CN108840857A - 一种喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式I所示的二芳基喹啉化合物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和吡啶甲醛为起始原料，经过加成，还原的方法得到目标产物，该化合物是药物化学领域的重要中间体。

Description

一种喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及喹啉衍生物。
背景技术
喹啉衍生物是在药物化学领域是一种很重要的药物中间体。而二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。
现有技术(WO2017155909A1)公开了一种喹啉衍生物的制备方法，该制备方法中，在上述吡啶基团中间体的合成方法并未涉及，并且采用该专利方法来合成目标产物并未成功，只能拿到脱溴副产物。
发明内容
为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的喹啉衍生物及其制备方法，以6-溴 -2-甲氧基喹啉和吡啶甲醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III，再经二硫化碳和碘甲烷保护羟基得到化合物II，再还原成亚甲基得到目标产物I。
本发明的喹啉衍生物的结构式(I)如下：
其中，R1,R2,R3＝烷氧基，F,Cl,H，
R1,R2,R3优选代表为甲氧基，F。
优选的化合物结构式如下：
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与吡啶甲醛反应生成化合物III；
步骤2，化合物III发生取代反应生成化合物II；
步骤3，化合物II发生还原反应生成化合物I；
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入吡啶甲醛，四甲基哌啶锂 (LTMP)，-50℃反应1小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，15℃下反应2小时；
所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在100℃反应1小时；
上述步骤的合成路线如图1所示，
其中，R1,R2,R3＝烷氧基，F,Cl,H，
本发明第二步、第三步可以有效的降低脱溴副产物，大提升了收率和改善了纯化难度，为这种吡啶环的二芳基喹啉衍生物提供了有效的方法。
附图说明
图1是喹啉衍生物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
将化合物IV(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加4-吡啶甲醛(10.7g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物III-1，26.9g，收率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.62(d,2H),8.32(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H), 7.95(s,1H),7.47(d,2H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 346(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物III-1(34.5g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下加入氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g, 0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物II-1，40.9g，收率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.61(d,2H),8.31(s,1H),8.05(d,1H),8.02(d,1H), 7.95(s,1H),7.47(d,2H),6.15(s,1H),4.03(s,3H)，2.64(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 426(M+H)+。
将化合物II-1(42.5g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至100℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物I-1，26.0g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.63(d,2H),8.30(s,1H),8.05(d,1H),8.01(d,1H), 7.96(s,1H),7.46(d,2H),4.78(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝330(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
将化合物IV(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氟-3-甲氧基吡啶甲醛(15.5g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物III-2，29.9g，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.97(s,1H), 7.34(d,1H),6.67(d,1H),6.43(s,1H),6.15(s,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H)；ESI/MS： m/z＝394(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物III-2(39.3g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下加入氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g, 0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物II-2，44.4g，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(s,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.97(s,1H), 7.34(d,1H),6.67(d,1H),6.16(s,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H),2.64(s,3H)；ESI/MS： m/z＝484(M+H)+。
将化合物II-2(48.3g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至100℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物I-2，29.5g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(s,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.97(s,1H), 7.34(d,1H),6.67(d,1H),4.78(s,2H),4.07(s,3H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 374(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
将化合物IV(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2，3-二氟苯甲醛(14.3g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应 1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物 III-3，31.5g，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H), 7.95(s,1H),7.79(d,1H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 382(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物III-3(38.1g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下加入氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g, 0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物II-2，44.4g，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(s,1H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H), 7.97(s,1H),7.78(d,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),2.64(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 472(M+H)+。
将化合物II-3(47.1g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至100℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物I-3，27.7g，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),8.01(d,1H), 7.96(s,1H),7.78(d,1H),4.77(s,2H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝366(M+H)+。

Claims (5)

1.一种二芳基喹啉化合物的制备方法，其制备流程如下所示：
其中，R1,R2,R3＝烷氧基，F,Cl,H，
其特征在于，
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与吡啶甲醛反应生成化合物III；
步骤2，化合物III发生取代反应生成化合物II；
步骤3，化合物II发生还原反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入吡啶甲醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-40℃反应2-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时。
3.根据权利要求2所述的实验条件，其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃；
所述步骤2采用四氢呋喃为溶剂；
所述步骤3采用甲苯作溶剂。
4.根据权利要求2所述的实验条件，其中
所述步骤1反应的温度为-40℃；
所述步骤2反应温度为15℃；
所述步骤3反应温度为100℃。
5.根据权利要求2所述的实验条件，其中
所述步骤1反应的时间为2小时；
所述步骤2反应的时间为2小时；
所述步骤3反应的时间为1小时。
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