CN105330595B - 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一系列新颖的吡啶衍生物的制备方法和应用。此类衍生物可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由致病性分支杆菌引起的疾病，如结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌。

Description

吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
技术领域
本发明涉及一系列新颖的吡啶衍生物的制备方法和应用。此类衍生物可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由致病性分支杆菌引起的疾病，如结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌。
技术背景
结核分枝杆菌是结核病的病原体。作为一种广布全球，且可致命的感染性疾病，据世界卫生组织统计，每年约有超过800万人感染，200万人死于结核病。在过去十年，结核病病例在世界范围内以20％的速度增长，该涨幅在贫困地区尤其显著。如果该趋势照此发展下去，结核病病例在未来二十年极有可能以41％的涨幅继续增长。在最初应用化疗方法之后的五十年内，结核病一直都是仅次于艾滋病的，致成年人死亡的主要感染病。结核病的并发症引发了许多耐药菌株的出现，同时与艾滋病达成共生关系。艾滋病病毒测试呈阳性，且同时感染结核病的人群，比起艾滋病病病毒测试呈阴性人群有多出30倍几率发展成激活的结核病。平均来讲，每三个死于艾滋病的病人中，就有一人是结核病导致的。
结核病的现有治疗应用了多种药剂的组合。比如，美国公共卫生署推荐的一种配方包括首先使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余药剂，如乙胺丁醇片，链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素，乙硫异烟胺，环丝氨酸，环丙沙星和氧氟沙星。
为了患者和供应者的利益，可改善当前治疗的新型疗法被高度需要，如更短的治疗周期，更少需要被监督的治疗方式。在接受治疗的头两个月，混合的四种药物集中抑制了细菌，从而很大程度上减少了细菌数量，使患者变得不具有传染性。在接下来的4～6个月，存于患者体内的细菌被消灭，降低复发的可能性。一种可将治疗周期缩短至两个月或更短时间的强效杀菌药会带来巨大的益处。同时，该药物还应需更少的监督。显然，既缩短治疗时间，又可减少监督频率的药物可以带来最大的益处。
传染性结核病的并发症引起多重耐药性结核病。世界范围内，4％的情况都与多重耐药性结核病有关。多重耐药性结核病主要耐四种标准治疗药物中的异烟肼和利福平。如无治疗，或使用普通的结核病标准疗法，多重耐药性结核病可致命。所以，该疾病的治疗需使用二线药物至两年时间。这些二线药物大多数有毒性，价格昂贵，且药效低微。由于缺少有效的治疗，传染性耐药结核病患者持续扩散了疾病。因此，对于多重耐药性结核病，一种具有新型作用机制的新药被高度需求。
目前，在所有临床药物中，可抗结核病的ATP合成酶抑制剂吸引了越来越多的眼球。专利WO2004/011436中介绍了一种可治疗结核病，尤其是对感染多重耐药性结核杆菌的结核病有效的化合物，化合物分子通式(Ia)：
根据该项研究，对抗结核病的新颖武器-TMC207被开发出来，化合物分子式(Ic)。
TMC207(同时被称为R207910，或’J’化合物)是一种二芳基喹啉。该化合物抑制了结核分枝杆菌ATP合成酶的质子泵。TMC207是强生公司超过筛选了超过70,000个可抗腐生包皮垢分支杆菌的化合物而获得，该种分支杆菌比起结核分枝杆菌生长更加迅速，可控。TMC207(Sirturo)是第一种应用新型作用机理的抗结核病，干扰能量代谢的药物。美国食品药物安全局和欧洲委员会分别于2012年年末和2014年三月批准了Sirturo用于成人耐多药肺结核组合治疗的一部分。
本发明致力于发明一种新型吡啶衍生化合物，抑制分支杆菌的生长，从而达到对于结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，及海分支杆菌引起的疾病的有效治疗。
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烃基、C1-10杂烃基、C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10烃基、被C3-10环烃基或C3-10杂环烃基取代的C1-10杂烃基；
m为0、1、2或3；
R2选自H、卤素、卤代烷基、OH、CN、NH2，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基；
R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基、6～12元杂芳基-亚烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元环烷基-亚烷基或3～6元杂环烷基-亚烷基；
R4代表任选被0、1、2或3个R01取代的C1-8-烷基；
R5和R6分别独立地选自H、C1-8-烷基或苄基，所述C1-8-烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2或CF3所取代；
T1和T2分别独立地选自CH和N；
X选自CH、-C(C6-12芳基)-、-C(卤素)-,-C(C1-10烷基)-,-C(C1-10烷氧基)-,-C[N(二-C1-10烷基)]-和N；
Y选自CH和N；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(＝O)、CH3OC(＝O)、CH3S(＝O)2、CH3S(＝O)C1-8–烷氧基和C1-8-烷基；
“杂”代表杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2- 或-NHC(＝O)NH-；
杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；
任选地，R5和R6共同连接到同一原子上形成一个3～6元环。
本发明的一个方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、R11或其中R11选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元环烃基和5～6杂环烃基。
本发明的一个方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、R101和其中R101选自任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3O或CF3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-(CH2)0-3,C3-4环烷基、
D101选自CH2、O、S、NH和N(CH3)；
D102为CH2或单键；和
T101为CH或N。
本发明的一个方案中，上述R1选自：
本发明的一个方案中，上述R2选自H、卤素、羟基，或选自任选被0、1、2或3个R01取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
本发明的一个方案中，上述R2选自H、卤素、羟基、CH3O和CF3。
本发明的一个方案中，上述R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的苯基-(CH2)0-3、萘基-(CH2)0-3和C3-6环烷基-(CH2)0-3。
本发明的一个方案中，上述R3选自：
本发明的一个方案中，上述R4、R5和R6分别独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2或S(＝O)2NH2所取代。
本发明的一个方案中，上述R4、R5和R6分别独立地选自CH3和
本发明的一个方案中，上述结构单元选自和本发明的一个方案中，上述化合物选自:
1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；
2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
3)1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
8)1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；
18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇；
19)1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
28)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
32)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
35)4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
41)1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；
45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；
51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；
52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；
54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2- 苯基丁-2-醇；
66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；
71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；
72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基) -1-苯基丁-2-醇；
81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
89)1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
91)2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
92)2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
94)4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
95)1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-醇；
96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯 基丁-2-醇；
98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基丁-2-醇；
99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基)丁-2-醇；和
101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇。
本发明还提供上述化合物的制备方法，其选自：
a)在合适的催化剂和溶剂条件下，由式(II)中间体制备式(I)化合物，其中W1代表合适的离去基团：
其他变量如上述定义；
b)在合适的碱和合适的溶剂条件下，由式(III)化合物与式(IV)化合物相反应制得：
其他变量如上述定义；或者，
c)在适当条件下，由式(III)化合物五步反应制得：
其他变量如上述定义。
本发明还提供上述化合物在制备治疗结核分枝杆菌疾病药物中的应用。
经过测试，本发明的化合物对于分支杆菌疾病有显著的疗效，尤其对于由结核分枝杆菌、牛分支杆菌、鸟分支杆菌、海分枝杆菌引起的疾病。因此，作为药物，除了以上被定义的式(I)化合物，本发明也保护药剂学接受的酸加成盐或碱加成盐、立体化学异构形式，互变异构形式。
本发明同时包含了药剂学接受的载体，以及达到治疗目的的有效分量。本发明的化合物可能被制作为不同的剂型。所有可应用的药剂成分均可被系统性的药剂使用参考。本发明药剂成分的制备组合了作为活性组合的有效剂量的特定化合物(或，盐形式)，和药剂学接受的载体，根据药物的施用实例，该载体的形式采用范围广泛。药剂成分的施用均为同一剂型，尤其是口服，或注射。举个例子，为了制备口服型药剂，任何常见的药剂媒介均可被使用，如水，甘油醇，油脂，酒精以及其他，以制备口服液(如，悬浮液，糖浆，酏剂，乳剂，溶液)；或淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑油，粘结剂，崩解剂，以制备固体载体(如，粉末，药丸，胶囊，和药片)。由于使用上的便利性，固体口服药剂中，药片和胶囊是最有利的药物载体。对于注射型药剂，一般来讲，纯净水占了载体的最大比例，其他材料也会被包含，比如说增加溶解度的媒介。注射液的制备一般包含生 理盐水、葡萄糖液，或者两者的组合。悬浮注射液的制备包含了合适的液态载体，如悬浮助剂等。制备的固体形式一般都会在使用之后立刻转换为液体形式。
根据药物施用模式，药剂成为应占药物载体总重量的0.05％到99％，更理想状态为0.1to70％，更更理想状态为1to99.95％，更更更理想状态为30～99.9％。
药品同时也有可能含有一些添加的成分，如润滑剂，稳定剂，缓冲剂，乳化剂，粘度调节剂，表面活性剂，防腐剂，矫味剂或着色剂。一般来讲，为了施药的便利，以上添加剂都会被保持同样的剂型，但是不同的剂量。此处的统一剂型意指相对剂量而言，物理上的离散单元，每一个单位含有以期达到治疗目的事先计算好了的有效剂量，以及需要的药剂载体。此种统一剂型的例子包括，(刻痕、包衣)药片、胶囊、药丸、药粉包、圆片、肛门塞药、注射溶液或注射悬浮液，以及其他类似剂型，或者以上的任意配合。本发明化合物的日服量应根据化合物，施药方式，预期疗效，以及疾病情况的不同而调整。不过，一般来讲，为了达到满意的疗效，日服量建议不要超过1克，例如在每公斤体重的10到50mg的剂量。
更进一步说明，本发明涉及了式(I)化合物的使用，药剂学接受的酸加成盐或碱加成盐、立体化学异构形式，互变异构形式，以及任何根据上述药剂成分而工业制造的治疗分支杆菌疾病的药物。
因此，从另一角度来讲，本发明提供了治疗分支杆菌疾病患者或感染者的方法，包括了给予患者的有效剂量，或药剂成分。
相关定义
除非另有规定，在此使用的条款及词汇有如下含义。任何未经特殊定义的条款或词汇，宁可理解为其原有含义，不可认为是阐明不清的定义。申请人说明的商品名包括了商标名商品，以及该商品所需的活性制药材料。
C1-10是由包含C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,和C10的基团中挑选出来；C3-10是由包含C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,和C10的基团中挑选出来。
包含C1-10烷基，C1-10杂烷基，C3-10环烷基，C3-10杂环烷基，C1-10烷基被C3-10环烷基取代或者C3-10杂环烷基取代，C1-10杂氧烷基被C3-10环烷基或者C3-10杂环烷基，但不局限于：
C1-10烷基，C1-10烷基氨基，N,N-二(C1-10烷基)氨基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷氧酰基，C1-10烷磺酰基，C1-10烷亚磺酰基，C3-10环烷基，C3-10环烷氨基，C3-10杂环烷氨基，C3-10环烷氧基，C3-10环烷酰基，C3-10环烷氧酰基，C3-10环烷磺酰基，和C3-10环烷亚磺酰基；
甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH2C(CH3)(CH3)(OH)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯烃，三氟甲基，胺乙基，羟甲基，甲氧基，甲酰基，甲氧羰基，甲磺酰基，甲亚磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙磺酰基，乙氧羰基，二甲氨基，二乙胺基，二甲胺羰基和二乙胺羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,
苯基，噻唑基，联苯基，萘基，环戊基，呋喃基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1,3-氧环，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，1,2.3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,3,4-硫代二唑基，4氢-吡喃基，吡啶基，哌啶基，1,4-二恶烷基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1,35–三赛烷基，1,3,5-三嗪基，本并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，碟啶基，喹喔啉基和
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的 中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
中性形式的母体化合物可较容易通过将盐的形式和酸或碱作用分离得到。化合物的原型与盐的形式在物理特性(如，在极性溶剂中的溶解度)上有很大不同。
术语“药剂学上所接受的盐”意指公开的化合物的衍生物，而化合物的原型则是由酸盐或碱盐改造而来。药剂学上所接受的盐包括，同时不受限于——矿物质，或碱性残留物(如，胺)的有机酸盐；金属碱或酸性残留物(如，羧酸)的有机碱盐。药剂学上所接受的盐包括常见的无毒盐，或化合物原型(如，无毒的无机/有机酸)产生的季铵盐。常见的无毒盐包括，同时不受限于——衍生自无机酸或有机酸，如，乙酸氧基苯甲酸、羟乙基磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙底酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨苯基砷酸、已基间苯二酿酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、恭磺酸盐、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、丁二酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸。
药剂学上接受的盐均可由包含一部分酸或碱的化合物的原型合成。一般来讲，这种盐可由游离酸或游离碱，在水或有机溶剂(普遍为无水中介，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或乙腈)或两者混合的环境中，与另一种合适的碱或酸反应，制备而得。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
理想地，式I化合物是一个特定的对映异构混合体(在下文中被称为非对映异构体A或B)，以此与其他非对映异构体进行区分。由于式I化合物拥有两个手性 中心，化合物因此被判断为一混合物，尤为一(R,S)和(S,R)对映体的外消旋混合物，或为一(R,R)和(S,S)对映体的外消旋混合物。在下文叙述中，此混合物中的两个对映体被称为非对映异构体A或B。是否将外消旋混合物定义为A或B，取决于该物哪一个首先被合成步骤分离(A或B)。更理想来讲，式I化合物是一个特殊的对映异构体(区别于其他对映异构体)。由于式I化合物拥有两个手性中心，化合物因此被判断为(R,S),(S,R),(R,R)或(S,S)对映异构体。在下文中的对应叙述分别为：A1,A2,B1或B2。是否将对映异构体定义为A1,A2,B1或B2，取决于该物是否由合成步骤第一个或者第二个被分离，以及是否从非对映异构体A或B被分离。
尤为感兴趣的是这些化合物具有式(I)的结构，且具有单一构型的化合物。
根据CAS-标准命名法，当某分子内存在已知的绝对构型的两个立体中心时，R或者S符号需要标记在最低序号的手性中心，即参考中心上(根据卡恩-英格尔—普雷洛格规则)。相对而言，[R*,R*]或[R*,S*]标记指示出第二个立体中心的构型，R*通常被称为参考中心，而[R*,R*]表示具有同样手性的中心，[R*,S*]表示具有不同手性的中心。比方说，如果分子内最低编号的手性中心具有S构型，第二手性中心具有R构型，那么相对应的符号即为S-[S*,S*]。当"α"和"β"标记也被运用时，在最低元素数量的环上的，不对称碳原子上，最优先的取代基的位置，总是被环系标记为平面上的"α"位置。相对于参照碳原子上最优先取代基的位置，在平面上同一边的另一个不对称碳原子最优先取代基的位置被标记为"α"，在平面上另一边的被标记为"β"。
当一个特定立体异构体被指定时，这说明该特定结构的含量是自由的，也就是说，其他异构体的含量低于50％，最好是低于20％，最最好是低于10％，最最最好是低于5％，更好是低于2％，最优选的是低于1％。因此，当一个分子式(I)的化合物被确认为(R,S)时，也就是说，该化合物(S,R)的同分异构体是步含有的。
式I化合物以及一些化合物中间体总是有至少两个立体中心，从而衍生出至少4种不同的结构。
式I化合物可以以对映异构混合物(特别是外消旋混合物)的形式被合成，也可根据常规步骤被分离。式I的外消旋化合物与一种手性酸反应，有可能会被转化 为相对应的非对映体的盐的形式。该非对映盐可被后续步骤分离，如，通过选择性结晶或分离结晶，对映异构体可被碱金属分离。另一种分离式I化合物的非对映盐的方法为使用一个手性固定相的液相分离。更好的，如果想得到一个特定的立体异构体，化合物可通过特殊的立体方法制备。这类方法的优越性为可从纯净的原料来引入立体构象。
式I化合物的互变异构形式也包含在具有式(I)的化合物中。比如，将一个烯醇转换为一个酮(酮-烯醇互变异构)。本文中式(I)化合物或化合物中间体的互变异构体也在本发明的保护范围内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
此处使用的“被取代”意指某原子上的一个或多个氢原子被某特定基团所取代，这种情况包括氘(D)原子，一种氢原子同位素，使得原原子的化合价无法溢出， 因此使得化合物更加稳定。当该取代基团为酮(如，＝O)时，原子上的两个氢被取代。酮不可取代芳香环上的部位。此处使用的“任意被取代”意指无论某原子能被取代基替换与否，在无特例情况下，只要化学上能实现的，取代基的种类和数量不受限制。
当任意变量(如，R)在化合物的构成或分子式中多次出现的时候，该变量每次出现的定义与其余出现次数的定义无关。因此，若某基团被0-2个R基团取代，也就是说，该基团可能会被最多两个R任选取代，该处的任意R的定义与其(R)原本定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当某取代基的化学键与连接环上两原子的化学键相交时，说明该取代基可与环上任意原子成键。当某取代基连接的原子并没有指明的时候，该取代基可以与任意原子成键。取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。
“卤代”或“卤素”，作为其本身，或作为另一取代基的部分，除非特例条件下，意指氟，氯，溴，或碘原子。另外，“卤代烷基”意为包括单卤代烷基和多卤代烷基。比如，“卤代(C1-C4)烷基”意为包括而不受限于，三氟甲基，2,2,2-三氟乙酯基，4-氯化丁基，3-溴丙基，以及其他。
关于卤代烷基的例子包括，而不受限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”意指以上被定义的，且伴有通过氧桥连接的碳原子特定数目的，任何烷基。C1-6烷氧基意为包括C1,C2,C3,C4,C5,和C6的烷氧基。烷氧基的相关例子包括，而不受限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，和仲戊氧基。“环烷基”意指饱和环，如，环丙基，环丁基，或环戊基。3-7环烷基意指包括了C3,C4,C5,C6,和C7的环烷基。“链烯基”意指直链或支链的烃链，同时，一个或一个以上的非饱和C-C键可能在链上任意一个稳定的位置出现，比如乙烯基和丙烯基。
此处使用的“卤代”或“卤素”意指氟代，氯代，溴代，碘代。
此处的“杂的”意为，除非有特例情况出现，“杂原子”或“杂自由基”(即，含有杂原子的自由基)，包括除了碳原子和氢原子以外的所有原子，同时包括具有上述杂原子的自由基。相关例子包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，硒(Si)，锗(Ge)，铝(Al)和硼(B)，同时还包括被任意取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-,或-S(＝O)N(H)-。
本文所用的“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的5、6或7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。
桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H, 6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2，5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，例如上述杂环。
术语“烃基”或较之更为低级的定义(如，烷基、链烯基、炔基，和苯基等)，作为其本身或另一个取代基的一部分，意指，除非在特殊情况下，一个直链或者支链，或环状碳氢自由基，或以上的任意组合。其可以是完全饱和的、单不饱和的、或多不饱和的，也可包括双价或多价的自由基，碳原子数目是既定的(如，C1-C10代表1到10个碳原子)。“烃基”包括而不受制于，脂肪族烃基和芳香族烃基。脂肪族烃基有直链的和环状的，尤其包括而不受限于烷基、链烯基、炔基。芳香族烃基包括而不受限于，6-12元芳香族烃基，比如，苯基，和富马酸二甲酯。在某些情况中，“烷基”意指一个直链或支链，或者以上的组合，可以是完全饱和的、单不饱和的、或多不饱和的，也可包括双价或多价的自由基。饱和的烃基自由基的例子包括而不受限于，基团(如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环乙基，(环乙烷)甲基，环丙烷甲基)，正戊基，正己基，正庚基，正辛基以及其他的同系物和同分异构体。一个不饱和的烷基包括一个或多个双键或三键。不饱和烷基的示例为但不受限于，乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
术语“杂烃基”或其下游的概念(如，杂烷基，杂链烯基，杂炔基，和杂芳基等)作为其本身或者在与另一个概念的组合中，除非特例，意指一个稳定的直链或支链，或者环烃自由基，或者由以上任意组合，包含了指定的碳原子个数和至少一个杂原子。在某些情况中，“杂烷基”作为其本身或者在与另一个概念的组合中，意指一个稳定的直链或支链，或者其上的组合，包含了指定的碳原子个数和至少一个杂原子。典型的情况包括，杂原子来自于包含B,O,N和S的基团，且氮、硫原子可被任意地氧化，氮原子可被任意地季铵化。杂原子B,O,N和S可以在杂烃基(包括烃基连接分子其余部分的部位)内部任意位置被替换。示例包括而不受限于，-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH＝CH-O-CH3,-CH2-CH＝N-OCH3，和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多可有两个连续杂原子，如，-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”，“烷氨基”，和“烷硫基”(或硫代烷基)，在常规意义上被使用，分别意指通过一个氧原子，一个氨基，或一个硫原子连接分子剩余部分的烷基。
术语“环烃基”，“杂环烃基”，或其他更低级的概念(如，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，环炔基，和杂环炔基等)，作为其本身或者在与另一个概念的组合中，除非特例，分别代表了“烃基”或“杂烃基”的环状形式。另外，就杂烃基或杂环烃基(如，杂烷基和杂环烷基)来讲，一个杂原子可以占据该杂环连接分子剩余部分的位置。环烷基的相关例子包括而不受限于，环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基，及其他。杂环烷基的非限制性例子包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基。
“芳基”意为，除非特例，一种多不饱和的，芳香族的，单环或多环(通常1到3个环)融合或共价连接的取代基。“杂芳基”意指包含了1到4个杂原子的芳基(或环)。典型的杂原子通常为B,N,O和S，且氮和硫原子可被随意地氧化，氮原子可被随意地季铵化。一个杂芳基可以通过一个杂原子连接分子的剩余部分。芳基和杂芳基的示例包括但不局限于苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2- 恶唑基，4-恶唑基，2-苯基-4-恶唑基，5-恶唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，和6-喹啉基。以上所有芳基和杂芳基环的取代基都来自于被描述如下的取代基。
为了方便，当“芳基”被使用于与其他词汇的组合时(如，芳氧基，芳硫基，芳烷基)，同时包括了以上所定义的所有芳基和杂芳基环。因此，“芳烷基”即包括了一个芳基连接一个烷基(如，苯甲基，苯乙基，吡啶甲基及其他)中的自由基。烷基的碳原子(如，一个亚甲基)，可被替换(如，一个氧原子，比如苯氧甲基，2-吡啶氧基，3-(1-萘氧基)丙基，及其他)。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不受限于“氮保护基”，“羟基保护基”，和“硫保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
合成方法
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法，一系列的合成步骤来制备。
一般来讲，式(I)的化合物，可根据式(II)的中间体制备而成。W代表了一个合适的离去基团，比如卤素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反应。相反来讲，W也可以代表一种芳基硼酸酯，与芳基卤反应。该反应要求合适的催化剂(如，Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如，K2CO3)，合适的溶剂(如，1,4-二氧六环/水)。根据反应流程1，该反应更偏好于在高温下进行：
反应流程1
所有变量和式(I)定义的相同。
起始原料式(II)所示的化合物可根据本技术领域人员熟知一般反应步骤制备。反应流程2为其中一例：
反应流程2：
所有变量和式(I)定义的相同。反应流程2的步骤A是把双溴杂环和苯甲醛反应，该反应需要合适的碱(如，正丁基锂)，以及合适的溶剂(如，THF)。该反应进行所需温度为-78℃到-50℃。在接下来的步骤B中，从上步得来的的加合物与三乙基硅烷、三氟化硼，在DCM中高温反应。步骤C将应用了正丁基锂和DIPA在THF溶剂中反应。该步骤所需温度为-78℃到-50℃。在接下来的步骤D中，溴化物II-a与双联频哪醇硼酸酯在合适的催化剂(如Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如乙酸钾)和合适的溶剂(如1,4-二氧六环)中反应。该反应偏好在高温下进行。
很显然在前后提及的反应中，反应产物可以从反应介质中分离，有需要时还可以更进一步用本技术领域人员熟知的纯化方法，如萃取，结晶化，和层析提纯。更显然，对于存在一个以上对映体的反应产物，式(I)的化合物可以通过本技术领域人员熟知的分离方法，特别是制备色谱法，比如制备型HPLC，SFC等分离成其同分异构体。
式(I)所示的化合物也可以由式(III)所示的中间体与式(IV)所示的中间体根据反应流程3制备而成：
反应流程3:
在合适的碱(如，二异丙胺)与合适的溶剂(如，四氢呋喃)中，加入正丁基锂，所有变量与式(I)所定义的相同。搅拌可提升反应速率，反应所需温度为-78℃到-50℃。
式(III)和式(IV)中间体或者合成其的起始原料或者可于市场购买获得，也可通过本技术领域人员熟知的一般反应制备获得。比如，式(III)的中间化合物可根据反应流程4制备而成：
反应流程4:
所有变量和式(I)所定义的相同。反应流程4的步骤A中，原始材料的W代表了一个离去基团，比如卤素(如，溴)，和芳基硼酸或芳基硼酸酯反应。该反应要求合适的催化剂(如，Pd(dppf)Cl2)，合适的碱(如，K2CO3)，合适的溶剂(如，1,4-二氧六环/水)。该反应更偏好于在高温下进行。在接下里的步骤B中，加合物与苯甲醛衍生物反应，该反应需要合适的碱(如，TMPLi或LDA)，溶剂(如，THF)。该反应应在-78℃到20℃的温度区间内进行。在接下来的步骤C中，羟基在硅烷(如，三乙基硅烷)中被还原。该反应需在TFA，以及高温下进行。
式(IV)所示的中间化合物或可于市场购买获得，或可根据本技术领域人员熟知的一般反应流程制备获得。比如，式IV的中间化合物可根据反应流程5制备而成：
反应流程5
反应流程5包含将R3的乙酰基衍生物(如，环己基乙酮)，和多聚甲醇，以及一种伯胺或仲胺HNR4R5(偏好盐的形式)，在一个合适的酸(如，盐酸)，一种合适的溶剂(如，醇类，比如乙醇)中反应。该反应偏好在高温环境中进行。
式(I)所示的化合物，也可根据式(III)所示的中间化合物作为起始材料，通过反应流程6制备而成：
反应流程6
在根据反应流程3中没有成功制备的化合物，可以根据反应流程6制备而成。所有变量与式(I)所定义的相同。式III作为反应流程6中步骤A的原始材料，与苯甲醛衍生物反应。该反应要求合适的碱(如，TMPLi或LDA)，溶剂(如，THF)，适宜温度为-78℃到20℃。在接下来的步骤B中，醇被氧化剂(如，PCC或戴斯马丁)氧化。反应溶剂为DCM等。步骤C中，羰基在有机金属试剂(如，烯丙基溴化镁)和一种合适的溶剂(如，THF)中进行加成反应。步骤D中，烯烃在一个合适的溶剂中被氧化剂(如，OsO4/NaIO4)氧化，通常需要加入2,6二甲基吡啶。在接下来的步骤E中，上步反应的中间化合物与伯胺或仲胺(HNR5R6)的盐的形式，在还原胺化条件下到达引入氨基(-NR5R6)的反应。该反应需在合适的还原 剂(如，NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，合适的溶剂(如，二氯乙烷，甲醇或二氯乙烷)中进行。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
式(I)所示的化合物也可以由式(I)所示化合物其本身通过本技术领域熟知的官能团转化而成。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和ShimadzuMicromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有Shimadzu SIL-20A自动进样器和日本岛津DAD：SPD-M20A探测器的岛津LC20AB系统进行高效液相色谱分析，采用Xtimate C18(3m填料，规格为2.1x300mm)色谱柱。0-60AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以100％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以60％B(B为0.0625％TFA的MeCN溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以60％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到100:0，总运行时间为6分钟。10-80AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以90％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以80％B(B为0.0625％TFA的乙腈溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以80％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到90:10，总运行时间为6分钟。柱温为50℃，流速为0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200-400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL10％H2SO4中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mLH2O和50mL浓H2SO4而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公开技术的类似方法，在Silicycle 的40-63μm(230-400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281Prep LC322系统上采用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析,所采用的色谱柱是Agella Venusil ASB Prep C18,5m、150x21.2mm；PhenomenexGemini C18、5m、150x30mm；Boston Symmetrix C18,5m、150x30mm；或者PhenomenexSynergi C18、4m、150x30mm。在流速约为25mL/min时，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％HCl、0.25％HCOOH或0.5％NH3·H2O，总运行时间为8-15分钟。
用带有Agilent1260自动进样器和Agilent DAD：1260检测器的Agilent1260Infinity SFC系统进行SFC分析。色谱柱采用Chiralcel OD-H250x4.6mmI.D.,5um或者Chiralpak AS-H250x4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AD-H250x4.6mm I.D.,5um。OD-H_5_40_2.35ML的色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x4.6 mm I.D.,5um填料)，流动相为40％乙醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min；检测波长为220nm。AS-H_3_40_2.35ML色谱条件：Chiralpak AS-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D.,5um填料)；流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。OD-H_3_40_2.35M色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D，5um填料)，流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。AD-H_2_50_2.35ML色谱条件：Chiralpak AD-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D，5um填料),流动相为50％甲醇(0.1％MEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。
在使用Gilson UV检测器的Waters Thar80Pre-SFC系统上进行制备型SFC分析，所采用的色谱柱为Chiralcel OD-H(规格为250x4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(规格为250x4.6mm I.D，5m填料)。在流速约为40-80mL/min时，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脱化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05％NH3·H2O、0.05％DEA或者0.1％MEA，总运行时间为20-30分钟。
本发明提供了新型化合物，主要是吡啶衍生物。此类型化合物可抑制分支杆菌的生长，从而在可用于治疗由分支杆菌引起的相关疾病，尤其是针对由结核分枝杆菌，牛分支杆菌，鸟分支杆菌，和海分枝杆菌引起的疾病。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实验部分
某些化合物或中间体的手性中心碳原子的绝对立体构型，或双键的构型，并没有被实验测试。在这种情况中，首先被分离的异构体被标为"A"，其次被分离的被标为"B"。任何一个本专业技术人员可以通过某些方法将"A"和"B"异构体进行明确的区分，如NMR。此方法是最为合适的判断立体构型的方法。
当"A"和"B"是异构体(尤其是对映异构体)的混合体时，可被进一步分离，在此情况下被第一个分离出来的部分被称为"A1"和"B1"，第二个被分离出来的部分被称为"A2"和"B2"。专业人员可以通过某些方法将"Al","A2"和"Bl","B2"(对映)异构体进行明确的区分，如X射线衍射。
当非对映异构或对应异构的最终化合物或中间体被转换为另一种最终化合物 或中间体时，新产物的非对映异构体(A或B)，或对映异构体(Al,A2,Bl,B2)，都来自于前一种产物的相对应部分。
下文阐述的实例都是通过此处说明的方法进行制备，分离及描述特征的。下文的实例仅仅只是本发明范围内具有代表性的一部分，而非发明全部。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A和中间体B的制备
步骤1：
(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
氮气保护下，将3,5-二溴代-2-甲氧基吡啶(118g,443mmol)溶于1.2L无水乙醚中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，195mL,487mmol)，保持温度，搅拌0.5小时，将苯甲醛(47.0g,443mmol)溶在100mL无水乙醚中，-78℃下慢慢加入到反应体系中，将混合物慢慢升温至15-25℃，搅拌1小时。用600mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)分离得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,56.0％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:294.0(M+1).
步骤2：
3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶
将(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(73.5g,264mmol)溶在500mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(61.3g,529mmol)和三氟化硼(103.2mL,872mmol)，加热至60℃，反应2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应完成。将反应液浓缩，用饱和碳酸钠溶液中和，二氯甲烷每次200mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1)分离得到3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(65.0g,93.5％收率)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z:278.0(M+1).
步骤3：
1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(32.7g,324mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，129mL,324mmol)，保持温度搅拌0.5小时。将3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(60.0g,216mmol)溶在150mL无水四氢呋喃中，-70℃慢慢加入到反应体系中，加完后保持-70℃搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(58.8g,259mmol)溶在150mL无水四氢呋喃，-70℃慢慢加入到反应液中，继续搅拌1～2小时。用600mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次200mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～30/1)分离得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体A)(48g43.1％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:505.1(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡 啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体A)(10.0g,19.0mmol)，双联频哪醇二硼(9.04g,35.61mmol)和醋酸钾(3.88g,39.5mmol)溶在100mL二氧六环中加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(1.44g,1.97mmol)，将反应液加热到80℃，搅拌16小时。加入200mL水，用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)分离得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(中间体B)(9.50g,86％收率)。LCMS(ESI)m/z:553.3(M+1).
实施例1
2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3- 基))苯腈
氮气保护下，取中间体A(1.00g,1.98mmol),(2-氰基苯基)硼酸(349mg,2.37mmol),乙酸钾(388mg,3.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(92mg,0.1mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)的混合溶剂中，反应液加热到80℃并在这温度氮气保护下搅拌5小时.LCMS监测反应完全.反应混合物加入到水(30mL)中.同时用乙酸乙酯(10mL×3)萃取.合并有机相，干燥，浓缩得到粗品化合物,通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile15％-45％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物147(A1) (42.14mg,4.14％收率)与终产物148(A2)(30.89mg,2.96％收率)，为白色固体.组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物149(B1)(40.09mg,3.84％收率)和终产物150(B2)(42.51mg,4.07％收率)，为白色固体.终产物147(A1)/终产物148(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.69-8.57(m,1H),8.51(br.s.,2H),8.01(d,J＝7.53Hz,1H),7.92-7.79(m,7H),7.72-7.61(m,3H),7.59-7.45(m,3H),7.44-7.25(m,7H),5.77(s,1H),3.43-3.27(m,3H),3.08-2.94(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.36(s,8H),2.18(m,1H).终产物149(B1)/终产物150(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.80(br.s.,1H),8.65(m,1H),7.92(d,J＝7.40Hz,2H),7.83-7.48(m,7H),7.29(t,J＝7.59Hz,1H),7.06(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.94-5.81(m,1H),4.16(br.s.,3H),2.82-2.97(m,1H),2.65-2.48(m,1H),2.27(br.s.,7H),2.05-2.15(m,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例2
1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
氮气保护下，将中间体B(2.00g,3.62mmol),1，2-二溴苯(1.02g,4.34mmol),乙酸钾(710mg,7.24mmol)与四(三苯基磷)钯(209mg,0.18mmol)加入到二氧六环/水(20mL/4mL)的混合溶液中，升高温度到80℃，保持温度氮气保护下搅拌16小时.LCMS监测反应完全.反应混合物加入到水(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取.合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品化合物,通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终 产物123(A1)(104.16mg,4.95％收率)与终产物124(A2)(33.73mg,1.60％收率)，白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；SupercriticalCO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物125(B1)(13.73mg,0.65％收率)与终产物126(B2)(26.50mg,1.26％收率)，白色固体。终产物123(A1)/终产物124(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.63(d,J＝8.53Hz,1H),8.49(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.40Hz,1H),7.90-7.78(m,4H),7.75-7.59(m,6H),7.50(t,J＝6.78Hz,1H),7.44-7.24(m,8H),7.10(d,J＝7.53Hz,1H),5.75(s,1H),3.36(s,3H),3.10(br.s.,1H),2.81(br.s.,1H),2.44(s,6H),2.34-2.18(m,2H).LCMS(ESI)m/z:583.0(M+1).终产物125(B1)/终产物126(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.68(br.s.,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J＝2.38Hz,1H),7.89(d,J＝8.16Hz,1H),7.84(d,J＝7.15Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.68(d,J＝7.91Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.83(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.78(d,J＝12.42Hz,1H),2.17-2.32(m,2H),2.12(s,6H),2.01(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:583.0(M+1).
实施例3
1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2- 醇
根据实施例1的方法，由中间体A与环丙基硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Agella Venusil ASB C18150*21.2mm*5um；acetonitrile70％-100％；water(0.225％HCl)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物5(A1)(5.64mg,0.66％产率)and终产物6(A2)(10.21mg,1.2％产率)，白色固体.组分B 通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler ToledoCo,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物7(B1)(17.62mg,2.09％产率)与终产物8(B2)(18.30mg,2.14％产率)，白色固体。终产物5(A1)/终产物6(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),7.81-7.94(m,3H),7.56-7.71(m,2H),7.48(t,J＝6.90Hz,1H),7.28(t,J＝7.78Hz,1H),7.10(br.s.,2H),6.91-6.80(m,3H),5.75(br.s.,1H),4.14-4.01(m,3H),2.64(d,J＝12.30Hz,1H),2.21-1.81(m,11H),1.31(br.s.,1H),1.05-0.94(m,2H),0.75-0.62(m,2H).终产物7(B1)/终产物8(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.53(d,J＝8.78Hz,1H),8.02(d,J＝7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝8.03Hz,1H),7.73(d,J＝7.53Hz,2H),7.66(d,J＝7.78Hz,1H),7.57(t,J＝7.78Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.29-7.23(m,1H),4.62(br.s.,1H),3.23(s,3H),2.62(d,J＝13.05Hz,1H),2.19(t,J＝13.43Hz,2H),2.01(s,7H),1.90(br.s.,1H),1.71(d,J＝4.77Hz,1H),1.31(s,1H),0.89(d,J＝7.53Hz,3H),0.61-0.43(m,3H).LCMS(ESI)m/z:467.3(M+1).
实施例4
4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁 基-2-醇
根据实施例1的方法，由中间体A与4-吡啶硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:15％-45％；H2O(+0.225％HCOOH)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物13(A1)(50.24mg,1.2％产率)与分离得到终产物14(A2)(47.56mg,1.19％产率)，白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,MettlerToledo Co,Ltd,AS-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物15(B1)(20.43mg,0.51％产率)与终产物16(B2)(29.37mg,0.73％产率)，白色固体。终产物13(A1)/终产物14(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.83-8.59(m,4H),8.54(d,J＝2.26Hz,1H),8.47(s,1H),7.96-7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.03Hz,4H),7.53(t,J＝7.15Hz,1H),7.33(t,J＝7.78Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.98-6.84(m,3H),5.89(br.s.,1H),4.21(s,3H),3.06(br.s.,1H),2.76(br.s.,1H),2.40(s,6H),2.20(d,J＝8.03Hz,2H).终产物15(B1)/终产物16(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74(d,J＝2.51Hz,1H),8.58(d,J＝6.27Hz,3H),8.13(d,J＝7.28Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1)
实施例5
4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基- 2-醇
根据实施例1的方法，由中间体A与4-吡啶硼酸反应制得产物，粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:30％-54％；H2O(+0.25％HCl)；25mL/min)得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(sfc80,AD-10um；SupercriticalCO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物17(A1)(64.8mg,1.8％产率)与终产物18(A2)(83.3mg,2.4％产率)，白色固体.组分B通过手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,AS-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物19(B1)(64.38mg,1.8％产率)and终产物20(B2)(69.52mg,2.0％产率)，白色固体。终产物17(A1)/终产物18(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,2H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.75(d,J ＝6.4Hz,2H),7.68-7.57(m,2H),7.49-7.20(m,6H),5.60(s,1H),3.64(s,3H),2.18-1.86(m,10H).终产物19(B1)/终产物20(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74(d,J＝2.51Hz,1H),8.58(d,J＝6.27Hz,3H),8.13(d,J＝7.28Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.86-7.78(m,3H),7.67-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.53Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.70(s,1H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1).
实施例6
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁烷-2-醇
步骤1：
叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯
氮气保护下，在-78℃，将叔丁基吡咯烷酮3-酮-1-羧酸酯(5.0g,27mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液缓慢滴加到LiHMDS(30mL,30mmol,1M in THF)的四氢呋喃(100mL)溶液中。加毕，在此温度下搅拌十五分钟后，把PhNTf2(11.35g,30mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入到反应液中，保持在-78℃搅拌反应3小时,然后升到30℃反应1小时.反应液用碳酸氢钠溶液(10％,500mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取.合并有机相用盐水(100mL×2)洗,有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)得到叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(5.1g,60％收率)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ5.73-5.61(m,1H),4.22-4.08(m,4H),1.41(s,9H).
步骤2：
叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼戊烷-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1- 碳酸酯
在25℃条件下，把叔丁基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(600mg,1.9mmol),频那醇硼酸酯(480mg,1.9mmol),二苯基膦基二茂铁二氯化钯(140mg,0.19mmol),二苯基膦基二茂铁(100mg,0.19mmol)与乙酸钾(550mg,0.57mmol)溶解在二氧六环(10mL)中。反应体系用氮气置换三次后加热到80℃反应四个小时。反应液浓缩直接硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)分离得到叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(400mg,72％收率)，为黄色液体。
步骤3：
叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡 啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯
氮气保护下，将1-(5-溴-2甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(1.00g,1.98mmol),叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸-2-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(643mg,2.18mmol),双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(144.88mg,198umol)与乙酸钾(582.95mg,5.94mmol)混合在二氧六环(10mL)与水(2mL)中，加热到80～90℃搅拌16小时。反应液冷却后倾倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取.合并有机相有饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥，减压浓缩的到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯:30/1到5/1)分离得到叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(500mg,42.7％产率)，为黄色固体.LCMS(ESI)m/z:594.3(M+1).
步骤4：
叔丁基l3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡 啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯
将叔丁基3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1氢-吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)与干钯碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25～30℃下，15psi氢气氛围中反应5小时。反应物过滤，浓缩得到叔丁基l3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,crude)，白色固体。粗品未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:596.3(M+1).
步骤5：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁烷-2-醇
在20～30℃条件下，将叔丁基l3-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯-1-碳酸酯(500mg,0.84mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)与三氟乙酸(2mL)的混合溶剂中搅拌2小时。然后反应液浓缩，通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile10％-40％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B.组分A通过手性SFC(sfc80；AD-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物57(A1)(46.6mg,11.2％收率)与终产物58(A2)(64.7mg,15.5％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC250mm*20mm,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物59(B1)(26.9mg,6.46％产率) 和终产物(B2)(19.47mg,4.68％收率)，为白色固体。终产物57(A1)/终产物58(A2): 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.50(s,2H),8.33(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.88(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.14(s,3H),3.75(t,J＝9.7Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.30-3.02(m,1H),2.94(br.s.,1H),2.66-2.43(m,2H),2.31(br.s.,6H),2.22-1.99(m,3H).终产物59(B1)/终产物60(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(br.s.,3H),8.20-8.07(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.53(m,6H),7.47-7.31(m,5H),5.71(s,1H),3.62-3.42(m,5H),3.30-3.10(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.63-2.54(m,7H),2.40-2.20(m,3H),1.90(d,J＝5.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:496.3(M+1).
实施例7
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1- 苯基丁-2-醇
氮气保护下，将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇(500mg,1.0mmol)与氰基硼氢化钠(100mg,1.5mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然后加入2mL甲醛水溶液，在25～30℃下搅拌5h。然后反应液过滤，滤液旋干并通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile；10％-40％；water(0.225％FA)；25mL/min)分离得到终产物61(A)(222.21mg,43.2％收率)与终产物62(B)(124.27mg,29.5％收率)，为白色固体。终产物61(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67(br.s.,1H),8.47(s,2H),8.30(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.95-7.77(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.47(m,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.81(br.s.,1H),4.12(br.s.,3H),3.80-3.37(m,5H),3.13-2.98(m,4H),2.88(br.s.,1H),2.58-2.44(m,7H),2.35-2.06(m,3H).终产物62(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J ＝8.8Hz,1H),8.45(s,3H),8.19-8.07(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.67(m,3H),7.53(s,1H),7.49-7.28(m,6H),5.71(s,1H),3.67-3.37(m,7H),3.26-2.96(m,6H),2.57(s,6H),2.45-2.23(m,3H),2.06-1.89(m,1H).LCMS(ESI)m/z:510.3(M+1)
实施例8
1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基- 2-醇
步骤1：
1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)- 1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将中间体A(1.00g,1.98mmol),环戊基-1-烯-1-基硼酸(243.6mg,2.18mmol),[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(144.88mg,198umol)与乙酸钾(582.95g,5.94mmol)加入到二氧六环(10mL)与水(2mL)中，加热到80～90℃并搅拌16h。反应液冷却并倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品，该粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:30/1到5/1)得到1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,76.89％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:493.3(M+1).
步骤2：
1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基- 2-醇
将1-(5-(环戊基-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇(750mg,1.52mmol)与干钯碳(100mg)加入到甲醇(10mL)中，在25～30℃下，氢气(15psi)氛围中搅拌5h。反应液过滤，滤液旋干通过制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile34％-64％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A与组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物63(A1)(43.63mg,5.8％收率)和终产物64(A2)(43.96mg,5.85％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler ToledoCo,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物65(B1)(32.98mg,4.39％收率)和终产物66(B2)(31.3mg,4.16％收率)，为白色固体。终产物63(A1)/终产物64(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(br.s.,1H),8.55(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.99-7.77(m,3H),7.73-7.58(m,2H),7.50(t,J＝7.72Hz,1H),7.29(t,J＝7.78Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.94-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),3.06(quin,J＝8.38Hz,1H),2.71(br.s.,1H),2.30(br.s.,1H),2.19-1.56(m,16H).终产物65(B1)/终产物66(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.45(m,1H),8.17(br.s.,1H),8.06(d,J＝7.28Hz,1H),7.82(d,J＝8.28Hz,1H),7.75-7.53(m,4H),7.49-7.25(m,6H),5.65(s,1H)3.34(d,J＝5.65Hz,3H),2.93(d,J＝8.91Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.64(d,J＝10.04Hz,1H),2.45-2.23(m,7H),2.15(d,J＝12.17Hz,1H),1.97-1.66(m,5H),1.40(d,J＝8.91Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:495.3(M+1).
实施例9
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2- (萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
将中间体A(1.2g,2.37mmol),2-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.55g,2.61mmol)乙酸钾(704mg,7.11mmol)溶解在二氧六环(10mL)与水(2mL)的混合溶剂中。氮气保护下，双二苯膦基二茂铁二氯化钯(176mg,0.24mmol)加入到反应液中。反应液升高温度到80℃并搅拌2h.水(100mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～2/1)分离纯化得到1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.70g,58％)，白色固体。LCMS(ESI)m/z:509.3(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁-2-醇
将1-(5-(3,6-二氢-2氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(0.7g,1.38mmol)与干钯碳(70mg)加入到甲醇(20mL)中，在25～30℃氢气(50psi)氛围下搅拌5h。反应液过滤，滤液旋干通过制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:27％-57％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到组分A与组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,ID-5um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物75(A1)(29.60mg,16.9％收率)与终产物76(A2)(33.08mg,18.9％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物77(B1)(12.08mg,6.9％收率)与终产物78(B2)(12.75mg,7.3％收率)，为白色固体。终产物75(A1)/终产物76(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(s,1H),8.53(s,1H),8.40(br.s.,1H),8.07-7.87(m,4H),7.76-7.58(m,3H),7.58-7.42(m,2H),7.30(t,J＝7.78Hz,2H),7.09(br.s.,3H),6.88(d,J＝2.01Hz,4H),5.80(br.s.,1H),4.22-3.96(m,5H),3.74-3.51(m,2H),2.99-2.66(m,2H),2.41(br.s.,2H),2.21(s,9H),2.14-1.96(m,3H),1.94-1.66(m,6H).终产物77(B1)/终产物78(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.53Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J＝7.15Hz,1H),7.87-7.70(m,3H),7.69-7.51(m,3H),7.50-7.21(m,9H),5.63(s,1H),4.05(d,J＝11.04Hz,2H),3.64-3.47(m,2H),3.30(s,3H),2.81-2.52(m,2H),2.40-2.17(m,2H),2.13(s,6H)2.04-1.92(m,1H),1.60-1.48(m,4H).LCMS(ESI)m/z:511.2(M+1).
实施例10
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
步骤1：
叔丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5', 6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧酸酯
将中间体A(3.6g,7.11mmol),叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酯-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-羧酸酯(2.4g,7.84mmol)与乙酸钾(2.2g,22mmol)溶解在二氧六环(30mL)与水(6mL)的混合溶剂中。氮气保护下，加入双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(0.53g,0.71mmol)。反应液加热到80℃搅拌2h，加水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,真空来那个浓缩得到粗品然后通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1～2/1)得到叔丁基5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧酸酯(3.3g,77％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:608.3(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘- 1-基)-1-苯基丁-2-醇
将5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基-5',6'-二氢-[3,4'-二吡啶]-1'(2'氢)-羧酸酯(3.3g,1.38mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)与三氟乙酸(10mL)中，20℃下搅拌1小时。反应液浓缩得到4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.8g,粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:508.3(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
将4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2g,3.9mmol)溶解在甲醇(60mL)中，然后加入钯碳(100mg)，在30℃，50psi氢气氛围中搅拌20小时。反应液过滤，滤液浓缩的到粗品(0.5g)，通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:15％-50％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到终产物79(A)(57.27mg,23.4％收率)和终产物80(B)(77.82mg,26.9％收率)，为白色固体。终产物79(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66-8.43(m,1H),8.25-8.04(m,1H),7.82(d,J＝8.03Hz,1H),7.76-7.55(m,5H),7.54-7.23(m,8H),5.68(s,1H),3.59-3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.22-2.91(m,4H),2.71(d,J＝2.89Hz,2H),2.52-2.10(m,9H),2.02-1.68(m,4H).终产物(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),8.06-7.84(m,3H),7.84-7.65(m,5H),7.53(t,J＝7.28Hz,2H),7.32(t,J＝7.78Hz,2H),7.11(br.s.,3H),6.90(br.s.,5H),5.83(br.s.,1H),4.14(br.s.,4H),3.69-3.44(m,3H),2.90-3.28(m,5H),2.62(d,J＝11.17Hz,6H),2.27–1.78(m,5H).LCMS(ESI)m/z:510.3(M+1).
实施例11
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1- 苯基丁-2-醇
将4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.96mmol)和甲醛水溶液(5mL)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(160mg4mmol)，在30℃下搅拌2小时。然后反应液过滤，滤液浓缩并通过制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:25％-55％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到终产物81(A)(222.21mg,43.2％收率)和终产物82(B)(124.27mg,29.5％收率)，为白色固体。终产物81(A):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.80-8.25(m,1H),8.12-7.78(m,2H),7.76-7.76(m,2H),7.40-7.03(m,2H),6.97-6.73(m,2H),5.80(br s,1H),4.12(s,3H),3.05-2.63(m,10H),2.52-1.72(m,13H).终产物(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67-8.30(m,1H),8.24-7.99(m,1H),7.82(d,J＝7.78Hz,1H),7.77-7.55(m,5H),78254-7.18(m,8H),5.68(s,1H),3.54(br s,2H),3.40(s,3H),3.20-2.94(m,3H),2.73-2.41(m,8H),2.41-2.15(m,2H),2.01-1.69(m,4H).LCMS(ESI)m/z:524.3(M+1).
实施例12
4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5- 基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例11的方法，通过4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇与甲醛水溶液制备,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:15％-45％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离得到终产物196(A)(45.62mg,9.00％收率)和终产物197(B)(66.75mg,13.1％收率)，为白色固体。终产物196(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.82-8.31(m,1H),8.19(s,1H),7.96-7.76(m,2H),7.71(d,J＝8.03Hz,2H),7.52(t,J＝7.22Hz,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.12(br s,2H),6.69-6.96(m,3H),6.14(br s,1H),5.82(brs,1H),4.15(s,5H),3.71(br s,3H),3.20-2.60(m,10H),2.40(s,9H),2.16(br.s.,2H).终产物197(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.72-8.28(m,1H),8.05(d,J＝7.28Hz,1H),7.92-7.13(m,15H),5.93(br s,1H),5.69(s,1H),3.69(d,J＝8.16Hz,2H),3.36(s,3H),3.21-2.96(m,2H),2.96-2.68(m,5H),2.66-2.15(m,7H).LCMS(ESI)m/z:522.3(M+1).
实施例13
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁烷-2-醇
根据实施例1的方法，通过中间体A与(2-氟苯基)硼酸制备,粗品通过制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC250mm*20mm,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物83(A1)((A1)(95.89mg,7.90％收率)和终产物84(A2)(105.59mg,8.80％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物85(B1)(75.10mg,6.18％收率)和终产物 86(B2)(5.10mg,1.61％收率)，为白色固体。终产物83(A1)/终产物84(A2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.88(s.,1H),8.65(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,2H),7.90(d,J＝7.60Hz,2H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.26-7.31(m,4H),6.90(t,J＝4.00Hz,3H),5.84(s.,1H),4.01-4.14(m,3H),2.55(d,J＝14.00Hz,1H),2.19(t,J＝13.20Hz,1H),2.02(s,8H).终产物85(B1)/终产物86(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.00Hz,2H),8.09(d,J＝4.00Hz,1H),7.86-7.79(m,4H),7.68(d,J＝8.00Hz,1H),7.62(t,J＝8.00Hz,1H),7.46(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),7.28(d,J＝8.00Hz,2H),7.21(t,J＝8.00Hz,1H),5.69(s,1H),3.29(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.92-1.89(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例14
4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁烷-2-醇
根据实施例1的方法，通过中间体A与(4-氟苯基)硼酸制备,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％FA)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物87(A1)(107mg,8.63％收率)和终产物88(A2)(144mg,11.6％收率)，为白色固体。组B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler ToledoCo,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物89(B1)(123mg,9.92％收率)与终产物90(B2)(91mg,7.34％收率)，为白色固体。终产物87(A1)/终产物88(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.73(s.,1H),8.66(d,J＝8.00Hz,1H),8.35(d,J＝4.00Hz,1H),7.95(d,J＝8.00Hz,1H),7.87(d,J＝8.00Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.44(m,3H),7.37(d,J＝8.00Hz, 1H),7.30(t,J＝8.00Hz,1H),7.19(s,2H),7.12(t,J＝8.00Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),5.84(s.,1H),4.18(s,3H),2.73(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.00(s,6H),1.85-1.83(m,1H).终产物89(B1)/终产物90(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.00Hz,1H),8.53(d,J＝8.00Hz,1H),8.12(d,J＝8.00Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.77(d,J＝8.00Hz,2H),7.68(d,J＝8.00Hz,1H),7.63(t,J＝8.00Hz,1H),7.47(t,J＝8.00Hz,2H),7.42-7.37(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.08(t,J＝8.00Hz,1H),5.72(s.,1H),3.36(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.34-2.27(m,2H),2.23(s,5H),2.11-2.06(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例15
4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁 基-2-醇
根据实施例1的方法，通过中间体A与(4-氟苯基)硼酸制得产物,粗品通过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A与组分B.组分A通过手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝65/35；60ml/min；220nm)分离得到终产物91(A1)(34.41mg,10.5％收率)和终产物92(A2)(43.97mg,13.5％收率率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物93(B1)(16.8mg,18.0％收率)和终产物94(B2)(75.01mg,23.1％收率)，为白色固体。终产物91(A1)/终产物92(A2):1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.69(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),8.05-7.77(m,2H),7.76-7.41(m,5H),7.38-7.05(m,5H),6.98-6.69(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.73(br.s.,1H),2.24–1.96(m,7H),1.87(br.s.,2H).终产物93(B1)/终产物94(B2):1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.50-8.63(m,1H),8.12(d,J＝7.40Hz,1H),7.91-7.74(m,5H), 7.72-7.53(m,3H),7.51-7.31(m,8H),7.31-7.12(m,4H),5.68(s,1H),3.29(s,3H),2.65(d,J＝14.18Hz,1H),2.34-2.09(m,2H),2.01(s,6H),1.96-1.83(m,1H).LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1).
实施例16
4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2的方法，由中间体B和2-溴吡啶反应制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝80/20；55ml/min；220nm)分离得到终产物95(A1)(8.07mg,0.88％收率)和终产物96(A2)(15.13mg,0.70％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物97(B1)(41.67mg,0.40％收率)和终产物98(B2)(51.37mg,4.5％收率)，为白色固体。终产物95(A1)/终产物96(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ9.03(br.s.,1H),8.76-8.61(m,3H),8.55(br.s.,1H),8.01-7.81(m,4H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.88(br.s.,1H),4.20(s,3H),2.87(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.19(br.s.,7H),2.02(br.s.,1H).终产物97(B1)/终产物98(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.66-8.57(m,2H),8.53(br.s.,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.95-7.80(m,4H),7.69-7.60(m,3H),7.50-7.27(m,6H),5.74(s,1H),3.29(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.45(br.s.,1H),2.36-2.18(m,7H),2.07(dd,J＝5.2,11.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1).
实施例17
4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基- 1-苯基丁-2-醇
步骤1：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2- 醇
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(2.00g,3.96mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(0.61g,3.96mmol)混合于1,4-二氧六环(60mL)和水(6mL)中，加入双二苯膦基二茂铁二氯化钯(289mg,0.39mmol)和醋酸钾(0.78g,7.8mmol)，在75-85℃下加热8小时。LCMS显示反应完成后，将混合反应物冷却至15-35℃，然后在45℃减压浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～0/1)分离得到4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.5g,83.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:453.2(M+1).
步骤2：
5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛
将4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)-2-(萘-1基)1-苯基丁-2-醇(0.4g,0.88mmol)，2,6-二甲基吡啶(189mg,1.76mol)和四氧化锇(0.5mL,0.5 g in100mL甲苯)混合物加入1,4-二氧六环(9mL)和水(3mL)中，在15-35℃温度条件下加入高碘酸钾(760mg,3.52mmol)，搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)检测反应完成。将混合反应物倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛(0.6g，粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:455.2(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基) 1-苯基丁-2-醇
将5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基烟碱醛(0.6g,0.88mmol)和二甲胺盐酸盐(0.36g,4.4mmol)溶在甲醇(20mL)中，15-35℃下加入氰基硼氢化钠(83.16mg,1.32mmol)，搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)检测反应完成。将混合反应物减压浓缩，用制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile10％-40％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离，得到终产物99(A)(60.33mg,14.1％收率)和终产物100(B)(105.82mg,24.7％收率)，为白色固体。终产物99(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.85-8.56(m,1H),8.53-8.35(m,3H),8.20(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(d,J＝3.5Hz,3H),5.94-5.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.26-4.03(m,4H),3.25-3.09(m,1H),3.02(d,J＝10.4Hz,1H),2.83(s,6H),2.55(s,6H),2.24(d,J＝6.8Hz,2H).终产物100(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.45-8.34(m,4H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.70(t,J＝7.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.29(m,2H),5.77(s,1H),4.21-3.97(m,2H),3.37(s,3H),3.23-3.12(m,1H),2.99(s,1H),2.70-2.52(m,14H),2.30(s,1H).LCMS(ESI)m/z:484.2(M+1).
实施例18
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1- 基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基 丁-2-醇
将中间体A(1.0g,1.98mmol)，2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(0.49g,2.37mmol)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(100mg)和磷酸钾(835mg,3.96mmol)溶于1,4-二氧己环/水(20.0mL/5.0mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加入醋酸钯(100mg,0.2mmol)。混合反应物加热到80℃搅拌16小时。加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:20/1～2/1)分离得到4-(二甲氨基)-1-5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(600mg,61.7％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:497.3(M+1).
步骤2：
2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基) 乙醛
将4-(二甲氨基)-1-(5-(2-乙氧乙烯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-苯基丁-2-醇(0.6g,1.2mmol)溶解在THF(3mL)和水(3mL)中，加入盐酸溶液 (6N,3mL)，加热回流，搅拌2小时。在冰水中冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(500mg,88.5％收率)，为黄色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1- 基)-1-苯基丁-2-醇
将2-(5-(4-(二甲基氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(0.5g,1.06mmol)和二甲胺盐酸盐(104mg,1.28mmol)混合在甲醇(30mL)中，在25℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(271mg,1.28mmol)，接着搅拌16小时。在冰水中冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，随后用制备级HPLC(HPLC-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；80mL/min)分离得到终产物101(A)(41.74mg,8.72％收率)和终产物102(B)(78.27mg,5.48％收率)，为白色固体。终产物101(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.46(br.s.,2H),8.19(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.89(d,J＝3.0Hz,3H),5.82(br.s.,1H),4.14(br.s.,3H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.00(m,3H),2.97-2.87(m,7H),2.50(s,6H),2.20(d,J＝8.3Hz,2H).终产物102(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.49(br.s.,2H),8.16-8.06(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.69(m,3H),7.67-7.57(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,3H),7.34-7.29(m,1H),5.69(s,1H),3.37(s,3H),3.16-3.06(m,1H),3.04-2.74(m,11H),2.51(s,6H),2.40-2.21(m,2H).LCMS(ESI)m/z:498.3(M+1).
实施例19
1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2- 醇
步骤1：
1-(5-(环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)- 1-苯基丁-2-醇
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.00g,1.98mmol)，环己-1-烯-1-基硼酸(280mg,2.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(144.88mg,198umol)和乙酸钾(582.95mg,5.94mmol)混合悬浮在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气置换，加热至80～90℃搅拌16小时。混合反应物用20mL水冷却，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和盐溶液(20mL)洗涤，过滤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯:30/1/5/1)分离得到纯净的1-(5-(环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,49.7％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:507.3(M+1).
步骤2：
1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2- 醇
将1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,0.98mmol)和干燥的Pd/C催化剂(100mg)混合在甲醇(10mL)中，氢气(15psi)条件下25～30℃搅拌5小时。将混合反应物过滤，滤液旋干，用制备型HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile34％-64％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物103(A1)(13.98mg,2.8％收率)和终产物104(A2)(13.52mg,2.70％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,MettlerToledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物105(B1)(16.11mg,3.2％收率)和终产物106(B2)(17.52mg,3.5％收率)，为白色固体。终产物103(A1)/终产物104(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.71-8.50(m,1H),8.43(br.s.,1H),7.94-7.80(m,3H),7.73-7.57(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.92-6.80(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.08(s,3H),2.78-2.48(m,2H),2.25-1.78(m,14H),1.56-1.31(m,5H).终产物105(B1)/终产物106(B2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.68-7.55(m,2H),7.46-7.26(m,6H),5.62(s,1H),3.29(s,3H),2.78(d,J＝11.9Hz,1H),2.49-2.10(m,10H),2.01(br s,1H),1.87-1.61(m,4H),1.53-1.24(m,5H).LCMS(ESI)m/z:509.3(M+1).
实施例20
1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和(2-氯苯基)硼酸反应制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile 26％-56％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC250mm*20mm,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物107(A1)(73.2mg,8.13％收率)和终产物108(A2)(87.15mg,9.68％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC250mm*20mm,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝80/20；70ml/min；220nm)分离得到终产109(B1)(28.13mg,3.12％收率)and终产物110(B2)(24.34mg,2.7％收率)，为白色固体。终产物107(A1)/终产物108(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.76-8.49(m,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.46(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.78(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.74(br.s.,1H),2.33-1.83(m,9H).终产物109(B1)/终产物110(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.92-7.75(m,3H),7.71-7.61(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.23(m,7H),7.21-7.12(m,1H),5.73(s,1H),3.32(br.s.,3H),2.83(d,J＝8.5Hz,1H),2.42(br.s.,1H),2.27-2.16(m,7H),2.05(d,J＝5.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例21
1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和(3-氯苯基)硼酸制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile29％-59％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc80；AD-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物111(A1)(46.6mg,5.17％收率)and终产物112(A2)(64.1mg,7.18％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离，得到终产物113(B1)(13.1mg,1.45％收率)和终产物114(B2)(7.32mg,0.81％收率)，为白色固体。终产物111(A1)/终产物112(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.75-8.51(m,2H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.74-7.61(m,3H),7.60-7.45(m,3H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.16(br.s.,2H),6.97-6.83(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82(br.s.,1H),2.44-2.27(m,1H),2.23-1.88(m,8H).终产物113(B1)/终产物(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.52(m,2H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.87-7.74(m,4H),7.69-7.60(m,2H),7.46-7.27(m,9H),5.70(s,1H),3.35(s,3H),2.83-2.68(m,1H),2.40-1.93(m,10H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例22
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和(4-氯苯基)硼酸制备，粗品经制备型HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物115(A1)(95.89mg,7.9％收率)和终产物116(A2)(105.59mg,8.8％收率)，为白色固体。组分B被手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd；IC250mm*20mm,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝80/20；70ml/min；220nm)分离得到终产物117(B1)(43.78mg,3.65％收率)和终产物118(B2)(19.36mg,1.61％收率)，为白色固体。终产物115(A1)/终产物116(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.69(br.s.,2H),8.53(br.s.,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.51(d,J＝8.5Hz,3H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(br.s.,2H),6.92-6.82(m,3H),5.86(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.84(br.s.,1H),2.53-1.83(m,9H).终产物117(B1)/终产物118(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.60(d,J＝8.9Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.89-7.72(m,4H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.23(m,9H),5.71(s,1H),3.35(s,3H),2.85(br.s.,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:537.2(M+1).
实施例23
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
将中间体A(1.50g,2.97mmol)溶入50mL甲醇中，加入钯/碳(150mg)，30℃下在50psi氢气氛围中，搅拌20小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:25％-65％；H2O(+0.0023FA)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物119(A1)(120.71mg,9.54％收率)和终产物120(A2)(93.85mg,7.41％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物121(B1)(70.83mg,5.60％收率)和终产物122(B2)(90.07mg,7.12％收率)，均为白色固体。终产物119(A1)/终产物120(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝5.5Hz,2H),7.05(dd,J＝5.0,7.3Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),5.70(br.s.,1H),4.08(br.s.,3H),2.69-2.57(m,1H),2.18-1.80(m,9H).终产物121(B1)/终产物122(B2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.35-8.26(m,2H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,3H),7.28-7.22(m,1H),6.68(dd,J＝4.9,7.4Hz,1H),5.55(s,1H),3.15(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89(s,6H),1.86-1.78(m,1H).LCMS(ESI)m/z:427.2(M+1).
实施例24
1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和1,3-间二溴苯制备，粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物127(A1)(44.44mg,2.11％收率)和终产物128(A2)(51.23mg,2.43％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物129(B1)(21.87mg,1.04％收率)和终产物130(B2)(32.10mg,1.52％收率)，均为白色固体。终产物127(A1)/终产物128(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.59(d,J＝8.66Hz,1H),8.49(d,J＝2.26Hz,1H),8.16(d,J＝6.78Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.59(m,3H),7.56-7.25(m,10H),5.71(s,1H)3.38(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.33(br.s.,1H),2.23(s,6H),2.08(br.s.,1H).终产物129(B1)/终产物130(B2)：1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.74-8.68(m,1H),8.32-8.36(m,1H),7.94-7.87(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.91-6.86(m,3H),5.88-5.83(m,1H),4.17(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.30(br.s.,1H),2.13(s,8H),2.01-1.86(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.0/583.0(M+1).
实施例25
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和1,4-对二溴苯制备，经制备级HPLC(HPLC-A；SYNERGI；acetonitrile25％-50％；water(0.225％fomic acid)；80mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物131(A1)(145.96mg,6.93％收率)和终产物132(A2)(164.11mg,7.80％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物133(B1)(79.23mg,3.76％收率)和终产物134(B2)(90.10mg,4.28％收率)，均为白色固体。终产物131(A1)/终产物132(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.52(d,J＝2.38Hz,2H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.89-7.75(m,4H),7.69-7.52(m,4H),7.44-7.26(m,7H),5.64(s,1H),3.29(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.20(s,6H),2.05-1.94(m,1H).终产物133(B1)/终产物134(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(d,J＝2.13Hz,1H),8.65-8.59(m,1H),8.30(d,J＝2.38Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝7.28Hz,1H),7.89(d,J＝7.91Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.56-7.48(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.20(d,J＝3.26Hz,2H),6.95-6.88(m,3H),5.82(s,1H),4.17(s,3H),2.84-2.73(m,1H),2.49(br.s.,1H),2.26-2.10(m,8H),2.00-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.0/583.0(M+1).
实施例26
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和3-噻吩硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/i-prOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物135(A1)(118.93mg,11.89％收率)和终产物136(A2)(54.62mg,5.46％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/i-prOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物137(B1)(127.90mg,12.79％收率)和终产物138(B2)(142.35mg,14.23％收率)，均为白色固体。终产物135(A1)/终产物136(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(br.s.,2H)，8.50(s,1H),8.40(d,J＝2.26Hz,1H),7.91(d,J＝8.03Hz,1H),7.85-7.60(m,4H)，7.59-7.43(m,3H),7.32(t,J＝7.78Hz,1H),7.11(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),6.00-5.72(m,1H),4.16(s,3H),3.08-2.83(m,1H),2.73-2.57(m,1H),2.42-2.08(m,8H)。终产物137(B1)/终产物138(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.68-8.47(m,2H),8.10(d,J＝7.53Hz,1H),7.92-7.74(m,4H),7.70-7.56(m,2H),7.52-7.19(m,8H),5.69(s,1H),3.34-3.33(m,3H),2.98-2.75(m,1H),2.48(br.s.,1H),2.37-2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:509.2(M+1).
实施例27
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和2-溴噻吩制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物139(A1)(67.17mg,3.71％收率)和终产物140(A2)(50.12mg,2.77％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；SupercriticalCO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物141(B1)(31.69mg,1.76％收率)和终产物142(B2)(32.81mg,2.04％收率)，均为白色固体。终产物139(A1)/终产物140(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.61-8.55(m,2H),8.52(br.s.,1H),8.11(d,J＝7.28Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.78(d,J＝7.40Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.46(t,J＝7.34Hz,1H),7.43-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),7.19(d,J＝3.01Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),5.68(s,1H),3.33(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.28-2.20(m,7H),2.13-2.04(m,1H).终产物141(B1)/终产物142(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.74(m,1H),8.66(m,1H),8.37(d,J＝2.26Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.71(d,J＝8.03Hz,2H),7.52(t,J＝7.34Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.37(d,J＝3.14Hz,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.91-6.86(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.88(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.25(s,6H),2.13-2.21(m,1H),2.07(m,1H).LCMS(ESI)m/z:509.2(M+1).
实施例28
4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和3-溴异噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile24％-54％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC (sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝80/20；55mL/min；220nm)拆分得到终产物143(A1)(14.79mg,0.803％收率)和终产物144(A2)(12.89mg,0.7％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；SupercriticalCO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物145(B1)(52.37mg,2.84％收率)和终产物146(B2)(49.58mg,2.69％收率)，均为白色固体。终产物143(A1)/终产物144(A2)： 1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,3H),7.68-7.65(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(td,J＝7.5,12.6Hz,4H),7.31-7.26(m,1H),5.68(s,1H),3.30(s,3H),2.66(d,J＝14.1Hz,1H),2.32-2.17(m,2H),2.03(s,6H),1.93(d,J＝12.2Hz,1H).终产物145(B1)/终产物146(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.76(br.s.,1H),8.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(br.s.,2H),6.92-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.73(br.s.,1H),2.18-2.04(m,2H),2.00(s,6H),1.86(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例29
3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)- 氰苯
根据实施例1的方法，由中间体A和3-氰基苯硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物151(A1) (144.84mg,13.87％收率)和终产物152(A2)(92.24mg,8.84％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物153(B1)(124.21mg,11.90％收率)和终产物154(B2)(139.29mg,13.34％收率)，均为白色固体。终产物151(A1)/终产物152(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.57-8.54(m,1H),8.54-8.46(m,2H),8.18-8.12(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.74-7.57(m,7H),7.50-7.46(m,1H),7.40(s,3H),7.33–7.26(m,1H),5.73(s,1H),3.39(s,3H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.29(s,7H),2.17-2.08(m,1H).终产物153(B1)/终产物154(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.70(br.s.,2H),8.38(d,J＝2.13Hz,1H),8.03-7.85(m,4H),7.78-7.61(m,4H),7.51(t,J＝7.22Hz,1H),7.31(t,J＝7.72Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.95-6.83(m,3H),5.87(s.,1H),4.19(s.,3H),2.89(br.s.,1H),2.44(br.s.,1H),2.26-2.08(m,7H),2.03(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例30
4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)- 氰苯
根据实施例1中的方法，由中间体A和4-氰基苯硼酸制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile31％-61％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物155(A1)(81.22mg,7.78％收率)和终产物156(A2)(102.83mg,8.84％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终 产物157(B1)(165.41mg,15.84％收率)和终产物158(B2)(151.07mg,14.47％收率)，均为白色固体。终产物155(A1)/终产物156(A2)：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.88-7.82(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,2H),5.65(s,1H),3.25(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.09(s,6H),2.02-1.97(m,1H).终产物157(B1)/终产物158(B2)：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.80-7.74(m,4H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.95-6.88(m,3H),5.83(s,1H),4.20(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.24(s,6H),2.18(dd,J＝7.1,14.1Hz,1H),1.99-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:528.3(M+1).
实施例31
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2的方法，由中间体B和4-溴噻唑制备，粗品经制备级HPLC(GX-B；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile20％-50％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物159(A1)(172.03mg,8.17％收率)和终产物160(A2)(189.75mg,8.83％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物161(B1)(135.61mg,6.44％收率)和终产物162(B2)(147.77mg,7.02％收率)，均为白色固体。终产物159(A1)/终产物160(A2)：1H NMR(400MHz, methanol-d4):δ9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.60(d,J＝8.66Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.19(d,J＝1.88Hz,1H),8.04(d,J＝7.40Hz,1H),7.88-7.79(m,3H),7.71-7.65(m,4H),7.47(t,J＝7.40Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.31(d,J＝7.53Hz,2H),5.72(s,1H),3.28(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.33(d,J＝7.91Hz,1H),2.27(s,6H),2.11(m,1H).终产物161(B1)/终产物162(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.13(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.67(br.s.,2H),8.49(br.s.,1H),7.95-7.77(m,3H),7.72(d,J＝6.65Hz,2H),7.54(br.s.,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.12(br.s.,2H),6.90(br.s.,3H),5.88(br.s.,1H),4.17(br.s.,3H),3.00(br.s.,1H),2.69(br.s.,1H),2.37(br.s.,6H),2.08-2.26(m,2H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例32
4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2的方法，由中间体B和4-溴异噻唑制备，粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物163(A1)(54.92mg,2.98％收率)和终产物164(A2)(53.62mg,2.91％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；SupercriticalCO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物165(B1)(35.32mg,1.73％收率)和终产物166(B2)(31.97mg,2.04％收率)，均为白色固体。终产物163(A1)/终产物164(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)8.99-8.94(m,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.67-7.59(m,3H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,2H),5.69(s,1H),3.25(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.04(s,6H),1.95-1.91(m,1H).终产物165(B1)/终产物166(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)9.16(br.s.,1H),9.03(d,J＝4.6Hz,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.80(d,J＝4.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.85(br.s.,1H),4.18(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.15(s,7H),2.00(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例33
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和2-溴噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc80,AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到终产物167(A1)(97.61mg,5.40％收率)和终产物168(A2)(103.57mg,5.73％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物169(B1)(34.56mg,1.91％收率)和终产物170(B2)(32.81mg,1.81％收率)，均为白色固体。终产物167(A1)/终产物168(A2)： 1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.85(d,J＝2.13Hz,1H),8.60(d,J＝8.78Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),8.08(d,J＝7.40Hz,1H),7.82(d,J＝7.65Hz,4H),7.68-7.54(m,3H),7.50-7.38(m,3H),7.31(t,J＝6.84Hz,2H),5.71(s,1H),3.33(s,3H),2.97-2.87(m,1H),2.63-2.48(m,1H),2.31-2.28(m,7H),2.11(br.s.,1H).终产物169(B1)/终产物170(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.07(br.s.,1H), 8.74-8.60(m,2H),7.97-7.87(m,3H),7.73-7.60(m,3H),7.52(d,J＝7.15Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.15(br.s.,2H),6.95-6.81(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.19(br.s.,3H),2.79(br.s.,1H),2.33(br.s.,1H),2.15(s,7H),2.01(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例34
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和5-溴噻唑制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物171(A1)(72.84mg,3.95％收率)和终产物172(A2)(69.51mg,3.77％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物173(B1)(91.96mg,4.98％收率)和终产物174(B2)(56.90mg,3.08％收率)，均为白色固体。终产物171(A1)/终产物172(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ9.00(d,J＝5.27Hz,1H),8.76-8.58(m,2H),8.50(br.s.,1H),8.40(m,1H),8.15(m,1H,),7.88(m,2H),7.69(d,J＝7.03Hz,2H),7.51(br.s.,1H),7.31(t,J＝7.53Hz,1H),7.14(br.s.,2H),6.89(s,3H),5.84(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.90(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),2.24(s.,6H),2.19-1.97(m,2H).终产物173(B1)/终产物174(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.96(s,1H),8.59(d,J＝8.66Hz,1H),8.52(s,1H),8.12(d,J＝7.28Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝2.38Hz,1H),7.83(d,J＝7.91Hz,1H),7.77(d,J＝7.40Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),7.47(t,J＝7.40Hz,1H),7.43-7.35(m,4H),7.33-7.28(m,1H),5.70(s,1H),3.37(s,3H),2.96(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.37-2.25(m,7H),2.16(m,1H).LCMS(ESI)m/z:510.2(M+1).
实施例35
4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.3g,2.57mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧戊硼烷(0.65g,3.09mmol)和乙酸钾(760mg,7.72mmol)溶解于12.0mL1,4-二氧六环和2.0mL水中，然后在氮气保护条件下加入催化量的[1,1’-双(二苯基膦二茂铁)]二氯化钯(190mg,0.26mmol,cat.)。反应液在80℃下搅拌2～3小时。之后在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～2/1)纯化得到4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(1.45g,粗品)，为黄色油状。LCMS(ESI)m/z:467.2(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(500mg,1.07mmol)和六水合氯化钴(1.2g,5.3mmol)溶解在25mL乙醇中，再在50℃下分两批加入硼氢化钠(1.16g,32.1mmol)。然后反应液在此温度下搅拌2小时。用5M的盐酸将反应液调至pH＝1,然后搅拌至没有气泡冒出。浓缩后再用氯化铵溶液调至pH＝9，向混合液中加入20mL水，二氯甲烷/甲醇＝10/1每次50mL萃取3次，合并有机相后用50mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(200mg,25％)，粗品经过经过制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.223％FA)；25mL/min)分离纯化得到终产物175(A)(13.5mg,2.72％收率)和终产物176(B)(10.2mg,2.06％收率)，均为白色固体。终产物175(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(s.,1H),8.50(s.,1H),8.38(s.,1H),7.95(s.,1H),7.90(d,J＝4.00Hz,1H),7.79(d,J＝8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J＝8.00Hz,1H),7.31(t,J＝8.00Hz,1H),7.06(s,2H),6.89-6.88(m,3H),5.81(s,1H),4.09(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.63-2.62(m,1H),2.36(s,6H),2.20-2.13(m,2H),1.34-1.29(m,5H).终产物176(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.00Hz,1H),8.21-8.05(m.,1H),7.83(t,J＝8.00Hz,1H),7.77-7.59(m.,5H),7.44-7.31(m,7H),7.79(d,J＝8.00Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.52(t,J＝8.00Hz,1H),5.63(s,1H),3.30(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.42-2.62(m,3H),2.20(s,6H),2.05(s,2H),1.16-1.11(m,4H).LCMS(ESI)m/z:469.3(M+1).
实施例36
4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和呋喃-3-硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物178(A1)(95.30mg,8.14％收率)和终产物179(A2)(98.4mg,8.41％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物180(B1)(123mg,10.5％收率)和终产物181(B2)(145mg,12.4％收率)，均为白色固体。终产物178(A1)/终产物179(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝8.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J＝8.00Hz,2H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.00Hz,2H),7.54(t,J＝8.00Hz,1H),7.34(t,J＝8.00Hz,1H),7.15(d,J＝4.00Hz,2H),6.93-6.86(m,4H),5.70(s,1H),4.09(s,3H),2.58(t,J＝16.0Hz,1H),1.96(s,8H),1.84(d,J＝8.00Hz,1H).终产物180(B1)/终产物181(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J＝8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J＝8.00Hz,1H),7.60(t,J＝8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:493.2(M+1).
实施例37
4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和呋喃-2-硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile24％-54％；water(0.223％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝80/20；55mL/min；220nm)拆分得到终产物182(A1)(61.90mg,5.29％收率)和终产物183(A2)(71.90mg,6.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物184(B1)(37.6mg,3.13％收率)和终产物185(B2)(36.6mg,3.12％收率)，均为白色固体。终产物182(A1)/终产物183(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.81(s,1H),8.65(d,J＝4.00Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(t,J＝8.00Hz,2H),7.69-7.61(m,3H),7.49(t,J＝4.00Hz,1H),7.30(d,J＝8.00Hz,1H),7.15(s,2H),6.87(s,3H),6.75(d,J＝4.00Hz,1H),6.57-6.55(m,1H),5.80(s,1H),4.15(s,3H),2.69(d,J＝8.00Hz,1H),2.12(t,J＝8.00Hz,2H),2.03(s,6H),1.88(s,1H).终产物184(B1)/终产物185(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.58(d,J＝12.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J＝8.00Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.64(d,J＝8.00Hz,1H),7.60(t,J＝8.00Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.26(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.03(s,6H),1.93-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z:493.2(M+1).
实施例38
1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
中间体A经过制备级HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C200*5010um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；70mL/min)分离纯化得到终产物194(A)和终产物195(B)，均为白色固体。终产物194(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝8.7Hz,1H),8.52(br.s.,2H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.73-7.63(m,3H),7.55-7.48(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06(br.s.,2H),6.92-6.86(m,3H),5.77(br.s.,1H),4.11(s,3H),2.95(br.s.,1H),2.70-2.56(m,1H),2.35(s,6H),2.18-2.06(m,2H).终产物195(B)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.71(m,3H),7.68-7.62(m,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.39-7.30(m,2H),5.64(s,1H),3.22(s,3H),2.99(t,J＝9.5Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.38(s,6H),2.30-2.14(m,2H).LCMS(ESI)m/z:505.1(M+1).
实施例39
1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
(5-氯噻吩-3-基)硼酸
将3-噻吩硼酸(750.00mg,5.86mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(938.98mg,7.03mmol)混合于5mL四氢呋喃中，加热到60℃丙并搅拌12个小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)显示反应完成，之后将反应液浓缩，并用20mL的混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)洗一次，过滤干燥后得到(5-氯-3-噻吩基)硼酸(500mg,粗品)，为淡黄色固体，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和(5-氯-3-噻吩基)硼酸制备，经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-59％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物245(A1)(55.7mg,16.1％收率)和终产物246(A2)(40.28mg,11.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物247(B1)(70.48mg,20.4％收率)和终产物248(B2)(44.37mg,12.8％收率)，均为白色固体。终产物245(A1)/终产物246(A2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.66(br.s.,2H),8.34(d,J＝2.26Hz,1H),7.89(d,J＝7.65Hz,2H),7.69(d,J＝8.16Hz,2H),7.57-7.42(m,2H),7.40-7.26(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H), 5.83(br.s.,1H),4.15(s,3H),2.95-268(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.15(s,7H),2.03-1.88(m,1H).终产物247(B1)/终产物248(B2)：1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.77(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.89(d,J＝7.91Hz,2H),7.69(d,J＝8.03Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝5.77Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.82(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.93-2.69(m,1H),2.48-2.28(m,1H),2.16(s,8H).LCMS(ESI)m/z:543.2(M+1).
实施例40
1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
根据实施例2中的方法，由中间体B和3-溴-2-氯噻吩反应生成，粗品经制备级HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C200*5010um；acetonitrile25％-50％；water(0.225％fomic acid)；80mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物249(A1)(60.91mg,3.09％收率)和终产物250(A2)(65.42mg,3.32％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm,I.D-5um；Supercritical CO2/IPA(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)拆分得到终产物251(B1)(18.08mg,0.92％收率)和终产物252(B2)(32.55mg,1.65％收率)，均为白色固体。终产物249(A1)/终产物250(A2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.55-8.44(m,2H),8.07(d,J＝7.53Hz,1H),7.94-7.80(m,4H),7.65(d,J＝7.78Hz,1H),7.58(t,J＝7.65Hz,1H),7.49-7.31(m,4H),7.14(d,J＝5.52Hz,1H),6.94(d,J＝5.52Hz,1H),5.65(s,1H)3.22(s,3H)2.57(d,J＝12.30Hz,1H),2.35-2.20(m,3H),2.07(s,6H),1.33-1.20(m,1H).终产物251(B1)/终产物252(B2)：1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.80-8.74(m,1H), 8.73-8.64(m,1H),8.33-8.26(m,1H),7.96-7.81(m,2H),7.75-7.74(m,1H),7.70(d,J＝8.03Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.42(d,J＝5.77Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.08(m,3H),6.92-6.83(m,3H),5.89-5.81(m,1H),4.17(s,3H),2.91-2.79(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.20(br.s.,7H).LCMS(ESI)m/z:543.2(M+1).
实施例41
1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘- 1-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例1中的方法，由中间体A和2-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷反应生成，经柱层析(柱高：250mm；直径：100mm；100-200目硅胶；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～1/1)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到终产物257(A1)(43.72mg,3.53％收率)和终产物258(A2)(38.88mg,3.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物259(B1)(13.52mg,1.09％收率)和终产物260(B2)(13.43mg,1.08％收率)，均为白色固体。终产物257(A1)/终产物258(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.54(m,1H),8.52-8.45(m,1H),8.28-8.17(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.77-7.55(m,6H),7.50-7.29(m,6H),6.03-5.95(m,1H),5.68(s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.35(br.s.,3H),3.17-3.01(m,2H),2.86(t,J＝5.65Hz,3H),2.69-2.52(m,3H),2.46(s,6H),2.39-2.21(m,3H).终产物259(B1)/终产物260(B2)：11HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.74-8.61(m,1H),8.46(br.s.,1H),8.09(d,J＝2.01Hz,1H),7.90(d,J＝8.03Hz,2H),7.70(d,J＝8.03Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.09(br.s.,2H),6.89(d,J＝2.26Hz,3H),6.25(br.s.,1H),5.81(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H), 4.21-4.03(m,3H),2.96-2.82(m,3H),2.70(br.s.,2H),2.54(br.s.,1H),2.28(s,6H),2.17-2.02(m,2H).LCMS(ESI)m/z:525.2(M+1).
实施例42
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1- 基)-1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(200.0mg，381.16umol)(终产物257和终产物258的混合物)溶于50mL甲醇中，加入二氧化铂(20.00mg,88.07umol)，将此反应液抽真空充入氢气多次，然后在氢气压力为50psi、温度为50℃条件下搅拌24小时。LCMS显示起始原料已完全消耗，将反应液过滤，滤液浓缩后得到组分A。与前面反应步骤一样，组分B由1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(二甲氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇(终产物257和终产物258的混合物)反应生成。组分A由手性SFC(Chiralpak IC250×30mmI.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70g/min；220nm)拆分得到终产物253(A1)(20.76mg,10.34％收率)和终产物254(A2)(35.47mg,17.67％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物255(B1)(21.3mg,10.61％收率)和终产物256(B2)(16.18mg,8.06％收率)，均为白色固体。终产物253(A1)/终产物254(A2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.49-8.43(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.09(d,J＝6.78Hz,1H),7.80(d,J＝7.78Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.48-7.30(m,5H),5.60-5.54(m,1H),3.25(br.s.,3H),2.90-2.67(m,4H),2.00(br.s.,6H),1.91-1.71(m,4H),1.28(br.s.,3H),0.95-0.79(m,2H).终产物255(B1)/终产物256(B2)：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.65-8.58(m,1H),8.55-8.47(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.71-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.64(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.11(br.s.,2H),6.91(d,J＝3.01Hz,3H),5.81-5.77(m,1H),4.09(s,3H),2.90(br.s.,2H),2.77(br.s.,2H),2.61-2.46(m,2H),2.08-1.90(m,10H).LCMS(ESI)m/z:527.2(M+1).
实施例43
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
步骤1：
(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼 酸
将中间体B(700.00mg,1.27mmol)溶在50mL丙酮中，10-20℃下加入高碘酸钠(897mg,4.19mmol)，然后将该混合物在此温度下搅拌36小时，LCMS显示起始原料已完全消耗。将反应液在45℃下浓缩后倒入50mL水中，并用乙酸乙酯每次100mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水每次100mL洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(480.00mg,80.51％收率)，为棕褐色固体。LCMS(ESI)m/z:471.2(M+1).
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
氧气氛围中，将(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(200.00mg,425.2umol)、乙酸铜(155mg,0.851mmol)、三乙胺(150mg,1.48mmol)和4A分子筛(1g)溶解在8mL乙腈中并在10-20℃下搅拌12小时。将反应液过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品经过经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到终产物261(A)(2.7mg,1.3％收率)和终产物262(B)(2.8mg,1.3％收率)，均为白色固体。终产物261(A)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),7.88-7.72(m,4H),7.71-7.57(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.36(q,J＝7.5Hz,4H),7.32-7.24(m,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.23(s,2H),3.13(d,J＝5.6Hz,2H),2.71(s,1H),2.46-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H).终产物262(B)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.87-7.72(m,4H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.30-7.24(m,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.22(s,2H),3.13(d,J＝5.3Hz,2H),2.75(d,J＝13.9Hz,1H),2.40-2.11(m,9H),2.00(br.s.,4H).LCMS(ESI)m/z:496.3(M+1).
实施例44
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2- 醇
步骤1：
三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷
氩气保护下，向干燥密封的闷罐中充入三甲基(丙-1-炔基)硅烷(2.00g,17.82mmol)、1,1,1,3,3,3-六丁基二锡氧烷(5.26g,8.82mmol)和40mL四氢呋喃。加入四丁基氟化铵(360mL,360.00mmol,溶于四氢呋喃，浓度1mol/L)后，将闷罐密封然后在60℃下搅拌2.5小时。除掉易挥发物质后得到三丁基(丙-1-炔基)锡烷(3.5g,粗品)，为无色油状物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2- 醇
氮气保护下，将中间体A(1.20g,2.37mmol)和三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(3.5g,粗品)溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，在15-35℃下向混合液中一次性加入催化量的[1,1’-双(二苯基膦二茂铁)]二氯化钯(200mg,cat.)。反应混合物在80℃下搅拌10分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却到15-35℃，用100mL饱和氟化钾溶液将反应淬灭并搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水每次50mL洗2次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)分离纯化后得到粗品，再经过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.223％FA)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(SFC80；AD-3um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.05％DEA)＝60/40；55mL/min；220nm)拆分得到终产物263(A1)(41.70mg,3.79％收率)和终产物264(A2)(92.80mg,8.43％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(SFC80；AD-3um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.05％diethylamine)＝60/40；55mL/min；220nm)拆分得到终产物265(B1)(62.20mg,5.65％收率)和终产物266(B2)(55.20mg,5.02％收率)，均为白 色固体。终产物263(A1)/终产物264(A2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,J＝8.00Hz,1H),8.17(d,J＝4.00Hz,2H),7.95-7.89(m,2H),7.73-7.66(m,3H),7.50(t,J＝8.00Hz,1H),7.36(t,J＝8.00Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),6.89(br.s.,3H),5.66(s,1H),4.10(s,3H)2.06(s,3H),1.93-1.82(m,10H).终产物265(B1)/终产物266(B2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝12.0Hz,1H),8.24(d,J＝4.00Hz,1H),7.89(d,J＝8.00Hz,2H),7.77(d,J＝8.00Hz,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61(t,J＝8.00Hz,1H),7.48(t,J＝8.00Hz,1H),7.40-7.35(m,3H)7.28(t,J＝8.00Hz,1H),5.51(s,1H),3.08(s,3H),2.03(s,3H),1.96-1.86(m,10H).LCMS(ESI)m/z:465.2(M+1).
实施例45
1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(粗品，1.0g,1.81mmol)和2,4-二溴噻吩(0.438g,1.81mmol)溶于20mL1,4-二氧六环和4mL水中，加入碳酸钾(250mg,1.81mmol)和四三苯基膦钯(210mg,0.181mmol)。反应混合物在80-90℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。向反应混合物加入20mL水。水相用乙酸乙酯每次400mL萃取3次，合并有机相后用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到300mg粗品，经过制备级HPLC(Instrument:GX-D；Column:Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；Mobile phase:MeCN:34％-58％；H2O(+0.225HCOOH)；Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Runlength:10min/15min；Column temperature:30℃)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物275(A1)(62.53mg,6.01％收率)和终产物276(A2)(49.88mg,5.14％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝30/70；60ml/min；220nm)拆分得到终产物277(B1)(53.54mg,5.1％收率)和终产物278(B2)(68.19mg,6.55％收率)，均为白色固体。终产物275(A1)/终产物276(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.83-7.65(m,3H),7.59-7.50(m,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.07(br.s.,2H),6.95-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.16(s,3H),3.13-2.93(m,1H),2.76(br.s.,1H),2.43(s,6H),2.28-2.11(m,2H).终产物277(B1)/终产物278(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64-8.48(m,1H),8.10(d,J＝6.7Hz,1H),7.90-7.72(m,4H),7.69-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.32(m,5H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.65(s,1H),3.31(s,3H),2.78-2.65(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.12-2.07(m,6H),2.01-1.93(m,1H).LCMS(ESI)m/z:587.1(M+1).
实施例46
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)- 1-苯基丁-2-醇
根据实施例2的方法，由中间体B和1-溴-4-(三氟甲基)苯制备，粗产物经制备型HPLC(HPLC-D；SYNERGI-C200*5010um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物283(A1)(135.24mg,8.72％收率)和终产物284(A2)(85mg,5.48％收率)。组分B通过手性SFC分离(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物285(B1)(39.61mg,2.56％收率)和终产物286(B2)(22.15mg,1.43％收率)。终产物283(A1)/终产物284(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.60-8.54(m,1H),8.51-8.45(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.71-7.63(m,3H),7.61-7.51(m,3H),7.50-7.30(m,6H),5.67-5.63(m,1H),3.31(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,3H),2.22(s,6H),2.01(dd,J＝5.6,12.4Hz,1H).终产物285(B1)/终产物286(B2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.87(s,1H),8.64(d,J＝6.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.80-7.59(m,5H),7.53(t,J＝6.4Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.11(m,2H),6.95-6.83(m,2H),5.85(m,1H),4.18(s,3H),2.67-2.53(m,1H),2.25-1.95(m,9H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例47
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将中间体A，2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(278mg,1.19mmol)，双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(87mg,120umol)和碳酸钠(378mg,3.57mmol)溶于8mL1,4-二氧六环及1mL水中，加热到80℃，搅拌5小时。LCMS显示反应结束。加入20mL水到反应液中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150×30mm×4um；acetonitrile27％-57％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.2％NH3H2O)＝50/50；70mL/min；220nm)分离得到终产物299(A1)(64.64mg,10.22％收率)和终产物300(A2)(76.11mg,12.04％收率)。组分B通过手性SFC分离(Column AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝50/50；70mL/min；220nm)得到终产物301(B1)(70.65mg,11.17％收率)和终产物302(B2)(74.00mg,11.70％收率)。终产物299(A1)/终产物300(A2): 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63-8.53(m,2H),8.35(br.s.,1H),7.96-7.89(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.58-7.51(m,3H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.11(br.s.,3H),3.81 (s,3H),1.99-1.80(m,10H).终产物301(B1)and终产物302(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61-8.48(m,2H),8.18-8.10(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.77-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.43-7.33(m,6H),7.27-7.23(m,1H),7.07-7.02(m,2H),5.58(s,1H),3.81(s,3H),3.29(s,3H),2.13-1.88(m,10H).LCMS(ESI)m/z＝533.3(M+1).
实施例48
1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
根据实施例2的方法，由中间体B和1-溴-2-氟-4-碘-苯反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile15％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(BergerMultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物331(A1)(31.07mg,1.91％收率)和终产物332(A2)(31.42mg,1.93％收率)。组分B通过手性SFC(sfc80,AD-10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)分离得到终产物333(B1)(25.57mg,1.57％收率)和终产物334(B2)(56.93mg,3.5％收率).终产物331(A1)/终产物332(A2):1HNMR(400MHz,methanol-d4):δ8.76-8.60(m,1H),8.37(d,J＝2.26Hz,1H),7.88(d,J＝8.28Hz,2H),7.79-7.59(m,3H),7.49(d,J＝10.29Hz,2H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.18(br.s.,2H),6.81-6.96(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.86-2.66(m,1H),1.83-2.36(m,10H).终产物333(B1)/终产物334(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.64-8.51(m,1H),8.12(d,J＝7.28Hz,1H),7.93-7.55(m,8H),7.51-7.10(m,8H),5.69(s,1H),3.34(br.s.,3H),2.72(d,J＝12.80Hz,1H),2.38-1.91(m,10H).LCMS(ESI)m/z:549.1(M+1).
实施例49
1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯 基丁-2-醇
根据实施例1的方法，由中间体A和2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷反应制备，粗产物经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150×30mm×4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70mL/min；220nm)分离得到终产物303(A1)(61.40mg,5.16％收率)和终产物304(A2)(59.83mg,5.45％收率)。组分B通过手性SFC(Column AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝75/25；60mL/min；220nm)分离得到终产物305(B1)(56.3mg,5.13％收率)和终产物306(B2)(73.17mg,6.66％收率).终产物303(A1)/终产物304(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.76-8.60(m,2H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.68-7.43(m,6H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.90-6.84(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.80-2.68(m,1H),2.19-2.02(m,8H),1.94-1.84(m,1H)2.55-2.64(m,1H)2.29(s,7H)2.08-2.17(m,1H).终产物305(B1)/终产物306(B2): 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.54(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.87-7.77(m,4H),7.68-7.54(m,3H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.26(m,6H),5.69(s,1H),3.31(m,3H),2.72-2.64(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.04(s,6H),1.98-1.90(m,1H).LCMS(ESI)m/z＝555.2(M+1).
实施例50
4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2- 醇
步骤1：
三丁基(2-苯乙炔基)锡
在氮气保护下，将苯乙炔(2.00g,19.58mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，-78℃下慢慢加入六甲基二硅基氨基锂(4.26g,25.45mmol)，继续搅拌1小时。将三丁基氯化锡(8.29g,25.45mmol)慢慢滴入该反应液中，升温至20℃继续搅拌2小时后，加入30mL氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水15mL洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到三丁基(2-苯乙炔基)锡(7.02g,收率：91.65％)，浅黄色液体，不经纯化直接用于下一步。
步骤2：
4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2- 醇
氮气保护下，将中间体A，三丁基(2-苯乙炔基)锡(929.44mg,2.38mmol)和二(双三苯基膦基)二茂铁二氯化钯(138.98mg,198.00umol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，在15-35℃下搅拌10分钟后加热到100℃，搅拌3小时。反应液浓缩，经制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile 35％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/i-prOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物335(A1)(37.69mg,3.8％收率)和终产物336(A2)(35.85mg,3.6％收率)。组分B通过手性SFC(Berger MultiGramTM SFC,Mettler ToledoCo,Ltd,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物337(B1)(74.95mg,7.5％收率)和终产物338(B2)(21.14mg,2.1％收率)。终产物335(A1)/终产物336(A2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.57(d,J＝9.16Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J＝7.03Hz,1H),7.93-7.75(m,4H),7.74-7.58(m,2H),7.57-7.24(m,11H),5.66(s,1H),3.18(s,3H),2.84-2.69(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.15(br.s.,6H),2.07-1.93(m,1H).终产物337(B1)/终产物338(B2):1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.64(d,J＝7.65Hz,1H),8.54(d,J＝1.88Hz,1H),8.26(d,J＝2.01Hz,1H),8.01-7.78(m,2H),7.67(d,J＝8.16Hz,2H),7.56(dd,J＝7.47,2.07Hz,2H),7.53-7.44(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30(t,J＝7.78Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.98-6.80(m,3H),5.79(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.81-2.62(m,1H),2.15-2.01(m,8H),1.89(d,J＝10.42Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:527.2(M+1).
实施例51
1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1- 苯基丁-2-醇)
根据实施例1中的方法，由中间体A和2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼酸酯反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150×30mm×4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Column IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝65/35；70mL/min；220nm)分离得到终产物347(A1)(81.22mg,7.78％收率)和终产物348(A2)(102.83mg,8.84％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(Column IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝40/60；70g/min；220nm)分离得到终产物349(B1)(165.41mg,15.84％收率)和终产物350(B2)(151.07mg,14.47％收率).终产物347(A1)/终产物348(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.67(br.s.,2H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.91-6.85(m,3H),5.84(br.s.,1H),4.18(s,3H),2.82-2.70(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.03(m,7H),1.96-1.87(m,1H).终产物349(B1)/终产物350(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61-8.53(m,2H),8.15-8.09(m,1H),7.86-7.76(m,4H),7.68-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.24(m,7H),5.68(s,1H),3.31(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.01(s,6H),1.95-1.88(m,1H).LCMS(ESI)m/z＝539.2(M+1).
实施例52
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
2-氯-6-苯基烟酸
将2,6-二氯烟酸(15.0g,0.0785mol)溶于60mL乙醇，20mL二甲醚，10mL水中，加入碳酸钾(32.0g,0.2355mol),苯硼酸(11.5g,0.0942mol),二(三苯基磷)二氯化钯(2.75g,0.003925mmol)，加热到100℃，搅拌5小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)表明反应结束。反应液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到2-氯-6-苯基烟酸(11.0g,60.14％)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H).LCMS(ESI)M/Z234(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-6-苯基烟酸
将2-氯-6-苯基烟酸(11.0g,47.2mmol)溶于150mL甲醇中，加入甲醇钠(25.5g,0.47mol)，加热到60℃，搅拌12小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液用50mL水淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取5次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),4.04(s,3H).
步骤3：
N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺
将2-甲氧基-6-苯基烟酸(9.0g,0.0393mol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三氮唑(6.367g,0.0472mol),碳二亚胺盐酸盐(6.372g，0.0472mol),三乙胺(12.0g,0.1179mol)，N,O-二甲基盐酸羟胺(5.71g,0.0589mol)，25℃下搅拌12小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液倒入到30mL水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL) 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)分离得到N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺(10.0g,93.6％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)M/Z278(M+1).
步骤4：
2-甲氧基-6-苯基烟醛
在0℃下，将N,2-二甲氧基-N-甲基-6-苯基烟酰胺(500mg,1.83mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，加入四氢铝锂(140mg,3.66mmol)，升温至25℃，搅拌2小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液用10mL10％的氢氧化钠水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，有机相用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)分离得到2-甲氧基-6-苯基烟醛(190mg,48.7％)，为淡黄色固体。
步骤5：
(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
将2-甲氧基-6-苯基烟醛(50.0mg,0.235mmol)溶于10mL乙醇中，加入4-甲基苯磺酰肼(43.0mg,0.282mmol)，在25℃，搅拌2小时。TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)表明反应结束。反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，有机相用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6：
3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶
氮气保护下，将(Z)-N'-((2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(5.7g,45mmol)，苯硼酸(6.58g,54mmol)，碳酸钾(12.44g,45mmol)溶于1,4-二氧六环中，加热到80℃，搅拌2小时。旋干溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶，白色固体。
步骤7：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.58g,15.6mmol)溶于15mL四氢呋喃中，-70℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)搅拌5分钟,加入3-苄基-2-甲氧基-6-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃的溶液，-70℃下继续搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-苯丙基-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到600mg粗品，为无色液体。经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile20％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物1(A1)(89.2mg,3.3％收率)和终产物2(A2)(95.4mg,3.5％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物3(B1)(64.8mg,1.8％收率)和终产物4(B2)(69.5mg,2.0％收率)。终产物1(A1)/终产物2(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.52(m,1H),8.37(d,J＝7.91Hz,1H),8.24-7.83(m,4H),7.80-7.10(m,12H),7.02-6.69(m,3H),5.74(br.s.,1H),4.20(s,3H),1.86(br.s.,10H)；终产物3(B1)/终产物4(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.66Hz,1H),8.46-8.24(m,1H),8.03(d,J＝7.15Hz,1H),7.92-7.57(m,6H),7.53-7.11(m,7H),5.60(s,1H),3.31(s,3H),2.20-1.69(m,10H).LCMS(ESI)m/z:503(M+1).
实施例53
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇
步骤1：
2-甲氧基-5-苯基吡啶
氮气保护下，将5-溴-2-甲氧基吡啶(25.0g,13.3mmol)，苯硼酸(16.8g,140mmol)，双二苯基膦基二茂铁二氯化钯(4.5g,6.1mmol)和碳酸钾(55.0g,400mmol)混合在250mL1,4-二氧六环和50mL水中，加热到90℃搅拌12小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)表明反应结束。将反应液浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1)分离得到2-甲氧基-5-苯基吡啶(21.0g,85.3％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:186(M+1).
步骤2：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
在氮气保护下，将2,2,6,6-四甲基哌啶(22.9g,162mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)中，-20℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，100mL,37.5mmol)，室温下搅拌10分钟。将2-甲氧基-5-苯基吡啶(20.0g,108mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)后，加入该反应液中，继续搅拌2小时。将苯甲醛(13.7g,130mmol)溶 于无水四氢呋喃(100mL)后，慢慢滴入该反应液中，室温下继续搅拌12小时。加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次300mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,65％)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:292(M+1).
步骤3：
3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶
将(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(20.0g,60mmol)，三氟化硼乙醚(20ml)，三乙基硅氢(20ml)溶于200ml二氯甲烷中，加热到50℃搅拌12小时。TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)表明反应结束。将反应液冷却至室温，用碳酸钾碱化，二氯甲烷每次200mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(18g,95％)灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:276(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,2-二苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.58g,15.6mmol)溶于15mL四氢呋喃中，-70℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，6.1mL，15.25mmol)，搅拌5分钟。将3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-苯丙烷-1-酮(2.1g,7.6mmol)溶于10mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-70℃下再搅拌2小时。-70℃下，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙 酯＝30/1～5/1)分离得到600毫克无物色油状粗品，经制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-54％；water(0.225％HCl)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物21(A1)(64.8mg,1.8％收率)和终产物22(A2)(83.3mg,2.4％收率)。组分B通过手性SFC分离(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)得到终产物23(B1)(64.4mg,1.8％收率)和终产物24(B2)(69.5mg,2.0％收率)。终产物21(A1)/终产物22(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.67(d,J＝2.51Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.28(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝7.40Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.19(m,4H),7.17-7.07(m,1H),7.05-6.90(m,3H),4.97(s,1H),4.06(s,3H),2.53-2.38(m,1H),2.18(s,6H),2.14-2.05(m,3H)；终产物23(B1)/终产物24(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.66(d,J＝2.38Hz,1H),8.55(br.s.,1H),7.96(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.28Hz,2H),7.58(d,J＝7.40Hz,2H),7.50-7.41(m,4H),7.37-7.30(m,3H),7.29-7.21(m,3H),7.14-7.07(m,1H),4.87(s,1H),3.76(s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.23-1.96(m,9H).LCMS(ESI)m/z:453(M+1).
实施例54
4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮
将1-(2-氟苯基)乙基酮(3.0g,21.7mmol)，二甲胺盐酸盐(2.5g,30mmol)，多聚甲醛(1.0g,32.6mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用 饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮粗品，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)丙基1-酮反应制备，粗产物经制备级HPLC(GX-D；Phenomenex SynergiC18150*30mm*4um；acetonitrile26％-50％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到终产物25(A1)(58.1mg,1.7％收率)和终产物26(A2)(62.8mg,1.8％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到终产物27(B1)(70.3mg,2.0％收率)和终产物28(B2)(74.9mg,2.2％收率)。终产物25(A1)/终产物26(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.57(m,1H),7.97(d,J＝2.38Hz,1H),7.75(td,J＝8.03,1.63Hz,1H),7.66(d,J＝7.40Hz,2H),7.52-7.41(m,4H),7.34(t,J＝7.47Hz,3H),7.28-7.14(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.99(dd,J＝12.36,7.97Hz,1H),5.15(s,1H),3.73(s,3H),2.45(d,J＝10.67Hz,1H),2.32-2.01(m,9H)；终产物27(B1)/终产物28(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.67(d,J＝2.51Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.427.30(m,3H),7.23-7.15(m,1H),7.06-6.92(m,5H),5.30(s,1H),4.06(s,3H),2.59(br.s.,1H),2.51-2.18(m,8H),2.15-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例55
2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
步骤1：
1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
将1-(2,3-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨盐酸盐(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次15mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.6g,40％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,3-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反应制备，得到的产物经制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物29(A1)(40.8mg,1.2％收率)和终产物30(A2)(50.6mg,1.5％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝65/35；80ml/min；220nm)分离得到终产物31(B1)(38.9mg,1.1％收率)和终产物32(B2)(37.9mg,1.1％收率)。终产物29(A1)/终产物30(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.56(d,J＝2.51Hz,1H),8.00(d,J＝2.51Hz,1H),7.70(d,J＝7.15Hz,2H),7.55-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.12-6.97(m,2H),5.12(s,1H)3.76(s,3H),2.38(d,J＝12.67Hz,1H),2.25-2.02(m,9H)；终产物31(B1)/终产物32(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.65(d,J＝2.26Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.59(d,J＝7.53Hz,2H),7.48(t,J＝7.59Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.93-7.08(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.53(br.s.,1H),2.41-2.19(m,8H),2.10-2.04(m,1H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例56
2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
步骤1：
1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
将1-(3,5-二氟苯基)乙酮(5.0g,32mmol)，二甲胺氨盐酸盐(10.5g,128mmol)，多聚甲醛(3.7g,123mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于30mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次30mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,26％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:214(M+1).
步骤2：
2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(3,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮反应制备，得到的产物经制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile35％-59％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物33(A1)(22.8mg,0.7％收率)和终产物34(A2)(20.1mg,0.6％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物35(B1)(27.5mg,0.8％收率)和终产物36(B2)(35.4mg,1.0％收率)。终产物33(A1)/终产物34(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.63(d,J＝2.38Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.68(d,J＝7.40Hz,2H),7.53-7.43(m,4H),7.40-7.31(m,3H),7.29-7.17(m,3H),6.74-6.65(m,1H),4.84(s,1H),3.81(s,3H),2.47(br.s.,1H),2.29-1.99(m,9H)；终产物35(B1)/终产物36(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.65(d,J＝2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.59(d,J＝7.65Hz,2H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.13-6.97(m,5H),6.74-6.62(m,1H),4.88(s,1H),4.07(s,3H),2.56-2.42(m,1H),2.32-2.14(m,7H),2.14-2.06(m,2H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例57
2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
步骤1：
1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮
将1-(2,5-二氟苯基)乙基酮(3.0g,19.2mmol)，二甲胺氨盐酸盐(2.2g,27.0mmol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，浓盐酸(0.1mL)溶于20mL乙醇中，加热到80℃回流，搅拌12小时。减压浓缩，用3M的盐酸酸化，二氯甲烷每次20mL洗3次。水相用饱和碳酸钠水溶液碱化，pH调到10。然后用乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮(1.8g,44％)粗品，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:214(M+1).
步骤2：
2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁- 2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙基-1-酮制备，反应得到的产物经制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物37(A1)(73.1mg,2.1％收率)和终产物38(A2)(75.3mg,2.2％收率)。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物39(B1)(49.5mg,1.5％收率)和终产物40(B2)(48.4mg,1.4％收率)。终产物37(A1)/终产物38(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.53(d,J＝2.38Hz,1H),8.50(br.s.,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.65(d,J＝7.28Hz,2H),7.50-7.42(m,5H),7.39-7.32(m,3H),7.30-7.23(m,1H),7.08-6.89(m,2H),5.14(s,1H),3.75(s,3H),2.65(d,J＝9.16Hz,1H),2.35(s,8H),2.18-2.04(m,1H)；终产物39(B1)/终产物 40(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.69(d,J＝2.38Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.28(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝7.78Hz,2H),7.48(t,J＝7.65Hz,2H),7.37(d,J＝7.15Hz,3H),7.30(ddd,J＝9.94,6.37,3.26Hz,1H),7.09-6.96(m,4H),6.91-6.83(m,1H),5.24(s,1H),4.06(s,3H),2.43(d,J＝11.42Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.19(s,7H),2.10-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:489(M+1).
实施例58
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮
将1-(萘-1-基)乙酮(100g,0.587mol)，二甲胺盐酸盐(49.2g,0.61mol)，多聚甲醛(860mg,28.8mmol)，和浓盐酸(0.75mL)混合在375mL乙醇中，在80℃下搅拌回流12小时。减压浓缩，残留物用3M HCl溶液酸化，用二氯甲烷(300mL×3)洗涤。用饱和的碳酸氢钠溶液碱化水相，再用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(80g,crude)，为黄色油状，无需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.59(d,J＝8.53Hz,1H),8.04-7.82(m,4H),7.65-7.43(m,5H),3.28(t,J＝7.28Hz,2H),2.86(t,J＝7.28Hz,2H),2.40-2.29(m,6H).LCMS(ESI)m/z:228(M+1).
步骤2：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮制备，产物经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile27％-57％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A使用手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物9(A1)(74.6mg,4.1％收率)和终产物10(A2)(55.1mg,3.0％收率)，为白色固体。组分B使用手性SFC(ChiralpakAS250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物11(B1)(48.0mg,2.6％收率)和终产物12(B2)(56.5mg,3.1％收率)，为白色产物。终产物9(A1)/终产物10(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.71(br.s.,2H),8.52(br.s.,1H),8.36-8.32(m,1H),7.94-7.81(m,2H),7.72-7.62(m,4H),7.55-7.45(m,3H),7.42-7.27(m,2H),7.14(br.s.,2H),6.91-6.87(m,3H),5.87(br.s.,1H),4.17(s,3H),2.91(d,J＝15.94Hz,2H),2.50(br.s.,1H),2.24(s,6H),2.19-1.99(m,2H)；终产物11(B1)/终产物12(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.48(m,2H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.40Hz,1H),7.93(d,J＝2.38Hz,1H),7.86(d,J＝8.03Hz,1H),7.76(d,J＝7.40Hz,2H),7.71-7.58(m,2H),7.52-7.21(m,11H),5.59(s,1H)3.29(s,6H),2.17-1.82(m,10H).LCMS(ESI)m/z:503(M+1).
实施例59
4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
2-乙氧基-5-苯基吡啶
根据实施例53，步骤1的方法，由5-溴-2-乙氧基吡啶和苯基硼酸制备，收率：86.2％。LCMS(ESI)m/z:200(M+1)。
步骤2：
(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-乙氧基-5-苯基吡啶和苯甲醛制备，收率：53.6％。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
步骤3：
3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶
根据实施例53，步骤2的方法，由(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(苯基)甲醇制备，收率：76.8％。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
步骤4：
4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-苄基-2-乙氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮制备的反应产物，由制备型HPLC(GX-D；Boston SymmetrixC18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile35％-65％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物217(A1)(40.6mg,0.6％收率)和终产物218(A2)(34.6mg,0.5％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物219(B1)(32.3mg,0.5％收率)和终产物220(B2)(32.3mg,0.5％收率)，为白色固体。终产物217(A1)/终产物218(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.86-8.63(m,2H),8.54(s,1H),8.31(d,J＝2.38Hz,1H),7.90(d,J＝7.65Hz,2H),7.74-7.57(m,4H),7.56-7.45(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.31(t,J＝7.78Hz,1H),7.20(d,J＝3.51Hz,2H),6.90(dd,J＝5.02,1.76Hz,3H),5.94(br.s.,1H),4.70-4.39(m,2H),2.96-2.72(m,1H),2.46-1.94(m,9H),1.66(t,J＝6.84Hz,3H)；终产物219(B1)/终产物220(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.68-8.49(m,2H),8.16(d,J＝7.53Hz,1H),7.90-7.75(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.52-7.19(m,12H),5.73(s,1H),3.96(dd,J＝9.98,6.96Hz,1H),3.75(d,J＝7.03Hz,1H),2.96-2.79(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.25(br.s.,7H),2.15-2.03(m,1H),1.07(t,J＝7.03Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:517(M+1).
实施例60
1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
步骤1：
(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，反应产物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氯苯甲 醛反应制备，收率：52.3％。LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
将(4-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇(4.5g,13.8mmol)溶于10mL三乙基硅烷和10mL三氟乙酸中，在70℃搅拌2个小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)显示反应完成。将反应液冷却到常温并用饱和的碳酸钾溶液碱化后，用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离纯化得到3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,46.8％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.29(d,J＝2.38Hz,1H),7.56-7.41(m,5H),7.37(d,J＝7.28Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),7.22-7.17(m,2H),4.02(s,3H),3.98-3.92(m,2H).LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤3：
1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，反应产物由3-(4-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮反应制备，经过制备级HPLC(GX-D；Boston SymmetrixC18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)拆分得到终产物45(A1)(158.1mg,5.4％收率)和终产物46(A2)(196.8mg,6.5％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到终产物 47(B1)(140.6mg,4.7％收率)和终产物48(B2)(82.1mg,2.7％收率)，均为白色固体。终产物45(A1)/终产物46(A2)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.67-8.54(m,1H),8.01(d,J＝2.51Hz,2H),7.67(d,J＝8.53Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,4H),7.37-7.29(m,2H),7.28(s,3H),7.10(s,1H),4.73(s,1H),3.77(s,3H),2.34-1.63(m,10H).终产物47(B1)/终产物48(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.70(d,J＝2.38Hz,1H),8.57-8.52(m,1H),8.30(d,J＝2.51Hz,1H),7.60(d,J＝7.78Hz,2H),7.52-7.43(m,4H),7.38(d,J＝7.40Hz,1H),7.30-7.21(m,4H),7.18-7.11(m,1H),6.99(d,J＝8.53Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.52-2.35(m,1H),2.18(s,9H).LCMS(ESI)m/z:487(M+1).
实施例61
1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
步骤1：
(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氯苯甲醛反应制备，收率：64％,LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例60，步骤2的方法，由(3-氯苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：57％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H)；8.54(d,J＝2.4Hz,1H)；7.52-7.50(m,2H)；7.45(t,J＝7.2Hz,2H)；7.36(m,1H)； 7.27-7.20(m,3H)；7.16-7.14(m,1H)；4.02(s,3H)；3.97(s,2H).LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(754mg,7.47mmol)溶入15mL无水四氢呋喃的溶液中，在-70℃下将正定基锂(2.5M正己烷溶液,3.0mL,7.50mmol)逐滴滴加到反应混合物中，搅拌10分钟后，将将3-(3-氯苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,4.82mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃在-70℃下经2分钟慢慢滴加在该反应混合物中。滴加完后反应混合物后在-75℃下搅拌2小时，之后在-70℃向其中滴加3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(896mg,5.06mmol)的四氢呋喃溶液。加完料后，反应混合物在-75℃搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物41(A1)(164.0mg,5.5％收率)和终产物42(A2)(173.0mg,5.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)拆分得到终产物43(B1)(150.0mg,5.2％收率)和终产物44(B2)(173.1mg,5.6％收率)，均为白色固体。终产物41(A1)/终产物42(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6):δ8.56(s,1H)；δ8.48(s,1H)；8.00(d,J＝2.4Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.60-7.57(m,3H)；7.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.38-7.33(m,2H)；7.31-7.27(m,3H)；7.16-7.13(m,1H)；4.94(s,1H)；3.78(s,3H)；2.88-2.82(m,1H)；2.52(s,6H)；2.41-2.34(m,2H)；2.12-2.07(m,1H).终产物43(B1)/终产物44(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d6):δ8.62(s,1H)；δ8.52(s,1H)；8.32(d,J＝2.4Hz,1H)；7.60(d,J＝7.2Hz,2H)；7.51-7.46(m,4H)；7.39(t,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.27(m,3H)；7.19-7.16(m,2H)；7.00-6.98(m,2H)；4.96(s,1H)；4.07(s,3H)；2.70(m,1H)；2.39(s,6H)；2.28(m,2H)；2.17-2.10(m,1H). LCMS(ESI)m/z:487(M+1).
实施例62
4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
步骤1：
(2-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟苯甲醛反应制备，收率：56％。LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(2-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2中的方法，由(2-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：59％。LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(801mg,7.94mmol)溶入18mL无水四氢呋喃的溶液 中，在-70℃将正定基锂(2.5M正己烷溶液,3.2mL,7.95mmol)逐滴滴加到反应混合物中，在-75℃下搅拌10分钟，将3-(2-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(1.50g,5.12mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，在-70℃下经2分钟滴加到该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-75℃下搅拌2小时。将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(986mg,5.57mmol)溶入5mL无水四氢呋喃中，在-70℃下加入到反应液中。加料完成后，反应混合物再在-75℃搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过制备级HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物49(A1)(160.0mg,5.5％收率)和终产物50(A2)(168mg,5.6％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到终产物51(B1)(82.1mg,2.8％收率)和终产物52(B2)(120.3mg,4.3％收率)，均为白色固体。终产物49(A1)/终产物50(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.57(s,1H)；δ8.45(s,1H)；7.99(d,J＝2.4Hz,1H)；7.62-7.56(m,3H)；7.44-7.45(m,4H)；7.37-7.27(m,4H),7.20-7.13(m,3H)；5.43(s,1H)；3.76(s,3H)；2.91-2.90(m,1H)；2.54(s,6H)；2.44-2.39(m,2H)；2.14-2.10(m,1H).终产物51(B1)/终产物52(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.53(brs,1H)；δ8.41-8.39(m,1H)；8.09(d,J＝2.4Hz,1H)；8.04-8.00(m,1H)；7.56-7.50(m,4H)；7.48-7.44(m,2H),7.38-7.34(m,1H)；7.24(t,J＝7.2Hz,2H)；7.14-7.11(m,1H)；7.02-6.96(m,1H)；6.94-6.90(m,1H)；6.74-6.69(m,1H)；5.47(s,1H)；4.10(s,3H)；2.58-2.55(m,1H)；2.28(s,6H)；2.20-2.15(m,2H)；2.10-2.07(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例63
4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
步骤1：
(3-Fluorophenyl)(2-methoxy-5-phenylpyridin-3-yl)methanol(3-氟苯基)(2- 甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤3的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-氟苯甲醛反应制备，收率：66％,LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2的方法，由(3-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：53％,LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.44g,14.2mmol)溶入30mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基锂(2.5M正己烷溶液,5.6mL,14.0mmol)，反应混合物在-75℃下搅拌10分钟，将3-(3-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.70g,9.20mmol)溶解在 10mL无水四氢呋喃中，在-70℃下历经4分钟滴加在该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-75℃下搅拌2小时。将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.71g,9.66mmol)溶解在无水四氢呋喃中，在-70℃滴加到反应液中。滴加完成后，反应混合物再在-75℃下搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过制备级HPLC(GX-G；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离的到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆分得到终产物53(A1)(145mg,3.3％收率)和终产物54(A2)(128mg,2.9％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak IC250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到终产物55(B1)(182mg,4.1％收率)和终产物56(B2)(186mg,4.2％收率)，均为白色固体。终产物53(A1)/终产物54(A2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),δ8.53(br s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,6H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝4.4Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),4.96(s,1H),3.77(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.23(s,6H),2.16-2.05(m,3H).终产物55(B1)/终产物56(B2)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.60(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.17-7.08(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.75-6.66(m,1H),5.00(s,1H),4.08(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.37(s,6H),2.28-2.19(m,1H),2.15-2.06(m,1H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例64
4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
步骤1：
(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，反应产物由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-氟苯甲醛反应制备，收率：69％,。LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2：
3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2的方法，由(4-氟苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇反应制备，收率：80％。LCMS(ESI)m/z:294(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇
在氮气保护，将二异丙胺(1.44g,14.2mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正定基锂(2.5M正己烷溶液,6.1mL,15.25mmol)，保持温度搅拌30分钟，将3-(4-氟苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.1g,7.6mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃，-70℃下慢慢滴加到该反应混合物中。滴加完后反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后将3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-酮(1.62g,9.12mmol)溶入10mL无水四氢呋喃中，在-70℃下滴加到反应溶液中。加料完毕后，反应混合物再在-70℃下搅拌2小时，用20mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-54％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak AD250×30mmI.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)拆 分得到终产物67(A1)(78.5mg,2.6％收率)和终产物68(A2)(89.0mg,2.9％收率)，均为白色固体。组分B由手性SFC(Chiralpak OJ250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)拆分得到终产物69(B1)(64.4mg,1.8％收率)和终产物70(B2)(69.5mg,2.0％收率)，均为白色固体。终产物67(A1)/终产物68(A2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.50-7.42(m,4H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.14-7.02(m,3H),4.93(s,1H),3.77(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.41(s,6H),2.34-2.16(m,2H),2.14-1.98(m,1H)；终产物69(B1)/终产物70(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.20(m,4H),7.18-7.08(m,1H),6.72(t,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.05(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.25-1.94(m,9H).LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
实施例65
1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯 基丁-2-醇
步骤1:
(2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2中的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2,3-二甲氧基苯甲醛制备得到，收率：55.9％。LCMS(ESI)m/z:352(M+1).
步骤2：
3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2中的方法，由(2,3-二甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇制备，收率：41.9％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.25(d,J＝2.51Hz,1H),7.56-7.39(m,5H),7.34(d,J＝7.28Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.82(ddd,J＝19.70,7.91,1.38Hz,2H),4.04(s,3H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:336(M+1).
步骤3：
1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯 基丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮制备，粗品通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex SynergiC18150*30mm*4um；acetonitrile23％-53％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；SupercriticalCO2/EtOH(0.05％Et2NH)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物71(A1)(136.9mg,4.8％收率)和终产物(A2)(150.0mg,5.1％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(ChiralpakIC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.05％Et2NH)＝60/40；80ml/min；220nm)分离得到终产物73(B1)(137.3mg,4.7％收率)和终产物74(B2)(86.6mg,3.0％收率)，为白色固体。终产物71(A1)/终产物72(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.52(s,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),8.15(d,J＝2.38Hz,1H),7.64(d,J＝8.03Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.44(t,J＝7.59Hz,2H),7.35(d,J＝7.28Hz,1H),7.24(t,J＝7.78Hz,2H),7.15-7.07(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.67(d,J＝8.16Hz,1H),5.67(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.53(s,3H),2.66(br.s.,1H),2.39-2.20(m,8H),2.07-1.97(m,1H)；终产物73(B1)/终产物74(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 8.61(d,J＝2.13Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝2.38Hz,1H),7.58(d,J＝7.65Hz,2H),7.45(d,J＝4.27Hz,4H),7.39-7.26(m,3H),7.19-7.02(m,3H),7.01-6.95(m,1H),5.57(br.s.,1H),4.15-3.96(m,3H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),2.97-2.82(m,1H),2.61-2.32(m,8H),2.10-1.98(m,1H).LCMS(ESI)m/z:513(M+1).
实施例66
2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯 基吡啶-3-基)丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，中在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，搅拌1小时。将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶于8mL无水四氢呋喃，在-78℃下慢慢加入到反应体系中，加完后，搅拌1小时。反应混合物用氯化铵溶液(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；AgellaVenusil ASB C18150*21.2mm*5um；acetonitrile40％-70％；water(0.225％hydrochloricacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝40/60；60ml/min；220nm)分离得到终产物205(A1)(21.45mg,0.86％收率)和终产物206(A2)(27.58mg,0.84％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝40/60；70ml/min；220nm)分离得到终产物207(B1)(29.25mg,0.89％收率)和终产物208(B2)(23.52mg,0.72％收率)，为白色固体。终产物205(A1)/终产物206(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.32-8.20(m,1H),7.72(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.57-7.29(m,5H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.88(t,J＝8.1Hz,1H),6.77-6.58(m,2H),5.58(s,1H),4.16(s,3H),3.71(s,3H),3.55(s,3H),2.37-2.20(m,1H),2.08-1.95(m,9H)；终产物207(B1)/终产物208(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.80(br.s.,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝4.1Hz,4H),7.45-7.40(m,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.79(t,J＝8.9Hz,1H),5.54(br.s.,1H),4.05(d,J＝7.3Hz,3H),3.97(br.s.,3H),3.05(dt,J＝4.4,12.1Hz,1H),2.76-2.72(m,6H),2.66-2.49(m,2H),2.13-2.02(m,1H).LCMS(ESI)m/z:548.2(M+1).
实施例67
2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡 啶-3-基)丁-2-醇
步骤1：
1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
将1-(3-氯苯基)乙酮(10.0g,64.7mmol)，二甲胺盐酸盐(26.37g,323mmol)，多聚甲醛(7.77g,258mmol)和浓盐酸(1mL)混合在20mL乙醇中，在80℃下搅拌回流16小时。减压浓缩。用3M盐酸溶液酸化，然后用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。用饱和碳酸钠溶液(50mL×3)碱化水相，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.30g,29.76mmol,46.0％收率)，为浅黄色油状物，无需纯化直接使用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),3.65-3.56(m,4H),2.98(s,6H)2.72(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:212.2(M+1).
步骤2：
2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡 啶-3-基)丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃加入到反应液中，搅拌1小时。再将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.4g,6.6mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应体系，在-78℃下搅拌1小时。反应混合物用化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASB C18150*21.2mm*5um；acetonitrile35％-65％；water(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；60ml/min；220nm)分离得到终产物209(A1)(26.62mg,0.82％收率)和终产物210(A2)(29.12mg,0.89％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝40/60；70ml/min；220nm)分离得到终产物211(B1)(21.87mg,0.67％收率)和终产物212(B2)(19.92mg,0.61％收率)，为白色固体。终产物209(A1)/终产物210(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,3H),7.37-7.30(m,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.85(t,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.16(s,3H),3.69(s,3H),3.54(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.24-1.94(m,9H)；终产物211(B1)/终产物212(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(br.s.,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,5H),7.39-7.33(m,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),7.01-6.96(m,1H),5.54(br.s.,1H),4.04(br.s.,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.04-2.90(m,1H),2.65(s,6H),2.58-2.40(m,2H),2.08(s,1H).LCMS(ESI)m/z:547.2(M+1).
实施例68
2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯 基吡啶-3-基)丁-2-醇
步骤1：
1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
将1-(3,5-二氯苯基)乙酮(10.0g,52.90mmol)和N-甲基胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)混合在100mL乙醇中，在25℃下加入多聚甲醛(3.18g,35.30mmol)和浓盐酸(2mL)。在78℃下搅拌72小时。减压浓缩。将混合物倒入80mL水，用二氯甲烷(50mL×2)洗涤。水相中用碳酸钾水溶液碱化，调整pH至10，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.85g,52.6％收率)，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:246(M+1).
步骤2：
2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯 基吡啶-3-基)丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.2g,12mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，在–78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5mL,12.5mmol)。15分钟后，将3-(2,3- 二甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g,5.97mmol)溶于8mL无水四氢呋喃加入到反应液中，搅拌1小时。再将1-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1.5g,6.1mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应体系，在-78℃下搅拌1小时。反应混合物用化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液被减压浓缩得到300mg粗品，为黄色糖状物，经制备型HPLC(GX-E；Agella Venusil ASBC18150*21.2mm*5um；acetonitrile38％-68％；water(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A由手性SFC(sfc-80；AD-5um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝30/70；55ml/min；220nm)分离得到终产物213(A1)(61.28mg,1.8％收率)和终产物214(A2)(29.15mg,0.84％收率)，为白色固体。组分B由手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；70ml/min；220nm)分离得到，终产物215(B1)(46.87mg,0.74％收率)和终产物216(B2)(25.72mg,0.61％收率)，为白色固体。终产物213(A1)/终产物214(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.33-8.21(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.38(m,6H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.85(t,J＝8.1Hz,1H),6.75-6.64(m,1H),5.55(s,1H),4.14(s,3H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.24(d,J＝6.3Hz,1H),2.06-1.94(m,9H)；终产物215(B1)/终产物216(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.16(br.s.,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.49(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.38-7.30(m,1H),7.22(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.77(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),5.26(br.s.,1H),3.71(s,3H),3.63(s,3H),3.37(s,3H),3.22-3.09(m,1H),2.87-2.56(m,8H),2.30-2.16(m,1H).LCMS(ESI)m/z:581.2(M+1).
实施例69
4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2- 苯基丁-2-醇
步骤1：
(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，有2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-氟代-3-甲氧基苯甲醛制备，先后屡38.2％。LCMS(ESI)m/z:340(M+1).
步骤2：
3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶
根据实施例53，步骤3的方法，由(2-氟代-3-甲氧基苯基)(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲醇制备，收率60.2％。LCMS(ESI)m/z:324(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2- 苯基丁-2-醇
氮气保护下啊，将二异丙胺(0.97g,9.62mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.6mL,6.41mmol)，搅拌5分钟，将3-(2-氟代-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.2g,6.4mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，滴完后，-70℃下搅拌1小时。然后将3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮(1.75g,9.6mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，加入到反应体系，-70℃下继续搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离 得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；SupercriticalCO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物224(A1)(34.5mg,1.1％收率)和终产物225(A2)(43.1mg,1.4％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物226(B1)(34.5mg,1.1％收率)和终产物227(B2)(43.1mg,1.4％收率)，为白色固体。终产物224(A1)/终产物225(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(br.s.,2H),7.49-7.40(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.99(dt,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.85(dt,J＝1.3,8.1Hz,1H),5.34(s,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.03(br.s.,8H),1.80(d,J＝14.7Hz,1H)；终产物226(B1)/终产物227(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.49(br.s.,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.59-7.51(m,5H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.60(t,J＝7.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.11(s,3H),3.70(s,3H),2.43-2.24(m,1H),2.13(br.s.,7H),1.90(br.s.,1H),1.66-1.53(m,1H).LCMS(ESI)m/z:501(M+1).
实施例70
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-吡啶甲醛制备，收率41％。LCMS(ESI)m/z:293(M+1).
步骤2：
氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸
氮气保护下，将(2-甲氧基-5-苯基-3-吡啶)-(2-吡啶基)甲醇(1.50g,5.13mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，0℃下一次性加入氢化钠(308.00mg,7.70mmol)，搅拌30分钟。然后加入二硫化碳(1.17g,15.4mmol)和碘甲烷(2.18g,15.4mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入10mL冰水，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1)分离得到氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸(1.30g，66.3％收率)，为黄色固体。
步骤3：
2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶
氮气保护下，将氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸(1.30g,3.4mmol)和三丁基锡烷(2.27g,7.84mmol)混合在30mL甲苯中，25℃下加入AIBN(0.1eq)，升温到80℃搅拌6小时。将反应液冷却加入到150mL冰水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1)分离得到2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:277(M+1).
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-2-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备。组分A在分离过程中分解了，组分B在甲醇中重结晶得到终产物228(B)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40-8.34(m, 1H),7.58-7.52(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.05(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.98(d,J＝15.6Hz,1H),1.90(s,6H),1.69-1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:454(M+1).
实施例71
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和烟醛制备，收率41％。LCMS(ESI)m/z:293(M+1).
步骤2：
氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲基)硫-甲基二硫碳酸
根据实施例70，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:383(M+1).
步骤3：
2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶
根据实施例70，步骤3的方法，由氧-((2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(吡啶-3- 基)甲基)硫-甲基二硫碳酸制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:277(M+1)
步骤4：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(ChiralpakAD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物229(A1)(70.4mg,8.2％收率)和终产物230(A2)(39.9mg,4.6％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；SupercriticalCO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物231(B1)(26.4mg,2.9％收率)和终产物232(B2)(23.2mg,2.7％收率)，为白色固体。终产物229(A1)/终产物230(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.09(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝5.8Hz,2H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.21(m,4H),7.14-7.09(m,1H),4.77(s,1H),3.80(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.06-1.95(m,8H),1.69(br.s.,1H)；终产物231(B1)/终产物232(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.70(br.s.,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,2H),8.21(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.50-7.42(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.89(s,1H),4.07(s,3H),2.45(br.s.,1H),2.21-2.13(m,8H),1.99-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:454(M+1).
实施例72
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁- 2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛制备，收率61％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.36-8.31(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.31(br.s.,1H),7.04-6.96(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.04(s,1H),4.03(s,3H),3.89-3.81(m,4H).LCMS(ESI)m/z:322(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲醇制备，收率62％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.29-8.27(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.89-6.77(m,3H),4.04(s,3H),3.98(s,2H),3.81(s,3H).LCMS(ESI)m/z:306.1(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁- 2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮制备，粗品经制备级HPLC(GX-E；Agella Venusil ASBC18150*21.2mm*5um；acetonitrile28％-58％；water(0.225％hydrochloric acid)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50；70mL/min；220nm)分离得到终产物233(A1)(6.65mg,0.14％收率)和终产物234(A2)(6.67mg,0.14％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70mL/min；220nm)分离得到终产物235(B1)(6.65mg,0.14％收率)和终产物236(B2)(6.67mg,0.14％收率)，为白色固体。终产物233(A1)/终产物234(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.56-8.41(m,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,3H),7.15-7.09(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.79-4.52(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),2.85-2.72(m,1H),2.46(s,6H),2.38-2.26(m,2H),2.22-2.11(m,1H)；终产物235(B1)/终产物236(B2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.61(d,J＝2.26Hz,1H),8.30(d,J＝2.26Hz,1H),7.60(d,J＝7.53Hz,2H),7.48(dt,J＝7.47,3.67Hz,4H),7.37(s,1H),7.28(t,J＝7.65Hz,2H),7.18(d,J＝7.28Hz,1H),6.93(d,J＝8.03Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.56(dd,J＝8.16,1.88Hz,1H),4.64(br.s.,2H),4.07(s,3H),3.61(s,3H),2.67(d,J＝9.29Hz,1H),2.36(s,6H),2.24(dd,J＝18.57,8.28Hz,2H),2.16-2.00(m,1H).LCMS(ESI)m/z:483.2(M+1).
实施例73
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基 丁-2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和4-甲氧基苯甲醛制备，收率29％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.30(m,5H),6.01(br.s.,1H),4.01(s,3H),3.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:322(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇制备，收率68％。LCMS(ESI)m/z:306(M+1).
步骤3：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基 丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基吡啶和3-(二甲氨基)-1-苯基丙烷-1-酮。粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150×30mm×4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)纯化得到终产物237(A)(13.57mg,0.53％收率)和终产物238(B)(4.96mg,0.2％收率)，为白色固体。终产物237(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.50-7.43(m,4H),7.40-7.35(m,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,3H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),4.90-4.88(m,1H),4.05(s,3H),3.64(s,3H),2.57-2.49(m,1H),2.25(br.s.,6H),2.20-2.09(m,3H)；终产物238(B):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.53(m,4H),7.49-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(s,1H),3.83-3.75(m,6H),2.48-2.40(m,1H),2.19(s,6H),2.12-1.97(m,3H).LCMS(ESI)m/z:483.2(M+1)。
实施例74
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基) 丁-2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(2-三氟甲基)苯基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-(三氟甲基)苯甲醛制备，收率：38％。LCMS(ESI)m/z:360(M+1).
步骤2：
2-甲氧基-5-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶
根据实施例60，步骤2的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲醇制备。收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.49-7.42(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(s,2H),3.91(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:344(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基) 丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙基胺(973mg，9.62mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.56mL，6.41毫摩尔)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将2-甲氧基-5-苯基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡啶(2.19g，6.41mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中慢慢加入，-70℃下搅拌1小时。将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.75g，7.69mmol)溶在10毫升无水四氢呋喃中，在-70℃下慢慢加入，在-70℃下搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；Phenomenex Synergi C18150×30mm×4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分B经手性SFC(ChiralpakIC250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝ 50/50；70ml/min；220nm)分离得到终产物239(B1)(8.9mg,2.4％收率)和终产物240(B2)(7.0mg,1.9％收率)，为白色固体。终产物239(B1)/终产物240(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ9.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.72(m,5H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.43(m,7H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.12(s.,1H),2.73-2.67(m,4H),2.25(t,J＝12Hz,1H),2.05-1.96(m,8H).LCMS(ESI)m/z:571(M+1).
实施例75
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基) 苯基)丁-2-醇
步骤1：
(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
根据实施例53，步骤2的方法，由2-甲氧基-5-苯基吡啶和3-(三氟甲基)苯甲醛制备，收率62％。LCMS(ESI)m/z:360(M+1)。
步骤2：
2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶
根据实施例53，步骤3的方法，由(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇制备，收率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝2.3Hz, 1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.38(m,8H),4.06(s,2H),4.03(s,3H).LCMS(ESI)m/z:344.1(M+1).
步骤3：
4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-(三氟甲基) 苯基)丁-2-醇
根据实施例53，步骤4的方法，由2-甲氧基-5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶和3-(二甲氨基)-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-G；PhenomenexSynergi C18150×30mm×4um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Column AD-10um；SupercriticalCO2/Isopropanol(0.2％NH3H2O)＝80/20；55mL/min；220nm)分离得到终产物241(A1)(33.04mg,0.99％收率)和终产物242(A2)(26.54mg,0.74％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Column AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.2％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物243(B1)(57.35mg,1.6％)和终产物244(B2)(81.39mg,2.45％)，为白色固体。终产物241(A1)/终产物242(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.70-8.60(m,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.72-7.60(m,4H),7.58-7.47(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),5.91(br.s.,1H),4.19(s,3H),2.80-2.70(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.05(s,6H),1.99-1.90(m,1H)；终产物243(B1)/终产物244(B2)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.62-8.57(m,2H),8.21-8.14(m,2H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.69-7.56(m,4H),7.47-7.33(m,7H),5.78(s,1H),3.36(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.03(s,6H),1.98-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例76
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
氮气保护下，将3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(10.00g,35.95mmol)，(4-氯苯基)硼酸(5.90g,37.75mmol)，(1,1’-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(1.32g,1.80mmol)和乙酸钾(10.58g,107.85mmol)溶在100mL1,4-二氧六环和20mL水中，加热到80～90℃，搅拌12小时。冷却，过滤，滤液倒入水中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～30/1)分离得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(10.0g,89.8％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(0.6g,5.9mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.4mL，5.9mmol)，加完后，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(0.59g,1.9mmol)溶在10mL无 水四氢呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反应液中，搅拌1.5小时，然后将1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(0.7g,2.85mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢滴加到反应体系中，继续在-78℃下搅拌1.5小时。用10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次10mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物339(A1)(96.84mg,9.14％收率)和终产物340(A2)(110.63mg,10.44％)收率。组分B经手性SFC(ChiralpakIC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝65/35；70mL/min；220nm)分离得到终产物341(B1)(62.8mg,5.92％收率)和终产物342(B2)(42.62mg,4.02％收率)，为白色固体。终产物339(A1)/终产物340(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.52-8.47(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.40(s,6H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),4.70-4.65(m,1H),3.82(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.18-2.04(m,8H),1.70-1.60(m,1H)；终产物341(B1)/终产物342(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.71-8.64(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-6.98(m,4H),4.80-4.74(m,1H),4.07(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.71(m,1H).LCMS(ESI)m/z:555.1(M+1).
实施例77
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
根据实施例76，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston SymmetrixC18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile32％-62％；water(0.225％fomic acid)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.1％NH3H2O)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到终产物291(A1)(40.2mg,1.59％收率)和终产物292(A2)(49.5mg,1.96％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到终产物293(B1)(13.14mg,0.52％收率)和终产物294(B2)(21.96mg,0.87％收率)，为白色固体。终产物291(A1)/终产物292(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.51-8.46(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.41(s,5H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.77(m,1H),5.10-5.05(m,1H),3.75(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05(s,7H),1.31-1.21(m,1H)；终产物293(B1)/终产物294(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.79-8.74(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.51(s,2H),7.44(s,2H),7.40-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.06(s,3H),6.95-6.87(m,1H),6.82-6.76(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.05(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.16(d,J＝14.1Hz,2H),2.08(s,6H),2.05-1.96(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523.2(M+1).
实施例78
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例76，步骤2的方法，由3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶和3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)丙烷-1-酮制备。粗品经柱层析(洗脱机：石油醚/乙 酸乙酯＝10/1～1/1)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物295(A1)(62.2mg,3.82％收率)和终产物296(A2)(47.1mg,2.89％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到终产物297(B1)(68.6mg,4.21％收率)和终产物298(B2)(70.3mg,4.31％收率)，为白色固体。终产物295(A1)/终产物296(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.62-8.55(m,1H),8.13(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.40(d,J＝3.0Hz,8H),7.24-7.16(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.56-6.05(m,2H),4.79-4.73(m,1H),3.80(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.31(s,6H),2.20-2.07(m,2H),2.02-1.93(m,1H)；终产物297(B1)/终产物298(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.77-8.69(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.16(m,3H),7.04(d,J＝7.5Hz,3H),6.86-6.78(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.06(s,3H),2.40-2.28(m,1H),2.10(s,8H),1.84-1.77(m,1H).LCMS(ESI)m/z:505.2(M+1).
实施例79
2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(980mg，9.69mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.88mL，9.7mmol)，加完后，-70℃下搅拌0.5小时。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.0g，3.23mmil)溶解在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入到反应液中，-70℃下搅拌1.5小时。然后将1-(3-氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(820.51mg，3.88mmol)溶解在10mL 无水四氢呋喃中，加入到反应体系，-70℃搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomicacid)；80mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak OJ100×4.6mmI.D.,3um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.05％i-Pr2NH)＝60/40；60g/min；220nm)分离得到终产物351(A1)(79.1mg,4.7％收率)和终产物352(A2)(54.7mg,3.3％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD100×4.6mm I.D.,3um；Supercritical CO2/methanol(0.05％i-Pr2NH)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到终产物353(B1)(97.6mg,5.8％收率)和终产物354(B2)(105.0mg,6.2％收率)，为白色固体。终产物351(A1)/终产物352(A2):1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.38(d,J＝4.0,1H),7.66-7.64(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.40(t,J＝8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.04-7.01(t,J＝8.0,2H),6.96(t,J＝4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.98(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；终产物353(B1)/终产物354(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.09(d,J＝4.0,1H),7.65-7.64(m,3H),7.54(s,4H),7.51(d,J＝8.0,1H),7.31(t,J＝8.0,2H),7.27-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.00,1H),4.75(s,1H),3.70(s,3H),2.10(t,J＝8.00,1H),1.94(s,6H),1.90-1.80(m,3H).LCMS(ESI)m/z:521(M+1).
实施例80
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
1-(2,3-二氯苯基)乙醇
氮气保护下，将2,3-二氯苯甲醛(8.00g，15.71mmol)溶在80mL无水四氢呋喃中，0℃慢慢滴加甲基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，45.71mL，137.1mmol)，加完后，10～35℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次40mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g，粗品)，未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:191(M+1)。
步骤2：
1-(2,3-二氯苯基)乙酮
氮气保护下，将1-1-(2,3-二氯苯基)乙醇(7.00g,36.64mmol)溶于80mL二氯甲烷中，10～3℃C下一次性加入氯铬酸吡啶(15.80g,73.28mmol)，10～35℃下搅拌3小时，混合物真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1) 分离得到1-(2,3-二氯苯基)乙酮(6.00g,86.62％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:189(M+1)。
步骤3：
1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
将1-(2,3-二氯苯基)乙酮(5.50g,29.09mmol)，二甲胺盐酸盐(9.49g,116.38mmol)，多聚甲醛(3.41g,37.82mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时。浓缩反应液，加入20mL3N的稀盐酸，用二氯甲烷洗涤3次，水相用10％的碳酸钾水溶液调节pH值至10，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(2.40g,33.52％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:246(M+1).
步骤4：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.49g，14.77mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应液中，-78℃下搅拌1.5小时。然后将1-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃慢慢加入到反应体系中，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％； water(0.225％fomic acid)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物359(A1)(69.33mg,2.38％收率)和终产物360(A2)(53.83mg,1.85％收率)，为白色固体。组分B经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)和手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；70g/min；220nm)分离得到终产物361(B1)(69.33mg,2.38％收率)和终产物362(B2)(53.83mg,1.85％收率)，为白色固体。终产物359(A1)/终产物360(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(d,J＝2.51Hz,1H),7.99(d,J＝2.51Hz,1H),7.83(dd,J＝8.16,1.51Hz,1H),7.78(d,J＝7.28Hz,2H),7.40(s,4H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.05(t,J＝7.97Hz,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),2.69-2.80(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.03-2.15(m,8H)；终产物361(B1)/终产物362(B2): 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.38Hz,1H),7.78(dd,J＝8.03,1.38Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38(d,J＝7.15Hz,2H),7.30(d,J＝1.51Hz,1H),7.28(s,1H),7.08-6.96(m,4H),5.83(s,1H),4.06(s,3H),2.78(d,J＝15.06Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.07-2.16(m,7H),2.00-1.92(m,1H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+1).
实施例81
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
将1-(2,5-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时。混合物真空浓缩，加入20mL3N盐酸水溶液，用30mL二氯甲烷洗涤3次，水箱用10％的碳酸钾水溶液调节pH至10，二氯甲烷每次50mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(900.0mg，粗品)，未经任何进一步纯化，直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:247.1(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.49g,14.77mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，5.81mL，14.53mmol)，搅拌30分钟。将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.50g,4.84mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应液中，-78℃下搅拌1.5小时。然后将1-(2,5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.31g,5.32mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃慢慢加入到反应体系中，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile34％-64％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物363(A1)(12.81mg,0.48％收率)和终产物364(A2)(14.13mg,0.53％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-5um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到终产物365(B1)(18.56mg,0.64％收率)和终 产物366(B2)(13.30mg,0.46％收率)，为白色固体。终产物363(A1)/终产物364(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(br.s.,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.88(d,J＝2.51Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.37(m,4H),7.20(d,J＝8.41Hz,1H),7.09-6.98(m,4H),5.78(s,1H),4.06(s,3H),2.61(d,J＝15.69Hz,1H),2.20-2.00(m,8H),1.96-1.88(m,1H)；终产物365(B1)/终产物366(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝2.38Hz,1H),8.09(d,J＝2.64Hz,1H),7.98(d,J＝2.51Hz,1H),7.69(d,J＝7.15Hz,2H),7.44-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19(d,J＝8.41Hz,1H),7.06(dd,J＝8.41,2.64Hz,1H),5.53(s,1H),3.76(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.26(d,J＝12.55Hz,1H),2.13-2.10(m,1H),2.05(s,6H),2.02-1.97(m,1H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+1).
实施例82
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮
将1-(3,4-二氯苯基)乙酮(5.00g,26.45mmol)，二甲胺盐酸盐(8.63g,105.80mmol)，多聚甲醛(3.10g,34.39mmol)和1mL浓盐酸混合在60mL乙醇中，加热到80℃，搅拌16小时，真空浓缩反应液，加入20mL3N盐酸溶液，用30mL二氯甲烷洗涤三次，水相用10％碳酸钾水溶液碱化至pH为10，用二氯甲烷每次30mL萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(3.0g,46.1％收率)，为黄色固体。粗品未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:247.1(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.30g,12.81mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基里(2.5M正己烷溶液，5.04mL，12.6mmol)，-78℃下搅拌30分钟，将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(1.30g,4.20mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，保持温度搅拌1.5小时。然后将1-(3,4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)丙烷-1-酮(1.14g,4.62mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，继续搅拌1.5小时，用10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile32％-52％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离后得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物367(A1)(33.16mg,1.31％收率)和终产物368(A2)(28.11mg,1.11％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝65/35；70g/min；220nm)分离得到终产物369(B1)(24.26mg,0.96％收率)和终产物370(B2)(43.36mg,1.72％收率)，为白色固体。终产物367(A1)/终产物368(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.11-6.98(m,3H),4.81(s,1H),4.07(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.15-2.05(m,8H),1.83-1.77(m,1H)；终产物369(B1)/终产物370(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,J＝2.51Hz,1H),8.01(d,J＝2.51Hz,1H),7.72(d,J＝7.28Hz,3H),7.40(s,4H),7.37-7.31(m,3H),7.28-7.23(m,2H),4.70(s,1H),3.79(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.16-2.08(m,8H),1.74-1.68(m,1H).LCMS(ESI)m/z:555.1(M+1).
实施例83
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
步骤1：
3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
氮气保护下，将3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(4.00g，14.38mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(4.38g，17.26mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.05g，1.44mmol)和乙酸钾(4.23g，43.14mmol)溶在1,4-二氧六环(40mL)中脱气，然后加热至80℃，搅拌16小时。将反应混合物冷却至温热并过滤。将滤液倒入水(100毫升)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将合并的有机相用饱和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)纯化得到3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(3.10g，66.3％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:326(M+1).
步骤2：
3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶
氮气保护下，将3-苄基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(5.00g，15.37mmol)，1,4-二溴苯(4.35g，18.45mmol)，乙酸钾(4.53g，46.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.12g，1.54mmol)容灾50mL1,4-二氧六环和20mL水中，加热至80℃，搅拌16小时。将反应混合物过滤，将滤液倒入水(20毫升)中。将混合物用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)纯化，得到纯的3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(3.20g，58.77％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:355(M+1).
步骤3：
1-(5-(4-bromophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-4- (dimethylamin o)-1-phenylbutan-2-ol
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯 基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙基胺(959.8mg，9.49mmol)溶在在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.73mL，9.33mmol)逐。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下逐滴加入反应液中。将混合物在-78℃搅拌1.5小时。然后将1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(722.81mg，3.39mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中逐滴加入反应体系中，加完后，将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：30/1至5/1) 和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile32％-62％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)纯化得到组分A和组分B。组分A经过手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到终产物307(A1)(13.10mg,0.69％收率)和终产物308(A2)(17.80mg,0.93％收率)，为白色固体。组分B经过手性SFC(sfc-80；AD-10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物309(B1)(27.60mg,1.45％收率)和终产物310(B2)(34.20mg,1.79％收率)，为白色固体。终产物307(A1)/终产物308(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝2.38Hz,1H),8.26(d,J＝2.51Hz,1H),7.59(d,J＝8.41Hz,2H),7.47(d,J＝8.53Hz,2H),7.41-7.30(m,3H),7.11-6.97(m,3H),6.95-6.86(m,1H),6.84-6.75(m,1H),5.20(s,1H),4.05(s,3H),2.42-2.34(m,1H),2.20-2.09(m,8H),2.08-1.97(m,1H)；终产物309(B1)/终产物310(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝2.38Hz,1H),8.00(d,J＝2.38Hz,1H),7.73(d,J＝7.28Hz,2H),7.56(d,J＝8.28Hz,2H),7.46(ddd,J＝9.76,6.37,3.20Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.84-6.76(m,1H),5.07(s,1H),3.75(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.18-2.05(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例84
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙基胺(1.29g，9.95mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.7mL，9.25mmol)，15分钟后，将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.10g，3.11mmol)溶于8mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入到反应体系中，将混合物在此温度下搅拌1小时。将3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(728.6mg，3.73mmol)溶在8mL无水四氢呋喃中，加入到反应液中，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫 酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物(300毫克)，为黄色糖浆，经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离纯化得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物319(A1)(56.0mg,3.3％收率)和终产物320(A2)(51.6mg,3.0％收率)，为白色固体。分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝65/35；70ml/min；220nm)分离得到终产物321(B1)(45.0mg,2.6％收率)和终产物322(B2)(57.8mg,3.4％收率)，为白色固体。终产物319(A1)/终产物320(A2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(d,J＝2.38Hz,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.63(d,J＝8.53Hz,2H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.35-7.15(m,5H),7.07-6.93(m,3H),6.84(br.s.,1H),4.91(s,1H),4.06(s,2H),2.50-2.33(m,1H),2.24-2.00(m,9H)；终产物321(B1)/终产物322(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(d,J＝2.38Hz,1H),7.99(d,J＝2.38Hz,1H),7.67(d,J＝7.28Hz,2H),7.61(d,J＝8.53Hz,2H),7.46-7.19(m,8H),6.87-6.76(m,1H),4.82(s,1H),3.77(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.13-1.83(m,9H).LCMS(ESI)m/z:549.1(M+1).
实施例85
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1- 苯基丁-2-醇
根据实施例83，步骤3的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和1-(3,5-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮制备。粗品经制备级HPLC(GX-F；Phenomenex SynergiC18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60mL/min；220nm)分离得到终产物343(A1)(38.74mg,2.83％收率)和终产物344(A2)(62.93 mg,4.60％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；55mL/min；220nm)分离得到终产物345(B1)(51.38mg,3.75％收率)和终产物346(B2)(57.87mg,4.23％收率)，为白色固体。终产物343(A1)/终产物344(A2):1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.52-8.46(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,4H),7.27-7.20(m,1H),7.12(s,1H),4.70-4.65(m,1H),3.81(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.06(s,8H),1.67-1.60(m,1H)；终产物345(B1)/终产物346(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.70-8.64(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.62-7.56(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,4H),7.15-7.01(m,4H),4.79-4.75(m,1H),4.07(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.08(s,8H),1.76-1.72(m,1H).LCMS(ESI)m/z:601.1(M+1).
实施例86
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙基胺(1.03g，10.2mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.1mL，10.2mmol)混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(1.20g，3.39mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，加入到反应体系中，-70℃下搅拌1.5小时。将1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(861.2mg，4.07mmol)溶在10mL污水四氢呋喃，-70℃下慢慢加入，在-70℃下搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并的有机相，用盐水洗涤(20.0mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(ChiralpakIC-3100×4.6mm I.D.,3um；Supercritical CO2/methanol (0.05％i-Pr2NH)＝95/5～60/40；60mL/min；220nm)分离得到终产物355(A1)(54.3mg,2.8％收率)和终产物356(A2)(48.3mg,2.5％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak IC-3100×4.6mm I.D.,3um；Supercritical CO2/methanol(0.05％i-Pr2NH)＝95/5～60/40；60mL/min；220nm)分离得到终产物357(B1)(67.7mg,3.5％收率)和终产物358(B2)(72.1mg,3.7％收率)，为白色固体。终产物355(A1)/终产物356(A2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.39(s,1H)7.76-7.71(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.40(t,J＝8.0,2H)7.29-7.24(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.03(t,J＝8.0,2H),6.96(t,J＝4.0,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),2.14(s,1H),1.99(s,6H),1.97-1.90(m,3H)；终产物357(B1)/终产物358(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.10(s,1H)7.69-7.64(m,5H),7.51-7.47(m,3H),7.32(t,J＝8.0,3H),7.32(t,J＝8.0,2H),7.28-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.0,1H),4.76(s,1H)3.71(s,3H)2.19-2.05(m,1H)1.95(s,6H)1.91-1.80(m,3H).LCMS(ESI)m/z:565.1(M+1).
实施例87
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
步骤1：
4-（5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基）硫代吗啉
将3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶(3.00g，10.79mmol)，硫代吗啉(1.34g，12.95mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.98g，2.16mmol)，2-(二环己基膦基)-2'，4'，6'-三异丙基联苯(1.54g，3.24mmol)和叔丁醇钾(2.42g，21.58mmol)混合在甲苯(30mL)中脱气，加热到100℃，氮气保护下搅拌16小时。将反应混合物冷却并倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯每次50mL萃取3次。合并有机相，用100mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：100/1～5/1)纯化得到4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代吗啉(2.50g，77.11％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:301.4(M+1).
步骤2：
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁- 2-醇
氮气保护下，将二异丙基胺(1.01g,9.99mmol)溶在20mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，4.0mL，10.0mmol)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代吗啉(2.0g,6.66mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应液中，搅拌1小时。然后将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.67g,7.33mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，慢慢加入，滴完后，反应液在-70℃下搅拌2小时。用20mL宝盒氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)和制备级HPLC(GX-D；BostonSymmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC((sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝75/25；60ml/min；220nm)分离得到终产物271(A1)(30.73mg,0.88％收率)和终产物272(A2)(24.68mg,0.70％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到终产物273(B1)(13.94mg,0.40％收率)和终产物274 (B2)(15.99mg,4.5％收率)，为白色固体。终产物271(A1)/终产物272(A2): 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.54(d,J＝8.91Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.40Hz,2H),7.68(d,J＝8.16Hz,1H)7.63-7.50(m,1H),7.49-7.32(m,4H),7.31-7.22(m,2H),5.61(s,1H),3.30-3.11(m,6H),2.82-2.66(m,5H),2.61-1.91(m,10H)；终产物273(B1)/终产物274(B2):1HNMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.78-8.46(m,1H),8.20(br.s.,1H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H),7.78-7.58(m,3H),7.55-7.43(m,1H),7.30(t,J＝7.72Hz,1H),7.13(br.s.,2H),6.94-6.83(m,3H),5.76(br.s.,1H),4.08(s,3H),3.42(d,J＝5.02Hz,4H),2.86-2.78(m,4H),2.71(br.s.,1H),2.34-1.89(m,9H).LCMS(ESI)m/z:528.2(M+1).
实施例88
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2- 醇
步骤1：
4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉
根据实施例87，步骤1的方法，由3-苄基-5-溴-2-甲氧基-吡啶和吗啡啉制备，收率52.2％。LCMS(ESI)m/z:285(M+1).
步骤2：
4-(Dimethylamino)-1-(2-methoxy-5-morpholinopyridin-3-yl)-2- (naphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol
4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2- 醇
氮气保护下，将二异丙基胺(554.9mg，5.48mmol)溶在10mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2.0mL，5.0mmol)，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。将4-(5-苄基-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.30g，4.57mmol)溶在5mL无水四氢呋喃中，慢慢加入反应液中，搅拌1小时。然后将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮(1.25g，5.48mmol)溶在5mL无水四氢呋喃中，慢慢加入，滴完后，反应液在-70℃下搅拌2小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用饱和盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)和制备级HPLC(GX-G；PhenomenexSynergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；IC-3um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到终产物267(A1)(55.59mg，2.4％收率)和终产物268(A2)(57.43mg，2.5％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-3um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.05％Et2NH)＝60/40；60ml/min；220nm)分离得到终产物269(B1)(49.41mg，2.1％收率)和终产物270(B2)(51.34mg，2.2％收率)，为白色固体。终产物267(A1)/终产物268(A2): 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,3H),7.58(t,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.37-7.24(m,2H),5.49(s.,1H),3.73(s,4H),3.22(s,3H),2.92-2.76(m,4H),2.68(m,1H),2.08-2.19(m,9H)；终产物269(B1)/终产物270(B2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.75-7.69(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,2H),6.90-6.85(m,3H):5.66(s.,1H),4.01(s,3H),3.78(t,J＝4.0Hz,4H),3.08-3.00(m,4H)；2.50-2.44(m,2H),1.93(s,8H).LCMS(ESI)m/z:528.2(M+1).
实施例89
1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶
氮气保护下，将氰化亚铜(4.44g，48.3mmol)悬浮在40mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入叔丁基氯化镁(1M的四氢呋喃溶液，96.6mL，96.6mmol)，加完后，-78℃下搅拌30分钟。将3-苄基-5-溴代-2-甲氧基吡啶(1.68g，6.0mmol)溶液3mL无水四氢呋喃，-78℃下加入到反应体系中，升温至室温搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次100mL萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋干，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶(2.0g，粗品)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步骤。
步骤2：
1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.83g，18.0mmol)溶在40mL无水四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，4.53mL，11.3mmol)，加完后，搅拌30分钟。-70℃将3-苄基-5-叔丁基-2-甲氧基吡啶(2.2g，8.6mmol)溶在8mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，继续搅拌1小时。将3-二甲氨基-1-(萘-1-基)丙烷-1-酮(2.74g，12.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，慢慢加入到反应液中，-78℃下搅拌2小时。-70℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL 萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1～5/1)分离得到300mg粗品，在通过制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；MeCN:18％-48％；H2O(+0.225HCOOH)；25mL/min；220nm/254nm)分离得到终产物177(A和B混合物)(10mg，2.4％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.68(br.s.,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.58(m,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(br.s.,2H),6.91-6.79(m,3H),5.78(br.s.,1H),4.09(s,3H),2.77-2.54(m,1H),2.07(s,9H),1.40(s,9H).LCMS(ESI)m/z:483.3(M+1).
实施例90
1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
步骤1：
3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物
将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-吡啶(6.0g，19.4mmol)和间氯过氧苯甲酸(19.66g，96.85mmol)混合在100mL乙酸中，80℃下搅拌2小时。用300mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应，二氯甲烷每次100mL萃取3次，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，真空浓缩得到3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.31g，粗品)，为黄色油状物，粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:326.1(M+1)。
步骤2：
3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
将3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(6.25g，粗品)和100mL三氯氧磷混合，在110℃下搅拌2小时，冷却倒入冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯每次100mL萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚)分离得到3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(800mg，12.1％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:344.1(M+1)。
步骤3：
1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将二异丙胺(469.5mg，4.6mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，1.86mL，4.65mmol)，反应混合物在-78℃搅拌10分钟，将3-苄基-6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(800mg，2.32mmol)溶解在3mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，加完后，搅拌1小时。将3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)丙烷-1-酮(632.8mg,2.78mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，-78℃下慢慢加入到反应液中，加完后，搅拌1小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯50mL每次萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile38％-68％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(SFC80,IC-5um；Supercritical CO2/methanol(0.05％NH3·H2O)＝60/40；70g/min；220nm)分离得到终产物221(A1)(24.55mg,1.85％yield)和终产物371(A2)(23.43mg,1.77％yield)，为白色固体。组分B经手性SFC(SFC80,IC-10um；SupercriticalCO2/methanol(0.05％NH3·H2O)＝50/50；70g/min；220nm)分离得到终产物222(B1)(25.00mg,1.89％yield)和终产物223(B2)(30.76mg,2.32％yield)，为白色固体。终产物221(A1)/终产物371(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.53(m,2H),7.89(t,J＝7.40Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.45(s,4H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.92-6.87(m,3H),5.75(s,1H),4.17(s,3H),2.57(m,1H),2.10(m,2H),2.04(s,6H),2.01(m,1H).终产物222(B1)/终产物223(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝8.66Hz,1H),8.33(s,1H),8.08(dd,J＝7.40,1.00Hz,1H),7.86(d,J＝7.15Hz,1H),7.79(d,J＝7.40Hz,2H),7.70(d,J＝8.16Hz,1H),7.56(d,J＝7.15Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,6H),7.33-7.29(m,1H),7.25(d,J＝8.41Hz,2H),5.57(s,1H),3.29(s,3H),2.51(d,J＝13.18Hz,1H),2.26(m,1H),2.03(m,8H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例91
2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇
氮气保护下，将二异丙胺(1.25g,12.35mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，-70℃下慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.9mL，9.69mmol)，保持温度搅拌10分钟，将3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶(2.0g，6.46mmol)溶于30mL四氢呋喃慢慢加入到反应液中，继续搅拌1小时。将环己基甲醛(0.87g,7.75mmol)溶于30mL四氢呋喃，加入到反应体系中，再反应1小时。用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：100/1～20/1)分离得到1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(1.1g，37.7％收率)，为黄色固体。
步骤2：
1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮
将1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙醇(900mg，1.99mmol)溶于20mL二氯甲烷中，25℃下一次性加入氯铬酸吡啶(1.29g，5.97mmol)和硅胶(1.29g，21.47mmol)，在25℃下搅拌2小时。浓缩反应液，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：30/1～20/1)分离得到1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(800mg，89.4％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:386(M+1)。
步骤3：
2-环己基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇
氮气保护下，将1-环己基-2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯乙酮(647.82mg，1.44mmol)溶在10mL四氢呋喃中，0℃下慢慢加入烯丙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.88mL，2.88mmol)，滴完后，25℃搅拌1小时。将反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯每次50mL萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯：50/1～20/1)分离纯化得到2-环己基-1-(2-将样机-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(580mg，81.9％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:428(M+1)。
步骤4：
3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛
将2-环己基-1-(2-将样机-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-醇(850mg，2.0mmol)溶解在10mL1,4-二氧六环和3mL水中，加入四氧化锇(2.59mg，10.2umol)，2,6-二甲基吡啶(420mg，4.0mmol)，高碘酸钠(1.72g，8.0mmol)，20℃下搅拌2小时。反应液用30mL水稀释，二氯甲烷每次20mL萃取3次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，粗品)，为黄色固体。粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
步骤5：
2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
将3-环己基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(750mg，1.6mmol)溶在10mL甲醇中，加入二甲胺盐酸盐(650mg，8.0mmol)和氰基硼氢化钠(190mg，3.2mmol)，20℃搅拌2小时，反应液用水稀释，乙酸乙酯每次20mL萃取3次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备级HPLC(GX-D；Boston SymmetrixC18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile15％-45％；water(0.225％fomic acid)；25 mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.2％NH3·H2O)＝80/20；55ml/min；220nm)分离得到终产物186(A1)(67.8mg,3.5％yield)和终产物187(A2)(60.2mg,3.3％yield)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3·H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)分离得到终产物188(B1)(35.6mg,2.1％yield)和终产物189(B2)(38.7mg,2.4％yield)，为白色固体。终产物186(A1)/终产物187(A2): 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.85(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.51-7.42(m,2H),7.407.35(m,1H),7.30-7.15(m,3H),4.48(s,1H),3.96(s,3H),2.45-2.30(m,1H),2.06(s,6H),1.93-1.52(m,8H),1.24-0.71(m,6H)；终产物188(B1)/终产物187(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4): δ 8.58(d,J＝2.38Hz,1H),8.22(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.40Hz,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.65Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.18(d,J＝7.40Hz,1H),4.72(s,1H),3.33(s,3H),2.16-2.02(m,1H),2.01(s,6H),1.96-1.51(m,7H),1.20-0.79(m,6H).LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
实施例92
2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
根据实施例91的方法，按步骤1,2,3,4,5的顺序，在第1步用环戊基甲醛代替环己基甲醛制备。粗品经制备级HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到终产物190(A和B的混合物)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.59(d,J＝2.38Hz,1H),8.22(d,J＝2.38Hz,1H),7.66(d,J＝7.28Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.46(t,J＝7.65Hz,2H),7.40-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.11(m,1H),4.04(s,3H),2.51-2.35(m,1H),2.11-1.97(m,6H),1.96-1.83(m,2H),1.79(d,J＝10.79Hz,1H),1.72-1.44(m,4H),1.22-0.97(m,4H).LCMS(ESI)m/z:445(M+1)。
实施例93
2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
步骤1：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇
根据实施例91，步骤1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和2-苯乙醛制备，收率36％。LCMS(ESI)m/z:396(M+1)。
步骤2：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮
根据实施例91，步骤2的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1,3-二苯基丙-2-醇制备，收率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.40-7.29(m,14H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),5.48(s,1H),3.92(s,3H),3.87(d,J＝ 7.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:394(M+1)。
步骤3：
2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
根据实施例91，步骤3的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1，3-二苯基丙-2-酮和烯丙基溴化镁制备，收率45％。LCMS(ESI)m/z:436(M+1)。
步骤4：
3-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛
根据实施例91，步骤4的方法，由2-苄基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇制备，粗品直接在下一步骤使用。LCMS(ESI)m/z:438(M+1)。
步骤5：
2-苄基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇
将3-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-4-苯基丁醛(1.0g，2.3mmol)和二甲胺盐酸盐(563mg，6.9mmol)溶在在10mL甲醇中加入氰基硼氢化钠(217mg，3.45mmol)，混合物在16℃下继续搅拌16小时。将反应混合物倾入20mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile30％-60％；water(0.225％fomicacid)；25mL/min)分离得到组分A和终产物193(B)(283.7mg,24.16％收率)。组分A经手性SFC(Column OD-5um；Supercritical CO2/MeOH(0.2％NH3H2O)＝80/20；55mL/min；220nm)分离得到终产物191(A1)(26.91mg,2.5％收 率)和终产物192(A2)(20.0mg,1.9％收率)。终产物191(A1)/终产物192(A2): 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(q,J＝7.7Hz,3H),7.28-7.20(m,6H),4.49(s,1H),3.98(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.02(s,6H),1.73-1.61(m,2H)；终产物193(B): 1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.29(s,6H),7.15-7.11(m,2H),4.32(s,1H),3.95(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.44(s,6H),1.91-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,1H).LCMS(ESI)m/z:467.2(M+1).
实施例94
4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)- 1-苯基丁-2-醇
步骤1：
2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇
根据实施例91，步骤1的方法，由3-苄基-2-甲氧基-5-苯基吡啶和1-萘甲醛制备，收率43.4％。LCMS(ESI)m/z:432(M+1)。
步骤2：
2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮
根据实施例91，步骤2的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇制备，收率47％。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
步骤3：
1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇
根据实施例91，步骤3的方法，由2-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化镁制备，收率79.4％。LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
步骤4：
3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛
根据实施例91，步骤4的方法，由1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇制备，粗品直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:474(M+1)。
步骤5：
4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)- 1-苯基丁-2-醇
将3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)溶在在1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入2-(甲基氨基)乙醇(634mg，8.45mmol)，加入乙酸将pH调节至5，混合物在15℃搅拌0.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(159mg，2.53mmol)，并在15℃下继续搅拌2小时。将反应混合物 倾入30mL水中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过制备型HPLC(GX-G；PhenomenexSynergi C18150*30mm*4um；acetonitrile25％-55％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,5um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝60/40；45g/min；220nm)分离得到终产物198(A1)(28.14mg，3.13％收率)和终产物199(A2)(27.29毫克，3.03％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/i-PrOH(0.2％NH3H2O)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到终产物200(B1)(44.9mg，4.99％收率)和终产物201(B2)(40.14mg，4.46％收率)，为白色固体。终产物198(A1)/终产物199(A2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.56-8.44(m,2H),8.16-8.10(m,1H),7.89(d,J＝2.26Hz,1H),7.85(d,J＝7.28Hz,3H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.50-7.30(m,10H),5.65-5.62(m,1H),3.54-3.35(m,2H),3.30-3.21(m,3H),2.69-2.59(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.41-2.30(m,3H),2.16(s,4H)；终产物200(B1)/终产物201(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.73-8.67(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.40-8.31(m,2H),7.91(s,2H),7.71-7.63(m,4H),7.50(t,J＝7.65Hz,4H),7.40-7.32(m,2H),7.18(br.s.,2H),6.94-6.90(m,3H),5.85-5.81(m,1H),4.18(s,4H),3.59-3.51(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.25(s,5H),2.17-2.08(m,1H).LCMS(ESI)m/z:533.3(M+1).
实施例95
1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环 丁烷-3-醇
向叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，8.66mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(5mL)，在15℃下搅拌1小时，真空浓缩， 得到氮杂环丁烷-3-醇(617mg)。将得到的氮杂环丁烷-3-醇(617mg，8.45mmol)溶在1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙胺(2mL)，将pH调节至5～6，加入3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁醛(0.8g，1.69mmol)，0.5小时后加入氰基硼氢化钠(159mg，2.53mmol)，在15℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入30mL水中，用乙酸乙酯每次30mL萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经制备型HPLC((GX-E；Agella Venusil ASB C18150*21.2mm*5um；acetonitrile39％-69％；water(0.225％hydrochloric acid)；25mL/min)分离得到终产物202(A)(68.22mg，7.61％收率)，为白色固体和组分B。组分B通过手性SFC(Chiralpak AD250×30mm I.D.,10um；Supercritical CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70/30；60mL/min；220nm)分离得到终产物203(B1)(11.44mg，1.28％收率)和终产物204(B2)(8.45mg，0.94％收率)，为白色固体。终产物202(A):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63-8.55(m,1H),8.53-8.44(m,2H),8.14-8.07(m,1H),7.88-.80(m,2H),7.78-7.62(m,4H),7.41(t,J＝6.40Hz,10H),5.75-5.68(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.88(d,J＝9.54Hz,2H),3.38(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.22-2.10(m,1H).终产物203(B1)/终产物204(B2):1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ8.80-8.68(m,1H),8.64-8.52(m,1H),8.40-8.31(m,1H),7.95-7.78(m,2H),7.75-7.57(m,4H),7.51(t,J＝7.15Hz,3H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10(br.s.,2H),6.93(br.s.,3H),5.83(br.s.,1H),4.41-4.29(m,1H),4.15(s,3H),3.68-3.57(m,1H),3.53-3.41(m,1H),2.96-2.81(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.06–1.92(m,3H).LCMS(ESI)m/z:531.2(M+1).
实施例96
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1- 苯基丁-2-醇
步骤1：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙醇
氮气保护下，二异丙基胺(2.18g，21.5mmol)溶在30mLTHF中，搅拌下于-78℃慢慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，8.4mL，21.mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶(2.5g，7.06mmol)溶在20mL四氢呋喃中逐滴加入到反应液中，-78℃下搅拌1小时。然后将2,3-二氟苯甲醛(1.10g，7.77mmol)溶在20mL四氢呋喃中历时5分钟逐滴加入。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。用饱和10mL氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯每次20mL萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：50/1～5/1)分离得到2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，31.39％收率)，灰白色固体。LCMS(ESI)m/z:497.3(M+1)。
步骤2：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮
氮气保护下，将2-[5-(4-溴苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-乙醇(1.10g，2.22mmol)和氯铬酸吡啶鎓(1.44g，6.66mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，在20～30℃下搅拌，氮气12小时。将反应液旋干，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：50/1～10/1)分离得到2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，72.90％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:495.3(M+1)。
步骤3：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2- 醇
氮气保护下，向2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酮(0.8g，1.62mmol)的15mL四氢呋喃溶液中在0℃下加入烯丙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，8.10mL，8.1mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯每次10mL萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800mg，粗产物)，为黄色固体，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:537.4(M+1)。
步骤4：
4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛
氮气保护下，将1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-1-苯基戊-4-烯-2-醇(800.00毫克，1.49毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(319.61毫克，2.98毫摩尔)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和3mL水中，加入高碘酸钠(1.28g，5.97mmol)和四氧化锇(37.92mg，149.14ummol)，在20℃下搅拌2小时，用10mL水稀释反应液，乙酸乙酯每次10mL萃取3次。合并有机相，用20mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(800mg，粗品)，为黄色油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:539.4(M+1)。
步骤5：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1- 苯基丁-2-醇
将4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(800mg，1.49mmol)和二甲胺盐酸盐(605.8mg，7.43mmol)溶在10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(112mg，1.78mmol)和0.1mL浓盐酸，反应混合物在10-35℃下搅拌2小时，用10mL水稀释，二氯甲烷每次10mL萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干，经制备型HPLC纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile31％-61％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝70/30；60g/min；220nm)分离得到终产物311(A1)(31.19mg，3.41％产率)和终产物312(A2)(28.76mg，3.15％收率)，为白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝55/45；70mL/min；220nm)分离得到终产物313(B1)(28.76mg，3.15％产率)和终产物314(B2)(18.40mg，2.01％收率)，为白色固体。终产物311(A1)/终产物312(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63(s,1H),8.52(br.s.,1H),8.30(d,J＝1.76Hz,1H),7.64(d,J＝8.28Hz,2H),7.52(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝7.28Hz,3H),7.08-6.94(m,5H),5.26(s,1H),4.08(s,3H),2.51(br.s.,1H),2.39-2.15(m,8H),2.11-1.99(m,1H)；终产物313(B1)/终产物314(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.53(d,J＝2.38Hz,1H),8.01(d,J＝2.38Hz,1H),7.68(d,J＝7.28Hz,2H),7.61(d,J＝8.41Hz,2H),7.49(t,J＝7.28Hz,1H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.13-6.98(m,2H),5.12(s,1H),3.76(s,3H),2.48(br.s.,1H),2.30-2.02(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例97
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例96的方法制备本实施例标题化合物，步骤1,2,3,4,5的顺序，其中在第1步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile:25％-55％；H2O(+0.0023HCOOH)；25ml/min；220nm/254nm)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(Column:IC-10um；Condition:30％MeOH(NH3H2O)60ML/MIN；Monitored Wavelength:220nm)分离得到终产物287(A1)(19.79mg,2.6％收率)和终产物288(A2)(67.04mg,2.9％收率)，白色固体。组分B经手性SFC(Column:IC-10um；Condition:25％MeOH(NH3H2O)60ML/MIN；Monitored Wavelength:220nm)分离得到终产物289(B1)(67.04mg,2.9％收率)和终产物290(B2)(68.91mg,2.0％收率)，白色固体。终产物287(A1)/终产物288(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.65(s,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.39-7.38(d,J＝7.65Hz,3H),7.11-6.92(m,4H),5.25(s,1H),4.08(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.56-2.38(m,8H),2.11-2.07(m,1H)；终产物289(B1)/终产物290(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.67(d,J＝7.40Hz,3H),7.57-7.22(m,13H),7.17-6.92(m,3H),5.16(s,1H),3.77(s,3H),3.05(m,J＝4.89Hz,1H),2.44-2.30(s,8H),2.17-2.14(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523.2(M+1).
实施例98
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲胺基-1-苯基 丁-2-醇
步骤1：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇
根据实施例96，步骤1的方法，由3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶和3,5-二氟苯甲醛制备，收率22.8％。LCMS(ESI)m/z:496(M+1)。
步骤2：
2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮
根据实施例96，步骤2的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙醇制备，收率94％。LCMS(ESI)m/z:494(M+1)。
步骤3：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇
根据实施例96，步骤3的方法，由2-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙酮和烯丙基溴化镁制备，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z:536/538(M+1).
步骤4：
4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛
根据实施例96，步骤4的方法，由1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基) -2-(3,5-二氟苯基)-1-苯戊-4-烯-2-醇制备，粗品在下一步直接使用。LCMS(ESI)m/z:538/540(M+1).
步骤5：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将4-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基丁醛(500.00mg,928.71umol)和二甲胺盐酸盐(378.64mg,4.64mmol)溶在10mL甲醇中，0℃下一次性加入氰基硼氢化钠(87.54mg,1.39mmol)和0.1mL浓盐酸，在10-35℃搅拌2小时。反应液用20mL水稀释，二氯甲烷每次10mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经制备级HPLC(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；acetonitrile33％-63％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A和组分B。组分A经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝75/25；60g/min；220nm)分离得到终产物315(A1)(9.83mg,1.73％收率)和终产物316(A2)(14.89mg,2.61％收率)，白色固体。组分B经手性SFC(sfc-80；AD-10um；Supercritical CO2/Isopropanol(0.1％NH3H2O)＝65/35；65mL/min；220nm)分离得到终产物317(B1)(27.33mg,4.8％收率)和终产物318(B2)(30.72mg,5.39％收率)，白色固体。终产物315(A1)/终产物316(A2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.66(d,J＝2.01Hz,1H)，8.29(d,J＝2.26Hz,1H),7.64(d,J＝8.53Hz,2H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.34(d,J＝7.53Hz,2H),7.11-6.97(m,5H),6.67(t,J＝8.91Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.39(br.s.,1H),2.18-2.02(m,9H)；终产物317(B1)/终产物318(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.63(d,J＝2.26Hz,1H),8.03(d,J＝2.26Hz,1H),7.69(d,J＝7.28Hz,2H),7.62(d,J＝8.28Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.68(t,J＝8.78Hz,1H),4.81(s,1H),3.80(s,3H),2.34(d,J＝9.03Hz,1H),2.20-1.88(m,9H).LCMS(ESI)m/z:568.9(M+1).
实施例99
1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基 丁-2-醇
根据实施例98的方法制备本实施例标题化合物，步骤1,2,3,4,5的顺序，其中在第一步用3-苄基-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶代替3-苄基-5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶。粗品经制备型HPLC(GX-G；Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；acetonitrile22％-52％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)分离得到组分A(145.8mg)和组分B(220.1mg)。组分A经手性SFC分离(IC-10um；25％MeOH(0.1％NH3H2O)60mL/MIN；220nm)得到终产物279(A1)(12.63mg,2.7％)和终产物280(A2)(10.10mg,2.6％)，白色固体。组分B经手性SFC分离(AD-10um.,5um；30％i-PrOH(0.1％NH3H2O)60g/min；220nm)得到终产物281(B1)(65.57mg,6.8％)和终产物282(B2)(95.54mg,7.9％)，白色固体。终产物279(A1)/终产物280(A2):1HNMR(400MHz,METHANO L-d4):δ8.66(d,J＝2.38Hz,1H),8.29(d,J＝2.51Hz,1H),7.72-7.26(m,6H),7.18-6.92(m,5H),6.67-6.65(t,J＝8.85Hz,1H),4.86(s,1H),4.07(s,3H),2.18-1.96(m,10H)；终产物281(B1)/终产物282(B2):1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.64(d,J＝2.38Hz,1H),8.02(d,J＝2.51Hz,1H),7.69(d,J＝7.28Hz,2H),7.55-7.43(m,4H),7.40-7.08(m,5H),6.68(t,J＝8.91Hz,1H),4.80(s,1H),3.80(s,3H),2.41-2.21(m,1H),2.17-1.96(m,8H),1.95-1.77(m,1H).LCMS(ESI)m/z:523(M+1).
实施例100
1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲胺基-2-萘-1-基) 丁-2-醇
步骤1：
(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇
在氮气保护下，将3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(10.0g，37.4mmol)溶于无水乙醚(50mL)中，-78℃下慢慢加入正丁基锂(100mL,37.5mmol)，继续搅拌30分钟。将4-氯苯甲醛(6.32g,44.9mmol)溶20mL无水乙醚(20mL)后，慢慢滴入该反应液中，加完后，在-78℃下继续搅拌1小时，加入100mL氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次50mL萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.20g,收率：50.37％)，白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝2.38Hz,1H),7.83(d,J＝2.38Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),5.85(s,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：
5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶
将(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(6.2g,18.8mmol)溶解在20mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中，加入10mL三乙基硅烷，在70℃下搅拌2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示反应完成。浓缩反应液，加入100mL碳酸钠溶液，二氯甲烷30mL每次萃取两次，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)分离得到5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.0g,84％)，无色油状物。
步骤3：
1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2- 醇
氮气保护下，二异丙胺(4.86g,48.00mmol)溶于50mL四氢呋喃中，-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，19mL，48.0mmol),-78℃下继续搅拌1小时。将5-溴代-3-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(5.00g,16.00mmol)溶于50mL四氢呋喃后，慢慢滴加到反应液中，滴完后，-78℃搅拌1小时。将3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)丙-1-醇(4.00g,17.60mmol)溶于50mL四氢呋喃后，慢慢加入到反应液中，滴完后，-78℃再搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯每次100mL萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1～5/1)分离得到1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(5.0g,57.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:539,541.1(M+1).
步骤4：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基 丁-2-醇
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.90g,3.52mmol)，4-氯苯基硼酸(660mg,4.22mmol)，碳酸钾(972mg,7.04mmol)和双二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物(127mg,0.176mmol)混合在20mL1,4-二氧六环和4mL水中，加热到80℃搅拌5小时。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(sfc80；IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)得到终产物327(A1)(230mg,11.44％收率)和终产物328(A2)(177mg,8.80％收率)，为白色固体。组分B通过手性SFC分离(sfc80,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝60/40；70ml/min；220nm)得到终产物329(B1)(170mg,8.45％收率)and终产物330(B2)(156mg,7.75％收率)，为白色固体。终产物327(A1)/终产物328(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝2.38Hz,1H),8.44(d,J＝8.66Hz,1H),8.13(d,J＝6.65Hz,1H),7.87-7.78(m,4H),7.65(d,J＝7.91Hz,1H),7.57(t,J＝7.22Hz,1H),7.48-7.33(m,8H),5.61(s,1H),3.28(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.23(br.s.,1H),2.11-2.04(m,7H),2.02-1.97(m,1H)；终产物329(B1)/终产物330(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝2.26Hz,1H),8.58(d,J＝8.91Hz,1H),8.32(d,J＝2.38Hz,1H),7.92(m,2H),7.70(d,J＝8.03Hz,1H),7.63(t,J＝7.28Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.48-7.42(m,2H),7.36(t,J＝7.72Hz,1H),7.14(d,J＝8.53Hz,2H),6.88(d,J＝8.53Hz,2H),5.81(s,1H),4.17(s,3H),2.56(d,J＝8.66Hz,1H),2.11(d,J＝10.2Hz,2H),2.04(s,6H),2.00-1.95(m,1H).LCMS(ESI)m/z:571.2(M+1).
实施例101
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1- 基)丁-2-醇
步骤1：
1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘- 1-基)丁-2-醇
氮气保护下，将1-(5-溴代-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.6g,2.96mmol)，双联片呐醇硼酸酯(1.5g,5.9mmol)，双二茂铁二氯化钯(107mg,148umol)和醋酸钾(409.2mg,5.9mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，加热到80℃，搅拌16小时。加入60mL水到反应液中，乙酸乙酯每次20mL萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,80.5％收率)黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:587.3(M+1).
步骤2：
1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1- 基)丁-2-醇
氮气保护下，将1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-硼酸片呐醇酯)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)丁-2-醇(1.4g,2.39mmol)，1,4-二溴代苯(0.675g,2.86mmol)，碳酸钾(659mg,4.77mmol)和双二茂铁二氯化钯(86mg,0.119mmol)溶在20mL1,4-二氧六环和4mL水中，加热到80℃搅拌16小时。反应液倒入到60mL水中，乙酸乙酯每次30mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1～5/1)分离得到组分A和组分B。组分A通过手性SFC分离(sfc80,IC-10um；Supercritical CO2/MeOH(0.05％NH3H2O)＝50/50；70ml/min；220nm)得到终产物323(A1)(48.40mg,3.29％收率)和终产物324(A2)(50.10mg,3.41％收率)。组分B通过手性SFC分离(sfc80,AD-10um；SupercriticalCO2/EtOH(0.05％NH3H2O)＝70/30；60ml/min；220nm)得到终产物325(B1)(10.90mg,0.74％收率)和终产物326(B2)(24.70mg,1.68％收率)。终产物323(A1)/终产物324(A2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝2.01Hz,1H),8.42(d,J＝8.66Hz,1H),8.25(br.s.,1H),8.14(d,J＝7.28Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.41Hz,2H),7.65(d,J＝8.16Hz,1H),7.53-7.60(m,3H),7.48-7.44(m,1H),7.38-7.34(m,3H),7.29(m,2H),5.59(s,1H)3.30(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.55-2.46(m,1H)2.32-2.26(m,1H),2.19(s,6H)2.04-1.97(m,1H).终产物325(B1)/终产物326(B2):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(br.s.,1H),8.58(d,J＝9.03Hz,1H),8.32(d,J＝2.26Hz,1H),7.92(dd,J＝17.07,7.78Hz,2H),7.70(d,J＝7.91Hz,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,3H),7.53-7.47(m,3H),7.35(t,J＝7.72Hz,1H),7.13(d,J＝8.41Hz,2H),6.87(d,J＝8.41Hz,2H),5.81(s,1H),4.16(s,3H),2.57(m,1H),2.12(m,2H),2.05(s,6H),2.01-1.95(m,1H).LCMS(ESI)m/z:617.1(M+1).
药理学部分
第一部分：使用H37Rv菌株测试抗结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma276855-2L)中至浓度10mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的第2列至第11列孔内加入30μl DMSO。加30μl化合物母液于第2列孔，混匀后从第2列孔取30μl加入第3列孔并吹打混匀。以此操作至第10列。第11列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第2列到第11列，对应化合物浓度为5,2.5,1.25,0.625,0.3125,0.156,0.078,0.039,0.02,0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以平底96孔板(Greiner655090)作为“子板”。在所有子板的孔 内加入98μl7H9(Sigma M0178)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。子板A和H行，第1和第12列只含7H9培养基。
将甘油冻存管中的H37Rv菌株接种于含0.05％吐温80的7H9培养基中，于37℃,200转每分钟的摇床内培养4个星期。将菌液用含0.05％吐温80的7H9培养基洗涤两次并重悬浮于相同培养基内。使用同样的培养基将菌液的吸光度调为OD550＝0.4-0.5之间。分装此菌液于微型离心管中并储存于-80℃。储存时间不超过1个月。在测试当天，将分装的菌液化冻。用7H9培养基将化冻菌液稀释20倍后再稀释50倍，共1000倍稀释，此菌液将用于接种子板。将100μl菌液接种于子板的每一孔中，第12列加100μl7H9培养基，不加菌液。
将测试子板放于37℃培养箱内培养，湿度维持在>80％。一个星期之后开始，每天向一含细菌的第1列孔和一不含细菌的第12列孔内加入12.5μl含20％吐温80的7H9培养基和20μl Alamar蓝(Invitrogen DAL1100)，并继续培养24小时后观察。当第1列孔内的菌液能将所加入的Alamar蓝于24小时内还原为粉色时，加含20％吐温80的7H9培养基和Alamar蓝于测试板上的所有孔内，37℃继续陪养24小时后测量荧光值。
最小抑菌浓度(MIC)定义为：通过肉眼观察能够完全抑制Alamar蓝变色的最小药物浓度，或通过荧光计测量能够抑制超过90％还原型Alamar蓝生成的最小药物浓度。化合物检测结果列于表1。
第二部分：使用耻垢分枝杆菌菌株ATCC19420测试抗肺结核分枝杆菌化合物体外 药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma276855-2L)中至浓度12.8mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的所有孔中加入30μl DMSO。在第1列孔中加入30μl化合物母液，吹打混匀后从第1列孔取30μl加入第2列孔并吹打混匀。以此操作至第11列。第12列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第1列到第12列，对应化合物浓度为6.4，3.2，1.6，0.8，0.4，0.2，0.1，0.05，0.025，0.0125，0.00625，0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以u-底96孔板(Costar3788)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl含0.02％吐温80的CA-MHB(BD-212322)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。
提前两天将细菌接种于罗氏改良斜面培养基(Difco-244420)上，于37℃培养箱培养48小时。测试当天从培养基斜面上收取细菌菌落并悬浮于含0.02％吐温80的无菌生理盐水中。在菌液中加入7-10个直径为3mm的无菌玻璃珠，使用涡旋仪在最大转速打散细菌。使用西门子浊度仪(Siemens MicroScan turbidity meter)调节菌液浊度至0.10，对应细菌浓度为～1.5×108cfu/ml。用CA-MHB+0.02％吐温80培养基先稀释此菌液20倍，后再稀释25倍(共500倍)。稀释后的菌液将用来接种子板。
在子板的每一孔中加入100μl菌液。每孔中将含：～3.0×104cfu细菌，1％DMSO，以及梯度稀释的化合物于200μl CA-MHB+0.02％吐温80培养基中。将完成后的子板放置于30℃培养箱培养。72小时后读取最小抑菌浓度(MIC)。
阅读MIC的标准参照CLSI方法M7-A7定义为：完全或显著抑制细菌增长的药物最低浓度。化合物检测结果列于表1。
表1体外筛选结果

Claims (9)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自R101和其中R101选自任选被1或2个F、Cl、Br、CF3或CH3O取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、C1-6烷基、
D101选自CH2、O和S；
D102为CH2或单键；和
T101为CH或N；
m为0、1、2或3；
R2选自卤素和C1-6烷氧基；
R3选自任选被0、1、2或3个R01取代的苯基和萘基；
R4选自C1-6烷基；
R5和R6分别独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被0、1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH或NH2所取代；
T1和T2分别独立地选自CH；
X选自CH；
Y选自CH；
R01选自F和Cl。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤素、和CH3O。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自CH3，R5和R6分别独立地选自CH3和
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元选自
7.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自:
1)2-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基))苯腈；
2)1-(5-(2-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
3)1-(5-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
4)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
5)4-(二甲氨基)-1-(6-甲氧基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
6)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
7)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基吡咯-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
8)1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
9)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
10)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
11)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
12)4-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-二吡啶]-5-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
13)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
14)4-(二甲基氨基)-1-(5-(3-氟苯基l)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁烷-2-醇；
15)4-(二甲氨基)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基-2-醇；
16)4-(二甲基氨基)-1-(6’-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5’-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
17)4-(二甲基氨基)-1-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基-1-苯基丁-2-醇；
18)4-(二甲基氨基)-1-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘1-基)-1-苯基丁-2-醇；
19)1-(5-环己基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
20)1-5-(2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
21)1-5-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
22)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
23)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
24)1-(5-(3-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
25)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
26)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
27)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻吩-2基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
28)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
29)3-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
30)4-(5-(4-(二甲氨基)-2-羟基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-氰苯；
31)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
32)4-(二甲氨基)-1-(5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
33)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
34)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
35)4-(二甲氨基)-1-(5-异丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
36)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
37)4-(二甲氨基)-1-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
38)1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
39)1-(5-(5-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
40)1-(5-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
41)1-(5-(3,6-二氢-2氢-噻喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
42)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(四氢-2氢-噻喃-4-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
43)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
44)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-丙-1-炔基-3-吡啶基)-2-(1-萘基)-1-苯基丁-2-醇；
45)1-(5-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
46)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
47)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
48)1-(5-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
49)1-(5-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
50)4-(二甲氨基)-1-[2-甲氧基-5-(2-苯乙炔基)-3-吡啶]-2-(1-萘)-1-苯基-丁-2-醇；
51)1-(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氧氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)；
52)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
53)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-3-基)-1，2-二苯基丁-2-醇；
54)4-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
55)2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
56)2-(3,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
57)2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
58)4-二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
59)4-二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
60)1-(4-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
61)1-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
62)4-(二甲氨基)-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
63)4-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
64)4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
65)1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
66)2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
67)2-(3-氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
68)2-(3,5-二氯苯基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)丁-2-醇；
69)4-(二甲氨基)-1-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基丁-2-醇；
70)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-本基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-2-醇；
71)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-醇；
72)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
73)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-2-醇；
74)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
75)4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-(3-三氟甲基)苯基)丁-2-醇；
76)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
77)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
78)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
79)2-(3-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
80)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
81)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
82)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
83)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯基丁-2-醇；
84)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)-1-苯基丁-2-醇；
85)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
86)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
87)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-硫代吗啉吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
88)4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
89)1-(5-叔丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
90)1-(6-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
91)2-环己基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
92)2-环戊基-4-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
93)2-苄基-4-二甲氨基-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
94)4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇；
95)1-(3-羟基-4-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)-3-(萘-1-基)-4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-醇；
96)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
97)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2,3-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
98)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
99)1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)-4-二甲氨基-1-苯基丁-2-醇；
100)1-(4-氯苯基)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇；和
101)1-(5-(4-溴苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基-2-(萘-1-基)丁-2-醇。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的化合物的制备方法，其选自：
a)在合适的催化剂和溶剂条件下，由式(II)中间体制备式(I)化合物，其中W1代表合适的离去基团：
b)在合适的碱和合适的溶剂条件下，由式(III)化合物与式(IV)化合物相反应制得：
或者，
c)在适当条件下，由式(III)化合物五步反应制得：
9.根据权利要求1～7中任意一项所述的化合物在制备治疗结核分枝杆菌疾病药物中的应用。
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