CN106905254A - 一种5‑苯基‑1h‑四氮唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种5‑苯基‑1H‑四氮唑的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：在水溶液中，依次加入适量的羟丙基葡聚糖微球负载型催化剂、苯甲腈、叠氮化钠，搅拌下，于100℃下回流反应6‑8h，反应液冷却至室温后，过滤，回收催化剂，滤液经苯基高分辨琼脂糖微球吸附后，加盐酸中和至PH=5‑6，过滤得5‑苯基‑1H‑四氮唑产品。本发明采用水相合成，避免了有机溶剂的使用，降低了三废的产生量，催化剂实现了重复套用，安全性高、副反应少、反应收率及产品纯度高，不需重结晶处理，具有较大的工业化潜力和社会经济效益。

Description

一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法。
背景技术
5-苯基-1H-四氮唑可用于新一代头孢菌类抗生素的合成，其中间体在合成抗真菌药物方面具有广泛的用途。现有的5-苯基-1H-四氮唑的生产，通常是以苯甲腈和叠氮化钠为主要原料，在DMF、DMSO等有机溶剂中，以胺或铵盐为催化剂，通过[2+3]环加成法合成得到，生产过程反应时间长，转化温度高，叠氮化钠易分解，容易生成有毒气体叠氮酸，消耗高，不安全，且大量使用有机溶剂，产生的废水难以生化处理。
CN1718574A提出一种1，2，3，4－四氮唑类化合物的化学合成方法，包括以下顺序步骤：(1)提供三氟甲磺酸锌溶于水的溶液A，将腈与叠氮化钠在上述的溶液A中于50～100℃下反应得反应液；(2)将步骤(1)所得反应液加酸中和，过滤得滤饼为产物，滤液为溶液B，直接用作步骤（1）所述的溶液A。三氟甲磺酸锌作催化剂存在安全性差，在重复使用过程中，催化剂三氟甲磺酸锌水溶液体系中盐分的存在和积累会严重影响其催化效果，造成收率明显下降等缺点。
CN105481786A涉及一种5-苯基四氮唑的合成方法，通过绿色催化合成，将原料配比为1:1～1：1.5的苯甲腈和叠氮化钠及一定量的催化剂加入三口烧瓶中，再加入溶剂，机械搅拌下升温至60～180℃，保温反应1～48小时；然后冷却，抽滤回收催化剂，滤液减压蒸馏回收溶剂，用质量浓度为10%的盐酸调节残留液PH值至2-3，析出粗产品，再抽滤，水洗，重结晶，干燥得5-苯基四氮唑。所述催化剂为酸性活性白土或酸性离子交换树脂中的一种，且催化剂的加入量为苯甲腈的5～50％。同时，通过该方法合成的产品，产品收率最高可达88%。
CN104910089A公开了一种5-苯基四氮唑的制备方法，涉及有机合成技术领域，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，苯腈为原料，与叠氮化钠和氯化铵反应制得5-苯基四氮唑粗品，然后加入无水乙醇进行精制，离心、烘干后得到5-苯基四氮唑成品。但产品收率不高。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术在合成过程中普遍存在的安全性差、催化剂用量大、副反应多、产品纯度低、大量使用有机溶剂等技术问题，提供一种工艺简单合理、催化剂用量少、安全性高、副反应少、反应收率及产品纯度高的5-苯基-1H-四氮唑制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种5-苯基-1H-四氮唑制备方法，所述制备方法包括下列步骤：
（1）负载型催化剂的制备：
按重量份，在反应釜中加入5-20份双十八烷基二甲基氯化铵，0.5-1份三氟甲磺酸铟，0.1-1份N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,0.5-2份四甲基胍三氟甲烷磺酸盐，100份羟丙基葡聚糖微球，500-1000份水，50-90℃磁力搅拌5-15h，再经抽滤，干燥制得；
（2）5-苯基-1H-四氮唑的制备：
按重量份，在反应釜中加入100份的苯甲腈，800-1500份的水，10-40份的负载型催化剂，60-95份的叠氮化钠，搅拌下，于95-100℃下回流反应6-8h，过滤，回收催化剂。
（3）提纯：
按重量份，将滤液加入装有1000份苯基高分辨琼脂糖微球的吸附柱中进行吸附，流速0.5-2BV/h,吸附后的滤液中加盐酸中和至pH=5-6，有白色固体析出，过滤得5-苯基-1H-四氮唑产品。
负载型催化剂回收后经120℃下真空干燥后重复使用。
所述双十八烷基二甲基氯化铵，三氟甲磺酸铟，苯甲腈，叠氮化钠均为市售产品；
所述N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐，四甲基胍三氟甲烷磺酸盐均为市售产品，如中国科学院兰州化学物理研究所研制的产品；
所述羟丙基葡聚糖微球，苯基高分辨琼脂糖微球均为市售产品，如西安蓝晓科技新材料股份有限公司研制的产品；
本发明与现有技术相比，具有如下的有益效果：
（1）采用水相合成，避免了有机溶剂的使用，降低了三废的产生量，优化了生产环境。
（2）采用负载型催化剂，特别是添加少量三氟甲磺酸铟后使得催化剂用量显著下降，N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,四甲基胍三氟甲烷磺酸盐等离子液催化剂的加入,使反应条件温和，提高了反应的安全性，离子液在反应中显示出反应速率高、选择好、催化剂可回收重复使用效果好等优点。
（3）羟丙基葡聚糖微球的负载操作中，双十八烷基二甲基氯化铵也可作为相转移催化剂，同时也提高了催化剂与羟丙基葡聚糖微球的相容性，提高负载效果。催化剂回收套用方便。
（4）苯基高分辨琼脂糖微球有助于吸附杂质，制得的产品色泽好，避免在酸化后产品仍需进一步重结晶提纯的工艺操作。
具体实施方式
以下实施例仅仅是进一步说明本发明，并不是限制本发明保护的范围。
实施例1
（1）负载型催化剂的制备：
在反应釜中加入10g双十八烷基二甲基氯化铵，0.5g三氟甲磺酸铟；0.5gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,1g四甲基胍三氟甲烷磺酸盐；100g羟丙基葡聚糖微球，700份水，70℃磁力搅拌8h，再经抽滤，干燥制得；
（2）5-苯基-1H-四氮唑的制备：
在装有磁力搅拌、回流冷凝管和温度计的2500ml三口烧瓶中，加入1000g水，苯甲腈100g，叠氮化钠75g以及20g上述制得催化剂，加热至100℃下回流反应6h，反应完毕，过滤，回收催化剂；
（3）提纯
将滤液加入装有1000g苯基高分辨琼脂糖微球的吸附柱中进行吸附，流速1BV/h,吸附后的滤液中加盐酸中和至PH=5，有白色固体析出，过滤得5-苯基-1H-四氮唑产品；
得白色固体5-苯基-1H-四氮唑138.1g，收率97.3%，纯度（HPLC）99.6%，熔点215.1-215.7℃。
实施例2
（1）负载型催化剂的制备：
在反应釜中加入5g双十八烷基二甲基氯化铵，0.1g三氟甲磺酸铟；0.1gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,0.5g四甲基胍三氟甲烷磺酸盐；100g羟丙基葡聚糖微球，500g水，50℃磁力搅拌15h，再经抽滤，干燥制得；
（2）5-苯基-1H-四氮唑的制备：
在装有磁力搅拌、回流冷凝管和温度计的2500ml三口烧瓶中，加入800g水，苯甲腈100g，叠氮化钠60g以及10g上述制得催化剂，加热至95℃下回流反应8h，反应完毕，过滤，回收催化剂；
（3）提纯
将滤液加入装有100g苯基高分辨琼脂糖微球的吸附柱中进行吸附，流速0.5BV/h,吸附后的滤液中加盐酸中和至PH=6，有白色固体析出，过滤得5-苯基-1H-四氮唑产品；
得白色固体5-苯基-1H-四氮唑131.5g，收率92.7%，纯度（HPLC）99.5%，熔点215.1-215.7℃。
实施例3
（1）负载型催化剂的制备：
在反应釜中加入20g双十八烷基二甲基氯化铵，1g三氟甲磺酸铟；1gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,2g四甲基胍三氟甲烷磺酸盐；100g羟丙基葡聚糖微球，1000g水，90℃反应5h，再经抽滤，干燥制得；
(2)5-苯基-1H-四氮唑的制备：
在装有磁力搅拌、回流冷凝管和温度计的2500ml三口烧瓶中，加入1500g水，苯甲腈100g，叠氮化钠95g以及40g上述制得催化剂，加热至110℃下回流反应6h，反应完毕，过滤，回收催化剂；
(3)提纯
按重量份，将滤液加入装有1000g苯基高分辨琼脂糖微球的吸附柱中进行吸附，流速2BV/h,吸附后的滤液中加盐酸中和至PH=5-6，有白色固体析出，过滤得5-苯基-1H-四氮唑产品；
得5-苯基-1H-四氮唑140.2g，收率98.8%，纯度（HPLC）99.6%，熔点215.3-215.7℃。
实施例4 催化剂的回收使用
催化剂：将实施例1中5-苯基-1H-四氮唑制备的过程中回收的羟丙基葡聚糖微球负载催化剂在120℃下真空干燥10h后重复使用；
其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑132.7g，收率93.5%，纯度（HPLC）99.5%，熔点215.0 -215.7℃。
实施例5 催化剂的回收使用
催化剂：将实施例2中5-苯基-1H-四氮唑制备的过程中回收的羟丙基葡聚糖微球负载催化剂在120℃下真空干燥10h后重复使用5次。其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑130.5g，收率92%，纯度（HPLC）99.6%，熔点215.3-215.7℃。
对比例1
单独采用双十八烷基二甲基氯化铵为催化剂，其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑92.2g，收率65%，纯度（HPLC）99.2%，熔点214.5 -215.7℃。
对比例2
不加入N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑120.6g，收率85%，纯度（HPLC）99.0%，熔点214.6 -215.7℃。
对比例3
不加入四甲基胍三氟甲烷磺酸盐,其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑124.9g，收率88%，纯度（HPLC）99.0%，熔点214.5 -215.7℃。
对比例4
不加入四甲基胍三氟甲烷磺酸盐,N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐，其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑109.3g，收率77%，纯度（HPLC）99.0%，熔点214.5 -215.7℃。
对比例5
不加入三氟甲磺酸铟，其他反应条件同实施例1，得5-苯基-1H-四氮唑112.1g，收率79%，纯度（HPLC）99.0%，熔点214.5 -215.7℃。
对比例6
不经苯基高分辨琼脂糖微球吸附处理，滤液直接加盐酸中和至PH=5，其他反应条件同实施例1，得白色固体5-苯基-1H-四氮唑粗品137.6g，收率97%，纯度（HPLC）95.2%，熔点214.6-215.7℃。
本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种非实质性的变化和改进，都落入本发明要求保护的范围内。

Claims (5)

1.一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：
按重量份，在反应釜中加入100份的苯甲腈，800-1500份的水，10-40份的负载型催化剂，60-95份的叠氮化钠，搅拌下，于95-100℃下回流反应6-8h，过滤，回收催化剂；
按重量份，将滤液加入装有1000份苯基高分辨琼脂糖微球的吸附柱中进行吸附，吸附后的滤液中加盐酸中和至pH=5-6，有白色固体析出，过滤得5-苯基-1H-四氮唑产品。
2.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于，所述负载型催化剂的制备方法包括：
按重量份，在反应釜中加入5-20份双十八烷基二甲基氯化铵，0.5-1份三氟甲磺酸铟，0.1-1份N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸盐,0.5-2份四甲基胍三氟甲烷磺酸盐，100份羟丙基葡聚糖微球，500-1000份水，50-90℃磁力搅拌5-15h，再经抽滤，干燥制得。
3.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于，水的用量与苯甲腈的质量比为10：1。
4.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于，苯甲腈与叠氮化钠的质量比为100：60-75。
5.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于，吸附的流速为0.5-2BV/h。
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