CN108727345B - 一种咪唑环中间体的制备方法 - Google Patents

一种咪唑环中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108727345B
CN108727345B CN201810372744.4A CN201810372744A CN108727345B CN 108727345 B CN108727345 B CN 108727345B CN 201810372744 A CN201810372744 A CN 201810372744A CN 108727345 B CN108727345 B CN 108727345B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
mixture
imidazole ring
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810372744.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108727345A (zh
Inventor
寇景平
吴舒铭
林碧悦
王仲清
李亚平
尹啟宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of CN108727345A publication Critical patent/CN108727345A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108727345B publication Critical patent/CN108727345B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供了一种咪唑环中间体的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将取代醛、二甲基亚砜和咪唑环化合物进行缩合反应后，得到混合物，然后加入碱，在一定温度下搅拌，使所述混合物发生反应，反应完毕后，加入有机溶剂进行萃取、分液，有机相浓缩干后得到用于生产达卡他韦的中间体；该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

Description

一种咪唑环中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种咪唑环中间体的制备方法。
背景技术
达卡他韦，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其结构式如下：
Figure SMS_1
达卡他韦属于一种NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。
目前开发的用于治疗丙肝的有Elbasvir、达卡他韦、雷迪帕韦、依米他韦等药物，结构中均含有咪唑环。
Figure SMS_2
现行工艺需要两步反应才能合成咪唑环，而且成环一步往往需要高温(80℃以上)，操作有一定难度。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备咪唑环中间体的方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备咪唑环中间体的方法，包括以下步骤：
(1)将式I所示化合物与二甲基亚砜在一定的温度下混合，然后加入式II所示化合物，在碱的条件下进行反应，得到包含式Ⅲ所示化合物的混合物；
Figure SMS_3
(2)向步骤(1)所述混合物中加入溶剂，析出固体，过滤得到式Ⅲ所示化合物。
上述步骤中，所述的式I、式Ⅲ和式Ⅲ所示化合物中R1、R2分别独立地可以为苯环、取代苯环、芳杂环、取代芳杂环、杂环、取代杂环、C1-C10的脂肪链、C1-C10的取代脂肪链、苯并杂环、苯并取代杂环或保护基取代的杂环等。
上述步骤中，所述的式I和/或式Ⅲ所示化合物中R1可以为结构式Ⅳ，
Figure SMS_4
上述步骤中，所述的式I和式Ⅳ所示化合物中X可以为卤素或OTf等离去基团。
根据本发明的一些实施例，所述碱选自氨水、氯化铵、磷酸铵、醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵和硫酸氢铵中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，优选的碱为氨水或醋酸铵。
根据本发明的一些实施例，所述的二甲基亚砜体积与式I所示化合物质量比值为1ml/g～100ml/g。
根据本发明的一些实施例，优选的二甲基亚砜体积与式I所示化合物质量比值为5ml/g～20ml/g。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为10℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度，优选为25℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中溶剂为水、醇溶剂或水与醇溶剂的混合物。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中溶剂体积与式I所示化合物质量比值为5ml/g～50ml/g。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中溶剂体积与式I所示化合物质量比值优选为5ml/g～20ml/g。
术语定义
本说明书中“ml”指毫升。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“Boc”指叔丁氧基羰基；“OTf”为三氟甲磺酰基。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备咪唑环中间体(式Ⅲ所示化合物)的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
Figure SMS_5
实施例1DSV01中间体的制备
Figure SMS_6
向100ml两口瓶中加入溴代联苯二乙酰(1.98g)、二甲基亚砜(20ml)，25℃反应16h，加入醋酸铵(2.31g)，L-Boc脯氨醛(1.99g)，30℃反应4h。滴加入20ml无水甲醇，20ml水，搅拌45min，抽滤，固体用水洗涤(20ml*3)，80℃真空干燥，得到2.66g固体DSV01，收率为85％，纯度94％。ESI-MS[m+H]+:625.3499；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00-11.00(s,2H),7.90-7.75(m,4H),7.75-7.60(m,4H),7.60-7.30(s,2H),4.92-4.72(m,2H),3.65-3.49(m,2H),3.49-3.28(m,2H),2.39-2.1(m,2H),2.10-1.87(m,6H),1.60-1.33(s,8H),1.33-1.07(s,10H)。
实施例2DSV01中间体的制备
Figure SMS_7
向50ml三口瓶中加入DSV101(1.54g)、四正丁基溴化铵(0.81g)、二甲基亚砜(10ml)，60℃反应4h，降温，加入醋酸铵(2.31g)，L-Boc脯氨醛(1.99g)，60℃反应3h。滴加30ml无水甲醇，25℃保温搅拌2h，抽滤，固体用水洗涤(20ml*3)，80℃真空干燥，得到2.50g固体DSV01，收率为80％，纯度95％。
实施例3DSV01中间体的制备
Figure SMS_8
向50ml三口瓶中加入DSV101(1.54g)、溴化钾(0.30g)、二甲基亚砜(10ml)，75℃反应6h，降温，加入醋酸铵(2.31g)，L-Boc脯氨醛(1.99g)，40℃反应5h。加入100ml水，用二氯甲烷萃取(100ml*3)，有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到2.56g固体DSV01，收率为82％，纯度95％。
实施例4DSV01中间体的制备
Figure SMS_9
向50ml三口瓶中加入化合物DSV102(2.63g)、二甲基亚砜(30ml)，30℃反应31h，加入醋酸铵(2.31g)，L-Boc脯氨醛(1.99g)，60℃反应2h。滴加30ml无水甲醇，25℃保温搅拌过夜(14h)，抽滤，固体用水洗涤(20ml*3)，80℃真空干燥，得到2.81g固体DSV01，收率为90％，纯度96％。
实施例5DSV02中间体的制备
Figure SMS_10
向50ml三口瓶中加入化合物DSV103(0.36g)、二甲基亚砜(5ml)，30℃反应24h，加入醋酸铵(301mg)，L-Boc脯氨醛(260mg)，60℃反应2h。加入50ml水，用二氯甲烷萃取(30ml*3)，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到463mgDSV02，收率为91％，纯度94％。
实施例6DSV02中间体的制备
Figure SMS_11
向50ml三口瓶中加入化合物DSV103(0.70g)、二甲基亚砜(15ml)，30℃反应24h，加入氨水(1.5ml)，L-Boc脯氨醛(500mg)，60℃反应2h。加入150ml水，用二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相用饱和食盐水(150ml)洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到801mg DSV02，收率为81％，纯度82％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种制备咪唑环中间体的方法，其特征在于，
将式I所示化合物与二甲基亚砜在一定温度下混合，
其中，式I所示化合物为
Figure QLYQS_1
Figure QLYQS_2
加入式II所示化合物，其中式II所示化合物为L-Boc脯氨醛；
在碱的条件下反应，得到式Ⅲ所示化合物，其中式Ⅲ所示化合物为
Figure QLYQS_3
其中，所述碱为氨水或醋酸铵；所述的一定温度为25℃～80℃；所述的二甲基亚砜体积与式I所示化合物质量比值为5ml/g～20ml/g。
2.权利要求1所述的方法，还包括：向反应后得到的含式Ⅲ所示化合物的混合物中加入一定量的溶剂，析出固体，过滤，得到式Ⅲ所示化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为水、醇溶剂或水与醇溶剂的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于溶剂体积与式I所示化合物质量比值为5ml/g～50ml/g。
CN201810372744.4A 2017-04-25 2018-04-24 一种咪唑环中间体的制备方法 Active CN108727345B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017102731772 2017-04-25
CN201710273177 2017-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108727345A CN108727345A (zh) 2018-11-02
CN108727345B true CN108727345B (zh) 2023-06-27

Family

ID=63939228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810372744.4A Active CN108727345B (zh) 2017-04-25 2018-04-24 一种咪唑环中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108727345B (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003008413A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Healthcare Ag Imidazopyridinones as p38 map kinase inhibitors
CN1535266A (zh) * 2001-04-12 2004-10-06 - 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢-苯并[b][1,4]二氮杂�-2-酮衍生物
WO2011150243A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
CN102300461A (zh) * 2008-12-03 2011-12-28 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CN103172620A (zh) * 2009-06-11 2013-06-26 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2013096093A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
CN103420991A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
CN105461701A (zh) * 2015-12-14 2016-04-06 上海步越化工科技有限公司 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法
CN106256825A (zh) * 2016-07-04 2016-12-28 四川同晟生物医药有限公司 达卡他韦的合成方法
CN106432204A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 上海步越化工科技有限公司 一种抗丙肝达卡他韦的合成方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1535266A (zh) * 2001-04-12 2004-10-06 - 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢-苯并[b][1,4]二氮杂�-2-酮衍生物
WO2003008413A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Healthcare Ag Imidazopyridinones as p38 map kinase inhibitors
CN102300461A (zh) * 2008-12-03 2011-12-28 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CN103172620A (zh) * 2009-06-11 2013-06-26 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2011150243A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2013096093A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
CN103420991A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
CN105461701A (zh) * 2015-12-14 2016-04-06 上海步越化工科技有限公司 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法
CN106256825A (zh) * 2016-07-04 2016-12-28 四川同晟生物医药有限公司 达卡他韦的合成方法
CN106432204A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 上海步越化工科技有限公司 一种抗丙肝达卡他韦的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108727345A (zh) 2018-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN105001031B (zh) 含单酚功能化咪唑啉阳离子的离子型铁(iii)配合物及其制备方法与应用
EP3201171B1 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
CN108727345B (zh) 一种咪唑环中间体的制备方法
CN111995520A (zh) 一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
KR20130090360A (ko) 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법
CN103113174B (zh) 一种酚类化合物的制备方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
CN109503639B (zh) 反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法
CN102757414B (zh) 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
KR101020486B1 (ko) 신규한 1,3-부타다이엔-2-일 메틸 아민 유도체 및 유기 인듐 시약을 이용한 이의 제조방법
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
CN105294416B (zh) 一种1,5‑二羰基衍生物及其制备方法
KR101554539B1 (ko) 금속이 배제된 호기성 산화 아민화 반응을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법
CN107880015B (zh) 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法
CN103539796A (zh) 一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法
KR20150043494A (ko) 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정
JP2018123127A (ja) アルケニル化合物の合成方法及び製造方法
Moskalenko et al. Reaction of acetyl-and 1, 1′-diacetylferrocene with isatin (Pfitzinger reaction)
JP5077796B2 (ja) Ｏ、ｓ又はｎを含む鎖状アルキル化合物の製造方法
CN102659624A (zh) 一种制备苯腈类化合物的方法
CN113956209B (zh) Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.