CN105461701A - 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法 - Google Patents

一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸发生缩合反应，得到4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯，再和醋酸铵进行关环反应，通过2步反应合成抗丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂达卡他韦。本发明的一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，具有反应和分离纯化步骤少、合成周期短和生产成本低的特点，具有大规模工业应用的广阔前景。

Description

一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法。
背景技术
目前国内对丙肝抗病毒治疗的标准方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，治愈率为50％～70％，但干扰素属于间接作用，容易引起流感样症状、血细胞减少、精神异常、自身免疫性疾病、肾脏损害等副作用，部分患者抗药性大。
达卡他韦(DAKLINZA)是百时美施贵宝公司发明的一种最新丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，与其它抗丙肝药物(包括索非布韦)联用，对1、2、3、4型丙肝的治愈率为89％～100％，适用于索非布韦(Sofosbuvir)使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。
WO2008021927、WO2009020825、WO2009020828、WO2012048421、US20090068140和US20100158862等专利报道了达卡他韦的制备方法。到目前为止，该药的合成方法有如下三种：
方法一：以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和叔丁氧羰基-L-脯氨酸(Boc-脯氨酸)发生缩合反应，然后和醋酸铵进行关环，再制备成硼酸酯后进行偶联，最后脱Boc保护，并与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(Moc-L-缬氨酸)缩合得到达卡他韦，经过6步反应合成，具体合成路线如图1所示。
方法二：以对溴乙酰溴苯为起始原料，先和Boc-脯氨酸发生缩合反应，然后和醋酸铵进行关环，脱掉Boc保护后再和Moc-L-缬氨酸进行缩合，再制备成硼酸酯，最后进行偶联得到达卡他韦，同样是经过6步反应合成，具体合成路线如图2所示。
方法三：以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和Boc-脯氨酸发生缩合反应，然后和醋酸铵进行关环，再脱Boc保护，最后和Moc-L-缬氨酸缩合得到达卡他韦，经过4步反应合成，具体合成路线如图3所示。
以上三种合成方法各有优点，然而都存在合成步骤多、合成成本高的缺陷。因此探索一种合成步骤少、成本低的新合成路线具有十分重要的意义。
发明内容
本申请的发明人提供了一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸进行缩合反应，然后和醋酸铵进行关环反应，经过2步反应合成达卡他韦，具有反应步骤少、合成周期短、合成成本低且应用性强的优点。
因此，本发明的目的在于提供一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸进行缩合反应，得到如式(14)所示的4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯：
(B)、将4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯和醋酸铵进行关环反应，得到如式(1)所示的达卡他伟：
所述步骤(A)中所用的反应溶剂为乙腈。
所述步骤(A)中所用的反应缚酸剂为二异丙基乙胺(DIPEA)。
所述步骤(A)在温度为10～50℃的条件下进行。
优选的，所述步骤(A)的最佳反应温度为25～30℃。
所述步骤(B)中所用的反应溶剂为甲苯。
所述步骤(B)中所用的关环反应试剂为醋酸铵。
所述步骤(B)在温度为90～100℃的条件下进行。
一种化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的结构式：
本发明具有如下有益效果：
本发明提供的一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸发生缩合反应，制备得到的4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯再和醋酸铵进行关环反应，经过2步反应合成达卡他韦，具有反应和分离纯化步骤少、合成周期短和生产成本低的特点，具有大规模工业应用的广阔前景。
附图说明
图1为一现有的达卡他韦的合成路线图。
图2为另一现有的达卡他韦的合成路线图。
图3为另一现有的达卡他韦的合成路线图。
图4为本发明的达卡他韦新的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1、4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯(14)的合成
500mL的三口瓶中加入4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯(20g，50mmol)、N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反应液为悬浮液，然后冷却至10℃，控制温度在10～20℃范围滴加反应缚酸剂二异丙基乙胺(DIPEA)(3.7g，105mmol)，滴加完毕后，控制温度在25～30℃范围搅拌3～5小时，缩合反应完毕。
将反应溶液减压浓缩至干，并用甲苯溶液(200mL)萃取，然后用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，浓缩甲苯溶液得到油状泡沫固体(37.5g)，收率96％。
实施例2、4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯(14)的合成
500mL的三口瓶中加入4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯(20g，50mmol)、N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反应液为悬浮液，然后升温至40℃，控制温度在40～50℃范围滴加反应缚酸剂二异丙基乙胺(DIPEA)(13.7g，105mmol)，滴加完毕后，控制温度在40～50℃范围搅拌1～2小时，缩合反应完毕。
将反应溶液减压浓缩至干，并用甲苯溶液(200mL)萃取，然后用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，浓缩甲苯溶液得到油状泡沫固体(35.1g)，收率90％。
实施例3、4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯(14)的合成
500mL的三口瓶中加入4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯(20g，50mmol)、N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反应液为悬浮液，然后冷却至10℃，控制温度在10～15℃范围滴加反应缚酸剂二异丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完毕，控制温度在10～15℃范围搅拌8～10小时，缩合反应完毕。
将反应溶液减压浓缩至干，并用甲苯溶液(200mL)萃取，然后用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，浓缩甲苯溶液得到油状泡沫固体(36.2g)，收率93％。
实施例4、4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯(14)的合成
500mL的三口瓶中加入4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯(20g，50mmol)、N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸(29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反应液为悬浮液，然后冷却至15℃，控制温度在15～25℃范围滴加反应缚酸剂二异丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完毕，控制温度在10～15℃范围搅拌6～8小时，缩合反应完毕。
将反应溶液减压浓缩至干，并用甲苯溶液(200mL)萃取，然后用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，浓缩甲苯溶液得到油状泡沫固体(36.6g)，收率94％。
实施例5、达卡他韦的合成
500mL的三口瓶中加入实施例1-4所制备的酯(14)(31.2g，40mmol)、乙酸铵(30.8g，400mmol)和甲苯(300mL)，将反应体系加热到90～100℃，反应10～18小时，反应完毕后冷却至40～50℃。
将反应后的体系减压浓缩至120mL左右，加入乙酸乙酯(500mL)，并用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤三次，过滤，将所得的滤液减压浓缩至干。加入乙醇(200mL)，升高温度至50℃，并滴加浓度为2mol/L的HCl-乙醇溶液(50mL)，在50℃保温2～3小时，然后冷却到10～20℃，再搅拌2～3小时，过滤，得到土黄色的达卡他韦粗品。
将达卡他韦粗品加入甲醇(300mL)中溶解，再加入活性炭(2g)，在50℃保温1～2小时，过滤，将所得滤液减压浓缩至60～80mL，再加热至50℃，然后加入丙酮(100mL)，并在50℃温度条件下保温2～3小时，然后冷却至15～25℃，再搅拌1～2小时，过滤，干燥，得到白色的固体达卡他韦(23.7g)，收率73％。产物核磁共振结果：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.02(d,J＝8.34Hz,4H),7.97(s,2H),7.86(d,J＝8.34Hz,4H),6.75(s,2H),5.27(t,J＝6.44Hz,2H),4.17(t,J＝6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46(m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J＝6.57Hz,6H),0.79(d,J＝6.32Hz,6H)；熔点为266～267℃(分解)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、以4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯为原料，先和N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸进行缩合反应，得到如式(14)所示的4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯：
(B)、将4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)联苯和醋酸铵进行关环反应，得到如式(1)所示的达卡他伟：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)中所用的反应溶剂为乙腈。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)中所用的反应缚酸剂为二异丙基乙胺(DIPEA)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)在温度为10～50℃的条件下进行。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)的最佳反应温度为25～30℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)中所用的反应溶剂为甲苯。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)中所用的关环反应试剂为醋酸铵。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)在温度为90～100℃的条件下进行。
9.一种化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的结构式：
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