CN106117201A - 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括：将式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵搅拌混合反应得到阿哌沙班；

Description

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉栓栓塞。阿哌沙班是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，具体结构如下：
目前，关于阿哌沙班的合成方法报道很多，然而这些方法中都还存在不少的问题。
WO2010/030983公开了一种阿哌沙班的合成方法，该方法最后一步与氨在乙二醇中高温(120℃)氨解得到阿哌沙班，但是阿哌沙班的收率很低，只有27％左右，严重制约了该方法的工业化应用，具体合成路线如下：
CN104628724A公开了一种阿哌沙班的合成方法，该方法以羧酸酯为起始原料经过加压氨气氨解得到阿哌沙班，尽管收率较高，但是还存在反应时间长、加压反应不适合大批量生产还存在一定的安全隐患，另外加压还会使得酚羟基上的甲基脱落，生成副产物B，该化合物与阿哌沙班化合物及其相似，必须经过特殊精制处理才能达到高纯度要求，具体合成录下如下：
另外，CN101967145A也公开了一种以氨水的甲醇溶液进行氨解的方法，该方法是以对硝基苯胺为原料合成阿哌沙班，但是该反应过程中用到了易燃易爆的敏感试剂氢化钠，对反应条件的控制要求极其严格。
因此，本领域仍需一种条件温和、收率高、副产物少的阿哌沙班的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备阿哌沙班的方法中特别是氨解反应收率低、条件苛刻或者副产物多的缺陷，提供一种条件温和、收率高且副产物少易处理的抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
常规方法将式I所示的羧酸酯氨解来制备阿哌沙班的过程中，由于采用强碱性条件，也会生成副产物脱甲基产物B，从而使得氨解反应收率较低，并且副产物与产物结构、性质接近，需要多次纯化才能达到药用的要求，大大增加了工作量。发明人通过大量实验发现，将纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵与式I所示的化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯混合，能够大大提高阿哌沙班的收率，并且抑制副产物的生成，从而完成了本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括：将式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵搅拌混合反应得到阿哌沙班；
在本发明中，发明人发现，先将式I所示的化合物与氨硼烷搅拌混合，式I所示的化合物能够与氨硼烷作用形成过渡态，降低氨解反应活化能。因此优选情况下，上述方法的具体过程包括：先式I所示的化合物与氨硼烷预混合；然后将纳米氧化锌以及硫酸铵加入到上述混合所得的混合物中搅拌反应。所述预混合可以在室温下进行。所述预混合可以采用搅拌方式，搅拌时间15～30min即可。
在本发明中，为了进一步提高氨解的收率和效率，以及避免副产物B的生成，优选地，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.15～0.3：0.3～1：0.8～5。进一步优选地，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.2～0.3：0.5～0.8：1.5～3。
优选地，所述纳米氧化锌的平均粒径为30～50nm。
在本发明中，优选情况下，该方法还包括在搅拌混合反应中加入相转移催化剂。
对于相转移催化剂例如可以为鎓盐类相转移催化剂和/或聚醚类相转移催化剂；优选地，所述相转移催化剂为质量比为5-10:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物。
在本发明中，优选地，所述相转移催化剂的用量为式I所示的化合物的重量的10～20％。
在本发明中，优选情况下，搅拌混合反应的温度为85～95℃，搅拌混合反应溶剂为DMF。当搅拌反应的温度高于95℃时，收率上升较小，而副产物B开始出现。
为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
本发明中的原料可以商购得到或者通过本领域常规的技术手段制备得到，例如纳米氧化锌可以根据固相法或沉淀法制备。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明的方法得到的阿哌沙班，可以根据需要参考本领域常规技术手段制备成各种晶型的阿哌沙班。
本发明制备阿哌沙班的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备阿哌沙班的方法，采用条件温和，不直接使用氨气，无需加压，避免了脱甲基副产物的出现，收率高，反应时间短；采用氨硼烷与硫酸铵作为氨源，纳米氧化锌催化，在阿哌沙班的制备方法中还未见报道，开辟了新的阿哌沙班的合成途径；本发明提供的方法后处理简单，得到的阿哌沙班通过简单常规的纯化即可达到99％以上。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。在下列实施例中，纳米氧化锌(30nm、50nm)分别购于昆山升恒化学材料有限公司和山东兴亚新材料股份有限公司。
实施例1
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
氮气保护下，室温先将式I所示的化合物48.8g(100mmol)与氨硼烷1.8g(60mmol)加入烧瓶中DMF中预混合20min；然后将相转移催化剂(质量比为6:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物)4.9g、纳米氧化锌1.6g(平均粒径50nm)以及硫酸铵39.6g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中85℃搅拌反应3小时。冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗三次，然后乙醇重结晶，干燥得阿哌沙班43.8g，收率为95.4％，纯度99.70％(HPLC)。
实施例2
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
氮气保护下，将室温先式I所示的化合物48.8g(100mmol)与氨硼烷1.5g(50mmol)加入烧瓶中DMF中预混合15min；然后将相转移催化剂(质量比为5:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物)7.3g、纳米氧化锌2.4g(平均粒径50nm)以及硫酸铵19.8g(150mmol)加入到上述混合所得的混合物中95℃搅拌反应3小时。冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷并浓缩、水洗三次，然后乙醇重结晶，干燥得阿哌沙班44.1g，收率为95.9％，纯度99.73％。
实施例3
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
氮气保护下，将室温先式I所示的化合物48.8g(100mmol)与氨硼烷2.5g(80mmol)加入烧瓶中DMF中预混合35min；然后将相转移催化剂(质量比为8:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物)9.8g、纳米氧化锌2.0g(平均粒径50nm)以及硫酸铵39.6g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中90℃搅拌反应3.5小时。冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得阿哌沙班43.5g，收率为94.6％，纯度99.67％。
实施例4
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
氮气保护下，将室温先式I所示的化合物48.8g(100mmol)与氨硼烷3.1g(100mmol)加入烧瓶中DMF中预混合20min；然后将相转移催化剂(聚乙二醇)4.9g、纳米氧化锌1.6g(平均粒径50nm)以及硫酸铵10.6g(80mmol)加入到上述混合所得的混合物中85℃搅拌反应5.5小时。冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得阿哌沙班42.8g，收率为93.2％，纯度99.66％。
实施例5
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
氮气保护下，将室温先式I所示的化合物48.8g(100mmol)与氨硼烷0.9g(30mmol)加入烧瓶中DMF中预混合20min；然后将相转移催化剂(四丁基碘化铵)9.8g、纳米氧化锌1.2g(平均粒径30nm)以及硫酸铵66.1g(500mmol)加入到上述混合所得的混合物中85～95℃搅拌反应6小时。冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得阿哌沙班42.4g，收率为92.2％，纯度99.66％。
实施例6
如实施例1的阿哌沙班的制备方法，所不同的是，搅拌反应得温度为110℃，得阿哌沙班43.1g，收率为93.7％，纯度98.16％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 0.81％(HPLC)。
实施例7
如实施例1的阿哌沙班的制备方法，所不同的是，纳米氧化锌的用量为0.8g，得阿哌沙班29.3g，收率为63.7％，纯度99.27％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 0.11％(HPLC)。
实施例8
如实施例1的阿哌沙班的制备方法，所不同的是，氨硼烷的用量为0.6g，得阿哌沙班32.7g，收率为71.1％，纯度99.20％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 0.15％(HPLC)。
实施例9
如实施例1的阿哌沙班的制备方法，所不同的是，不加入相转移催化剂，搅拌反应延长至12h，得阿哌沙班39.8g，收率为86.7％，纯度99.45％。
对比例1
根据CN104628724A实施例1中的方法制备阿哌沙班，具体步骤如下：
将式I所示的化合物4.9g、150ml乙醇依次加入到不锈钢压力釜中，密闭，开始通入氨气，加热至60℃，保持压力在0.3Mpa，反应8小时，停止反应。反应釜冷却至室温后打开，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得4.17g白色固体，收率92.68％，纯度98.36％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 1.01％(HPLC)。
对比例2
如实施例1的阿哌沙班的制备，所不同的是，不加入氨硼烷，得阿哌沙班12.5g，收率为27.1％，纯度97.63％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 0.57％(HPLC)。
对比例3
如实施例1的阿哌沙班的制备，所不同的是，不加入纳米氧化锌，得阿哌沙班14.4g，收率为31.3％，纯度95.46％(HPLC)，经检测白色固体含有副产物B 0.46％(HPLC)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括：将式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵搅拌混合反应得到阿哌沙班；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法的具体过程包括：先式I所示的化合物与氨硼烷预混合；然后将纳米氧化锌以及硫酸铵加入到上述混合所得的混合物中搅拌反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.15～0.3：0.3～1：0.8～5。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.2～0.3：0.5～0.8：1.5～3。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，所述纳米氧化锌的平均粒径为30～50nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括在搅拌混合反应中加入相转移催化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂和/或聚醚类相转移催化剂；优选地，所述相转移催化剂为质量比为5-10:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物。
8.根据权利要求1、6和7所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂的用量为式I所示的化合物的重量的10～20％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，搅拌混合反应的温度为85～95℃，搅拌混合反应溶剂为DMF。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，搅拌混合反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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