DE102011014082A1

DE102011014082A1 - Synthese von Tetrazolderivaten

Info

Publication number: DE102011014082A1
Application number: DE201110014082
Authority: DE
Inventors: Dr. Mykola Nikolai; Nina Nikoleavna Makhova; Alexander Sergeevich Kulikov; Margarita Alekseevna Epishina
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2010-04-26
Filing date: 2011-03-16
Publication date: 2011-10-27
Also published as: RU2010116339A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-monosubstituierten und 1,5-disubstituierten Tetrazolderivaten, wobei das Reaktionsmedium mindestens eine Ionische Flüssigkeit enthält, wobei das Anion und/oder Kation der ionischen Flüssigkeit eine Br⌀nsted-Säure ist oder das Anion von einer Lewis-Säure abgeleitet ist, sowie die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von Tetrazolderivaten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-monosubstituierten und 1,5-disubstituierten Tetrazolderivaten, wobei das Reaktionsmedium mindestens eine Ionische Flüssigkeit enthält, sowie die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von Tetrazolderivaten.
Tetrazolderivate sind in verschiedenen Anwendungen von großem Interesse. Sie sind zum Beispiel wichtige Komponenten verschiedener Arzneimittel, wie Antibiotika, Antiallergika oder Hormonpräparate [R. N. Butler, Compr. Heterocycl. Chem., 2. Auflage, 1996, vol. 4, S. 621]. Die Acidität des Tetrazols der Formel CN₄H liegt nahe der Acidität der Carboxylgruppe -COOH. Auch sterisch sind die beiden Strukturen fast identisch. Tetrazole weisen jedoch eine bessere metabolische Stabilität als Carboxylgruppen auf, weshalb Tetrazolreste häufig anstelle von COOH-Gruppen in biologisch aktiven Molekülen genutzt werden. Dieser Austausch beeinflusst die Aktivität der Substanz kaum: Es wurde gezeigt, dass die Peptidkonformation zu 88% erhalten bleibt, wenn ein 1,5-disubstituiertes Tetrazol anstelle einer cis-Amid-Gruppe in die Peptidkette eingebaut wird [J. Z. Zabrocki, G. D. Smith, J. B. Dunbar, J. H. Iijima, G. R. Marshall, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, S. 5875].
Neben der medizinischen Anwendung werden Tetrazolderivate auch in der Agrarindustrie (z. B. als Herbizid-Komponenten oder in Zusammensetzungen zur Regulierung des Pflanzenwachstums), in der Photo-Industrie (Emulsionsstabilisatoren) oder als Komponenten hochenergetischer Zusammensetzungen [V. A. Ostrovskii, G. I. Koldobskii, Russ. Khim. Zhurn., 1997, 41, S. 84; englische Übersetzung: Mendeleev Chem. J., 1997, 41] genutzt.
Die Synthese von Tetrazolen ist in der Literatur beschrieben, jedoch gibt es keine universelle Methode um die verschiedenen Tetrazolderivate herzustellen.
Die einfachste Synthesemethode basiert auf der Reaktion von Nitrilen mit Verbindungen, die einen Azidrest besitzen. So reagieren zum Beispiel Nitrile mit NaN₃ oder (CH₃)₃SiN₃ in Gegenwart eines sauren Katalysators zu 5-substituierten Tetrazolen, während bei der Reaktion von Nitrilen mit Alkylaziden 1,5-disubstituierte Tetrazole entstehen.
Die Synthese von 5-Aryltetrazolen wird gewöhnlich in DMF, Toluol oder Butanol bei 100–120°C innerhalb von 5–7 Stunden, manchmal auch innerhalb mehrerer Tage, in Gegenwart saurer Katalysatoren wie NH₄Cl, (C₂H₅)₃N·HCl, (CH₃)₂NH·HCl, BF₃·(C₂H₅)₂O, CH₃C(O)OH oder ZnBr₂ durchgeführt [W. G. Finnagan, R. A. Henry, R. Lofquist, JACS, 1958, 80, S. 3908; V.V. Felichev, A. A. Malm, M. V. Yas'ko, M. B. Sh'erbinin, V. A. Ostrovskii, Zh. Org. Khim., 1998, 34, S. 477; A. Kumar, R. Narayanan, H. Shechter, J. Org. Chem., 1996, 61, S. 4462; R. N. Butler, V. C. Garvin, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, S. 390; R. K. Russel, W. V. Murray, J. Org. Chem., 1993, 58, S. 5023]. Die Verwendung von Ammoniak als Lösungsmittel ist ebenso möglich, wenn die Reaktion in einem dicht verschlossenen Gefäß durchgeführt wird [D. P. Curran, S. Hadida, S.-Y. Kim, Tetrahedron 1999, 55, S. 8997]. Die Reaktion von (CH₃)₃SiN₃ mit ArCN erfolgt gewöhnlich in Gegenwart von di-n-Butylzinnoxid, (C₄H₉)₂Sn=O [F. Ek, S. Manner, L.-G. Wistrand, T. Frejd, J. Org. Chem., 2004, 69, p. 1346] oder Trimethylaluminum (CH₃)₃Al [B. T. Huff, M. A. Staszak, Tetrahedron Letters, 1993, 34, S. 8011].
Die Synthese von 5-Heteryltetrazolen basiert auf der Reaktion von Aziden wie NaN₃ mit Nitrilen heterocyclischer Carboxysäuren [S. M. Lukyanov, I. V. Bliznets, S. V. Shorshnev, G. G. Aleksandrov, A. E. Stepanov, A. A. Vasil'ev, Tetrahedron, 2006, 62, S. 1849; J. M. McManus, R. M. Herbst, J. Org. Chem., 1959, 24, S. 14621] Dieses Verfahren kann durch den Einsatz von Mikrowellenstrahlung in Gegenwart von NH₄Cl verbessert werden. Dadurch sinkt die Reaktionszeit auf 10–25 min, während jedoch der starke Anstieg der Reaktionstemperatur (bis auf 220°C innerhalb von 10 min) die Zersetzung der Edukte und Produkte fördert.
Für die Synthese von 5-Alkyltetrazolen ausgehend von Alkylnitrilen und NaN₃ ist eine 100–120 ständige Reaktion bei 150°C in Benzol in einem dicht verschlossenen Gefäß notwendig [Z. P. Demko, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 2001, 66, S. 7945].
Die direkte Synthese von 1,5-disubstituierten Tetrazolen aus Nitrilen und Aziden ist wesentlich weniger gut entwickelt. Die Reaktion kann bei 110–145°C mit Nitrilen, die elektronenziehende Gruppen aufweisen (beispielsweise CCl₃CN, CF₃CN oder RC(O)C), in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt werden [W. P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27, S. 3248; Z. P. Demko, K. B. Sharpless, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, S. 2113].
Schmidt et al. [B. Schmidt, D. Meid, D. Kieser, Tetrahedron, 2007, 63, S. 492] beschreiben die Verwendung von ionischen Flüssigkeiten mit Chlorid-, Bromid-, Triflat- und [PF₃(C₂F₅)₃]^–-Anion bei der Synthese von substituierten Tetrazolen in Gegenwart von Essigsäure als Katalysator. Insbesondere wird auch die Verwendung der Ionischen Flüssigkeit [1-hexyl-3-methylimidazolium][PF₃(C₂F₅)₃]^– offenbart. Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute sind in Gegenwart ionischer Flüssigkeiten mit Bromid- und Chlorid-Anion, sowie bei gleichzeitiger Mikrowelleneinstrahlung am besten. Nachteil dieser Methode ist die Verwendung eines flüchtigen sauren Katalysators. Der Einsatz von Mikrowellen-Strahlung fördert außerdem die Zersetzung der ionischen Flüssigkeiten, wodurch keine Regenerierung mehr möglich ist. Zudem erschwert die Verwendung von Mikrowellen-Strahlung die Durchführung dieser Methode im großen Maßstab.
Somit liegt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung alternativer Methoden zur Synthese von Tetrazolderivaten Es wurde nun gefunden, dass die Synthese von substituierten Tetrazolen in einfacher Weise in sauren ionischen Flüssigkeiten durchgeführt werden kann, wobei kein flüchtiger Katalysator wie Essigsäure notwendig ist.
Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) R1-(A)_k-CN (II) mit einer Verbindung der Formel (III) R3-N₃ (III) worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
• gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'- oder -P(O)R'- enthaften können,
• heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
• H,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
• gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, C(O)O-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'- oder -P(O)R'- enthalten können,
• heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, worin R3 gleich R2 ist oder wenn R2 H ist, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Na, K, Li, NH₄, Tetraalkylammonium oder (CH₃)₃Si, worin A -SO₂- oder -C(O)- bedeutet und k = 0 oder 1 ist, wobei die Wasserstoffatome des Rests R1 teilweise oder vollständig durch Halogene wie Cl, Br, F oder I, die Reste R2 und R3 teilweise durch Halogene und/oder die Reste R1, R2 und R3 teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist, worin R' -H, – nicht oder teilweise fluoriertes C₁- bis C₆-Alkyl, – nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl, – Aryl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit stattfindet, wobei das Anion und/oder Kation der ionischen Flüssigkeit eine Br⌀nsted-Säure ist oder das Anion von einer Lewis-Säure abgeleitet ist, und wobei die Ionische Flüssigkeit [1-hexyl-3-methylimidazolium][PF₃(C₂F₅)3]^– ausgeschlossen ist.

Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, n-Butyl oder sek.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl, Eicosyl, Doeicosyl, gegebenenfalls Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder Nonafluorbutyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 22 C-Atomen, wobei auch mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner 4-Pentenyl, iso-Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, -C₉H₁₇, -C₁₀H₁₉ bis -C₂₀H₃₉; vorzugsweise Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder Hexenyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 22 C-Atomen, wobei auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise Propargyl, 2- oder 3-Butinyl, ferner 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, -C₉H₁₅, -C₁₀H₁₇ bis -C₂₀H₃₇, vorzugsweise Propargyl, 2- oder 3-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl oder Hexinyl.
Unsubstituierte gesättigte oder teilweise oder vollständig ungesättigte Cycloalkylgruppen mit 3-7 C-Atomen sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptenyl, welche mit C₁- bis C₁₂-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen substituiert sein können, wobei wiederum die Cycloalkylgruppe oder die mit C₁- bis C₁₂-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe auch mit Halogenatomen wie F, Cl, Br oder I, insbesondere F oder Cl oder mit -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist.
Aryl bedeutet in der vorliegenden Erfindung ein organischer Rest mit einem aromatischen Grundgerüst, beispielsweise Phenyl. Ein Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann ist beispielsweise o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, wobei sowohl der Phenylring als auch die Alkylenkette, wie zuvor beschrieben teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ oder Aryl substituiert sein können. Beispiele hierfür sind o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m-, p-(Trifluormethoxy)phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Iodphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2,4,5-Trimethylphenyl.
In den Substituenten R1, R2 und R3 können auch ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständig zum Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR-, -SO₂NR-, -P(O)(NR'₂)NR'- oder -P(O)R'- ersetzt werden. Außerdem können die Wasserstoffatome der Alkyl-, Alkenyl- und Alkyinl-Reste, wie bereits oben für die Cycloalkyl- und Aryl-Reste beschrieben, teilweise (oder im Fall von R1 auch vollständig) durch Halogene wie Cl, Br, F oder I, und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für derart modifizierte Substituenten R1, R2 und R3:
-CH₂OCH₃, -C(O)CH₂C₆H₅, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -C₂H₄OCH(CH₃)₂, -C₂H₄SC₂H₅, -C₂H₄SCH(CH₃)₂, -SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂CH₂CF₃, -CH₂SO₂CH₃, -C(O)C₂H₅, -C(O)OC₂H₅, -C(O)C₆H₅, -CH₂CF₃, -C₂F₂H₃, -C₃FH₆, -CH₂C₃F₇, -CCl₃, -CF₃, -C₃F₇, -CHF₂, -CH₂C₆H₅, -CH₂P(O)(C₂H₅)₂.
Ein heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl.
Bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,
• gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)- oder -C(O)O- enthalten können,
• heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome von R1 teilweise durch die Gruppen -(CR')_nNO₂, -(CR')_nOR' oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 4 und R' wie oben definiert ist.

Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, Pyridyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Propyl, Benzyl und Benzoyl.
Bei dem Rest R2 handelt es sich bevorzugt um einen Rest ausgewählt aus der Gruppe umfassend

• H,
• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen, welches ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)- oder C(O)O-, enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome teilweise durch Arylreste substituiert sein können.

Besonders bevorzugt ist R2 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ethoxycarbonyl, Butyl und Benzoyl.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist R2 H und R3 Na.
k ist bevorzugt 0.
Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Verwendung eines Reaktionsmediums enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit, wobei das Anion und/oder Kation der ionischen Flüssigkeit eine Br⌀nsted-Säure ist oder das Anion von einer Lewis-Säure abgeleitet ist, und wobei die Ionische Flüssigkeit [1-hexyl-3-methylimidazolium][PF₃(C₂F₅)₃]^– ausgeschlossen ist.
Ionische Flüssigkeiten bestehen in der Regel aus einem organischen Kation und einem anorganischen Anion. Sie enthalten keine neutralen Moleküle und weisen meist Schmelzpunkte kleiner 373 K auf [Wasserscheid P, Keim W, 2000, Angew. Chem. 112: 3926].
Die Definition von Br⌀nsted- und Lewis-Säuren ist einem Fachmann wohl bekannt und findet sich zum Beispiel in „Römpp Chemie Lexikon” (Band 5, Hrsg. J. Falbe, M. Regitz, Thieme Verlag Stuttgart, 9. Auflage, S. 3958–3959, 1992). Unter einer Br⌀nsted-Säure versteht man demnach Verbindungen, die Protonen abgeben können. Lewis-Säuren bezeichnen Elektronenpaarakzeptoren, d. h. Verbindungen, die ein Elektronenpaar in die Valenzschale eines ihrer Atome aufnehmen können.
Bevorzugt ist das Anion der ionischen Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^–, [BF₄]^–, [(R_F)BF₃]^–, [(R_F)₂BF₂]^–, [(R_F)₃BF]^–, [(CN)_zBF_4-z]^–, [(R_F)₄B]^–, [B(CN)₄]^–, [H₂PO₄]^2–, [H₂PO₄]^–, [Alkyl-P(O)(OH)O]^–, [R_FP(O)(OH)O]^–,]^–, [(R_F)₂P(O)O]^–, [R_FSO₃]^–, [HOSO₂(CF₂)_mSO₂O]^–, [HOSO₂(CH₂)_mSO₂O]^–, [Alkyl-SO₃]^–, [Aryl-SO₃]^–, [Alkyl-C(O)O]^–, [HO(O)C(CH₂)_mC(O)O]^–, [R_FC(O)O]^–, [HO(O)C(CF₂)_mC(O)O]^–, [(R_FSO₂)₂N]^–, [(FSO₂)₂N]^– und/oder [PF_y(R_F)_6-y]^– enthält,
wobei R_F die Bedeutung

– fluoriertes Alkyl (C_nF_2n-x+1H_x) mit n = 1 – 12, x = 0 – 7, wobei für n = 1 x = 0 – 2 ist,
– oder teilweise oder perfluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat,

Alkyl als Abkürzung für Alkylgruppe in den oben genannten Anionen kann ausgewählt sein aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 14 C-Atomen und insbesondere bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen.
Aryl als Abkürzung für Arylgruppe in den oben genannten Anionen kann Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten. Bevorzugt handelt es sich um Phenyl oder p-Tolyl.
Vorzugsweise bedeutet R_FCF₃, C₂F₅, C₃F₇ oder C₄F₉.
Besonders bevorzugt ist das Anion der ionischen Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^–, [BF₄]^– und [PF₆]^–.
Bei dem Kation der Ionischen Flüssigkeit handelt es sich um ein organisches Kation, bevorzugt um ein Ammonium-, Phosphonium-, Uronium-, Thiouronium-, Guanidiniumkation oder um ein heterocyclisches Kation.
Bevorzugte Ammoniumkationen sind durch die Formel (1) [NR₄]⁺ (1), beschrieben, wobei
R jeweils unabhängig voneinander

– H, wobei nicht alle Substituenten R gleichzeitig H sein dürfen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet,

¹

^1*

₂

¹

₂

¹

₂

⁺

¹

₂

¹

₂

¹

₁

₆

₃

₇

^1*

₁

₆

₃

₇

Bevorzugte Phosphoniumkationen sind durch die Formel (2) [PR² ₄]⁺ (2), gegeben, wobei
R² jeweils unabhängig voneinander

– H, NR^1* ₂
– geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

²

¹

₂

¹

₂

²

₂

⁺

¹

₂

¹

₂

¹

₁

₆

₃

₇

^1*

₁

₆

₃

₇

Ausgeschlossen sind deshalb Kationen der Formeln (1) und (2), in denen alle vier oder drei Substituenten R und R² vollständig mit Halogenen substituiert sind, beispielsweise das Tris(trifluormethyl)methylammoniumkation, das Tetra(trifluormethyl)ammoniumkation oder das Tetra(nonafluorbutyl)ammoniumkation.
Geeignete Uroniumkationen sind durch die Formel (3) [C(NR³R⁴)(OR⁵)(NR⁶R⁷)]⁺ (3), und geeignete Thiouroniumkationen durch die Formel (4), [C(NR³R⁴)(SR⁵)(NR⁶R⁷)]⁺ (4), beschrieben, wobei
R³ bis R⁷ jeweils unabhängig voneinander

– H, NR^1* ₂,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

³

⁴

⁶

⁷

¹

₂

¹

₂

³

⁷

₂

⁺

¹

₂

¹

₂

¹

₁

₆

₃

₇

^1*

₁

₆

₃

₇

Bevorzugte Guanidiniumkationen können durch die Formel (5) [C(NR⁸R⁹)(NR¹⁰R¹¹)(NR¹²R¹³)]⁺ (5), beschrieben werden, wobei
R⁸ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander

– H, NR¹ ₂,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

⁸

¹³

¹

₂

¹

₂

⁸

¹³

₂

⁺

¹

₂

¹

₂

¹

₁

₆

₃

₇

Darüber hinaus können Kationen der allgemeinen Formel (6) [HetN]⁺ (6) eingesetzt werden, wobei
HetN⁺ ein heterocyclisches Kation, ausgewählt aus der Gruppe

bedeutet, wobei die Substituenten
R^1' bis R^4' jeweils unabhängig voneinander

– H,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,
– geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,
– gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl oder Aryl-C₁-C₆-alkyl

^1'

^2'

^3'

^4'

^1'

^4'

¹

₂

¹

₂

^1'

^4'

^1'

^4'

₂

⁺

¹

₂

¹

₂

¹

₁

₆

₃

₇

Als Substituent R^2' eignen sich insbesondere auch Atome oder Atomgruppierungen ausgewählt aus -OR¹, -NR¹ ₂, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂ oder Halogen, insbesondere -F, -Cl, -Br.
Unter vollständig ungesättigten Substituenten werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch aromatische Substituenten verstanden.
Als Substituenten R und R² bis R¹³ der Verbindungen der Formeln (1) bis (5) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: C₁- bis C₂₀-, insbesondere C₁- bis C₁₄-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d. h. auch aromatische, C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, die mit C₁- bis C₆-Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl.
Die Substituenten R und R² in den Verbindungen der Formel (1) oder (2) können dabei gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind bei Verbindungen der Formel (1) drei oder vier Substituenten R gleich. Bei Verbindungen der Formel (2) handelt es sich bevorzugt um verschiedene Substituenten R².
Die Substituenten R und R² sind insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl oder Tetradecyl.
Bis zu vier Substituenten des Guanidinium-Kations [C(NR⁸R⁹)(NR¹⁰R¹¹)(NR¹²R¹³)]⁺ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche Guanidinium-Kationen:
wobei die Substituenten R⁸ bis R¹⁰ und R¹³ eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können.
Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Guanidinium-Kationen noch durch C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I, C₁-C₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ substituiert sein, wobei X und R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein.
Bis zu vier Substituenten des Thiouroniumkations [C(NR³R⁴)(SR⁵)(NR⁶R⁷)]⁺ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche Kationen im Folgenden angegeben, wobei Y = S bedeutet:
wobei die Substituenten R³, R⁵ und R⁶ eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können.
Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Kationen noch durch C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I, C₁-C₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein, wobei X und R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben.
Die Substituenten R³ bis R¹³ sind jeweils unabhängig voneinander bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen. Die Substituenten R³ und R⁴, R⁶ und R⁷, R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹³ in Verbindungen der Formeln (3) bis (4) können dabei gleich oder verschieden sein. Besonders bevorzugt sind R³ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl.
Als Substituenten R^1' bis R^4' von Verbindungen der Formel (6) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: C₁- bis C₂₀, insbesondere C₁- bis C₁₂-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d. h. auch aromatische, C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, die mit C₁- bis C₆-Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl.
Die Substituenten R^1' und R^4' sind jeweils unabhängig voneinander insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Sie sind ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Butyl oder Hexyl. In Pyrrolidinium-, Piperidinium- oder Indolinium-Verbindungen sind die beiden Substituenten R^1' und R^4' bevorzugt unterschiedlich.
Der Substituent R^2' oder R^3' ist jeweils unabhängig voneinander insbesondere H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt ist R^2' H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl oder sek.-Butyl. Ganz besonders bevorzugt sind R^2' und R^3' H.
Die C₁-C₁₂-Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl. Gegebenenfalls Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder Nonafluorbutyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner 4-Pentenyl, iso-Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, -C₉H₁₇, -C₁₀H₁₉ bis -C₂₀H₃₉; vorzugsweise Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder Hexenyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise Propargyl, 2- oder 3-Butenyl, ferner 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexenyl, Heptinyl, Octinyl, -C₉H₁₅, -C₁₀H₁₇ bis -C₂₀H₃₇, vorzugsweise Propargyl, 2- oder 3-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl oder Hexenyl.
Aryl-C₁-C₆-alkyl bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl oder Phenylhexyl, wobei sowohl der Phenylring als auch die Alkylenkette, wie zuvor beschrieben teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR¹, -NR¹ ₂, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, -SO₂OH oder -C(O)OH substituiert sein können.
Unsubstituierte gesättigte oder teilweise oder vollständig ungesättigte Cycloalkylgruppen mit 3-7 C-Atomen sind daher Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptenyl, welche mit C₁- bis C₆-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei wiederum die Cycloalkylgruppe oder die mit C₁- bis C₆-Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe auch mit Halogenatomen wie F, Cl, Br oder I, insbesondere F oder Cl oder mit -OR¹, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, -SO₂OH oder -C(O)OH substituiert sein kann.
In den Substituenten R, R² bis R¹³ oder R^1' bis R^4' können auch ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständig zum Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺R¹2-, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt werden, mit R¹ = nicht, teilweise oder perfluoriertes C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für derart modifizierte Substituenten R, R² bis R¹³ und R^1' bis R^4':
-OCH₃, -OCH(CH₃)₂, -CH₂OCH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -C₂H₄OCH(CH₃)₂, -C₂H₄SC₂H₅, -C₂H₄SCH(CH₃)₂, -S(O)CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂CH₂CF₃, -CH₂SO₂CH₃, -O-C₄H₈-O-C₄H₉, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -C₄F₉, -C(CF₃)₃, -CF₂SO₂CF₃, -C₂F₄N(C₂F₅)C₂F₅, -CHF₂, -CH₂CF₃, -C₂F₂H₃, -C₃FH₆, -CH₂C₃F₇, -C(CFH₂)₃, -CH₂C₆H₅ oder P(O)(C₂H₅)₂.
In R¹ ist C₃- bis C₇-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In R¹ bedeutet substituiertes Phenyl, durch C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I, C₁-C₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR*₂ substituiertes Phenyl, wobei R* ein nicht, teilweise oder perfluoriertes C₁- bis C₆-Alkyl oder C₃- bis C₇-Cycloalkyl wie für R¹ definiert bedeutet, beispielsweise, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-(Trifluormethylphenyl, o-, m-, p-(Trifluormethoxy)phenyl, o-, m-, p-(Trifluormethylsulfonyl)phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Iodphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2,4,5-Trimethylphenyl.
In R^1' bis R^4' wird als Heteroaryl ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern verstanden, wobei 1, 2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder mehrfach durch C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I, C₁-C₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ substituiert sein kann, wobei R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben.
Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl.
Unter Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl wird nun in Analogie zu Aryl-C₁-C₆-alkyl beispielsweise Pyridinyl-methyl, Pyridinyl-ethyl, Pyridinyl-propyl, Pyridinyl-butyl, Pyridinyl-pentyl, Pyridinyl-hexyl verstanden, wobei weiterhin die zuvor beschriebenen Heterocyclen in dieser Weise mit der Alkylenkette verknüpft werden können.
HetN⁺ ist bevorzugt
wobei die Substituenten R^1' bis R^4' jeweils unabhängig voneinander eine zuvor beschriebene Bedeutung haben.
Ist das Kation der ionischen Flüssigkeit eine Br⌀nsted-Säure so handelt es sich dabei bevorzugt um Kationen, die einen Substituent mit -COOH oder -SO₂OH Gruppe aufweisen und somit nach Abgabe eines Protons als Zwitterionen vorliegen. Beispiele hierfür sind

R₃N⁺-(CH₂)n-SO₂OH oder R₃N⁺-(CH₂)n-COOH, wobei n 1 bis 20, bevorzugt 2 oder 3 bedeutet und wobei die Reste R, R^1' und R^2' eine oben beschriebene Bedeutung haben.
Ist das Kation der ionischen Flüssigkeit keine Br⌀nsted-Säure handelt es sich vorzugsweise um ein Imidazolium-Kation, wie in den zuvor stehenden zugehörigen Formeln beschrieben.
Besonders bevorzugte Ionische Flüssigkeiten sind Imidazolium-Hydrogensulfate oder -Tetrafluoroborate.
Die Azidität von ionischen Flüssigkeiten kann durch Zugabe von Br⌀nsted-Säure, wie z. B. H₂SO₄ oder CF₃SO₃H verstärkt werden.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Anion der ionischen Flüssigkeit von einer Lewis Säure abgeleitet und das Reaktionsmedium enthält zusätzlich eine weitere Lewis-Säure. Die weitere Lewis-Säure ist wie oben beschrieben definiert und bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend ZnBr₂, ZnCl₂, CuCl₂, B(OCH₃)₃, BF₃, BF₃·Et₂O, FeCl₃, AlCl₃, (C₁-C₂₀-Alkyl)₃Al, SiCl₄, (C₁-C₂₀-Alkyl)₃SiCl, PF₅, (R_F)_5-wPF_w oder SO₃, wobei C₁-C₂₀-Alkyl und R_F wie oben definiert sind und w 2, 3 oder 4 bedeutet.
Die Verfahrenstemperatur beträgt üblicherweise 0°C bis 200°C, bevorzugt 50°C bis 150°C und besonders bevorzugt 80°C bis 120°C.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von 5-monosubstituierten und 1,5-disubstituierten Tetrazolderivaten.
Gegenüber dem Stand der Technik ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von 5-mono- und 1,5-disubstituierten Tetrazolen unter Verzicht auf flüchtige saure Katalysatoren. Auch ohne den Einsatz von Mikrowellenbestrahlung können mithilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens bei niedrigeren Temperaturen substituierte Tetrazole in guter Ausbeute hergestellt werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Ionischen Flüssigkeiten nach ihrem Einsatz regeneriert und mehrere weitere Male eingesetzt werden können, da sich diese unter Verzicht auf Mikrowellenbestrahlung nicht zersetzen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich entsprechend ausführbar.
Beispiele:
Beispiel 1:
Synthese von 5-phenyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,52 g (5 mmol) Benzonitril und 0,39 g (6 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 10 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Benzonitrils beurteilt (Überwachen mittels Dünnschichtchromatographie (DC) auf Silufol UV-254, R_f 0,17, Elutionsmittel: CHCl₃). Die Reaktionsmischung wird dann auf 20°C abgekühlt und viermal mit einer Mischung aus 4 ml Ethylacetat + 3 ml Hexan oder fünfmal mit einer Mischung aus 4 ml MeOBu-t + 3 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die Lösungsmittel werden in Vakuum evaporiert und die ionische Flüssigkeit wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste für die nächste Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,62 g (85%), Schmelzpunkt: 215–216°C
¹HNMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 7,62 (br. s., 3H in Ph), 8,05 (br. s. 2H in Ph). Massenspektrum, m/z, (I %): 146, M⁺ (12).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3128, 3050, 2980, 29,04, 2832, 2796, 2760, 1612, 1564, 1468, 1412, 1164, 1036, 992, 960, 784, 728, 704, 688.
Die Daten entsprechen den Literaturdaten für 5-phenyl-1H-tetrazol.
Beispiel 2:
Synthese von 5-phenyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,52 g (5 mmol) Benzonitril, 0,39 g (6 mmol) Natriumazid und 1,13 g (5 mmol) ZnBr₂ wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [bmim][BF₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 19 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Benzonitrils beurteilt. Die Isolierung des synthetisierten 5-phenyl-1H-tetrazols erfolgt analog zu Beispiel 1. Die ionische Flüssigkeit [bmim][BF₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste in der nächsten Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,56 g (77%); Schmelzpunkt und Spektraldaten entsprechen den Daten aus Beispiel 1 und den Literaturwerten von 5-phenyl-1H-tetrazol.
Beispiel 3:
Synthese von 5-(3-pyridyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,525 g (5 mmol) 3-Cyanopyridin und 0,39 g (6 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler neun Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitrils beurteilt (Überwachen mittels DC auf Silufol UV-254, R_f 0,23, Elutionsmittel: CHCl₃:Aceton = 10:1). Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 20°C abgekühlt, mit 3 ml Wasser versehen und mit NaHCO₃ auf pH 7 neutralisiert. Das Produkt wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert, die Lösung wird mit Wasser (3 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Evaporieren des Lösungsmittels erhält man 0,7 g (96%) 5-(3-Pyridyl)-1H-tetrazol; Schmelzpunkt: 239–240°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 7,65 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,20 (s, 1H).
Massenspektrum, m/z, (I %): 147, M⁺ (15).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3084, 2364, 2132, 1996, 1644, 1576, 1404, 1364, 1336, 1224, 1112, 832, 748, 664.
Die Daten entsprechen den Literaturdaten für 5-(3-pyridyl)-1H-tetrazol.
Beispiel 4:
Synthese von 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,56 g (3,8 mmol) 4-Nitrobenzonitril und 0,32 g (5 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 3 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 3,5 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitro-Benzonitrils beurteilt (Überwachen mittels DC auf Silufol UV-254, R_f 0,1, Elutionsmittel: CHCl₃). Die Isolierung des Produkts findet analog zu Beispiel 1 statt. Die ionische Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird in der nächsten Synthese nach Evaporieren der Lösungsmittelreste wiederverwendet.
Ausbeute: 0,72 g (90%), Schmelzpunkt: 219–220°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 8,33 (d, 2H, ³J = 8,8 Hz), 8,45 (d, 2H, ³J = 8,8 Hz).
Massenspektrum, m/z, (I %): 213, M⁺ (13).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3100, 3080, 2848, 1604, 1556, 1516, 1364, 1340, 1316, 1296, 1148, 1112, 1064, 1000, 864, 704.
Die Daten entsprechen den Literaturdaten für 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol.
Beispiel 5:
Synthese von 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,56 g (3,8 mmol) 4-Nitrobenzonitril und 0,32 g (5 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 3 ml regenerierter ionischer Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 3,5 Stunden lang gerührt. Die Isolierung von 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol wird analog zu Beispiel 4 durchgeführt. Die ionische Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste in der nächsten Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,80 g (100%).
Beispiel 6:
Synthese von 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,56 g (3,8 mmol) 4-Nitrobenzonitril und 0,32 g (5 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 3 ml der ionischen Flüssigkeit [bmim][BF₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 50 Stunden lang gerührt. Die Isolierung des Produkts wird analog zu Beispiel 1 oder durch Extraktion mit MeOtBu (24 mal mit 15 ml) unter Rühren bei 50°C durchgeführt. Die ionische Flüssigkeit [bmim][BF₄] wird in der nächsten Synthese nach Evaporieren der Lösungsmittelreste wiederverwendet.
Ausbeute: 0,70 g (88%).
Schmelzpunkt und Spektraldaten von 5-(4-Nitrophenyl)-1H-tetrazol entsprechen den Daten aus Beispiel 4 und den Literaturwerten.
Beispiel 7:
Synthese von 5-(4-Methoxyphenyl)-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,56 g (3,8 mmol) 4-Methoxybenzonitril und 0,32 g (5 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 83 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten 4-Methoxybenzonitrils beurteilt (Überwachen mittels DC auf Silufol UV-254, R_f 0,5, Elutionsmittel: CHCl₃:Aceton = 5:1).
Die Isolierung des Produkts erfolgt analog zu Beispiel 1. Die ionische Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste in der nächsten Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,52 g (78%); Schmelzpunkt: 230–231°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 3,85 (s, 3H, OMe), 7,15 (d, 2H in Ar, ³J = 9 Hz), 7,95 (d, 2H, ³J = 9,0 Hz).
Massenspektrum, m/z, (I %): 176, M⁺ (24).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3392, 3076, 2932, 2788, 2740, 1616, 1508, 1444, 1408, 1300, 1268, 1184, 1160, 1144, 1056, 1036, 1016, 992, 884, 752. Schmelzpunkt und Spektraldaten entsprechen den Literaturwerten von 5-(4-Methoxyphenyl)-1H-tetrazol.
Beispiel 8:
Synthese von 5-Propyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,35 g (5 mmol) Butansäurenitril und 1,0 g (15 mmol) Natriumazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 80 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitrils mithilfe von ¹H NMR-Daten beurteilt. Die Isolierung des Produkts erfolgt analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 0,44 g (80%), Schmelzpunkt: 63–64°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ in ppm: 1,05 (t, 3H, Me), 1,95 (m, 2H, CH₂), 3,20 (t, 2H, CH₂), 13,80 (br.s, 1H, NH).
Massenspektrum, m/z, (I %): 112, M⁺ (16).
IR-Spektrum v/cm^–1: 2936, 2876, 2612, 2344, 1684, 1652, 1580, 1524, 1456, 1420, 1380, 1280, 1260, 1108, 1076, 1052, 992, 908, 760. Schmelzpunkt und Spektraldaten entsprechen den Literaturwerten von 5-propyl-1H-tetrazol.
Beispiel 9:
Synthese von 5-Benzyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,58 g (5 mmol) Phenylessigsäurenitril und 0,39 g (6 mmol) Natriumazid in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird bei 100°C in getrockneter Atmosphäre in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 5 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitrils beurteilt (Überwachen mittels DC auf Silufol UV-254, R_f 0,35, Elutionsmittel: CHCl₃: Aceton = 10:1). Die Isolierung des Produkts erfolgt analog zu Beispiel 1. Die ionische Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste in der nächsten Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,63 g (79%), Schmelzpunkt: 125–126°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ in ppm: 4,35 (s, 2H, CH₂), 7,25 (br.s, 5H, Ph), 10,86 (br.s, 1H, NH).
Massenspektrum, m/z, (I %): 160, M⁺ (10).
IR-Spektrum v/cm^–1: 2952, 2860, 2704, 2600, 1552, 1536, 1496, 1460, 1428, 1368, 1252, 1244, 1156, 1112, 1076, 1056, 1000, 896, 763, 712, 696.
Schmelzpunkt und Spektraldaten entsprechen den Literaturwerten von 5-Benzyl-1H-tetrazol.
Beispiel 10:
Synthese von 1-Benzyl-5-Ethoxycarbonyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,67 g (5 mmol) Benzylazid und 0,74 g (7,1 mmol) Ethoxycarbonylcarbonitril wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [bmim][BF₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 18 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Azids beurteilt (Überwachen mittels DC, R_f 0,16, Elutionsmittel: CHCl₃). Die Reaktionsmischung wird auf 20°C abgekühlt und viermal mit einer Mischung aus 4 ml MeOtBu und 3 ml CH₂Cl₂ oder dreimal mit einer Mischung aus 3 ml Ethylacetat und 3 ml Hexan extrahiert. Die ionische Flüssigkeit wird in der nachfolgenden Synthese nach Evaporieren der Lösungsmittelreste wiederverwendet. Die erhaltene Tetrazol-Lösung wird mit 10 ml 10% K₂CO₃ eine Stunde lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft.
Ausbeute: 0,85 g (74%), Schmelzpunkt: 56–58°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 1,45 (t, 3H, Me), 4,50 (k, 2H, OCH₂), 5,95 (s, 2H, CH₂), 7,35 (br.s. 5H, Ph).
Massenspektrum, m/z, (I %): 232, M⁺ (6).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3040, 3008, 2984, 2940, 1744, 1520, 1424, 1372, 1316, 1268, 1180, 1120, 1062, 1320, 860, 792, 728, 716, 696. Schmelzpunkt und Spektraldaten entsprechen den Literaturwerten von 1-Benzyl-5-Ethoxycarbonyl-1H-tetrazol.
Beispiel 11:
Synthese von 5-Benzoyl-1-butyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,66 g (5 mmol) Benzoylcyanid und 0,65 g (6,6 mmol) Butylazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [bmim][BF₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 49 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitrils beurteilt (Überwachen mittels DC, R_f 0,35, Elutionsmittel: CHCl₃:CCl₄ = 2:1). Die Isolierung des Produkts 5-Benzoyl-1-butyl-1H-tetrazol wird analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Die ionische Flüssigkeit [bmim][BF₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste für die nächste Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,82 g (72%), nicht destillierbares Öl.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ in ppm: 0,9 (t, 3H, Me), 1,35 (m, 2H, CH₂), 1,95 (m, 2H, CH₂), 4,75 (t, 2H, N-CH₂), 7,65 (dd, 2H in Ph), 7,75 (dd, 1H in Ph), 8,40 (d, 2H in Ph).
Massenspektrum, m/z, (I %): 230, M⁺ (65).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3316, 3072, 2964, 2936, 2876, 1668, 1600, 1452, 1416, 1336, 1272, 1176, 1104, 1000, 920, 744, 716, 688. Elementaranalyse C₁₂H₁₄N₄O: bestimmt (%): C 62,59, H 6,13, N 24,33; berechnet (%): C 62,72, H 6,02, N 23,12.
Beispiel 12:
Synthese von 5-Benzoyl-1-butyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,66 g (5 mmol) Benzoylcyanid und 0,65 g (6,6 mmol) Butylazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [emim][HSO₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 70 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Nitrils beurteilt (Überwachen mittels DC, R_f 0,35, Elutionsmittel: CHCl₃:CCl₄ = 2:1). Die Isolierung des Produkts 5-Benzoyl-1-butyl-1H-tetrazol wird analog zu Beispiel 11 durchgeführt. Die ionische Flüssigkeit [emim][HSO₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittel für die nächste Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,65 g (56%)
Die Spektraldaten des 5-Benzoyl-1-butyl-1H-tetrazols entsprechen den Daten aus Beispiel 11.
Beispiel 13:
Synthese von 1-Benzyl-5-benzoyl-1H-tetrazol
Eine Mischung aus 0,98 g (7,5 mmol) Benzoylcyanid und 0,67 g (5 mmol) Benzylazid wird in getrockneter Atmosphäre in 2 ml der ionischen Flüssigkeit [bmim][BF₄] bei 100°C in einem 25 ml Rundkolben mit Kühler 85 Stunden lang gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird anhand der Umwandlung des vorgelegten Azids beurteilt (Überwachen mittels DC, R_f 0,45, Elutionsmittel: CHCl₃). Die Isolierung des Produkts 1-Benzyl-5-benzoyl-1H-tetrazol erfolgt analog zu Beispiel 10. Die ionische Flüssigkeit [bmim][BF₄] wird nach Evaporieren der Lösungsmittelreste für die nächste Synthese wiederverwendet.
Ausbeute: 0,65 g (50%), nicht destillierbares Öl.
¹H NMR (DMSO-d₅) δ in ppm: 5.80 (s, 2H, CH₂), 7,35 (br.s. 5H, Ph), 7,70 (dd, 2H in Ph), 7,80 (dd, 1H in Ph), 8,25 (d, 2H in Ph).
Massenspektrum, m/z, (I %): 264, M⁺ (25).
IR-Spektrum v/cm^–1: 3068, 3036, 1668, 1600, 1580, 1500, 1440, 1416, 1328, 1268, 1176, 1128, 1068, 1028, 920, 724, 712, 684. Die Spektraldaten des 1-Benzyl-5-benzoyl-1H-tetrazols entsprechen den Literaturdaten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) R1-(A)_k-CN (II) mit einer Verbindung der Formel (III) R3-N₃ (III) worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend • geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen, • geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, • geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen, • gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'- oder -P(O)R'- enthalten können, • heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend • H, • geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen, • geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, • geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen, • gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, C(O)O-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'- oder -P(O)R'- enthalten können, • heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, worin R3 gleich R2 ist oder wenn R2 H ist, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Na, K, Li, NH₄ ⁺, Tetraalkylammonium oder (CH₃)₃Si, worin A -SO₂- oder -C(O)- bedeutet und k = 0 oder 1 ist, wobei die Wasserstoffatome des Rests R1 teilweise oder vollständig durch Halogene, die Reste R2 und R3 teilweise durch Halogene und/oder die Reste R1, R2 und R3 teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR', -(CR')nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist, worin R' – H, – nicht oder teilweise fluoriertes C₁- bis C₆-Alkyl, – nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl, – Aryl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit stattfindet, wobei das Anion und/oder Kation der ionischen Flüssigkeit eine Br⌀nsted-Säure ist oder das Anion von einer Lewis-Säure abgeleitet ist, und wobei die Ionische Flüssigkeit [1-hexyl-3-methylimidazolium)[PF₃(C₂F₅)₃]^– ausgeschlossen ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend • geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen, • gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, welche ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)- oder -C(O)O- enthalten können, • heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome von R1 teilweise durch die Gruppen -(CR')_nNO₂, -(CR')_nOR' oder Aryl substituiert sein können, worin n = 0 bis 4 und R' wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, Pyridyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Propyl, Benzyl und Benzoyl.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend • H, • geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen, welches ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)- oder C(O)O-, enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome teilweise durch Arylreste substituiert sein können.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Ethoxycarbonyl, Butyl und Benzoyl.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 H ist und R3 Na ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass k 0 ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionische Flüssigkeit ein Anion ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^–, [BF₄]^–, [(R_F)BF₃]^–, [(R_F)₂BF₂]^–, [(R_F)₃BF]^–, [(CN)_zBF_4-z], [(R_F)₄B]^–, [B(CN)₄]^–, [HPO₄]^2–, [H₂PO₄]^–, [Alkyl-P(O)(OH)O]^–, [R_FP(O)(OH)O]^–, [(R_F)₂P(O)O]^–, [R_FSO₃]^–, [HOSO₂(CF₂)_mSO₂O]^–, [HOSO₂(CH₂)_mSO₂O]^–, [Alkyl-SO₃]^–, [Aryl-SO₃]^–, [Alkyl-C(O)O]^–, [HO(O)C(CH₂)_mC(O)O]^–, [R_FC(O)O]^–, [HO(O)C(CF₂)_mC(O)O]^–, [(R_FSO₂)₂N]^–, [(FSO₂)₂N]^– und/oder [PF_y(R_F)_6-y]^– enthält, wobei R_F die Bedeutung – fluoriertes Alkyl (C_nF_2n-x+1H_x) mit n = 1 – 12, x = 0 – 7, wobei für n = 1 x = 0 – 2 ist, – oder teilweise oder perfluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat, und m = 1 – 12, y = 1 – 6 und z = 1 bis 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^–, [BF₄]^–, [PF₆]^–.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe Ammonium-, Phosphonium-, Uronium-, Thiouronium-, Guanidiniumkationen und heterocyclischen Kationen.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation der Ionischen Flüssigkeit ein Imidazolium-Kation ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion der ionischen Flüssigkeit von einer Lewis Säure abgeleitet ist und das Reaktionsmedium zusätzlich eine weitere Lewis-Säure enthält.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Lewis-Säure ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ZnBr₂, ZnCl₂, CuCl₂, B(OCH₃)₃, BF₃, BF₃·Et₂O, FeCl₃, AlCl₃, (C₁-C₂₀-Alkyl)₃Al, SiCl₄, (C₁-C₂₀-Alkyl)₃SiCl, PF₅, (R_F)_5-wPF_w oder SO₃, wobei R_F die Bedeutung – fluoriertes Alkyl (C_nF_2n-x+1H_x) mit n = 1 – 12, x = 0 – 7, wobei für n = 1 x = 0 – 2 ist, – oder teilweise oder perfluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat, und wobei w 2, 3 oder 4 bedeutet.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrenstemperatur 0 bis 200°C beträgt.
Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von 5-monosubstituierten und 1,5-disubstituierten Tetrazolderivaten.