一フラン一 3—ィルメチルピペラジン一 1一ィル) 一 3—スピロ丄
5. . 51 ゥンデカー 3—ィノレフエニル } モルホリン. 塩酸塩
MS m/e (ESI) 478 (MH+).
1一 ί4一 （4—メ トキシピペリジン一 1_ィル） 一 2—スピロ [2. 5] ォクタ
5—ェン一 6一イノレフ工ニノレ } 一 4 _プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 424 ( H+).
.1ーシク口プロピノレメチ /レー 4― {4- (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一
2■ースピロ [2. 5] ォクタ一 5'一ェン一 6—ィ /レフェニル } ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 436 (MH+) .
1一^ ソブチノレー 4一 { 4 - (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) - 2—スピロ
[2. 5 J ォクタ一 5—ェンー 6—^ fルフエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+) .
4一— { 4— (4ーブチノレビペラジン一 1—ィル) 一 3—スピロ _[ 2. 5] ォクタ一
5—ェンー 6—イノレフェニノレ } モノレホリン _塩酸塩
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
1ーブチノレ一 4一 { 2 - (4, 4ージメチルシク口へキシル) —4— (4一^ ソプ ロボキシピペリジン一 1一ィル） フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
4— [3—スピロ [2. 5] ォクタ一 6—ィルー 4一 {4- (テトラヒ ドロピラン 一 4一^ fルメチル） ピぺラジン一 1—ィル } フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
(S) - 1 - { 2 - (4, 4一ジェチルシク口へキシル) —4一 （3—メ トキシピ ペリ.ジン一 1一ィル） フエ二ル} —4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+) .
1—シクロへキシノレ一 4— { 2 - (3, 3， 5, 5—テトラメチノレシク口へキシノレ
}_フエ二ル} ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 383 (MH+) .
1一イソプチノレ一 4一 {2- (3, 3, 4, 4ーテトラメチルシク口ペンチル) フ ェニル } ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+) .
1一プチルー 4一 [2— (4一 tーブチノレシク口へキシノレ) _5—ピリジン一 3— イノレーフエ二ノレ] ピぺラジン
MS m/e (ESI) 434 (MH+).
4— [4一 (4 - t一プチルシク口へキシル) 一 3— (4 _ペンチルピペラジン一
1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
4- {4- (4 - tーブチルシク口へキシル) 一 3_ [4 - (3—メチルプチル） ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
[4 - (4— tーブチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一3— （4一プチノレピぺラジ ン一 1一ィル） フエニル] ェチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 398 (腿 +).
4一 [3— （4, 4一ジメチ /レシクロへキサー 1—ェニノレ） 一 4— (4一ペンチノレ ピぺラジン一 1—ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 ( H+) .
4 - {3— （4, 4ージメチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) -4- [4— (テトラ ヒ ドロピラン一 4—ィルメチル）ピぺラジン一 1ーィノレ]フエ二ノレ }モルホリン 塩 酸塩
MS .m/e (ESI) 454 ( H+).
1—ブチル一 4— [2 - (4, 4一ジメチルシク口へキサー 1ーェニノレ) -4- ( 4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） フエニル] ピぺラジン _塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+). 1一 「2— (4, 4一ジメチルシク口へキサー 1ーェニル) ー4一 （4ーメ トキシ ピぺリジン一 1一ィル) フヱニル， _4一プロピノレピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
1— [2 - (4, 4ージメチノレシクロへキサー 1ーェ二/レ） 一 4一 （4—メ トキシ ピぺリジン一 1—ィル） フエニル] 一 4一ペンチノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1一 [2— (4, 4ージメチノレシクロへキサー 1ーェ二/レ） -4- (4—メ トキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] —4—イソプチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1 - [2 - (4, 4—ジメチ/レシク口へキサー 1ーェニノレ) -4- (4—メ トキシ ピぺリジン一 1_ィル） フエニル ] —4— (テトラヒ ドロピラン一 4—イノレメチノレ ) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1一 { 4 - [2 - (4， 4—ジメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一4一 （4ーメ トキシピペリジン _ 1ーィノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィル } ブタン一 2—才 ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
4— [3— （4， 4—ジメチルシク口へキサ一 1—ェニル) -4- (4—フラン一 3—ィルメチルピペラジン一 1一ィル) フエエル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 436 (MH+) .
1ー [2— （4， 4—ジメチルシク口へキサ一 1ーェニル) 一 4'— (4—メ トキシ ピぺリジン一 1ーィノレ） フエエル] — 4—フラン一 3—イノレメチノレビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 464 (MH+) .
1 - [2— (4, .4—ジメチノレシクロへキサ一 1—ェニル） フエ二ノレ] _ 4ペンチ ルビペラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 341 ( H1).
1—シクロプロピルメチルー 4— [2— (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェ ニル） フエェノレ：！ ピぺラジン 塩醜
MS m/e (ESI) 325 (MH").
1 - [2- (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1—ェ -ル） フエニル] —4— (テ トラヒ ドロピラン一 4— i レメチル） ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+).
1— [2- (4， 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエニル 1 —4—フラ ンー 2—ィルメチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 351 (ΜΗ').
Ί. - [2- (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェ -ル） フエエル;！一4ーフラ ンー 3—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 351(腿 +).
1— [2- (4, 4—ジメチルシク nへキサ一 1—ェエル） フエ二/レ Ί —4— (2 ーメ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (EST) 329 (MH+).
1 - [2- (4, 4—ジメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] —4—ペンチノレピペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+).
1—シクロプロピノレメチノレ一 4一 Γ2- (4, 4ージメチルシクロへキシル） フエ エル] ピぺラジン 塩酸:^
MS m/e (ESI) 327 (MH+).
4一 [3— (4， 4ージメチルシク口へキシル) —4— (4—ペンチノレピぺラジン — 1ーィ/レ） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+).
4- 「3——(4, 4—ジメチルシクロへキシル）一 4一 （4—フラン一 2—イノレメ チルピペラジン一 1—ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (BST) 438 (MH+).
4一 「3— (4, 4ージメチノレシクロ^-キシノレ） - 4 - (4一フラン一 3—イノレメ チルピぺラジン一 1—ィル） フエ二ノレ] モノレホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 438 (ΜΗ+).
1一 「2— (4， 4 -ジメチノレシク口へキシル) —4— (4ーメ トキシピペリジン — 1—ィル〕 フエュル] —4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (EST) 456 ( ΙΓ).
1— [2 - (4, 4—ジメチノレシクロへキシノレ） -4— (4—メ トキシピぺリジン 一： L—ィル） フエニル] —4—イソプチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (扁 +).
1— Γ2— (4, 4—ジメチルシク口へキシル) -4- (4—メ トキシビペリジン 一 1—ィル） フエニル] —4— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ピペラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESl) 484 (MH+).
1— 「2— (4, 4—ジメチルシクロへキシル） ー4一 （4—メ トキシピペリジン —1—イスレ） フエ-ル] _ 4一フラン一 2 _ィルメチノレビペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 466 ( H+).
T - [2— (4, 4—ジメチルシク口へキシル) —4— (4ーメ トキシピペリジン 一 1ーィノレ） フエニル] 一 4—フラン一 3—ィルメチノレピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (ΜΗ^).
1一 (4- [2— (4, 4—ジメチルシクロへキシル) -4- (4ーメ トキシピぺ リジン一 1—ィル） フエニル] ピぺラジン一 1—ィル） ブタン一 2—オン 塩酸塩 S m/e (ESI) B6(MH+).
1 - [2— (4, 4ージメチノレシクロへキシレ） フエ-ル] —4—イソプチノレピぺ ラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 329 (MH+).
1ーシクロブチルメチル— 4一 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキ シル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
{ 4 - [2— （3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェエル) フエ二 ル] ピぺラジン一 1ーィル } ァセトニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 338 (MH+) .
1一 (2—ェトキシェチル) 一 4一 [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチノレシクロ へキサー 1—ェニル） フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—シクロプチルメチルー 4一 [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキ サー 1ーェニル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (MH+).
シス一 4一 [3— （4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （4—プロピノレピぺ ラジン一 1一ィル） フエニル] 一 2, 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (Ml ) .
シスー4一 [3— (4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4— (4一ペンチノレ ^ぺ ラジン一 1一ィル） フエ二ノレ] 一 2， 6ージメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
シス一 4一 {3— （4, 4ージメチルシク口へキシル) 一 4一 [4一 （テトラヒ ド 口ピラン一 4一イノレメチ /レ） ピぺラジン一 1ーィノレ) フエ二ノレ] 一 2, 6一ジメチ ルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+) .
シス一 4一 [3 - (4, 4ージメチ/レシク口へキシル) 一 4一 （4—フラン一 3一 ィルメチルピペラジン一 1一ィル） フエ-ル Ί 一 2， 6—ジメチルモノレホリン 塩 酸塩 MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
シス一 1一 ί 4 - [2 - (4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一 ( 22 6—ジ メチノレモノレホリン一 4ーィノレ） フエ二ノレ Ί ピペラジン一 1—ィノレ） ブタン一 2—ォ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 ( H+) .
シス一 4— { 3 - (4, 4ージメチルシク口へキシル) 一 4一 [4- (2—メ トキ シェチル） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} 一 2, 6—ジメチルモルホリン 塩 酸塩 .
MS ra/e (ESI) 444 (MH+) .
シス一 4一 { 3 - (4, 4—ジメチノレシクロへキシル'） 一 4一 [4— (2—ェトキ シェチル） ピぺラジン一 1一ィル] 'フエ二ル} 一 2， 6—ジメチルモルホリン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 458 ( ）.
シス一 4一— [ 4— (4ーシクロブチルメチルピペラジン _ 1—ィル） 一 3— (4
4ージメチルシクロへキシル） フエニル] 一 2， 6ージメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
1一プチルー 4一 [2— ·（4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一ピロリジン一
1一^ ルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS .m/e (ESI) 398 (MH+) .
1一 [3— (4， 4—ジメチノレシク口へキシノレ) 一 4一 ( 4一ペンチルピぺラジン
1—ィル) フエ二ノレ] ピぺリジン一 4一力ノレボニ ：トリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 451 (MH+).
1 [3 - (4, 4一ジメチルシク口へキシル) 一 4_ (4一イソプチルビペラジ ンー 1—ィル） _フエ二ル] ピぺリジン一 4一カルボ-トリル—塩酸塩
MS m/e (ESI) 437 (MH+).
4一 _[4ー （4ーシクロブチルメチルピペラジン一 1一ィル） 一3— (4,— 4—ジ メチルシク口へキシル） フェニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
1ーシクロプチルメチノレー 4一 [2 - (4, 4ージメチルシク口へキシノレ) 一 4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
1一 [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシノレ） 一 4—ピペリジン一 1ーィノレフエ ニル] 一 4_プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 398 (MH+) .
1一 [2— (4, 4ージメチルシクロへキシル） 一 4ーピペリジン一 1—ィルフエ ニル] —4一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1— { 4 - [2 - (4, 4—ジメチルシク口へキシル) 一 4ーピペリジン _1ーィ ルフエニル] ピぺラジン一 1ーィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
1 - [2— （4, 4ージメチルシク口へキシル) 一 4—ピペリジン一 1—イノレフエ ニル] — 4— ( 2—メ トキシェチル) ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 414 (MH+).
1— [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシノレ） 一4—ピぺリジン一 1ーィノレフエ ニル] 一 4— ( 2—エトキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+) .
1一 [2— (4, 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4一ピロリジン一 1—ィルフエ 二ノレ] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 384 (MH+).
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一 [2 - (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4 —ピロリジン一 1一^ fルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 396 (MH+) . 1 - f 4- [2— (4, 4ージメチルシク口へキシル) —4一ピロリジン一 1ーィ— ルフエニル] ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 412 (MH+).
1 - 「2— （4， 4ージメチノレシク口へキシル) 一 4一ピロリジン一 1一イノレフェ ニル] 一 4— (2—メ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 400 (MH+) .
1一 [2— (4， 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4―ピロリジン一 1—イノレフエ ニル] — 4 _ ( 2—ェトキシェチル） ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 414(隱 +).
1一 [4— (4ーシクロブチルメチルピペラジン一 1—ィル) —3— (4, 4—ジ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル 塩酸塩 MS m/e (ESI) 449 (腿 +).
N- (2— { 4― [2— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) フエニル] ピぺラジン 一 1—ィル } ェチル） ァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 386 (MH+) .
1一プチル一 4一 [2— （4 _ t—プチルシクロへキシル） 一5— (3， 5—ジメ チルイソォキサゾールー 4一ィル） フエニル] ピぺラジン
MS m/e (ESI) 452 (MH+) .
_1—プチノレ一 4— [ 2 - (4— t—ブチルシク口へキシノレ) ― 5一メチノレフエ二ノレ ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
4一 [4一 （4— t一プチルシクロへキシル） - 3 - (4—プロピルピぺラジン一 1 イル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+) .
4 - [4— _(4— t—ブチノレシク口へキシノレ) 一 3— （4ーシクロプロピノレメチノレ ピぺラジン一 1一ィル) フエニル Ί モルホリン 塩酸塩 _ MS m/e (ESI) 440 (MH+).
4- (4- (4- tーブチルシク口へキシル) —3— [4— （2—メ トキシェチル ) ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 444 (MH+).
「4一 (4一 t—プチノレシク口へキシノレ) - 3— (4一プチルピペラジン一 1—ィ ル） フエニル] ェチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 400 (MH+).
1ーブチノレー 4一 [2— (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） 一 5—ピペリジン一 1 ーィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
4— [4— (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1—ィル） 一 3_ (4， 4— ジメチルシク口へキサー 1ーェ -ル） フエ-ル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一 [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキサー 1ーェ 二ノレ） 一4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸 攏
Figure imgf000498_0001
1 - [2— (4, 4ージメチルシク口へキサー 1ーェニノレ) —4— (4ーメ トキシ ピぺリジン一 1—ィル） フエニル] _4_ (2—メ トキシェチル） ピぺラジン 塩 鍾
MS m/e (ESI) 442 (MH+) -
4一 [3— （4, 4—ジメチルシク口へキサ一 1ーェニノレ) -4- (4一フラン一 2マイルメチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 436 (MH+) .
1 - [2— _(4, 4—ジメチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） - 4 - (4ーメ トキシ ピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 4一フラン一 2—ィルメチルピペラジン —塩 酸塩
MS ra/e (ESI) 464 (MH+).
1― 「2— （4, 4ージメチノレシク口へキサ一 1—ェニノレ) フエ二ノレ 1 -4― (テ トラヒ ドロピラン一 4—ィル) ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 355 (MH+).
1一 [2— (4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4一 （テトラヒ ドロ ピラン一 4一ィル) ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 357 (MH+) .
4— { 3 - (4, 4—ジメチルシクロへキシル） 一 4一 [4— (テトラヒ ドロビラ ン一 4一イノレメチノレ) ピぺラジン一 1ーィノレ] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
1— {4_ [2 - (4, 4ージメチルシク口へキシル) _ 4 _モノレホリン一 4—ィ ルフエエル] ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 428 (MH+) .
1 - [2— （4， 4一ジメチルシク口へキシル) -4- (4—メ トキシピペリジン 一 1—ィル） フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 428 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル _ 4一 [2— (4， 4—ジメチルシクロへキシノレ） 一4 一 (4—メ トキシピペリジン一 1 _ィル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 440 (MH+).
シス一 4一 [3 - (4， 4ージメチノレシク口へキシル) 一 4一 （4—イ ソプチノレピ ペラジン一 1一ィル） フエニル] _2， 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
シス一 4— [4 - (4—シク口プロピノレメチノレピペラジン一 ] —ィノレ) - 3— (4 4—ジメチノレシク口へキシル') フエニル] 一 2, 6—ジメチノレモノレホリン 塩酸 MS ra/e (ESI) 440 (MH+).
シス一 4― [3— (4， 4ージメチノレシク口へキシノレ) -4- ( ーフランー 2一 ィルメチルピペラジン一 1一ィル） フエニル] 一 2， 6—ジメ 'チノレモノレホリン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
シス一 {4_ [2— （4， 4一-ジメチルシクロへキシノレ） 一 4— (2, 6ージメチ ノレモノレホリン一 4ーィノレ） フエニル] ピぺラジン一 1—ィル } ァセ トニ トリル 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 425 (腿.'.） .
1 - [3 - (4, 4一ジメチル¬シク口へキシノレ) - 4 - (4一プロピノレピペラジン ー 1ーィル) フエニル] ピペリジン一 4一カルボ-トリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 423 (MH+) .
1 - [4- (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1一ィル) 一 3— (4, 4 - ジメチノレシクロへキシノレ） フエニル] ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 435 (MH+).
1一 [3 - (4, 4一ジメチル-シク口へキシノレ) — 4— (4—フラン一 3—イノレメ チルピペラジン一 1一ィル) フ.ェニル] ピぺリジン一 4—力ルポ二トリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 461(丽 +).
4一 { 3 - (4， 4—ジメチルシクロへキシノレ） — 4— [4一 （2—エトキシェチ ル） ピぺラジン一 1—ィル] フェニル } モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 430 ( H+) .
{ 4 - [2- (4, 4ージメチノ 'レシクロへキシノレ） - 4 - (4ーメ トキシピペリジ ンー.1一ィル) フエニル] ピぺラジン一 1—ィル } ァセトニトリノレ 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 425 (MH+) .
1一 [2 - (4, 4—ジメチル:ンク口へキシノレ) — 4—ピペリジン一 1一イノレフェ ニル] 一 4—ペンチルビペラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 426 (MH+).
1 - 「2— (4, 4—ジメチルシクロへキシ /レ） _ 4ーピペリジン一 1ーィ /レフェ ニル] —4—イソプチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
1一 [2— （4, 4ージメチルシクロへキシノレ） 一4—ピぺリジン一 1—イノレフェ ニル] 一 4一フラン— 2—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 436 (MH+).
1一 [2— (4， 4—ジメチルシクロへキシル) 一 4ーピペリジン一 1—イノレフエ ニル] 一 4一フラン一 3—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 436 (MH+) .
{4- [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシノレ） 一 4ーピペリジン一 1一イノレフ ェニル] ピぺラジン一 1ーィル } ァセトニトリル 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 395 (MH+).
1—シク口プチノレメチルー 4 - [2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシノレ) - 4 - ピぺリジン一 1—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
1— [2— (4， 4ージメチルシクロへキシノレ） ー4—ピロリジン一 1—イノレスェ ニル] —4—ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
1 - [2— （4， 4—ジメチルシク口へキシノレ) — 4一ピロリジン一 1一イノレフェ ニル] 一 4ーィソブチルビペラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 398(腿 +).
1 - [2 - (4， 4ージメチルシクロへキシノレ） _ 4一ピロリジン一 1一イノレフェ ニル] 一 4一フラン一 2—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 422 (MH+) .
{ 4 - 「2— (4， 4ージメチノレシク口へキシノレ）—一 4—ピロリジン一 1—イノレフ ヱニル Ί ピペラジン一 1ーィル } ァセトニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
1ーシクロプチノレメチノレ一 4— [2— (4, 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4一 ピロリジン一 1ーィルフエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
1—ブチル一 4_ [4—メチノレー 2— (3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキ シル） フ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 ( H+).
1ーシクロプロピルメチル一4一 [4ーメチノレ一 2— （3， 3, 5， 5—テトラメ チルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (丽 +).
1— [2—メチノレー 6— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエュ ル] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
1—ブチル一 4— [2—メチノレー 6— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシク口へキ シル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—シクロプロピルメチル一4一 [2—メチル—6— （3， 3, 5， 5—テトラメ チルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1一 [2—メチノレー 6— (3, 3, 5， 5—テトラメチノレシク口へキサー 1—ェニ ル） フエニル] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1ーブチルー 4— [2—メチルー 6— （3, 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへキ サ一 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン —塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+). 1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2—メチルー 6— （3， 3， 5, 5—テトラメ チルシクロへキサー 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (MH+).
1ーブチルー 4一 [5—メチノレー 2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキ シル） フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 ( H+).
1一 [5—メチルー 2— (3, 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエ二 ル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+).
1一シク口プロピルメチルー 4一 [ 5—メチルー 2— （ 3， 3, 5, 5ー亍—トラメ チルシクロへキシル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1一プチルー 4一 [3—メチル一2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキ サー 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1—シクロプロピノレメチノレー 4— [3—メチノレー 2一 (3， 3 , 5._ 5ーテ 卜ラメ チルシクロへキサ一 1ーェ -ル） フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 ( H+) .
1—シクロプロピルメチルー 4一 [5—メ トキシー 4—ピぺリジン一 1—ィルー？. 一 （3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸
MS ra/e (ESI) 468 (MH+) .
1— - [5—メチルー 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニ ル） フエエル] -- 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1 -ブチルー 4一 [ 5—メチル一 2— (3 3 , 5, 5—テトラメチノレシクロへキ サー 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル _4一 「5—メチルー 2— （3， 3, 5， 5—テトラメ チルシクロへキサ _ 1ーェニル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (匪 +) .
1― [4ーメチノレ一 2— (3 , 3 , 5 , 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1ーェニ ル） フエニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1—ブチルー 4— [4ーメチルー 2— （3， 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口へキ サ一 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 369 (MH+).
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [4—メチル _ 2 _ (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシク口へキサ一 1—ェニル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (MH+) .
1— [5—フラン一 3—ィル _ 2— (3， 3， 5 , 5—テトラメチルシク口へキシ ル） フエニル] _ 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 409 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチノレー 4— [5 _フラン一 3—ィノレ _ 2— (3， 3, 5 , 5 —テトラメチルシク口へキシル） フェニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
1— [5—フラン一 2—ィノレ一 2— (3 , 3, 5， 5ーテトラメチルシク口へキシ ノレ） フエニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 409 (MH+) .
4- [3 - (4_プロピルピぺラジン一 1 _ィル） 一 4一 (3, 3, 5 , 5—テト ラメチルシク口へキシル） フェニル Ί モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (ΜΗ+)'. 4ー丄 3— (4ーシクロプロピルメチノレビペラジン一 1一ィル) 一 4— (3, _3
5 , 5—テトラメチルシク口へキシル） フェ -ル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
ジメチル [3— （4一プロピルピぺラジン一 1一ィル） _4_ (3, 3， 5， 5 - テトラメチルシク口へキシル） フェ二ル"！ ァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 386 ( H+) .
[3— (4ーブチルビペラジン一 1一ィル) —4— (3, 3, 5, 5ーテ トラメチ ルシクロへキシノレ） フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩 '
MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
[3 - (4—シクロプロピルメチルビペラジン _ 1一ィル） 一 4— (3， 3, 5，
5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 398 (MH+).
1— [3— （4一プチルビペラジン一 1—ィル） 一 4— (3, 3 , 5， 5—テトラ メチノレシクロへキシノレ） フエニル] エタノン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
1一 [3— (4ーシクロプロピルメチルピペラジン一 1—ィル) —4— (3， 3， 5, 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエニル] エタノン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 397 (MH+) .
1— [2— (4 - t—プチノレシク口へキシノレ) フエニル] 一 4 _ペンチルピペラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1一プチ/レー 4一 [2- (4, 4—ジェチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレ ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1ーブチノレー 4 - (2—スピロ 「5. 51 ゥンデカー 2—ェンー 3—ィ /レフェニノレ
) ピぺラジン _塩酸塩 MS ra/e (ESI) 367 (MH+) .
1ーブチノレー 4一 （2—スピロ 「5. 5Ί ゥンデカー 3—イノレフェニノレ) ピペラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1― [2 - (4, 4—ジェチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） フエ二ノレ Ί 一 4—プロ— ピルピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 341 (MH+).
1― C 2― (4, 4—ジェチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） フエ二ノレ Ί - 4 f プチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1一 [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） フエ-ノレ] —4一 (3 一メチルブチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチルー 4 _ [2— （4, 4ージェチノレシク口へキサ一 ] ーェ 二ノレ） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 353 (MH+) .
1― [2— (4, 4—ジェチノレシク口へキ.シノレ) フエ二ノレ] 一 4—ィソブチルピペ ラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 357 (MH+) .
1一 { 4― [ 2— (4, 4ージェチノレシク口へキサ一 1—ェニノレ;) フエ二ノレ] ピぺ ラジン一 1—イノレ} ブタン一 1一オン
S m/e (ESI) 369 (MH+).
1マ {4一 [2- (4, 4ージェチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) フエニル ピぺ ラジン一 1ーィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
S m/e (ESI) 369 (MH+) .
1― [ 2一 (4， 4ージェチノレシクロへキサ一] ーェニノレ） フエ二ノレ"！ - 4 - (2 ーメ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
1一 [2 - (4， 4—ジェチルシクロへキシル） フエ二ノレ] 一 4— (2—メ トキシ ェチノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 359 (MH+) .
1— [2— （4, 4—ジェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエニル] 一 4一 （テ トラヒ ドロピラン一 4一イノレメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
1一 [2 - (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] -4 - (テトラヒ ドロ ピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
4一 [4— (4ーブチノレピペラジン一 1一ィル) 一 3— (4, 4—ジェチスレシク口 へキサ一 1ーェニル） フエ-ル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
4— [4— (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1—ィル） 一3— (4， 4一 ジェチノレシク口へキサー 1—ェニル） フエニル] モルホリン 塩酸塩 .
MS ra/e (ESI) 438 (MH+) . ,
4— {3— (4, 4ージェチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） -4 - [4一 （テトラ ヒ ドロピラン一 4一ィルメチル）ピぺラジン一 1一ィル]フエ二ル}モルホリン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
4― { 3 - (4, 4ージェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4一 [4— (2—メ トキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
4 - [3 - (4, 4—ジェチノレシク口へキシノレ） - 4 - (4一プロピルピぺラジン 一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 428 (MH+).
4一 Γ 3 - (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） -4- (4—ィソブチルピペラジ ンー 1_ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 442 ( H+) .
4— [3— (4, 4—ジェチノレシクロへキシノレ） - 4 - (4 _ペンチノレピぺラジン 一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
4一 [4— (4—シクロプロピノレメチノレビペラジン一 1一ィル) —3— (4, 4— ジェチノレシク口へキシル) フエニル] モル.ホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
4一 { 3 - (4, 4ージェチノレシクロへキシル） 一4— [4一 （テトラヒ ドロビラ ン一 4一ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 484 (MH+). '
1一プチ/レー 4— [2— （4， 4ージェチノレシク口へキサー ]—ェニノレ) -4— ( 4—メ トキシピペリジン一 1—ィル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (丽 +).
1 - [2— （4， 4 _ジェチ /レシクロへキサ一 1—ェニノレ） 一 4一 （4ーメ トキシ ピぺリジン一 1一ィル） フヱニル] 一 4一イソブチルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1一 [2— (4， 4—ジェチノレシクロへキサー 1—ェ二/レ） - 4 - (4—メ トキシ ピぺリジン一 1—ィル） フエエル] 一 4 ^ンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1マシクロプロピノレメチノレー 4一 [2— （4, 4—ジェチノレシク口へキサー ] —ェ ニル） 一 4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 466 (MH+) . 1 - 「2— (4, 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一4一 (4—メ トキシ _ ^ぺリジン一 1—ィル） フエニル 一 4一 （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル ) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 510 (MH+).
1—ブチノレー 4一 [2— (4, 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一4— (4—メ トキ シピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 470 (匪 +) .
1一 [2- (4, 4一ジェチルシク口へキシル) _4一 （4ーメ トキシピペリジン ー 1一ィル） フエニル] —4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
1 - [2- (4, 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （4ーメ トキシピペリジン —1—ィル） フエニル] 一 4_イソプチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1 - [2— （4， 4—ジェチルシクロへキシル） -4 - (4ーメ トキシピペリジン — 1ーィノレ） フエ二ノレ] —4一 （テトラヒ ドロピラン一 4 _イノレメチノレ） ピペラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 512 (MH+).
1一 { 4 - [2— (4, 4—ジェチルシクロへキサー 1ーェニノレ） -4- (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィノレ) フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } ブタン一 2ーォ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1一 [2— (4, 4—ジェチノレシク口へキサー 1ーェニル) —4— (4ーメ トキシ ピぺリジン一 1ーィル） フェニル] 一 4一 （2—メ トキシェチル） ピペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 470 ( H+) .
1 - { 4一 [2 - _(4._ 4一ジェチルシク口へキシノレ）—一 4一 (4—メ トキシピぺ リジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 484 (MH+). .
1 - Γ 2— (4, 4—ジェチノレシク口へキシノレ） 一4一 （4ーメ トキシピぺリジン — 1—ィル） フエニル] 一 4一 （2—メ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 472 (MH+) .
4一 [3— （4， 4—ジェチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） 一 4一 （4一フラン一
2—ィルメチルピペラジン一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 464 (MH+).
4一 [3— (4, 4—ジェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4— (4一フラン一 3—ィルメチルピペラジン _ 1ーィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 464 (MH+) .
4一 [3— (4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 4一 (4—フラン一 2—イノレメ チルピペラジン一 1一ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
4 - [3— (4, 4—ジェチルシク口へキシノレ) -4- (4一フラン一 3—イノレメ チルピぺラジン一 1一ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 ( H+) .
1一 [2 - (4, 4—ジェチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） 一4— (4ーメ トキシ ピぺリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] — 4一フラン一 2—ィルメチノレビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 492 (MH+) .
1— [2— （4, 4ージェチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 4一 （4—メ トキシ ピ リジン一 1一ィル） フエ二ル] — 4一フラン一 3— ίルメチルビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 492 (MH+) .
1― [2— (4， 4—ジェチルシク口へキシノレ) - 4 - (4一メ トキシピぺリジン 一 1—ィル） フエニル] 一 4一フラン一 2—ィルメチルピペラジン—塩酸塩
MS m/e (ESI) 494 (MH+) .
1一 Γ 2― (4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一4一 （4 メ トキシピぺリジン一 一 1一ィル） フエニル] _4 _フラン一 3 _ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 494 (MH+).
1一 C 2— (4, 4ージェチノレシク口へキサ一 1—ェニノレ) フェ二ノレ] 一 4—フラ ン一 2—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 379 (MH+) .
1 - [2 - (4, 4ージェチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） フエ二ノレ] —4—ブラ ンー 3—ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 379 (MH+).
{4- [2— (4, 4—ジェチノレシク口へキサー 1ーェニル) フエ二ノレ] ピペラジ ンー 1ーィル } モノレホリン一 4—ィノレメタノン
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
1 - [2 - (4, 4一ジェチ ,/レシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4_フラン一 2—ィ ルメチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
1― [2— (4, 4一ジェチ /レシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4一フラン一 3—ィ ルメチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
{ 4― [2— (4, 4—ジェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ 1 ピペラジ- ンー 1ーィル } ピぺリジン一 1ーィルメタノン
MS /e (ESI) 410 (MH+).
{ 4― [2— (4, 4—ジェチルシクロへキシル） フエ二ル;] ピペラ :ジン一 1 ーィ ル} ピぺリジン一 1ーィノレメタノン'
MS m/e (ESI) 412 (MH+). ― [ 2——（ 4 , 4ージェチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ― 4一ペンチノレピペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+) .
スー 4一 ^ _ー (4一プチノレピぺラジン一 1—イノレ） — 3— (4， 4 _ジェチノレ シクロへキシル） フェニル] 一 2， 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
シス一 4一 [3— (4， 4ージェチノレシクロへキシノレ） _4一 （4—ペンチノレピぺ ラジン一 1一ィル) フエニル] —2, 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+) .
シス一 4— [4一 (4ーシク口プロピルメチルピペラジン一 ] 一ィル) —3— (4
, 4ージェチノレシク口へキシノレ） フエ二ノレ] - 2 , 6—ジメチノレモノレホリン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1— [4—メ トキシ一 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ ニル] — 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
1— [4—メ トキシ一 2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ -ル] —4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS. m/e (ESI) 401 (MH+).
1一イソブチルー 4— [4ーメ トキシー 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 387 (MH+) .
1 シクロプロピノレメチルー 4一 [4—メ トキシ一 2— (3 , 3, 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1— [4, 5一 _ジメ トキシ"^一 (3^ 3, 5， 5—テトラメチルシク口へキシル ) フエ-ル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 403 (MH+) .
1 —ブチルー 4— [4， 5—ジメ トキシー 2— ( 3 ， , j 5ーテトラメチノレシ クロへキシル） フ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 417 (MH+).
1ー [4， 5—ジメ トキシー 2— ( 3 , 3 , 5， 5 -ーテトラメチノレシク口 、キシル
) フエニル] 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 431 (匪 +).
1 - [4 , 5—ジメ トキシー 2— （3 , 3， 5 , 5 -ーテトラメチノレシク π ^ 、キシノレ
) フエ二ノレ] 一 4一 （テトラヒ ドロピラン一 4ーィ 'レメチノレ） ピ.ペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 459 (MH+) .
1—シク口へプチルー 4 - [ 2— （3， 3 , 5 , 5 -ーテトラメチ. 7レシク口へ 、キシノレ
) フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
1 - (4ーメチノレシク口へキシル) - 4 - [ 2 - ( 3. 3 , 5 , 5—テトラメチル シク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
1一 （1一ェチルプロピル） 一 4一 [2— ( 3 , 3， 5 , 5一テトラメチル 'シク口 へキシル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 ( H+).
1一 （テトラヒ ドロチォピラン一 4—ィノレ） 一 4一 [ 2 - （3 , 3 , 5， 5ーテト ラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
Figure imgf000513_0001
シス一 4— [ 3— (4 , 4ージェチルシクロへキシノレ） _ 4一 (4—プロピノレピぺ ラジン一 1—ィル) フエ二ノレ] 一 2， 6—ジメチノレモノレホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 456 ( H+) 4一—「 5— (4， 4—ジェチノレシクロへキシノレ） 一 2—メ トキシー 4一—（4一- チグレビペラジン一 1一ィル） フエ二ノレ] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 486 (MH+) .
4一 （4一プロピルピぺラジン一 1一^ fル） 一 3— （3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシク口へキシル） ベンゾニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 368 (MH+) .
1— [3—フルオロー 2— (3， 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ一 ] —ェ ニル） フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 359 (MH+) .
トランス一 2— {4- [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フ ェニル] ピぺラジン一 1一イノレメチル} シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
1 - {4- [2— (4 - tーブチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一 ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+) .
1― {4一 [2— （4一 t一プチ/レシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1― ィル } ブタン一 2—オール 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 ( H+) .
トランス一 4一プチルー 1— [2— （4— t—プチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+) .
シ 一 4—ブチノレー 1一 [2— (4— ーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺ ラジン一 2—オン 塩酸塩
S m/e (ESI) 371 (MH+).
2 - {4一 「2— （4一 t一プチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 ] — ィル } ァセトアミ ド 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 358 (MH+) .
4- (4一 tーブチノレシクロへキシノレ） 一 3— (4一プチノレピぺラジン一 1ーィノレ ) ベンゾニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 382 (MH+) .
2— { 4 - [2 - (4一 t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1― イノレ} —N—シクロプロピルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 398 (MH+) .
2― { 4 - [2— (4— tーブチノレシク口へキシノレ) フエ-ル] ピぺラジン一 1― イノレ} — 1—ピぺリジン一 1—ィルプロパン一 1—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
2― { 4 - [2 - (4 - ーブチノレシク口へキシノレ) フエ-ノレ] ピぺラジン一 1― ィル } 一 N—メチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
3― { 4 - [2 - (4 _ tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1― ィル } ピロリジン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 384 (丽 +).
2― {4一 [2— （4一 t—ブチノレシクロへキシル'） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1― ィル } —N—イソプロピルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
2 - {4— [2— (4— t—ブチノレシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一 ィル } —N—ェチルー N—メチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
2― { 4 - [2— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ 1 ピペラジン一 1一 ィル } —N, N—ジェチルァセトアミド—塩酸塩
MS ra/e (ESI) 414 (MH+): 2一 {4- [2— （4一 t一プチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピペラジ 一 1一 ィル } — N— （2—メ トキシェチル） ァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 416 (MH+).
1― 「2— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4ーメチノレピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 315 (MH+).
1— [2 - (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4ーェチノレピぺラジン' 塩酸塩
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
1一 [2— （4一 t一プチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） フエ二ノレ] —4ーェチノレ ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 327 (MH+).
1一 [2— (4 - t一ブチル -シク口へキサー 1—ェニノレ) フエニル ] 一 4ーシクロ プロピルメチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 353 (MH+).
N—プチノレ _ 2— { 4 - [2— (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺ ラジン _ 1—ィル } ァセトアミ ド 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 414 (MH+).
1—ァゾカン一 1一イノレー 2— { 4 - [2 - (4 - t—プチルシク口へキシル) フ ェニル] ピぺラジン一 1—ィル } エタノン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 454 (MH+) . ,
[3— (4 - 一ブチル 'シク口へキシノレ) —4— (4 _プチルピペラジン一 1—ィ ノレ）、フユニル] メチノレアミン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 386 (MH+) .
[3— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) -4 - _( 4一ブチルピペラジン一 1ーィ ル） フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 400 (MH+) .
1—ブチルー 4一 [2 - (4一 t—ブチルシクロへキシル） ー4一ピリジン一 3— イノレフェエル] ピぺラジン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 434 (MH+) .
[3 — (4— t一プチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） 一 4一 （4一プチノレピぺラジ ン一 1一ィル） フエエル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS tn/e (ESI) 398 (丽 +).
1一プロピル一 4ー [2— (3, 3 5 5—テトラメチルシクロへキサ一 ] ノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン
Figure imgf000517_0001
1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—イノレメチノレ 5 , 5—テ
1、ラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン 1塩酸塩
S m/e (ESI) 399 (MH+) .
1一ブチルー 4 - [4 - (4ーメ トキシピぺリジン— 1—ィル） _ 2— - (3, 3,
O C
5, 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1 ニル) フエ二ノレ] ピペラジン 塩酸塩
Figure imgf000517_0002
1―シク口プロピルメチルー 4— [4一 (4-ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一
2- (3 3 5 5—テトラメチノレシク - 〜キサ一 1—ェニノレ） フエ二ノレ] ピぺ ラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 466 (MH+).
1一 [4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) -2- (3, 3, 5 5—テト ラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエニル] 一 4一 （テトラヒドロピラン一 4 ーィ-ノレメチル） ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 510 (MH+).
1—フランー3—ィルメチルー 4— [4— (4—メ トキシピぺリジン一 1—ィル） - 2— (3 3 5 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル）—フエニル 1 ピ ペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 492 ( H+). .
1— {4- [4一 （4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— （3, 3, 5, 5 ーテトラメチルシク口へキサー 1ーェニル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィル } ブ タン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1— (2—メ トキシェチル) 一 4一 [4— (4—メ トキシピペリジン _ 1一ィル) —2— （3， 3, 5， 5ーテトラメチルシク口へキサー 1—ェニル) フエニル] ピ ペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (ΜΗ') .
1 - [4- (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2— (3, 3, 5, 5—テト ラメチルシク口へキシル) フエニル] —4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
1—シクロプロピルメチル一 4一 [4一 （4—メ トキシピペリジン— ].一ィル) ― 2 - (3， 3， 5， 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1— [4一 （4—メ トキシピペリジン一 1—ィル) 一 2— (3, 3, 5, 5—テト ラメチルシク口へキシル) フエ二/レ] —4一 (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチ ル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 512 (MH+).
1— {4一 [4— (4—メ トキシピペリジン一 1ーィル) _2— （3, 3, 5, 5 一 トラメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピペラジン一 1ーィル } ブタン一 2— オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
1—— (2—メ トキシェチル） - 4 - 「4一—（4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) 2— （3， 3, 5, 5—テトラメチノレシク口へキシノレ) フエニル] ピペラ
酸塩
MS m/e (ESI) 472 (MH+).
4一 [4一 (4ーブチノレビペラジン一 1ーィノレ) 一 3_ (3, 3, 5， 5—テトラ メチルシク口へキサー 1ーェニル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
4— [4一 (4一ペンチルビペラジン一 1一ィル) 一 3— （3， 3 , 5, 5—テト ラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエ二ノレ] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
4- [4— (4ーシクロプロピルメチノレビペラジン一 1一ィル) —3— (3, 3，
5， 5—テトラメチルシク口へキサ一 1ーェニル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+) .
4ー {4_ [4一 （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル) ピぺラジン一 1ーィル ] -3- (3, 3 , 5, 5—テトラメチノレシクロへキサー 1—ェニル） フエ二ノレ } モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
4- [4- (4一フラン一 3—ィルメチルピペラジン一 1一ィル) —3— （3, 3 , 5, 5—テトラメチノレシクロへキサ _ 1ーェニル） フエニル] モルホリン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 464 (MH+).
1 _ {4ー [4—モルホリン一 4—ィルー 2— （3， 3， 5, 5—テトラメチルシ ク口へキサ一 1ーェニノレ）フエ二ノレ]ピぺラジン一 1ーィル }ブタン一 2一オン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
4一 [4一 (4一プチルビペラジン一 1一ィル) - 3 - (3, 3， 5, 5—テトラ メチルシク口へキシル） フエニル] モルホリン一塩酸塩 MS m/e (ESI) 442 (MH+).
4一 「4一 (4—ペンチルビペラジン一 1—ィル) 一 3— （3, 3, 5, 5—テト ラメチノレシク口へキシル） フェニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
4— [4一 （4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1一ィル） 一 3— (3, 3,
5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
4一 { 4一 [4— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル ] 一 3— ( 3 , 3， 5, 5—テトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (丽 +).
4 - [4一 (4一フラン一 3—イノレメチノレピペラジン一 1一イスレ) —3— （3, 3 ， 5, 5ーテトラメチルシク口へキシノレ) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
1— {4一 [4—モルホリン一 4—ィノレ一 2_ (3, 3 , 5， 5—テトラメチルシ クロへキシノレ） フエニル] ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
4一 { 4 - [4一 （2—メ トキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル] 一 3— (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエエル } モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 444 (MH+) .
1一 [4— (4一エトキシピペリジン一 1—ィノレ） - 2 - (3 , 3, 5, 5—テト ラメチ /レシク口へキシル) フエニル] —4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1一 {4一 [4 - (4—ェトキシピペリジン一 1—ィル) 一 2— （3, 3, 5, 5 ーテトラメチルシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピペラジン一 1一イノレ} ブタン一 2— オン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 498 (MH+).
、 • ①ω
2— {4— 「4— (4—メ トキシピぺリジン一 1—ィノレ) 一 2— （3, 3, 5， 5 ーテトラメチノレシクロへキシノレ） _フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一イノレ} 一 N—メチノレ ァセトアミ ド
(ESI) 485 (MH+) .
(R) - - 1一 [4一 (3ーメ トキシピロリジン一 1一ィル） —2— (3, 3, 5,
5—テ 卜ラメチノレシク口へキシル） フェニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
(ESI) 442 (MH+).
(R) -一 1一プチ/レー 4 - [4一 （3—メ トキシピロリジン一 1—ィル) -2- (
3, 3, 5， 5ーテトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 ( H+) .
(R) - - 1—シクロプロピノレメチノレ一 4 _ [4一 （3—メ トキシピロリジン一 1一 ィル) ― -2- (3, 3, 5 , 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピペラ ジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 454 (MH+).
シス一 2， 6—ジメチル一 4一 [4一 （4一プロピルピぺラジン一 1—ィル） 一3 — (3, 3, 5， 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエエル] モルホリン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
シス一 4一 [4一 （4—シクロプロピルメチルピペラジン一1—ィル） 一3— (3
, 3 , 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] —2, 6—ジメチルモル ホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1— [4一 （4—プチルビペラジン一 1一ィル） 一 3— (3, 3， 5, 5—テトラ メチルシク口へキシル） フェニル， ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 465 (MH+). (S) - - 1— [4— (3ーメ トキシピロリジン _ 1一ィル) 一 2— (3, 3, 5,
5ーテ：卜ラメチノレシク口へキシノレ） フエ二ノレ]一 4一プロピノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (Esr) 442 (應 +) .
(s) - - 1一プチルー 4 - [4一 （3—メ トキシピロリジン一 1一ィル) 一 2— （
3， 3， 5 , 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (顧 +) .
(S) - - 1―シク口プロピルメチルー 4 - [4一 ( 3—メ トキシピロリジン一 1 - ィル） 一 - 2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシノレ) フエ二ノレ] ピペラ ジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 454 (MH+).
1 — [2— (4 , 4—ジェチノレシク口へキシノレ) 一 4— (4ーェトキシピペリジン 一 1 _ィル） フエニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 470 ( H+) .
1—シク口プロピルメチル一 4― [ 2 - (4， 4ージェチルシクロへキシル） 一 4 一 (4ーェトキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩 S m/e (ESI) 482 (MH+).
1—シクロプロピノレメチルー 4— [ 2— (4 , 4—ジェチノレシクロへキシル） ― 4
—ピペリジン一 1ーィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 438 ( H+) .
(R) - 1— [ 2 - (4 , 4一ジェチルシク口へキシル) 一 4一 （3—メ トキシピ 口リジン一 1一ィル） フエ二ノレ] 一 4一プロピノレビペラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 442 (MH+).
(R) — 1ーブチルー 4— [ 2 - (4 , 4—ジメチルシク口へキシノレ) 一 4— ( 3 ーメ トキシピロリジン一 1一ィル) フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+) .
(R) — 1— 「4— (3—エトキシピロリジン一 1—ィル） 一 2— （3」 3ュ 5， 5—テヒラメチルシク口へキシノレ）フエニル Ί— 4 _プロピノレピペラジン
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
(R) 一 1—シクロプロピルメチル一4— [4— (3—エトキシピロリ 一 1 - ィノレ） 一 2_ (3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1— [4—フノレオ口一 2— (3 , 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェ 二ノレ） フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 359 (MH+) .
1― [4—フルオロー 2 _ (3， 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ 二ノレ] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 361 (MH+).
1—シクロプロピノレメチノレー 4— [4ーフノレオ口一2— (3, 3, 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
1_プロピル一 4一 [4一ピリジン一 2—ィル— 2— (3, 3 , 5， 5—テトラメ チノレシク口へキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 420 (MH+) .
1—シクロプロピルメチルー 4 _ [5—フルオロー 2— （3, 3， 5， 5—テトラ メヂルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
4— (4—シクロプロピルメチルビペラジン一 1—ィル） 一3— (3， 3, 5, 5 —テ トラメチルシク口へキシル） ベンゾニトリル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 380 (MH+) .
— ] —シクロプロピルメチル一 4_ 「3—フルオロー 2— _(3.— 3, _5, 5—テトラ メチノレシク口へキサー 1—ェニル) フエニル] _ピペラジン _塩酸诲 MS m/e (ESI) 371 (MH+).
2—ブチノレー 5— [2 - (3, 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキサ一 1 —ェニ ル） フエニル] 一 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (MH+) .
1一 [2— (4— tーブチノレシクロへキサー 1—ェニノレ) フェニル] — 4一 ( 1 - メチルプチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 369 (MH+) .
1一 [2— （4一 tーブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ 1 - 4 - ( 1 —メチノレプチ ノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
2— {4— [2— (4— t一プチルシクロへキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 ] — ィル } —N—シクロへキシルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (ΜίΤ) .
4一 [2— （4一 t—プチノレシクロへキシノレ） フエ-ノレ] ピぺラジン _ 1一力ノレポ ン酸ェチルアミ ド
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
3— {4— [2― (4一 t一プチルシクロへキシル） フエ-ル] ピぺラジン一 ] - ィル } 一 1 _メチルピロリジン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 398 (MHつ.
1— [2 - (4— tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] —4一ィソプチノレピぺラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
1— [2— （4一 tーブチノレシクロへキサ一 1ーェ -ル） フェニル] — 4一イソブ チノレビペラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 355 (MH+) .
2― { 4一 [2一 (4— tーブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一 ィル } 一 1一 ( 3 , 3—ジメチルビペリジン一 1一ィル) エタノン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 454 (匪 +).
1 —プチルー 4一 [2 - (4 - tーブチルシク口へキシノレ) 一 4ーチォフェン一 2 ーィルフエ二/レ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 439 (MH+) .
1一プチルー ― [ 2 - (4— tーブチノレシク口へキシノレ) 一 4—メチノレフエ二ノレ ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—ブチルー 4一 [ 2 - (4 - t—ブチルシク口へキシル) — 4一チアゾーノレ一 2 ーィルフエ二/レ] ピぺラジン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1ーブチルー 4一 [ 2— （4— t—プチノレシクロへキサ一 ] ーェニル) 一 4—フル オロフェニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
1—ブチルー 4— [ 2 - (4一 tーブチノレシクロへキシノレ） _ 4—フノレオロフェニ ル] ピぺラジン' 塩酸塩
MS m/e (ESI) 375 ( H+) . '
1 _ペンチ/レー 4一 [2— ( 3 , 3 , 5， 5—テトラメチノレシク口へキサー 1 —ェ ニル） フエ二/レ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1一^ ソプチ/レー 4一 [ 2— （3， 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキサー 1一 ェニル） フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS /e (ESI) 355 (MH+) .
1一ペンチノレ一 4一 [2— ( 3， 3 , 5 , 5—テトラメチルシクロへキシル) フエ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 371 (MH+). 1ーィソブチノレー 4一 [2— （3, 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フ ェニル 1 ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
1一フラン一 3—イノレメチノレ一 4一 [2 - (3, 3, 5， 5ーテトラメチノレシク口 へキサ一 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 379 (MHつ.
1—イソプチルー 4— [4— (4ーメ トキシピペリジン一 1 ル） 一 2— (3, 3， 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1— [4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) _2_ (3, 3, 5， 5—テト ラメチルシク口へキシル) フエニル] 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 484 (MH+) .
1一イソブチル一4一 [4一 (4—メ トキシピペリジン一 1—ィル) —2— (3, 3， 5， 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1—フラン一 3—ィルメチルー 4— [4- ( 4—メ トキシピぺリジン一 1—ィノレ) - 2 - (3 , 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 494 (MH+).
4一 [4— (4一イソプチルビペラジン— i一ィル） -3- (3, 3, 5, 5—テ トラメチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
4- [4— (4一プロピルピぺラジン一 1一ィル) _3— (3, 3 , 5， 5—テト ラメチノレシク口へキシノレ) フエニル]—モノレホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 428 (ΜΗ'") . 19795
4一 「4一 (4—ィソブチルビペラジン一 1一ィル) 一 3— (3， 3, 5， 5—テ トラメチルシク口へキシノレ） フェニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) . ·
1一プチルー 4一 [4一 （4一エトキシピペリジン一 1一ィル） 一 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチノレシク口へキシル） フェニル] ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
1— {4ー [4—ピぺリジン一 1一イノレー 2— （3， 3 , 5, 5ーテトラメチノレシ クロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 レ} ブタン一 2—オン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
1一—「 4一ピぺリジン一 1—ィルー 2— (3 , — 3， 5, 5ーテトラメチルシク口へ キシル） フエエル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (Mtf").
1一ブチル _4— [4—ピぺリジン一 1一ィル一 2_ (3， 3， 5, 5—テトラメ チルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 440 (MH+).
1— [4- (4ーシクロプロピルメチルピペラジン一 1一ィル） 一 3— （3, 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 452 (MHつ.
シス— 4一 [4- ( 一プチノレピぺラジン一 1一ィル) 一 3— (3, 3， 5， 5 - テトラメチルシクロへキシル） フエニル] 一 2， 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 470 (MH+).
1一 [4一 (4—プロピルピぺラジン一 1一ィル) -3- (3, 3 , 5, 5—テト ラメ-.チルシク口へキシル) フエニル] ピぺリジン一 4一カルボ二トリル 塩酸塩 MS m/e (ESI) 451 (MHつ.
1一プチルー 4一 [2— (4, _4—ジェチノレシクロへキシル）—一 4一 （4ーェトキ シピぺリジン一 1ーィノレ） フエニル Ί ピペラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 484 (MH+).
1― Γ2- (4, 4—ジェチノレシク口へキシノレ) — 4 -ピペリジン一 1—イノレフエ ニル] —4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
(R) 一 1—ブチルー 4一 「4 -—(3—ェトキシピロリジン一 1—ィノレ) — 2— （
3, d， » 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1 - -プチルー 4一 [4 - -フノレオ口一 2— (3, 3, 5 , 5—テトラメチルシクロへ キサー 1—ェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
1—シクロプロピズレメチノレー 4一 [4—フノレオロー 2— (3, 3 , 5， 5—テトラ メチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1一 [4—フルオロー 2— （3， 3 , 5, 5—テトラメチノレシク口へキサー 1ーェ 二ノレ） フエ二ノレ] - 4 - (テ トラヒ ドロピラン一 4 _イノレメチノレ） ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 415 (MH+).
1一ブチル一4— [4一フルオロー 2— （3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへ キシル） フエエル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 375 (MH+) .
1 - [4一フルオロー 2— （3, 3， 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ 二ノレ] —4— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 417 (MH+) .
1一 [5—フノレオロー 2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ ニル] —4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 361 (MHつ. 1—ブチル一4_ [5—フルオロー 2— （3, 3丄 5 , 5—テトラメチルシクロへ キシル） フエニル] ピペラシン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
I - [5—フノレオ口一 2— ( 3 , 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキシノレ) フエ ニル] 一 4一 （テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 417 (MH+).
4一 (4ーブチルビペラジン一 1一ィル) ー3— （3， 3， 5, 5—テトラメチル シク口へキシノレ） ベンゾニトリル 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 382 (MH+).
4一 [4— (テトラヒ ドロピラン _ 4—ィルメチノレ) ピぺラジン一 1_ィル] —3
- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) ベンゾュトリル 塩酸塩 MS m/e (ESI) 424 (MH+).
1— (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチノレ） 一 4一 [2— (3, 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) 一 4一チアゾールー 2—ィノレフエニル] ピぺラジン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1ーブチルー 4一 [3—フルオロー 2— (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシクロへ キサ一 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
2— {4— [2— (3 , 3 , 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル] ピ ペラジン一 1—ィルメチル } シクロプロパンカルボン酸メチルアミ ド 塩酸塩 MS m/e (ESI) 412 ( H+).
シスー2— {4— [2— (3, 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フエ二 ノレ] ピぺラジン一 1—ィルメチル } シク口プロパンカルボン酸ジメチルァミ ド 塩 蓮
MS m/e (ESI) 426 ( H+). 1 - (1ーメチ /レシクロプロピルメチル） 一 4— [2— (3, 3, 5， 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+).
1一 「2— (4— t—ブチルシクロへキシノレ） フエニル] —4—プ口ピルピぺラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+).
1ーブチノレ一 4— [2— （3, 5—ジメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピ ラジ ン塩酸塩
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
1—プチルー 4— [2— （4一トリフルォロメチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] ピ ペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+).
1 -{4 - [2— ( 4— tープチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一 ィル }ブタン一 1—才ン
MS m/e (ESI) 393 (MN a +) .
1ーブチノレー 4— C 2 - (4 _フエニノレシク口へキシ /レ） フエ二ノレ]ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 377 (MH+) .
3一 [4 _ (4一 t一プチ/レシクロへキシノレ） ー3— （4—ブチルピペラジン一 1 一ィル） フエ二/レ] プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 443 ( H+).
[4一 （4一 t—ブチルシクロへキシル） 一3— (4 _プチルビペラジン一 1—ィ ル)..フエノキシ] g乍酸ェチルエステル 塩酸塩
MS m/e (ESI) 459 (MH+).
1— [2 - (4一 t—プ、チノレシクロへキシノレ） ー4ーピペリジン一 1—イノレフェニ 一 4—シクロプロ七。ルメチルビペラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 438 (MH+).
1— [2— (4 - t—ブチルシク口へキシノレ) —4—ピぺリジン一 1— レフエ二 ノレ] 一 4一プロピノレビペラジン 塩酸塩' .
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
4- [4- (4一 tーブチルシクロへキシル） 一5— (4—ブチルビペラジン一 1 一ィル） 一 2—メ トキシフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 472 (MH+).
1—ブチノレ一 4— [2— (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) — 5—メ トキシー 4一 (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 500 (MH+).
1—ブチノレ _ 4一 [2 - (4— tーブチノレシク口へキシノレ) — 4— (4—エトキシ ピぺリジン一 1一ィル） 一 5—メ トキシフエ二ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 514 (MH+).
1一 [2 - (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ） 一 5—メ トキシ一 4一 （4—メ トキ シピペリジン一 1—ィル) フエニル] —4—シクロプロピルメチルビペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 498 (MH+) .
1—ブチノレ一 4一 [2 - (4， 4—ジェチノレシク口へキサー 1—ェニノレ) - 5一メ トキシフエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1—ブチノレー 4― [2 - (4， 4ージェチルシクロへキシル) 一 5—メ トキシフエ 二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 387 (MH+) .
1 - [2— (4 , 4ージェチノレシクロへキシノレ） 一 5—メ トキシフエ二ノレ Ί 一 4一 プロピルピぺラジン —塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) . 1—プチルー 4— [ 5—メ トキシー 2— （ 3， 3, 5 5—テトラメチルシク口- キサ一 1ーェニル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩 .
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1— [5—メ トキシー 2― (3, 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へキサ一 1—ェニ ル） フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1— [5—メ トキシー 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二 ノレ] _ 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
4 - [5— (4, 4—ジェチルシクロへキシル） 一 2—メ トキシ一 4一 (4一プロ ピルピぺラジン一 1ーィノレ) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 458 (MH+) .
1—ブチルー 4一 [2— (4, 4ージメチノレシクロへキサ一 1—ェニノレ） 一5—メ トキシフエニル] ピぺヲジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+).
1一ブチル一4一 [2— （4， 4ージメチノレシクロへキシグレ） 一 5—メ トキシフエ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 359 ( H+) .
1一 [2— （4， 4ージメチノレシク口へキサー 1—ェニノレ） 一 5—メ トキシフエ二 ル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 343 (MH+) .
1— [2- (4, 4—ジメチルシク口へキシル) 一 5—メ トキシフエニル] -4- プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 345 (MH+) .
1—シクロプロピノレメチノレ一 4— [2——（4,— 4ージメチノレシクロへキサ一" Iーェ ニル） 一5—メ トキシフエ二ル] ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1—シクロプロピノレメチルー 4一 [2— ( 4， 4—ジメチルシク口へキシル) 一 5 ーメ トキシフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 357 (MH+) .
1 - [2— (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一5—メ トキシフエ二 ル] 一 4一 (テトラヒ ドロピラン一 4—イノレメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
1一 [2— （4， 4—ジメチノレシクロへキシノレ） 一 5—メ トキシフエ二ノレ 1 — 4— (テ トラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 401(MH+).
1一 [2 - (4， 4—ジメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) —5—メ トキシフエ二 ル] 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—シクロプロピルメチルー 4— [5—メ トキシー 2— （3， 3, 5, 5—テトラメ チルシクロへキサー 1ーェニル） フエ二ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 383 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル一 4 - [5—メ トキシ一 2_ (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシク口へキシル) フエ-ル] ピペラジン' 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1ーブチノレー 4— ( 2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェンー 8—イノレフェニノレ) ピ ペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 353 ( H+) .
1 シクロプロピルメチルー 4一 （2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェンー 8—ィ ルフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 351 (MH+).
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一—（2—スピロ [4. 5] デカ一 8—ィルフエニル ) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 353 (MH+).
1— (2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェン一 8—ィルフエ-ル） 一 4— (テトラ ヒ ドロピラン一 4一イノレメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 395 (MH+) .
1一 [4一 （2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェンー 8—ィルフエニル） ピペラジ ン一 1一ィル] プ、タン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 367 (MH+) .
1— [4一 （2—スピロ [4. 5] デカー 8—ィルフヱニル） ピぺラジン一 ] —ィ ル] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1— {4一 [2— （4, 4ージメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） 一 5—メ トキシ フエニル] ピぺラジン一 1—ィル }ブタン一 2—オン 塩酸塩
S m/e (ESI) 371(MH+). .
[2—メ トキシー 4一 （4—プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一5— (3, 3, 5,
5—テトラメチ /レシクロへキシル） フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
S m/e (ESI) 416 (MH+).
4一 [4— (4一プロピルピぺラジン一 i一ィル） 一 3—スピロ [4. 5] デ力一 7—ェン— 8—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
S m/e (ESI) 424 (MH+) .
4一 [4— (4ーブチノレビペラジン一 1ーィノレ) 一 3—スピロ [4. 5] デ力一 7 —ェン一 8—ィ /レフェニル] モルホリン 塩酸塩
S m/e (ESI) 438 (MH+) .
4一 [4 - (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1—ィル) _ 3—スピロ [4 . 5] デカー 7—ェン一 8—ィルフエニル Ί モルホリン 塩酸塩
S m/e (ESI) 436 (MH+). 4— {3—スピロ [4.—5] デカ一 7—ェン一 8—ィル一 4一 「4——(テトラヒ ド 口ピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン一 1ーィノレ] フエ二ル}モルホリン 塩酸 直
MS m/e (ESI) 480 (MH+) .
4- [4- (4—プチルビペラジン一 1—ィル） 一3—スピロ [4. 5] デカ一 8 ーィルフエ二ノレ] モルホリン- 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
4一 [4一 （4ーシクロプロピノレメチノレピペラジン一 1ーィノレ） _ 3—スピロ [4 . 5] デカ _ 8—イノレフェニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
4— {3—スピロ [4. 5] デカー 8—ィノレ一 4一 [4— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルメチノレ） ピぺラジン一 1—イノレ] フエ二ノレ）モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+).
1― [4 - (4—モノレホリン一 4—イノレー 2—スピロ [4. 5] デカ一 8—イノレフ ェニル） ピぺラジン一 1—ィル] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1 - [4- (4—メ トキシピペリジン一 1—ィル） 一2—スピロ [4. 5] デカ一
7一ェン一 8—ィルフエニル] 一 4一プロピノレビペラジン 塩酸塩
MS. m/e (ESI) 452 (MH+) .
1一プチ/レー 4— [4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一2—スピロ [4
. 5] デカ一 7—ェン一 8—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
1 - [4一 （4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) —2—スピロ [4. 5] ザカー 7一ェンー 8—ィルフエニル] 一 4一ペンチノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 480 (MH+) .
1 - 「4一 メ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—スピロ _「 4. 51 デカー 7一ェンー 8—ィルフエニル] 一 4— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） _^ ペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 508 (MH+).
1一ブチル一4一 [4一 （4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—スピロ [4 . 5] デカー 8—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
1 - [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) 一 2—スピロ 「4. 5] デカ一 8—ィルフエ二ノレ]一 4— (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチル）ピぺラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 510 (MH+).
1— {4一 [4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィノレ） 一2—スピロ [4. 5] デカー 8—ィノレフエニル] ピぺラジン一 1—ィル }ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
[2—メ トキシー 4一 （4 _ペンチノレピぺラジン一 1—ィノレ） 一5— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル） フエ二ノレ] ジメチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 444 (MH+).
[4一 (4ーシク口プロピルメチノレビペラジン一 1—イノレ) —2—メ トキシー 5— (3, 3, 5， 5—テトラメチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] ジメチルァミン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+) .
[2—メ トキシー 4— [4- (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチル） ピぺラジン
— 1—ィル] —5— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル) フエニル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 472 ( H+) .
1ーシク口プロピルメチル一 4一 _( 4一ピぺ 1；ジン一 1一ィル一 2—スピロ _[ 4.
5] デカー 8—ィルフ ニル） ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 436 (MH+).
J―プロピル一 4一 （4 _ピロリジン一 1—ィルー 2—スピロ [4. 5Ίデカ― 8 —ィルフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
1ーシクロプロピルメチノレー 4一 （4一ピロリジン一 1一ィル一 2—スピロ 「4.
5] デカ— 8—ィルフヱニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 422 ( H+).
1 - [5—メ トキシ一 4—ピロリジン一 1—イノレー 2— （3， 3， 5， 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエニル] 一 4—プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+).
シス一 2， 6—ジメチルー 4一 [4 - (4—プロピルピぺラジン一 1一^ fル） 一 3 ースピロ [4. 5] デカ一 8—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
シス一 4一 [4— ( 4 -ブチルピぺラジン一 ].ーィル) —3—スピロ [4. 51 デ カー 8—ィルフエニル] 一 2， 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
シス一 4一 [4 - (4ーシクロプロピルメチルピペラジン一 1一ィル） 一 3—スピ 口 [4. 5] デカー 8—イノレフェニル] - 2 , 6—ジメヲ -ルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
4— [2—ェトキシー 4一 (4一ペンチノレピぺラジン一 1 —ィル) —5— (3, 3
, 5， 5—テトラメチルシク口'へキサー 1ーェニノレ） フエニル] モルホリン 塩酸
MS m/e (ESI) 498 (MH+).
4- [2—ェトキシ一 4一 [4一 (テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチノレ) ピペラ ジン一 1—ィノレ] 一 5— (3' 3, 5， 5—テ 卜ラメチルシク口へキシサ一 1ーェ ニル） フエニル」 モルホリ ン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 526 (MH+).
4一 [ 2 _エトキシ一 4一 （4一プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一 5 -_( 3， 3 , 5, 5—テトラメチノレシク口へキシル） フェ二ノレ] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 472 (MH+) .
1—シクロプロピノレメチルー 4_ [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへ キシル） フエ-ル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 352(匪 +).
1一プロピル一 4一 [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ ニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 342 (MH+) .
1一プロピル一 4一 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェ ニル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 340 (MH+) .
1ーブチノレー 4— [2— （3， 3, 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1ーェニ ル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 354 (MH+) .
1ーシクロプロピノレメチルー 4ー [2— （3, 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へ キサー 1—ェニル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 352 (MH") .
1一 (2—フルォロェチル) -4- [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシク口 へキシル） フエ二ノレ] ピぺリジン 塩酸塩 .
MS m/e (ESI) 346 (MH+).
1一 (3—フルォロプロピル) —4一 「2— （3， 3， 5, 5ーテトラメチルシク 口へキシル) フエ二ノレ] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 360 (MH+) .
1一 （4—フルォロブチル） -4 - J 2- (3,_ 3, 5, 5—テトラメチノレシクロ へキシル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 374 (MH+).
1—シクロプロピルメチルー 4一 [4—メチル一2— (3, 3, 5 5—テトラメ チノレシク口へキシ /レ) フエニル] — 1 2, 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸
MS ra/e (ESI) 366 (MH+) .
1ーブチルー 4一 [4ーメチルー 2— (3 3, 5 5—テトラメチノレシク口へキ シル） フエエル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 370 (MH+) .
1—シクロプロピルメチル _ 4一 [4一メチル一2— (3, 3 5 5—テトラメ チルシク口へキシル) フエエル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 368 ( H+) .
4— [4—フルオロー 2— (3 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ ニル] 一 1一プロピル— 1 2 , 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 358 (MH+) .
1—プチルー 4— [4—フルオロー 2— (3 3, 5 5ーテトラメチノレシク口へ キシル） フエニル] - 1 , 2, 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 372 (MH+) .
1—シクロプロピルメチル一4— [4一フルオロー 2— (3, 3, 5 5—テトラ メチルシクロへキシル） フエ二ノレ ] 一 1 , 2 3 6—テトラヒ ドロピリジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 370 (MH+) .
4 [4—フルオロー 2 - (3 , 3 , 5, 5ーテトラメチノレシク口へキシノレ) フエ ニル] 一 1一プロピルピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 360 ( H+) .
1一プチルー 4一 [4一フルォロ一 2—— ( 3 , _3._ 5 , 5ーテトラメチルシクロへ キシル） フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 374 (MH+).
1—シクロプロピノレメチノレー 4一 [4ーフノレオロー 2— (3, 3. 5, 5—テトラ メチルシクロへキシル） フユニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+).
1—プロピノレー 3— [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1ーェ ニル） フエニル] ピロリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 326 (MH+) .
1ーブチルー 3— [2 _ (.3 , 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサー 1ーェニ ル） フエニル] ピロリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 340 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル一 3— [2 - (3， 3， 5， 5ーテトラメチルシク口へ キサ一 1—ェニル） フエ二ノレ] ピロリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 338 (MH+) .
1一プロピル一 3— [2— (3, 3, 5， 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエ 二ノレ] ピロリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 328 (MH+) .
1一プチルー 3— [2- (3, 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ二 ル] ピロリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 342 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチルー 3— [2— （3， 3, 5， 5ーテトラメチノレシク口へ キシル） フヱニル] ピロリジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 340 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [5—フルオロー 2— ( 3._ 3 , 5 , 5ーテトラ メチルシク口へキサー 1ーェニル） フェニル] _ピぺリジン 塩酸壤
S m/e (ESI) 370 (MH+). 4ー 「5—フルオロー 2— (3 , 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル) フエ ニル Ί _1一プロピルピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 360 ( H+).
1ーシクロプロピルメチノレ一 4— [5—フノレオロー 2— （3, 3， 5， 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
1一プロピノレー 4一 [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサー ] —ェ ニル） フエニル] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 354 (MH+).
1ーブチノレー 4 _ [ 2— ( 3 , 3, 5, 5ーテトラメチノレシク口へキサー 1ーェニ ル） フエニル] ァゼパン 塩酸塩 '
MS m/e (ESI) 368 (MH+).
1—シクロプロピルメチノレー 4一 [2— （3， 3 , 5, 5—テトラメチ /レシク口へ キサー 1—ェニル） フエニル] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 366 ( H+) .
1一プロピルー4一 [2— ( 3 , 3, 5 , 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ 二ノレ] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 356 (MH+).
1—ブチルー 4_ [2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエェ ル] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 370 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2— （3, 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へ キシル） フエニル] ァゼパン 塩酸塩
S m/e (ESI) 368 (MH+) .
4一 [3—フルオロー 2— （3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ ニル] _ 1一プロヒ:^ '一 1，― 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン —塩酸塩 MS m/e (ESI) 358 (MH+) .
1—シクロプロピルメチル一4— [3—フルオロー 2 _ (3， 3, 5, 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエニル] 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸
-am.
MS m/e (ESI) 370 (MH+).
4- [3—フルオロー 2— （3， 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシノレ） フエ ニル] 一 1一プロピノレビペリジン 塩酉矣塩
MS m/e (ESI) 360 (MH+).
1一ブチル一 4一 [3—フルオロー 2— （3， 3 , 5， 5—テトラメチルシクロへ キシル） フエ二ノレ] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 374 (MH+) .
1—シクロプロピルメチルー 4一 [3—フノレオロー 2— (3, 3 , 5. _ 5—テ トラ メチルシク口へキシル） フエ二ルピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+).
1—ブチノレー 4 _ [2—フノレオ口一6— ( 3 , 3， 5, 5—テトラメチノレシク口へ キシル）フエエル） ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 374 (MH+) .
1_プチノレ一 4一 [2 - (4一 t—プチ/レシクロへキサ一 ] ーェニノレ) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
1一プチルー 4一 [2- (4一 tーブチノレシクロへキサ一 1ーェニル） 一 5ーフノレ 才ルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
1—プチ/レー 4一 「2— （4一 tーブチノレシクロへキシノレ） 一 5—トリフノレオロメ チルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS raん （ESI) 425 (顧 +). 1—プチ/レー 4— [ 5 - t—プチノレ一 2— (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ） フェ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 413 (MH+).
[4一 (4 - t一プチルシク口へキシノレ) — 3 - (4ーブチルピペラジン一 1 ーィ ル） フエニル] 酢酸
MS m/e (ESI) 413 (M—).
1一 [4一 [2 - (4一 t—ブチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエ二ノレ 1 ピペラ ジン一 1ーィ /レ] ブタン一 1—オン
MS m/e (ESI) 391 (MN a +) .
2— {4- [2— (4— t—ブチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエ二ノレ 1 ピペラ ジン—1—ィル } — N, N—ジメチルァセトアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 384 (MH+) .
1一 [2— （4一 t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4— (プロパン一 1― スルホ二ル) ピぺラジン
MS m/e (ESI) 429 (MN a +) .
2 - {4一 [2- (4一 tーブチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1― ィル } 一 1一フエニルエタ/ン 塩酸塩
S m/e (ESI) 419 (MH+) .
1—プチノレ _ 4一 [ 2 - (4— tープチノレシクロへキサー 1—ェニノレ) — 4—ピぺ リジン一 1—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 438 (MH+) .
1ーブチノレー 4— [2 - (4— tーブチノレシク口へキシノレ） 一 4一ピぺリジン一 1 ーィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
S ra/e (ESI) 440 (MH+) .
1—ブチルー 4— J 2 - (4— tーブチルシク口へキシノレ）—一 5—メ トキシ一 4一 ピぺリジン一 1ーィルブェニノレ] ピぺラジン—塩酸塩 MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
4一 [5— (4一 t一プチノレシク口へキシノレ) —4— (4一プチ/レビペラジン一 1 一ィル） 一2—メ トキシフエニル] 一 2, 6—シス一ジメチルモルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 500 (MH+) .
1 - [2- (4一 tーブチノレシクロへキシ /レ） 一 4一 （ピペリジン一 1ーィノレ) ェニル] -4- (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1一 {4一 [2 - (4一 t一プチルシク口へキシノレ) — 5—メ トキシー 4一 （4一 メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン一 1一^ ^レ} プタン一 1— オン
MS m/e (ESI) 514 (MH+).
1一 [2— (4— tーブチノレシク口へキシル) — 5—メ トキシー 4一 （4ーメ トキ シピペリジン一 1 fル） フエニル ] —4— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチ ル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 542 ( H+) .
1一 [2— (4- t一プチノレシクロへキシノレ） 一5—メ トキシー 4— (4—メ トキ シピペリジン一 1一ィル) フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 486 (MH+) .
1一 [2- (4, 4—ジェチルシクロへキサー 1—ェニル） 一5—メ トキシフエ二 ル] ー4一 （テトラヒ ドロピラン一 4一^ fルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 427 (MH+) .
[5— （4, 4ージェチノレシクロへキシル） 一 2—メ トキシ一 4— (4—プロピノレ ピ ラジン一 1—ィル） フエエル] ジメチルァミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 416 ( H+) .
1— [5—メ トキシー 2— （3, 3， _5 —テトラメチルシクロへキサ一 1ーェ ニル） フエニル] 一 4 _ペンチルビペラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 399 (MH+).
1一 [5—メ トキシー 2— (3, 3, 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) フエ ニル] 一 4一ペンチノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
1一ペンチノレ一 4一 （2—スピロ [4. 5] デカー 7—ェン一 8—イノレフエニスレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 367 (MH+) .
1—ペンチル一 4一 （2—スピロ [4. 5] デカ一 8—ィルフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 369 (MH+).
1 - {4— [2— (4, 4—ジメチノレシクロ ：へキシノレ) 一 5—メ トキシ'フエ二ノレ] ピ-ペラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 373 (MH+) .
1 - [4- (4一モルホリン一 4一イノレー 2ースピロ [4. 5] デカ一 7—ェン一
8. —ィノレフエニル） ピぺラジン一 1—ィノレ] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 452 (MH+).
4.一 [4— (4 _プロピルピぺラジン一 1—ィル） 一 3—スピロ [4. 5] デカー
8. -ィルフェニル] モルホリン 塩酸塩
S. ra/e (ESI) 426 (MH+) .
4- - [4一 (4—ペンチルピペラジン一 1一ィノレ） - 3ースピロ 「4. 5] デカー
8 -ーィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 454 (MH+).
1 - シクロプロピルメチルー 4 _ 「4一 (4 —メ トキシピペリジン一 1—ィル） -
2 -ースピロ [4. 5] デカー 7—ェン一8— 'ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩 S m/e (ESI) 464 (MH+).
1 - - {4一 [4— (4ーメ トキシピペリジン '― 1ーィノレ） 一 2—スピロ [4. 5] 塩酸塩 .
MS m/e (ESI) 480 (MH+).
1 - [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—スピロ 「4. 5] デカー 8—ィルフエ二ル.] - 4—ペンチルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1ーシクロプロピノレメチノレ一 4一 [4— (4—メ トキシピペリジン一 1一イスレ） 一
2—スピロ [4. 5] デカー 8—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
1一プチルー 4一 （4—ピぺリジン一 1一イノレー 2—スピロ [4. 5] デカー 8— ィルフヱ-ル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
1 - (4ーピペリジン _ 1一イノレー 2—スピロ [4. 5] デカ一 8—ィノレフエ二ノレ ) —4— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 480 (MH+) .
1一 (4 _ピロリジン一 1—イノレー 2—スピロ [4. 5]デカー 8—イノレフェニル ) —4— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ΙΏん （ESI) 466 (MH+).
1—ブチノレー 4— [5—メ トキシ一 4一ピロリジン一 1一イノレー 2— （3, 3 , 5 , 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
シス一 2， 6—ジメチルー 4一 { 3—スピロ [4. 5] デカー 8—イノレー 4一 [4 一 （テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチノレ) ピぺラジン一 1 fル] フエ二ル} モ ルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 510 (ΜΙΓ).
4一 [2—エ トキシー 4一 （4一ペンチノレピぺラジン _ 1ーィノレ） 一5— (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 500 (MH+).
4 - Γ4- (4ーシクロプロピルメチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—エトキシ一
5— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] モノレホリン 塩 舰
MS ra/e (ESI) 484 (MH+).
1—プロピノレー 4一 [2— (3， 3， 5, 5—テ トラメチノレシク口へキサー 1 ーェ ニル） 一 5—トリフルォロメチルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 409 (MH+) .
lーシクロプロピルメチルー 4— [2— （3， 3， 5， 5—テトラメチルシクロへ キサー 1—ェニル） 一 5—トリフルォロメチルフェニル] ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 421 (MH+).
1ーシクロプロピルメチル一4— [2— (3， 3 , 5, 5ーテトラメチルシク口へ キシル） 一 5—トリフルォロメチルフヱニル] ピペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 423 ( H+) .
1—プロピルー4一 [2— (3, 3, 5, 5—テ トラメチルシクロへキシル) フエ -ル] — 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 340 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチノレー 4一 [2— (3， 3 , 5, 5ーテトラメチノレシク口へ キシル） フヱニル] ピぺリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 354 (MH+) .
1—プチノレ一 4一 [ 4ーメチノレー 2一 (3, 3. 5, 5ーテトラメチルシク口へキ シル） フエエル] 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 368 (MH+) .
4一 「5—フルオロー 2— （3， 3^5 ,— 5—テ トラメチルシク口へキサ一 1ーェ ニル） フエニル] 一 —プロピルピぺリジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 358 (MH+).
1—プチルー 4— [3—フルオロー 2— (3， 3, 5 , 5—テトラメチノレシク口へ キシル） フエニル] 一 1 , 2, 3, 6ーテトラヒ ドロピリジン 塩酸
MS ra/e (ESI) 372 (匪 +).
1—ブチノレー 4一 [2—フスレオ口 _6— （3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロへ キシル） フエニル] — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
1—ブチルー 4一 [2 - (4一 t—プチ/レシクロへキシル） _4， 5—ジメ トキシ フ ニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 417 (MH+).
1—プチルー 4— [2— (4一 t—プチ/レシク口へキシノレ) _6—メ トキシフエ二 ノレ] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
1—プチ/レー 4一 [2— （4一 t—プチ/レシクロへキサ一 1—ェニノレ) 一 5—メ ト キシフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (丽 +).
1—プチノレ一 4 _ [2— (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ) — 5—ェトキシフエ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
1 - [2— （4, 4ージメチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） フエ二ノレ：! —4—プロ ピルピぺラジン 塩酸塩
S m/e (ESI) 313 (MH+).
l~rプチノレ一 4_ [2— （4, 4 -ジメチノレシク口へキシル) フエ二ノレ Ί ピペラジ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
1― [2- (4， 4 -ジメチ /レシク口へキシノレ) フエ二ノレ， 一4—プロピノレビペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 315 (MH+).
1 - {4一 [2 - (4, 4—ジメチルシクロへキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 —イノレ} ブタン一 1一オン
MS m/e (ESI) 343 (MH+) .
1—プチノレ一 4— (2—シクロへキサー 1—ェニルフエ二ノレ） ピぺラジン 塩酸塩 MS ra/e (ESI) 299 (MH+).
{4- [2— (4 _ t—プチノレシクロへキシノレ） フエ二/レ] ピぺラジン一 1—ィル } ァセトニトリノレ 塩酸塩
MS m/e (ESI) 340 (MH+) .
2— {4— [2— (4— t—ブチノレシクロへキサ一 1ーェニノレ） - 4—モノレホリン 一 4 _イノレフェニル] ピぺラジン一 1—ィル }一 N—ェチルァセトアミ ド 塩酸塩 MS m/e (ESI) 469(丽 +).
4 - [3 - (4一 tーブチルシクロへキシル） -4- (4一ペンチルピぺラジン一 1—ィル） フヱ-ル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
4_ [3— （4— tーブチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一4一 （4—プロピノレピ ペラジン一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
4- [3— (4一 t—ブチルシクロへキシル） 一4— (4：—プロピノレピペラジン一
1_ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 428 (MH+) .
4 - { 3 - (4一 t一プチルシクロへキシル） 一4一 [ 4 - ( 3—メチノレブチノレ：） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
4- {3- (4一 tーブチルシクロへキシル） 一 4— 「4一 （テトラヒ ドロピラン —4一ィルメチル） ピぺラジン— 1一ィル] フユ二ル} モルホリン 梅酸塩
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
1— [2— (4 - t—プチ/レシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4— (2—エトキシェ チル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
1一 [2— （4一 t一プチルシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ Ί — 4— ( 2― エトキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
4 - { 3 - (4一 t—プチルシクロへキサ一 1—ェニル） 一4— [4 - (3—メチ ノレブチル) ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
4 - { 3 - (4— t一プチルシクロへキサー 1—ェニル） 一4— [4— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ピペラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩 酸塩
MS ra/e (ESI) 482 ( H+) .
1一 [2— (4— t—ブチノレシクロへキシル） フエ二ノレ] —4— (テトラヒ ドロフ ラン一 3—ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1一プチルー 4 _ [2— （4, 4一ジメチルシク口へキシル) —4一 （4ーメ トキ シピペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) -
1 - [2 - (4 - t—ブチルシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレ] 一 4一 （テト ラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
1一ブチル '一 4- [2- (4, 4一ジメチルシク口へキシル） _一 4一ピペリジン一
1—ィルフヱニル」 ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 412 (MH+).
[4一 （4ーブチルビペラジン _ 1一ィル） 一3— (4, 4ージメチノレシク口へキ シル） フエニル] ジメチノレアミン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
1一 [2 - (4, 4一ジメチルシク口へキシ /レ) フエニル] ― 4一 （テトラヒ ドロ ピラン一 4—ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—プロピル一 4一（2—スピロ [2. 5] オタター 5—ェン一 6—ィノレフェ二ノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 31l(MH+).
1—シクロプロピルメチルー 4— (2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5—ェンー 6 - ィルフエニル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 323 (MH+).
1一プロピル一 4一（2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6—ィノレフエ二ノレ）ピペラジン' 塩酸塩
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
1ーシクロプロピノレメチル一 4一（2—スピロ [2. 5] オタター 6—ィノレフエ二 ル）ピぺラジン 塩酸塩 - MS m/e (ESI) 325 (MH+) .
1一（2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6—イノレフェニノレ）一 4一 （テトラヒ ドロピラ ン _ 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 (MH+) .
1，-プチル_4_ (2—スピロ [2. 5] 才クター 6—イノレフェニノレ)ピぺラジン 塩酸塩 '
MS m/e (ESI) 327 (MH+) .
1— [4一 （2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6—ィルフエ二ノレ）—ピぺラジン一 1— ィル" 1 ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 341 (MH+) .
1—ペンチル一 4一（2—スピロ [2. 5] ォクタ一 5 _ェン一 6—ィルフエ二ノレ） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 339 (MH+).
1一ペンチル一 4一（2—スピロ [2. 5] オタター 6—ィノレフエニル)ピぺラジン— 塩酸塩
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
1—プチルー 4一 [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィノレ） 一2—スピロ [2 . 5] オタター 6—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1ーブチルー 4一 [4 - (4—ェトキシピペリジン一 1—ィノレ) 一 2—スピロ [2 . 5] ォクタ一 6—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1—ブチルー 4— (4ーピペリジン一 1一ィル一 2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6 一ィルフヱニル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
1— [2 - (4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （4一エトキシピペリジン 一 1一ィル） フエニル] 一 4一ペンチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1一 [2 - (4, 4ージメチノレシク口へキシノレ) 一 4一 （4—エ トキシピペリジン ー1一ィル） フエニル] _ 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS We (ESI) 442 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル一 4一 [ 2 - (4, 4ージメチルシクロへキシノレ) 一 一 （4一エトキシピペリジン一 1—ィル） フエ-ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS mん （ESI) 454 ( H+) . 1一 「 2一 （4, 4ージメチノレシクロへキシル) 一 4一 （4ーェトキシピぺリジン ー1一ィル） フエニル] —4一 （テトラヒ ドロピラン一 4一イノレメチル） ピペラジ ン 塩酸塩
Figure imgf000553_0001
1一ブチル一4一（4一ピロリジン一 1—ィルー 2—スピロ 「2. 5] ォクター 6 ーィノレフエニル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 396 (MH+) .
1— (4—ピペリジン一 1—ィルー 2ースピロ [2. 5] ォクタ一 6—イノレフェニ ノレ）一 4一プロピルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 396 (MH+) .
1ーシクロプロピルメチル一 4 _ (4ーピペリジン一 1ーィノレ一 2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6 fルフュエル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 408 (MH+) .
1一（4—ピぺリジン一 1一イノレー 2—スピロ [2. 5] オタター 6—イノレフェニ ル）一 4_ (テトラヒ ド口ピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 452 (MH+) .
1— (2—エ トキシェチル） 一 4_(4ーピペリジン一 1—イノレー 2—スピロ 「2 . 5] オタター 6—ィルフエニル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
1一 (2—メ トキシェチル) 一 4— (4ーピペリジン一 1—ィノレ一 2—スピロ [2
. 5] ォクタ一 6—ィノレフエニル）ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
1マシクロブチノレメチルー 4一 [2— （4, 4ージメチノレシクロへキシノレ) — 4— (4ーェトキシピペリジン一 1一ィル) フエ-ル Ί ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 (MH+) .
シス一 2, 6—ジメチル一 4— [4——(4一ペンチノレピぺラジン一 1—ィル） _— 3 ースピロ [2. 5] オタター 6—ィルフエニル] モルホリン 塩酸蓝
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
シス一 4— [4一 （4ーブチルビペラジン一 1一ィル） 一 3—スピロ 「2. . 5] ォ クタ一 6—イノレフェニノレ] -2, 6—ジメヲ -ルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
シス一 4— [4- (4—シクロプロピルメチ,ルピペラジン一 1 ル〉 一 3ースピ 口 [2. 5] ォクタ一 6—ィルフエニル] 一 2, 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS rn/e (ESI) 438 (MH+) .
シス一 2， 6—ジメチノレー 4一 { 3—スピロ [2. 5] ォクタ _6 ノレ- —4一 [
4一 （テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレメチルう ピぺラジン一 1ーィノレ] フヱ二ノレ } モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) .
1 - [4- (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) —2—スピロ [2. 5] ォクタ 一 6—ィルフエ二ノレ ] —4—ペンチノレピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
1—プチルー 4— ( 2—シクロペンタ一 1—ェニノレフエニル） ピぺラジン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 285 (MH+) . .
2—メチルー 1一 {4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチノレシク ロへキシノレ） フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } プロパン一 2—オール 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
4- [2— (4, 4—ジメチルシクロへキサ一 1ーェニズレ） フエニル] ピぺラジン 一 1一力ルボン酸ェチノレエステゾレ
MS ra/e (ESI) 343 (MH+) .
1一 {4— [2— （4, 4—ジメチノレシク口へキサ一 1—ェニル) フェニル] ピぺ ラジン一 1ーィノレ） ブタン一 1一オン
MS m/e (ESI) 341 (ΜΗ+)'. 4 - 「4一 （4一プチノレピぺラジン一 1—ィノレ） 一 3—シクロへキサー 1ーェニノレ フ ニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 384 ( H+).
1一 [2— （4, 4ージメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] 一 4一 （2—メ トキシ ェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 331 (MH+).
4- { 3 - (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） -4- [4一 （4, 4, 4一トリフ ルォロブチル） ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 496 (MH+) .
4 - { 3 - (4一 t—ブチノレシクロへキサー 1—ェニノレ） - 4 - [4一 （4, 4,
4一トリフルォロブチノレ） ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ノレ } モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 494 ( H+).
4一 [3— (4— tーブチルシクロへキシノレ） 一4— (4一イソプチノレピぺラジン - 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 442 (MH+) .
4一 [3— (4一 t—ブチノレシク口へキシノレ) 一 4一 （4—シクロへキシノレメチノレ ピぺラジン一 ].一ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 ( H+) .
4一 {3— (4 - t—ブチルシク口へキシル) - 4 - [4 - (2—ェチノレブチル） ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 470 (MH+) .
1— [4— (2—スピロ [2. 5] ォクター 5—ェン一 6—ィルフエ二ノレ) ピペラ ジン一 1一ィル] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 339 (MH+) .
4— 「4——(4—プチルビペラジン一 1 ノレ） 一 3—スピロ 「2. 5， ォクター
6—ィルフェニル] モルホリン 塩酸塩 MS m/e (ESI) 412 (MH+).
1— 「2— (4, 4ージメチルシクロへキシル） 一4— (4一エトキシピペリジン 一 1—ィル） フエニル] 一 4一イソブチルビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 456 (MH+) .
1一ペンチノレー4一 （4—ピぺリジン一 1—イノレー 2—スピロ [2. 5Ί クタ一
6—ィルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
1—イソブチノレー 4— (4—ピぺリジン一 1ーィノレ一 2—スピロ [2. 5 ] 才クタ 一 6—ィルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 410 (MH+).
1—シク口プチノレメチゾレー 4 _ (4—ピペリジン一 1ーィノレ一 2—スピロ [ 2. 5. ] ォクター 6—ィルフエニル） ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 422 (MH+) .
1一 [2 - (4, 4ージメチルシクロへキシノレ） 一 4— (4—エ トキシピベリジン 一 1—ィル） フエニル] —4— (2—エトキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 472 (MH+) .
1一 [2— （4, 4—ジメチルシクロへキシノレ） -4- (4一エトキシピベリジン 一 1—ィル） フエニル] 一 4_ (2—メ トキシェチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 458 (MH+).
シス一 2, 6—ジメチルー 4一 [4一 （4 _プロピノレピペラジン一 1—ィノレ） 一 3 ースピロ [2. 5] ォクタ一 6—ィルフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MH+) .
シス一 4一 [4一 （4一イソプチノレピぺラジン一 1—ィノレ） 一3—スピロ [2. 5— ：] ォクタ一 6—ィルフエエル] — 2, 6—ジメチルモルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1一イソプチルー 4一 [4— (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—スピロ [2. 51 ォクタ一 6—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) . .
1ーシクロプロピルメチル一 4一 [4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) 一 2—スピロ [2. 5] ォクター 6—イノレフェニル] ピぺラジン 塩酸:^
MS m/e (ESI) 438 (MH+) .
1-4- [4一 （4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一2—スピロ [ 2. 5] ォ クタ一 6—イノレフェニル] 一 4一 (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチノレ) ピペラ ジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 482 (MH+) . .
1— (4—ブロモ一2—スピロ [2. 5] ォクタ一 6—ィルフエニル） 一 4—プチ ノレピぺラジン
MS m/e (ESI) 405 (MH+) .
1一プチルー 4— (2—シクロペンチルフエニル） ピぺラジン 塩酸:^
MS m/e (ESI) 287 (MH+).
1 - (2—シクロペンチルフエニル） _ 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 273 (MH+).
1一 (2—シク口ペンチルフエニル) 一 4—シクロプロピルメチルビペラジン 塩 酸塩
MS ra/e (ESI) 285 (MH+) .
1― [4 - { 2 - (4一 t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ } ピぺラジン一 1— ィノレ] 一 2ーシク口へキシ /レエタノン
MS ra/e (ESI) 425 (MH+) .
2― [4一 {2— (4, 4—ジメチノレシクロへキシル） フエ二ノレ } ピぺラジン一 ] —ィル] シクロへキサノン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 369 ( Η') .
3— 「 4— { 2 - _( 4 - t—ブチルシク口へキシル）—フエ二ノレ } ピぺラジン一 Ί 一 ィル Ί ピペリジン一 2—オン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 398 (MH+).
2— [4一 { 2 - (4 _ t—プチルシクロへキシル） フエ二ル} ピぺラジン一 1— ィル] — N— （2—フルォロェチル） ァセトアミ ド 塩酸塩
MS mん （ESI) 404 (MH+) .
4 - { 3 - (4一 tーブチノレシクロへキシノレ） 一 4一 [4一 （2—メ トキシェチノレ ) ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 444 (MH+) .
2— { 4 - [2 - (4 - t—ブチノレシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン一 1― イノレ} — 1—フエニノレエタノ一ノレ 塩酸塩
MS m/e (ESI) 421 (MH+) ·
1一 {4一 [2— (4一 tーブチノレシク口へキサ一 1—ェニノレ) 一 4—モルホリン 一 4—イノレフェニル] ピぺラジン一 1—ィル } ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 454 (MH+) .
4一 [3— (4 - tーブチルシク口へキサ一 1ーェニル) -4- (4ーシクロプロ ピルメチルビペラジン一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 438 (MH+) .
1一プチルー 4一 [2 - (4一 t—ブチノレシクロへキサー 1ーェニル） 一4— (2 , 5—ジメチルビロール一 1一^ ル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 448 (MH+) .
4— [3 - (4 - t—ブチルシク口へキシル） 一4一 [4— [2 - (テトラヒ ドロ ピラン一 4_ィル） ェチル] ピぺラジンー 1一ィル] フエ二ノレ] モルホリン 塩酸 皇 ..
MS m/e (ESI) 498 (MH+).
1― [4—ブロモー 2― (4— t—ブチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ Ί— 4一ブチ ルビペラジン MS m/e (ESI) 435 (MH+).
_4 - 「5— （4一 t _ブチノレシクロへキシノレ） 一 4一 （4一プチノレピぺラジン一 ] 一ィル） 一 2—メ トキシフエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 472 (丽 +).
4- [3 - (4一 t一プチルシクロへキシル） 一 4一 [4— (2—ェチルブチ zレ) ピぺラジン一 1一ィル] フエ-ル] モルホリン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 470 (MH+).
4一 [3_ (4— tーブチノレシクロへキサー 1ーェニノレ) 一 4一 （4—ィソブチノレ ピぺラジン一 1一ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1一 [2— (4 - t—ブチルシク口へキシル) フエニル] -4- (3—メチルブチ ル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+) .
1 - [2 - (4一 t—プチルシクロへキシル） フエニル] —4一 （テトラヒ ドロピ ラン一 4—ィルメチル) ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
1— { 2— (4一 t—ブチノレシクロへキシル） フエ二ノレ } -4- (3—メチノレスノレ ファニルプロピル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 389 (MH+) .
1― [2- (4— tーブチノレシク口へキシノレ) フエニル] 一 4—チ才フェン一 3― ィルメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
4— [5— (4一 t—ブチルシクロへキシル) 一 2—メ トキシ一 4一 [4一 （テト ラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル) ピぺラジン一 1一^ fノレ] フエニル] モ /レホ ン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 514 (MH+) . 4一 「3— （4一 tーブチルシクロへキシル） 一4— (4ーブチルビペラジン一 ] 一ィル） フエニル] 一 1ーメチノレビペラジン 二塩酸塩
MS ra/e (ESI) 455 (MH+).
4一 [4一 (4- t—プチルシクロへキシル） 一3— [4一 （テトラヒ ドロピラン 一 4一ィルメチル） ピぺラジン一 1一ィル] フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 484 ( H+) .
4- [3 - (4 - tーブチノレシク口へキシノレ) _4_ (4—シク口ペンチノレメチノレ ピぺラジン一 1—ィル) フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 468 ( H+) .
4- [3 - (4一 t _ブチノレシクロへキサー 1—ェニ/レ） 一 4一 （4ーシクロペン チルメチルピペラジン一 1—ィル） フエニル] モルホリン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 466 (MH+) .
1— [2— (4 - t—ブチノレシク口へキシノレ) フエ二ノレ] 一 4—シク口ベンチノレメ チルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 383 ( H+) .
1—ブチル一 4— [2— （4, 4 _ジメチルシク口へキシル) 一 4— ( 4—メチル ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (腿 +).
1— [2— (4— tーブチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] 一 4一ペンチ ルビペラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 369 (MH+) .
1—プチルー 4― [2- (4一 tーブチノレシク口へキサ一 1ーェニノレ) —5—ピロ リジン一 1—ィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 424 (MH+) .
1一プチノレ一 4— [2— (4一 tーブチノレシク口へキシノレ) 一 5—ピロリジン一 1 ーィルフエニル] ピぺラジン 塩酸塩 MS ra/e (ESI) 426 (MH+).
1—ブチノレー 4— [2— (4, 4ージメチノレシクロ キシル) 一 4一 (3, 3ージ メチルビペリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS ra/e (ESI) 440 (MH+) .
1— (2—スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ェンー 3—イノレフェニノレ) —4一 （テ トラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 409 (MH+) .
1—シクロプロピルメチルー 4— [2- (4, 4—ジメチルシクロへキサー 1ーェ 二ノレ） 一4— (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] ピぺラジン 塩酸 皇
MS m/e (ESI) 438 (MH+) .
1一 [2 - (4， 4—ジメチルシクロへキサー 1—ェニノレ） -4- (4—メ トキシ ピぺリジン一 1ーィノレ） フエニル ] ー4一フラン一 2—ィルメチルピペラジン 塩 酸塩
MS m/e (ESI) 464 (MH+) .
N—ェチルー 2 - [4— [4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1 fル） _2— （3
, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン一 1—ィノレ 1 ァセ トアミ ド 塩酸塩
MS m/e (ESI) 499 (MH+) .
[4一 [2- (4, 4ージェチルシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1ーィ ノレ] モノレホリン一 4—イスレメタノン
MS m/e (ESI) 414 (MH+) .
1 - [4- (4—プロピルピぺラジン一 1一ィル） 一 3— （3, 3, 5， 5—テト ラメチルシク口へキシル) フエニル] ァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1ー 「4一 （4—プチルビペラジン一 1 fル) 一 3— (4， _4—ジメチルシク口 へキシル） フエニル] ァゾカン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 440 (MH+) .
1 - 「2— (4, 4—ジメチルシク口へキシノレ) 一 4—ピペリジン一 1一^ fルフェ ニル] 一 4一フラン一 3—イノレメチルピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 436 (MH+).
1一 「4一 {2- (4—ェチルシクロへキサ一 3—ェニル） 一 4一モルホリンー 4 一イノレフェニノレ } ピぺラジン一 1ーィノレ] ブタン一 2—オン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 426 (MHつ.
1― [4— (4一プロモピペリジン一 1ーィノレ） 一2— (4, 4 -ジェチノレシク口 へキシル） フエニル] — 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 504 (MH+).
1ーシクロプロピノレメチノレ一 4一 [4—フノレオロー 2— (3, 3 ,_ 5._ 5—テトラ メチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 ( H+) . 、
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [4一 [1, 3， 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ノレ _2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ _ 1ーェニル) フエ二ノレ"! ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
1—シクロへキシルメチル _ 4一 [2— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシク口へ キシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+) .
1一 (2—ェチルプチル) —4一 [2 - (3, 3, 5 , 5ーテトラメチノレシク口へ キシル） フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+).
1一 [5— [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2ーィルー 2一 (3 , 3 , 5, 5二 テトラメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ） —フエニル] 一 4一プロピノレビペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 409 (MH+) .
1—メチノレー 4一 [2 - (3, 3, 5, 5ーテトラメチノレシク口へキシノレ) フエ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 315 (MH+) .
1—ェチル一 4— [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二 ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 329 (MH+) .
].一ピリジン _ 4一ィルメチノレー 4— [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク 口へキシル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 392 (MH+).
3 - (4—プロピノレビペラジン一 1—ィノレ） -4- (3, 3, 5， 5—テトラメチ ルシク口へキシル) フエノール 塩酸塩
MS m/e (ESI) 359 (MH+) .
3 - (4—ブチルビペラジン一 1一ィル） _4一 (3 , 3, 5, 5—テトラメチル シク口へキシル) フエノール 塩酸塩
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
3 - (4—シクロプロピルメチルビペラジン一 1—ィル） 一4— (3, 3， 5 , 5 ーテトラメチルシク口へキシル) フエノール 塩酸塩
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1—シクロプロピルメチルー 4— [4— (6—メ トキシピリジン一 2—ィノレ) 一？. - (3, 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエエル] ピぺラジン 二塩 酸塩
MS m/e (ESI) 462 (MH+) .
2 - 「4一 [2 - (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ 1 ピ ペラジン一 1一ィルメチル] シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩 MS m/e (ESI) 399 (MH+) .
1一 （2—メタンスルホニルェチル） 一 4— {2— .（3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシク口へキシル) フエュル } ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 407 (匪 +).
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一 [2— (3, 3, 5, 5ーテトラメチルシク口へ キサ一 1ーェニル） フエニル] 一 [1， 4] ジァゼパン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 367 (MH+) .
1 - [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエ二ノレ] — 4— ( 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル） ピペラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
メチル一 [2— [4— {2— (3， 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フ ェニル } ピぺラジン一 1一ィル] ェチル] ァミン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 358 ( H+) .
ジメチノレー { 2 - [4— { 2 - (3 , 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキシル) フエ二ル} ピぺラジン一 1_ィル] ェチル } ァミン 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 372 (MH+) .
2—プロピル一 5— [2— (3, 3, 5， 5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェ ニル） フエニル] 一 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 353 (MH+) .
2—シクロプロピルメチルー 5_ [2— （3, 3, 5, 5—テトラメチルシク口へ キサー 1ーェニノレ） フエニル] -2, 5—ジァザビシク口 [2. 2. 1 ] ヘプタン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 365 (MH+).
1 - {4- [2- (3, 3， 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエエル] ピ ペラジン一 1一ィルメチノレ} シクロプロパノール —塩酸塩
MS ra/e (ESI) 371 (MH+) . 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4一^ ル） 一 4_ [2— (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシク口へキシル) フヱ -ル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 385 (MH+) .
1— [4一フルォロメチルー 2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキシノレ ) フエニル] 一 4一プロピルピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
1— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） 一4— [2— （3, 3, 4, 4ーテ トラメチノレシク口ペンター 1ーェニル) フエニル] ピぺラジン 塩酸塩
MS m/e (ESI) 383 (MH+).
2— [4一 [2— (4— tーブチルシク口へキシル) フエ二ノレ] ピぺラジン一 1 一ィル] —N—ピリジン一 2—^ Γルァセ トアミ ド 二塩酸塩
MS m/e (ESI) 435 ( H+) .
【04 74】
(試験例 1) Jurkat 細胞接着系における化合物評価
〈Human fibronectinの 96穴プレートへの固相ィ匕 >
Human f ibronectin (Becton Dickinson Biosciences社製)を phosphate-buffered saline (以下 PBSと略す。 Sigma社製） で 0.1〜0.01 g/mlになるように希釈し、 それを 50 μ 1/wellで 96穴プレート（Becton Dickinson社製）に添加して、 4°Cで 1 晚静置させた。翌 3、プレートから上淸を除去し、これに 1% bovine serum albumin ( 以下 BSA と略す。 Sigma社製）を含む PBSを 100/ 1/well添加して、 これを C02 incubator (ヒラサヮ社製）内で 37°C 2時間保温した。
く接着アツセィ >
上記のプレートから上清を除去し、 lmg/ral BSAを含む RPMI- 1640 (Sigma社製）に 懸濁した Jurkat細胞を 2.5 X 105個/ wellになるよう 80 1/well添加した。 こ れに直ちに、 lmg/ml BSA を含む RPMI- 1640 で各濃度に希釈した化合物を 10
1/well添加し、 続いて lmg/ml BSAを含む RPMI - 1640で調製した 100nM phorbol myristate acetate (以下 PMAと略す。 Sigma社製） を 10 μ 1/well添加後、 プレー トを 37°C で 45〜60分間 C02 incubator内で保温した。 プレートから上清を除去し 100 /i 1/wellの RPMI- 1640で数回洗浄し、そこへ 3. 75 mM ^nitrophenol-T^acetyl- ^-D-glucosaminide (Sigma社製） 及び 0. 25 % Triton X - 100 (Sigma社製） を含 む 50 mM citrate buffer pH 5. 0 を 60 μ 1/well添カロし、 C02 incubatorに入れて 37°Cで 45分間保温した。 保温後、 これに 5mM EDTAを含む 50 mM glycine buffer pH10. 4を 90 μ 1/well添カ卩し、 EL340 Automated Microplate Reader . (BIO- TEK社製 )で 405nmの吸光度を測定し接着細胞数を求めた。 PMA刺激によって上昇した接着 細胞数を 50%に抑制する各化合物の濃度を IC50 ( μ Μ) として表に示した。
【表 1】
Figure imgf000566_0001
【0 4 7 5】
(試験例 2 ) ヒト末梢血好中球接着系における化合物評価
くヒト末梢血好中球調製〉
へパリンナトリウム （清水製薬社製） 力 S 100 units入ったプラスチック製遠沈管 に、 健常人より採血した新鮮血 25ml を添加した。 そこへ、 6°/。 Dextran (Nacalai 社製）を含む生理食塩水 （大塚製薬社製） を 8ml添加し混和後、 45分間室温で静置 して赤血球を沈降させた。得られた上清を別のプラスチック製遠沈管に採取し、得 られた上清と等容量の phosphate- buffered saline (以下 PBSと略す。 Sigma社製 ) を加え、 1600rpmで 7分間室温にて遠心した。 得られた血球画分を 4tnl の PBS に懸濁し、 これを 4mlの Ficoll - Paque™ PLUS (Amersham Biosciences社製）に重 層した。 得られた 2層液を 2000rpmで 30分間室温にて遠心した後、 上清を取り除 き沈降物を 10mlの PBSに懸濁し、 1200rpmで 7分間遠心して上清を取り除いた。 得られた沈降物を 0. 5mlの PBSに再懸濁した後、 そこへ蒸留水 （大塚製薬社製） を 10ml添加し、直ちに 3M NaClを含む水溶液を 0. 1加え等張に戻し、これを OOrpm で Ί分間遠心して、 得られた沈降物を lrag/ml bovine serum alb菌 in (以下 BSAと 略す。 Sigma社製)含む PBSに再懸濁し、 実験使用時まで氷中で保存した。
くヒト末梢血好中球の蛍光標識〉
得られた好中球を 2 X 107個/ mlになるよう lmg/ml BSA含む PBSに懸濁した。 そこへ BCECF-AM (Do jin社製）を終濃度 5 Mになるよう添カ卩して、 37°Cで 45分間保 温した。 その後遠心法により lmg/ml BSA含む PBSで 2回洗浄し、 5 xlO7個/ mlに なるよう lmg/ml BSA含む PBSに再懸濁して使用時まで水温保存した。
く HUVEC固相化プレートの作製〉
Human umbilical vein endothelial cells (以下 HUVECと略す）を、 10% fetal calf serum及ひ 30 μ g/m丄 endothelial cell growth supplement (Becton Dickinson Bioscience社製） を含む MCDB131培地 （クロレラ工業社製） に懸濁した。 その懸 濁液を 7. 5 X 103個/ wellで collagen type 1固相処理済 96穴プレート（Iwaki社 製）に添加し、 C02 インキュベーター （ヒラサヮ社製） で 3 日間培養した。 細胞が 密 （confluent) になっていることを確認し、 上清を捨てプレートを PBSで 2回洗 浄後、 0. 1% glutaraldehyde (関東化学社製）を含む PBS ΙΟΟ μ Ι/wellを添加して 5 分間 HUVECを固定化した。 上清を捨てプレートを PBSで 2回洗浄後、 これに 100 μ 1/wellの PBSを添カ卩し使用時まで 4 °Cで保存した。
く接着アツセィ〉
lmg/mlの BSAを含 RPMI-1640 medium (Sigma社製）6. 5mlに、氷中保存していた BCECF- AM標識された 5 x 107個/ mlの好中球懸濁液を 0.5ml添加して混和後、 HUVEC が固相化されたプレートに 80/ l/wellを添カ卩した。 .これに、 ただちに lmg/ralB S Aを含む RPMI - 1640で各濃度に希釈した化合物溶液 10 i l/wellと ltng/mlB SAを 含む RPMI - 1640で調整した ΙΟΟηΜ phorbol myristate acetate (以下 PMAと略す。 Sigma社製）を 10 1/well添カ卩し、 C02ィンキュベータ一で 37°C、 45分間保温した
。プレートから上清を除去し ΙΟΟμ Ι/wellの RPMI-1640で数回洗浄し、そこへ 0. 1% NP-40 (Calbiochem社）を含む PBSを 100 μ 1/well添加して、 ARV0TMSX 1420マルチラ ベル力ゥンタ （Wallac社製）で蛍光強度を測定し接着細胞数を求めた。 PMA刺激に よって上昇した接着細胞数を 50°/。に抑制する各化合物の濃度を Ι(¾0 (μΜ) として 表に示した。
【表 2】
Figure imgf000568_0001
【0 4 7 6】
(試験例 3) Oxazolone誘発大腸好中球浸潤モデルにおける化合物評価
く Oxazoloneによる感作〉
5〜6週齢雄 Balb/cマウス （日本チャールズリバ一社製） の腹部を約 2cm四方剃 し 7こ。 3%の 4—ethoxyme1:hylene_2— pheny丄一 2_oxazolin— 5— one (以 r oxazoloneと 略す。 Sigma社製）を含む 100%エタノール溶液を 150 1ずつ各マウス腹部に塗布 した。
く Oxasoloneを含むェマルジョン調製〉 .
1% oxazoloneを含む 100%ピーナッツオイル （関東化学社製） に等容量の蒸留水 (大塚製薬社製） を加え、ガラス注射筒 （トップ社製） を用いて激しく混合し 0. 5% oxazoloneを含むェマルジョンを調製した。
く Oxazoloneによる惹起〉
Oxazolone感作してから 3日目に絶食し、 4日目に、 ジェチルエーテノレ麻酔下の マウスの肛門から約 3cmの部位に上記調製した 0. 5%oxazoloneを含むェマルジヨン を 100 ずつ各マウスに腸注した。
く大腸浸潤好中球数測定〉
各化合物を 0. 5% methyl cellulose (Wako社製） を含む水溶液に懸濁または溶 解し、 oxazoloneェマルジョン腸注の 30分前に 30mg/kg経口投与した。 Oxazolone 腸注 4時間後にマウスを頸椎脱臼死させ大腸を摘出し、縦方向に切り開き、生理食 塩水で洗浄し、 氷冷したプラスチック製遠沈管に移した。 これに 1ml の 50mMリン 酸カリゥム緩衝液 （以下 KPB と略す） pH 6. 0を加え組織をヒスコトロン （マイク 口テック .ニチオン社製） でホモジネート後、 これに 2mlの 50mM KPB, pH 6. 0を 加え、 3000rpm, 4°C、 10分間遠心して上清を除去した。 得られた沈殿物に lmlの 0. 5% Hexadecyltriraethyl-ammonium bromide (Sigma社製)をち' 50mM KPB, pH6. 0 を加え、 液体窒素と熱湯を用い凍結融解を 3〜5回繰り返した後、 3000rpm， 4°C、 10分間遠心して上清を得た。 上清中の myeloperoxidase酵素活性は以下のように 測定した。すなわち、得られた上清 10 μ 1に 37°Cに保温した 0. 017% o-dianisidine (Sigma社製） 及び 0. 0005%過酸化水素水 （Wako社製） を含む 50mM KPB, pH6. 0を 200-μ 1加え、 450nraにおける吸光度変化に関して kineticモードで継時的に 1分間 、 EL340 Automated Microplate Reader (BIO- TEK社製）を用い測定した。 単位は 1 分間あたりの吸光度の変化率（mO. D. /min. )。各化合物の効果については、 oxazolone コントロール群、 すなわち oxazolone腸注/化合物無投与群に対する抑制率 （％) として表に示した。
【表 3】
Figure imgf000570_0001
【047 7】
(試験例 4) DSS誘発大腸炎モデルにおける化合物評価
Dextran sulfate sodium (以下 DSSと略す。 ICN社製）を 1〜3%になるよう溶解し た精製水 （大塚製薬社製） を 6〜7週齢雄 Balbんマウス （日本チャールズリバー社 製） に 5 - 7日間自然飲水させ大腸炎を発症させた。 便の硬度、血の含有度合い及び 体重増減に基づいてスコア一化した Disease Activity Index (以下 DAIと略す）、 大腸浸潤好中球数ならびに大腸の長さを指標として化合物を評価した。 なお、各化 合物を 0.5% methyl cellulose (Wako社製） を含む水溶液に懸濁または溶解し、 1 日 1回 5~7 日間 30 mg/kg連日経口投与した。 実施例 1、 7、 8、 9、 1 0、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 7、 1 8、 1 9、 20、 2 2、 28、 30、 3 1、 3 2 および 34の化合物は、 DSS コントロール群、 すなわち DSS水付加/化合物無投与 群に対して、 特に良い改善を示した。
産業上の利用可能性
【0478】
本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するの で、 例えば、 炎症性腸疾患 （特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、 過敏性腸症候 群、 リゥマチ関節炎、 乾癬、 多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎などの白 血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療また は予防に有用な医薬となり得る。

Claims

言青求の範囲
-般式
Figure imgf000572_0001
(式中、
R 1 0は、 下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員シ クロアルキル基または下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルケエル基を示し、
R 2 0、 R 2 1、 1¾ 2 2ぉょび1 2 3は、 同一または異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 2— 7アルキルカルポニル基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 モノ （C 1—6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1—6アルキル） アミノ基 、 下記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1— 6アルキル基、 下 記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1—6アルコキシ基、 下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテロ環基または下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員へテロァリール環基 を示し、
R 3 0、 R 3 1および R 3 2は、 同一または異なって、 水素原子、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコ キシ基または C 2— 7アルコキシ力ルポ二ル基を示すカ あるいは、
R 3 0、 R 3 1または R 3 2のいずれか 2つが一緒になつて、 ォキソ基 （式 = O基） またはメチレン基 （式— C H 2—基） であり、 残りの 1つが、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1—6アルキル基、 C 1 ― 6アルコキシ基まだは C 2一 7アルコキシカルボ二ル基を示し、 R 4 0は、 下記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 1 0ァ ルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員シクロ アルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテ 口環基、 下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルケニ ル基、 下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7ァノレキニル 基、 下記 G 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルキルカル ボニル基、 モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボニル基、 4一 8員へテロ環力 ルポニル基、 C 2 - 7アルコキシカルボニル基または C 1—6アルキルスルホ二 /レ基を示し、
nは、 0、 1または 2の整数を示し、
X 1は、 式 C H基または窒素原子を示す。
ただし、 式
Figure imgf000573_0001
で表される化合物は除く。）
で表される化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
< A 1群 >
水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1—6アルコキシ基、 下記 C 1群から選 択される置換基を有していてもよいフエニル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6 ノヽロアルキル基および C 2— 7アルキレン基 （但し、 置換される 5— 1 0員シク 口アルキル基または置換される 5— 1 0員シクロアルケニル基と一緒になってス ピ口結合が生じる場合に限る）、 <B 1群 >
ハロゲン原子、 C 2一 7アルコキシカルボニル基および力ルポキシル基、 く C 1群〉 .
シァノ基、 ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基および C 1一 6アルコキシ基、 <D 1群 >
水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1— 6ァノレキノレ チ才基、 C 1 - 6アルキルスルホニル基、 C 1 - 6アルキルスルフィニル基、 モ ノ (C 1一 6アルキル) アミノ基、 ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基、 C 2 - 7 アルキルカルボニルァミノ基、 下記 H 1群から選択される置換基を有していても ょレヽ 3— 8員シクロアルキノレ基、 C 2 - 7アルコキシカルボニル基、 カルボキシ ル基、 4— 8員へテロ環基、 5 _ 1 0員へテロァリール環基、 6— 1 0員ァリー ル環基、 C 2— 7アルキルカルボニル基、 6— 1 0員ァリール環カルポニル基、 ァミノカルボニル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ (C 1一 6アル キル) ァミノカルボニル基、 モノ ( 3一 8員シクロアルキル) ァミノカルボエル 基、 モノ （C 2 _ 7アルコキシアルキル） ァミノカルポニル基、 ジ （C 1一 6ァ ルキル） ァミノカルボニル基、 モノ (5- 1 0員へテロアリール環) ァミノカル ボニル基、 C 1一 6アルキル基で置換されていてもよい 4— 8員へテロ環カルボ ニル基および 5— 1 0員へテロァリール環カルボニル基、
<E 1群 >
ハロゲン原子、 C 1— 6アルコキシ基、 ォキソ基 （式 ==〇基） および C 1— 6 アルキル基、
< F 1群〉
ハロゲン原子および C 1 - 6アルコキシ基、
<G 1群 >
3— 8員シクロアルキル基、
く H I群 > 水酸基、 C I— 6ハロアルキル基、 C 1—6アルキル基、 C 2— 7アルコキシ アルキル基、 モノ （C 1一 6アルキル） アミノカルポニル基、 ジ （C 1一 6ァノレ キル) ァミノカルボニル基、 C 2 - 7アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基 および C 2— 7シァノアルキル基。
2 . 一般式
Figure imgf000575_0001
(100)
(式中、
R 1 0は、 下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員シ ク口アルキル基または下記 A 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員シクロアルケ二ル基を示し、
R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3は、 同一または異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 2 _ 7アルキルカルボニル基、 ；トロ基、 ァ ミノ基、 モノ （C 1—6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1一 6アルキル） アミノ基 、 下記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1—6アルキル基、 下 記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルコキシ基、 下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテロ環基または下記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0員へテロァリール環基 を示し、
R 3 0、 ！ 3 1ぉょび 3 2は、 同一または異なって、 水素原子、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルコ キシ基または C 2一 7アルコキシカルボ二ル基を示すか、 あるいは、 R 3 0、 R 3 1または R 3 2のいずれか 2つが一緒になつて、 ォキソ基 （式 = O基） またはメチレン基 （式一 CH 2—基） であり.、 残りの 1つが、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 カルボキシル基、 C 1— 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基または C 2一 7アルコキシカルボ二ル基を示し、
R 40は、 下記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 1 0ァ ルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員シクロ アルキル基、 下記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 4 _ 8員へテ 口環基、 下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルケニ ル基、 下記 F 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルキニル 基、 下記 G 1群から選択される置換基を有していてもよい C 2— 7アルキルカル ボニル基、 モノ （C 1一 6アルキル） ァミノカルボ二ル基、 4一 8員へテロ環力 ノレボエル基、 C 2 - 7ァノレコキシ力ルボ二ル基または C 1 - 6アルキノレスノレホニ ノレ基を示し、
nは、 0、 1または 2の整数を示す。）
で表される化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
<A 1群〉
水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 下記 C 1群から選択 される置換基を有していてもよいフエニル基、 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6ハ 口アルキル基および C 2— 7アルキレン基 （但し、 置換される 5— 1 0員シクロ アルキル基または置換される 5— 1 0員シクロアルケニル基と一緒になつてスピ 口結合が生じる場合に限る）、
< B 1群 >
ハロゲン原子、 C 2 - 7アルコキシカルボ二ル基および力ルボキシル基、 < C 1群 > '
シァノ基、 ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基および C 1— 6アルコキシ基、
<D 1群 > ' 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキル チ才基、 C 1 - 6アルキルスルホニル基、 C 1 - 6.アルキルスルフィニル基、 モ ノ (C 1 _ 6アルキル) アミノ基、 ジ （C 1— 6アルキル） アミノ基、 C 2 -7 アルキルカルボニルァミノ基、 下記 H 1群から選択される置換基を有していても よい 3— 8員シクロアルキル基、 C 2 - 7アルコキシカルボニル基、 カルポキシ ル基、 4— 8員へテロ環基、 5— 1 0員へテロァリール環基、 6— 1 0員ァリー ル環基、 C 2 _ 7アルキルカルボ二ル基、 6— 1 0員ァリール環カルボニル基、 ァミノカルボ二ル基、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよいモノ (C 1 - 6アル キル） ァミノカルボニル基、 モノ (3— 8員シクロアルキル) ァミノカルボニル 基、 モノ （C 2— 7アルコキシアルキル) アミノカルボニル基、 ジ (C 1一 6ァ ルキル） ァミノカルボニル基、 モノ (5 - 1 0員へテロアリール環) ァミノカル ボニル基、 C 1 _ 6アルキル基で置換されていてもよい 4一 8員へテロ環カルボ ニル基および 5— 1 0員へテロァリール環カルボニル基、
く E 1群 >
ハロゲン原子、 C 1— 6アルコキシ基、 ォキソ基 （式 =0基） および C 1—6 アルキル基、
< F 1群 >
ハロゲン原子および C 1 - 6アルコキシ基、
く G 1群 >
3— 8員シクロアルキル基、
<H 1群〉
水酸基、 C 1— 6ハロアルキル基、 C 1一 6アル'キル基、 C 2 - 7ァノレコキシ アルキル基、 モノ (C 1一 6アルキル） ァミノカルボニル基、 ジ (C 1 - 6アル キル) ァミノカルボニル'基、 C 2 - 7アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基 および C 2— 7シァノアルキル基。
3. R 1 0が下記 A 2群から選択される置換基を有していてもよい 5— 1 0 員シクロアルキル基または下記 A 2群から選択される置換基を有していてもよい 5 - 1 0員シクロアルケ-ル基である、 請求項 1ま.たは 2のいずれか一項に記載 の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
く A 2群〉
水酸基、 フエニル基、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基および C
2— 7アルキレン基 （但し、 置換される 5—1 0員シクロアルキル基または置換 される 5— 1 0員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合が生じる場合に 限る）。
4 . R 1 0が水酸基、 フェニル基、 C 1— 6アルキル基、 C 1 _ 6ハロアル キル基、 1， 2—エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基もしくはペン タメチレン基で置換していてもよい 5— 1 0員シクロアルキル基または水酸基、 フエニル基、 C 1 _ 6アルキル基、 C 1—6ハロアルキル基、 1 , 2—エチレン 基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換してい てもよい 5— 1 0員シクロアルケニル基である、 請求項 1または 2のいずれか一 項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
但し、 置換基が 1， 2—エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基また はペンタメチレン基である場合は、 置換される 5—1 0員シクロアルキル基また は置換される 5—1 0員シクロアルケニル基と一緒になつてスピロ結合が生じる 場合に限る。
5 . R 1 0が、 シクロへキシル基、 4— tープチノレシクロへキシノレ基、 4 ,
4ージメチノレシク口へキシル基、 4 , 4ージェチノレシク口へキシル基、 3 , 3 , 5， 5—テトラメチルシク口へキシル基、 3 , 5—ジメチルシク口へキシル基、 4 フエニノレシクロへキシノレ基、 4一トリフルォロメチルシク口へキシル基、 4 一 nーブチルシク口へキシル基、 シク口ペンチル基、 3， 3 , 4， 4ーテトラメ チルシクロペンチル基、 シク口へプチル基、 、ンクロォクチル基、 式
Figure imgf000579_0001
(式中、 sは 0、 1、 2または 3の整数を意味する。） で表わされる基である、 請 求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水 和物。
6 . R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3力 同一または異なって、 水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 2 - 7アルキルカルボニル基、 ニトロ 基、 アミノ基、 モノ （C 1—6アルキル） アミノ基、 ジ （C 1一 6アルキル） ァ ミノ基、 上記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1 _ 6アルキル 基、、上記 B 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一 6アルコキシ基 、 上記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 4一 8員へテロ環基また は上記 C 1群から選択される置換基を有していてもよい 5— 6員へテロァリール 環基である、 請求項 1 '乃至 5のレ、ずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物。
7 . R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3が、 .同一または異なって、 水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ メチルァミノ基、 モノェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 上記 B 1群から選択 される置換基を有していてもよい C 1一 6アルキル基、 上記 B 1群から選択され る置換基を有していてもよい C 1—6アルコキシ基、 上記 C 1群から選択される 置換基を有していてもよい 4一 8員へテロ環基 （伹し、 当該 4一 8員へテロ環の 窒素原子に結合する水素原子を除いて誘導される基に限る） または下記 C 2群か ら選択される置換基を有していてもよい 5— 6員へテロァリール環基である、 請 求項 1乃至 5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和 物。
< C 2群〉
C 1一 6アルコキシ基および C 1 - 6ァノレキル基。
8 . R 2 0、 R 2 1、 尺2 2ぉょび1¾ 2 3が、 同一または異なって、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァセチル基、 モノメチルァミノ基、 モノェチルァ ミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 上記 C 2群か ら選択される置換基を有していてもよいモルホリン一 4—ィル基、 上記 C 2群か ら選択される置換基を有していてもよいピペリジン一 1—ィル基、 上記 C 2群か ら選択される置換基を有していてもよいピロリジン一 1.ーィル基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピリジン一 2—ィル基またはピリジン一 3—ィル基である、 請求項 1乃至 5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
9 . R 2 0、 R 2 1、 R 2 2および R 2 3のうち、 少なくとも 2つが水素原 子であり、 残り力 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァセチル基、 モノメチルァミノ基、 モノェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メ チル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 上記 C 2群から選択される置換基を有してい てもよいモルホリン一 4—ィル基、 上記 C 2群から選択される置換基を有してい てもよぃピペリジン一 1ーィル基、 上記 C 2群から選択される置換基を有してい てもよいピロリジン一 1—イノレ基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピリジン一 2—ィ ル基またはピリジン一 3—ィル基である、 請求項 1乃至 5のいずれか一項に記載 の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
1 0. R 20、 R 21、 R 22および R 23のうち、 3つが水素原子であり
、 残りの 1つが、 水素原子、 フッ素原子、 シァノ基、 ジメチルァミノ基、 メチル 基、 メ トキシ基、 下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいモルホリ ンー 4ーィル基、 下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいピぺリジ ンー 1一ィル基または下記 C 3群から選択される置換基を有していてもよいピロ リジン一 1ーィル基である、 請求項 1乃至 5のいずれか一項に記載の化合物また はその塩あるいはそれらの水和物。
< C 3群 >
メ トキシ基、 エトキシ基およびメチル基。
1 1. R30、 R 31および R 32力 同一または異なって、 水素原子また は C 1一 6アルキル基を示す力、、 あるいは、 R 30および R 3 1が一緒になつて ォキソ基 （式 =0基） であり、 R 32が水素原子または C 1— 6アルキル基であ る、 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれ らの水和物。
1 2. R 30、 R 31および R 32力 同一または異なって、 水素原子また はメチル基を示すか、 あるいは、 R 30および R 31が一緒になつてォキソ基 （ 式 =0基） であり、 R 32が水素原子またはメチル基である、 請求項 1乃至 10 のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
1,3. R 30、 R 3 1および R 32がすべて水素原子である、 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
14. R 40が上記 D 1群から選択される置換基を有していてもよい C 1一
6アルキル基、 上記 E 1群から選択される置換基を有していてもよい 3— 8員シ ク口アルキル基、 C 2 - 7アルケニル基、 C 2— 7アルキニル基または C 2-7 アルキルカルボニル基である、 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物 またはその塩あるいはそれらの水和物。
1 5. R40が下記 D 2群から選択される置換基を有していてもよい C 1_ 6アルキル基である、 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物またはそ の塩あるいはそれらの水和物。
<D 2群〉
水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 3— 8員シクロア ルキル基、 4— 8員へテロ環基、 モノ （C 1—6アルキル） ァミノカルボニル基 、 ジ （C 1一 6アルキル） アミノカルポ-ル基、 C 2— 7アルキル力ルポニル基
、 5員へテロァリール環基、 4一 8員へテロ環カルボニル基およびフエュル基。
16. R40が n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソプチ ル基、 ェチルカルボエルメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシェチル基、 シク 口プロピルメチル基またはテトラヒ ドロピラン一 4一^ rルメチル基である、 請求 項 1乃至 1 3·のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和 物。
1 7. nが 1の整数である、 請求項 1乃至 1 6のいずれか一項に記載の化合 物またはその塩あるいはそれらの水和物。
18. X Iが窒素原子である、 請求項 1または 3乃至 1 7のいずれか一項に 記載の化合物またはそれらの塩あるいはそれらの水和物。
1 9. 下記化合物群から選択される、 請求項 1または 2のいずれか一項に記 載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物：
1マ [ 2—（4， 4—ジメチノレシク口へキシル)一 5—メ トキシフエ二ノレ]一 4—ぺ ンチノレビペラジン、
1一プチノレ一 4 _ [2 - (4一 tーブチルシクロへキサー 1—ェニル） 一 4— (
4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） フエニル] ピぺラジン、 1一ブチル一4一 [2— （3， 3， 5， 5—テ トラメチルシクロへキシル） フエ 二ノレ] ピぺラジン、 ,
1ーシクロプロピルメチノレ一 4一 [2— （3, 3， 5, 5—テトラメチルシクロ へキシ /レ） フエ二ノレ] ピぺラジン、
2- {4- [2- (4一 t一プチルシクロへキシル） フエニル] ピぺラジン一 1 一^ レ} —N—ェチルァセ トアミ ド、 '
シス一 4— (4 - tーブチノレシクロへキシノレ) 一 3— （4ーブチルピペラジン一 1—ィノレ） ベンゾニトリノレ、
トランス一 4一 （4_ t一プチルシクロへキシル） - 3 - (4ーブチルピペラジ ンー 1一ィル） ベンゾニト リル、
1—ブチルー 4一 (2ーシク口へキシノレフエ二ノレ) ピぺラジン、
1一プチルー 4 -[ 2 - (4 - t—プチルシク口へキシル）フエニル]ピぺラジン、 1一 {4 - [2 - (4, 4一ジメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン一 1—イノレ} ブタン一 2 _オン、
4 - [ 3 - (4 - tーブチノレシク口へキサー 1ーェニル) 一 4— (4—プチ/レビ ペラジン一 1—ィノレ） フエ二ノレ] モノレホリン、
1 - [2 - (4一 t一プチノレシクロへキシノレ) フエニル] 一 4— (2—メ トキシ ェチル) ピぺラジン、
1 - [2 - (4— tーブチノレシクロへキサ一 1ーェニル） 一 4_ (4ーメ トキシ ピぺリジン一 1ーィ /レ） フエ二ノレ] —4ーシクロプロピノレメチノレビペラジン、
1— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチノレ） 一4— [2— （3， 3， 5, 5— テトラメチルシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン、
4 - [4 - (4一プロピノレビペラジン一 1—ィル） 一3— (3， 3, 5， 5—テ トラメチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） フエ二ノレ] モルホリン、
1 - { 4 - [2 - (4 , 4ージェチノレシクロへキサー 1ーェニノレ） 一 4—モノレホ リン一 4一イノレフェニノレ] ピぺラジン一 1—イノレ} ブタン一 2 _オン、 1一プロピノレ一 4一 [2- (3， 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキシノレ） フ 工ニノレ] ピぺラジン、 .
1一プチノレ一 4 - [4一 (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル) - 2 - (3， 3 , 5, 5—テトラメチルシク口へキシル) フエニル] ピぺラジン、
1—ブチノレー 4— [2 - (3, 5—ジメチノレシクロへキシノレ） フエ二ノレ] ピペラ ジン、
1一 [2 - (4, 4一ジェチルシク口へキシノレ) フエニル] 一 4一 （テトラヒ ド 口ピラン一 4一イノレメチノレ） ピぺラジン、
4一 [4— (4ーブチルビペラジン一 1—ィル） 一 3— （ 3 , 3， 5， 5—テト ラメチノレシク口へキサー 1ーェニノレ) フエ二ノレ] モノレホリン、
4 - [4— (4ーブチルビペラジン— 1—ィル) 一 3— （3, 3， 5， 5—テト ラメチノレシク口へキシノレ） フェニル] モノレホリン、
1一 [4一 (4—ェトキシピペリジン一 1—ィル) - 2 - (3, 3, 5， 5—テ トラメチ /レシクロへキシル） フエニル] — 4—プロピルピぺラジン、
シス一 4— [4 - (4ーブチルビペラジン一 1—ィノレ) —3— (4, 4—ジメチ
/レシクロへキシノレ） フエニル] - 2 , 6—ジメチノレモノレホリン、
4一 { 4— (4一ペンチノレピぺラジン一 1ーィノレ) 一 3—スピロ [2. 5] ォク タ一 6—ィノレフエ二ノレ } モノレホリン、
1 - [3—フルオロー 2— （3， 3， 5， 5—テトラメチノレシクロへキサー 1 _ ェニノレ） フエ二ノレ] — 4一プロピノレビペラジン、
1ーシクロプロピルメチル一4一 [2— （3, 3, 5, 5—テ トラメチルシク口 へキシル） フエニル] 一 1， 2, 3， 6ーテトラヒ ドロピリジン、
1一.プチノレ一 4一 { 2 - (3, 3， 4， 4ーテ トラメチルシク口ペンチノレ) フエ 二ノレ } ピぺラジン、
1ーブチノレー 4一 [2— （4, 4—ジメチルシク口へキシル) 一 4一 (4ーェト キシピペリジン一 1—ィノレ) フエニル Ί ピぺラジン、 1一プチルー 4一 [2— （3， 3, 5, 5ーテトラメチノレシク口へキサー 1ーェ 二ノレ) フエ二ノレ] ピペラジン、 .
1ーシクロプロピルメチルー 4一 [2- (3 , 3, 5， 5—テトラメチルシク口 へキサ一 1ーェニノレ） フエ二ノレ] ピペラジン、
1一 {4一 [2— （3， 3, 5 , 5—テトラメチルシクロへキサ一 1ーェニル） フエ二ノレ] ピぺラジン一 1一イノレ} ブタン一 2—オン、
1 - (2—メ トキシェチノレ) -4- [2— （3， 3, 5， 5—テトラメチルシク 口へキサ— 1—ェニノレ) フエ二ノレ] ピぺラジン、
1一 { 4 - [2— (3， 3， 5， 5—テトラメチノレシク口へキシル) フエニル] ピペラジン一 1—ィ/レ} ブタン一 2—オン、
1― (2—メ トキシェチル) - 4 - [2— (3， 3， 5, 5—テトラメチルシク 口へキシノレ） フエ二ノレ] ピペラジン、
4― [4 - (4一プチルビペラジン一 1一ィル) - 5 - (4， 4一ジェチルシク 口へキシル) 一 2—メ トキシフエ二ル] 一モノレホリン、
1ーブチルー 4一 (2—スピロ [4. 5] デカー 8—^ fルフエ二ル.) ピぺラジン
1一 [2- (4， 4ージメチルシクロへキサ _ 1—ェエル） フエ二ノレ 1—4一イソ プチノレピぺラジン、
1ーシクロプロピノレメチノレー 4一 [2— (4， 4—ジェチルシクロへキシル） - 4一 (4—メ 卜キシピペリジン一 1—ィル) フエニル] ピぺラジン、
4― [3— （4, 4ージメチノレシク口へキシノレ) —4— (4—ィソブチノレビペラ ジン一 1—ィル) フエ二ノレ] モノレホリ ン、
{ 4- [2— (3, 3， 5, 5ーテトラメチノレシク口へキシル) フエニル] ピぺ ラジン一 1一イノレ} ァセ トニ ト リノレ、
1 - (2—ェトキシェチル) —4一 [2— （3， 3, 5, 5—テトラメチノレシク 口へキシル） フエ二ノレ] ピぺラジン、 (R) 一 1一プチメレー 4 - [2 - (4， 4ージェチノレシク口へキシノレ) -4 - ( 3ーメ トキシピロリジン一 1ーィル) フエ二ノレ] ピ,ペラジン、
1 - [4ーメチノレー 2 - (3, 3， 5, 5—テトラメチノレシクロへキシレ） フエ ニル] 一 4一プロピゾレビペラジン、
1一 [4ーメ トキシ一 2— (3, 3， 5, 5—テ トラメチルシク口へキシル) フ ェニル] - 4 - (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ピぺラジン、
1—プチノレ一 4— [2 - (3， 3 , 5, 5ーテトラメチルシク口へキシル) フエ 二ノレ] ピペリジン、
1—ィソブチノレ一 4一 [2 - (3， 3， 4, 4—テトラメチノレシクロペンター 1 —ェニル) フエ二ノレ] ピぺラジン、 および
1一 [2 - (4ーシクロプロピルメチルピペラジン一 1一ィル） フエニル] - 3
, 3, 5, 5—テトラメチノレシクロへキサノール。
20. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物を含有する医薬。
21. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい. はそれらの水和物を含有する、 細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
22. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物を含有する、 炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤 23. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物を含有する、 炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 リウマチ関節炎 、 乾癬、 多発性硬化症、 喘息またはアトピー性皮膚炎の治療または予防剤。
¾ 4. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物を含有する炎症性腸疾患の治療または予防剤。
25. 請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるい はそれらの水和物を含有する、 潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防 剤。
2 6 . 医薬を製造するための、 請求項 1または.2のいずれか一項に記載の化 合物またはその塩あるいはそれらの水和物の使用。
PCT/JP2004/019795 2003-12-26 2004-12-24 1,2-ジ（環式基）置換ベンゼン化合物 WO2005063705A1 (ja)

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