WO2011000481A1

WO2011000481A1 - Synthese von pyrazinderivaten

Info

Publication number: WO2011000481A1
Application number: PCT/EP2010/003658
Authority: WO
Inventors: Nikolai Ignatyev (Mykola); Alexei B. Sheremetev; Natalia S. Alexandrova
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2009-07-02
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2011-01-06
Also published as: RU2009125334A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazinderivaten, wobei das Reaktionsmedium mindestens eine Ionische Flüssigkeit enthält und die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von Pyrazinderivaten.

Description

Synthese von Pyrazinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Pyrazinderivaten, wobei das Reaktionsmedium mindestens eine Ionische Flüssigkeit enthält und die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der

Herstellung von Pyrazinderivaten.

Pyrazinderivate, wie zum Beispiel Chinoxalin und dessen Derivate, bilden die Basis einer Vielzahl von pharmakologisch und biologisch aktiven Verbindungen [G. W. H. Cheeseman, R. F. Cookson, 1979. In: The

Chemistry of Heterocyclic Compounds, Condensed Pyrazines, 34, A.

Weissberger, E. C. Taylor (Hrsg.); Wiley-Interscience, NY; A. Gomtsyan et. a/., 2005, J. Med. Chem. 48: 744; L. E. Seitz, W. J. Suling, R. C. Reynolds, 2002, J. Med. Chem. 45: 5604; A. Jaso, B. Zarranz, I. Aldana, A. Monge, 2005, J. Med. Chem. 48: 2019]. So enthalten zum Beispiel die Strukturen vieler bekannter Antibiotika, wie Echinomycin, Leromycin oder Actinomycin, einen Chinoxalinring. Bei Pyrazin-3-Carboxylsäureamid (Pyrazinamid), ein Pyrazinderivat, handelt es sich zum Beispiel um ein bekanntes Medikament gegen Tuberkulose:

Pyrazinamid Des Weiteren wird davon ausgegangen, dass Chinoxalinderivate anti- cancerogene Eigenschaften besitzen [C. Bailly, S. Echepare, F. Gago, M.

Waring, 1999, Anticancer Drug. Des. 15: 291; C. W. Lindsley, Z. Zhao, W.

H. Leister, R. G. Robinson, S. F. Barnett, D. Defeo-Jones, R. E. Jones, G.

D. Hartman, J. R. Huff, H. E. Huberb, M. E. Duggana, 2005, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 761]. Einige 2,3-Diaryl-Pyrazin- und Chinoxalin-Derivate zeigen inhibitorische Aktivität gegenüber Cyclooxygenasen (COX-1 , COX- 2) [S. K. Singh, V. Saibaba, V. Ravikumar, S. V. Rudrawar, P. Daga, C. S. Rao, V. Akhila, P. Hegdeb, Y. K. Rao, 2004, Bioorg. Med. Chem. 12: 1881]. Pyrazin- und Chinoxalinderivate sind auch für ihre insektizide, fungizide, herbizide und antihelminthische Wirkung bekannt oder können als Farbstoff genutzt werden (Phenazin, Safranin). Außerdem befinden sich Pyrazin- und

Chinoxalinreste auch in elektrolumineszenten Materialien (OLED- Materialien), in organischen Halbleitern, in Bausteinen für

Anionenrezeptoren und in DNA-spaltenden Stoffen. Die am meisten gebräuchliche Synthese von Pyrazinderivaten basiert auf der Kondensation eines 1 ,2-Diamins (hauptsächlich Aryl-1 ,2-Diamine) mit 1 ,2-Dicarbonylverbindungen unter Rückfluss in Alkohol oder Essigsäure. Die Reaktion findet sehr langsam statt und setzt mehrstündiges Erhitzen voraus [A. E. A. Porter, 1984, Pyrazines and their Benzo Derivatives. In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 3, A. R. Katritzky und C. W. Rees (Hrsg.), Pergamon Press, S. 157-197; A. I. Vogel, A. R. Tatchell, B. S. Furnis, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, 1989, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. Auflage, Addison-Wesley Longman Ltd, S. 1190; D. J. Brown, 2004, Quinoxalines: Supplements II. In: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Teylor, P. Wipf (Hrsg.), John Wiley and Sons, New Jersey].

Es wurden bereits viele Versuche unternommen, die Synthese von

Pyrazinderivaten mithilfe verschiedener Metallkatalysatoren, Säuren oder Zeolithe zu verbessern.

Aufgrund niedriger Produktausbeuten, komplexer Isolierungsverfahren, harter Reaktionsbedingungen und hoher Kosten für Metallkatalysatoren ist die Erforschung und Entwicklung immer weiterer, umweltfreundlicher Synthesemethoden für Pyrazinderivate ein wichtiges Thema. Somit ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, alternative Methoden zur Synthese von Pyrazinderivaten bereit zu stellen, welche im

großtechnischen Maßstab durchführbar sind. Überraschenderweise kann diese komplexe Aufgabe gelöst werden, in dem die oben beschriebene Reaktion in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit durchgeführt wird.

Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)

mit Verbindungen der Formeln (lila) oder (MIb)

worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Reste ausgewählt aus der Gruppe umfassend

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,

• geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, - A -

^• geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 3-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,

welche ein oder mehrere Q-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR^)NR'-, -PR'₂=N- oder -P(O)R'- enthalten können,

^• gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇-

Cycloalkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann,

• heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, stehen, wobei die Wasserstoffatome der Reste R1 und R2 teilweise oder vollständig durch Halogene, insbesondere -F, -Cl und/oder Br, und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')_nOR\ -(CR')_nC(O)NR'₂ , -(CR')_nS(O)₂NR'₂ substituiert sein können, worin n = O bis 12 ist, und wobei die Reste R1 und R2 miteinander verknüpft sein und zusammen ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigstes cyclisches oder hetereocyclisches Ringsystem bilden können, worin die Wasserstoffatome wie oben beschrieben substituiert sein können, und worin die Reste R3 und R4 miteinander verknüpft sind und zusammen ein aromatisches und/oder heterocyclisches Ringsystem bilden, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)-, -NR"-, -N⁺RV, -C(O)NR"-, -SO₂NR"-, -P(O)(NR"₂)NR"-, -PR"₂=N- oder -P(O)R"- und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome der Reste R3 und R4 teilweise oder vollständig durch Halogene, insbesondere -F, -Cl und/oder Br, und/oder teilweise durch die Gruppen -OH, -NH₂, -(CR")„CN, -(CR")_nNO₂, -(CR")_nN(R')₂₎ -(CR¹J_nOR', -(CR¹¹J_nSR", -(CR")„S(O)R", -(CR")_nSO₂R'\ -(CR¹¹J_nC(O)OH, -(CR¹¹J_nSO₂OH, -(CR")_nC(O)NR"₂ , -(CR")_nS(O)₂NR"₂ substituiert sein können, worin n = O bis 12 ist, worin

R' - H,

nicht oder teilweise fluoriertes Ci- bis Cβ-Alkyl, nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis Cy-Cycloalkyl,

Aryl, vorzugsweise Phenyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene, insbesondere -F, -Cl und/oder Br₁ oder durch -CN, -NO₂, -OR', -N(R¹J₂, -C(O)NR'₂ , -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können, und

R" - H,

nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cβ-Alkyl,

nicht, teilweise oder perfluoriertes C₃- bis C7-Cycloalkyl, Phenyl oder heterozyklisches Ringsystem, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene, insbesondere -F, -Cl und/oder Br, oder durch -CN, -NO₂, -OR', -N(R¹J₂, -C(O)NR'₂ , -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können,

bedeuten, wobei die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit erfolgt. Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch die Sulfate oder Acetate der Formeln (lila) und (Illb) eingesetzt werden. Vorzugsweise sind die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend

^• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,

^• geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,

welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR¹ _Z)NR¹-, -PR'₂=N- oder -P(O)R¹- enthalten können,

• Aryl oder heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogene und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂,

-(CR¹)_nN(R')₂, -(CR')nOR', -(CR¹)_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ substituiert sein können, worin n = O bis 12 ist,

worin R' - H,

- nicht oder teilweise fluoriertes Cr bis C_ß-Alkyl,

- nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl,

- Phenyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene oder durch die Gruppen -CN, -NO₂, -OR¹, -N(R')₂, -C(O)NR'₂ , -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen und substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl, wie zuvor definiert. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei R1 und R2 unabhängig voneinander um ein geradkettiges Alkyl mit 1-5 C- Atomen. In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei R1 und R2 unabhängig voneinander um einen Phenylrest, welcher wie oben beschrieben substituiert sein kann.

Insbesondere bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig voneinander Methyl, nicht oder teilweise fluoriertes Phenyl oder p-Methoxyphenyl.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird anstelle von Verbindung (II) Ninhydrin eingesetzt. Bevorzugt bilden die Reste R3 und R4 mit den beiden C-Atomen der

Formeln (lila) oder (Illb) einen Phenyl-, Furazan- oder Benzofurazan-Ring.

Die Kombinationen der beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen für R1 bis R4 sind dabei besonders bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander wie zuvor beschrieben definiert sind und R3 und R4 miteinander verknüpft sind und mit den beiden angrenzenden C-Atomen einen Furazan-Ring bilden (Formel (IV)),

dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II) R1 R2

⁰ ° (II) mit Verbindungen der Formel (Illc)

umgesetzt werden, wobei die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit erfolgt und R1 und R2 eine oben beschriebene Bedeutung haben.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können die Edukte in äquimolarer Mischung, oder eines der Edukte im Überschuss eingesetzt werden.

Vorzugsweise werden die Edukte in äquimolarem Verhältnis eingesetzt.

Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Verwendung eines Reaktionsmediums enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit.

Ionische Flüssigkeiten bestehen in der Regel aus einem organischen

Kation und einem anorganischen Anion. Sie enthalten keine neutralen

Moleküle und weisen meistens Schmelzpunkte kleiner 373 K auf

[Wasserscheid P, Keim W, 2000, Angew. Chem. 112: 3926].

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Anion A der Ionischen Flüssigkeit um ein Anion einer korrespondierenden starken Säure. Insbesondere ist das Anion A der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]-, [SO₄]²-, [NO₃]^', [BF₄]^', [(RF)BF₃]-, [(RF)₂BF₂J-. .(RF)₃BF]-, [(CN)₂BF_4-2]-, [(RF)₄B]-, [B(CN)₄]^", [PO₄]^3", [HPO₄]²-, [H₂PO₄]^", [Alkyl-OPO₃]^2", [(Alkyl-O)₂PO₂]\ [Alkyl-POs]^2", [Alkyl-P(OH)O₂]\ [R_FPO₃]^2", [(AKyI)₂PO₂]^", [(RF)₂PO₂]^", [Alkyl(Alkyl-O)PO₂]^", [RFP(OH)O₂]^", [RFSO₃]^",

[HOSO2(CF₂)_mSO₂O]^", [OSO₂(CF₂)_mSO₂O]²-, [AKyI-SO₃]^", [Aryl-SO₃]^",

[HOSO₂(CH₂)_mSO₂Or, [OSO₂(CH₂)_mSO₂O]^2", [Alkyl-OSO₃]-, [Alkyl-C(O)O]\ [HO(O)C(CH₂)_mC(O)O]-, [RFC(O)O]-, [HO(O)C(CF₂)_mC(O)O]-,

[O(O)C(CF₂)_mC(O)O]²-, [(RFSO₂)₂N]-, [(FSO₂J₂N]-, [((RF)₂P(O))₂N]^",

[(R_FSO₂)₃C] -, [(FSO₂)₃C] ^", [PF_y(R_F)_6-y]^", (CN)₂N^", (CN)₃C^", ^"SCN, Cl^" und/oder Br ^" ,

wobei RF die Bedeutung - fluoriertes Alkyl (C_nF_2n-x+1H_x)

mit n = 1 - 12 und x = 0 - 7,

wobei für n = 1 x = 0 - 2 ist,

- oder teilweise oder perfluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat,

und m = 1 - 12, y = 1 - 6 und z = 1 bis 3 ist.

Besonders bevorzugt sind die Anionen der Ionischen Flüssigkeit

ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^", [BF₄]^", [(RF)₂PO₂]^",

[Alkyl(Alkyl-O)PO₂]^", [RFSO₃]-, [Alkyl-SO₃]^", [Alky 1-OSO₃]-, [(R_FSO₂)₂N]^",

Alkyl als Abkürzung für Alkylgruppe in den oben genannten Anionen kann ausgewählt sein aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 14 C-Atomen und insbesondere bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen.

Aryl als Abkürzung für Arylgruppe in den oben genannten Anionen kann

Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten. Bevorzugt handelt es sich um

Phenyl oder p-Tolyl.

Vorzugsweise bedeutet RF CF₃, C₂F₅, C₃F₇ oder C₄F₉. Insbesondere bevorzugt sind die Anionen der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend [BF₄]^', [PF₆]^", [CF₃SO₃]^', [CH₃SO₃]^", [CH₃OSO₃]^", [C₂H₅OSO₃]^", [HSO₄]^", [N(CF₃SO₂)₂]^", [(C₂Fs)₂P(O)O]^", [CH₃O- P(CH₃)O₂]^" und [PF₃(C₂Fs)₃]^".

In Bezug auf die Wahl des Kations K der Ionischen Flüssigkeit handelt es sich um ein organisches Kation, bevorzugt um ein Ammonium-,

Phosphonium-, Thiouronium-, Guanidiniumkation oder um ein

heterocyclisches Kation.

Bevorzugte Ammoniumkationen sind durch die Formel (1)

[NR_4- ⁺ (1),

beschrieben, wobei

R jeweils unabhängig voneinander

- H, wobei nicht alle Substituenten R gleichzeitig H sein dürfen,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,

- gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

bedeutet,

wobei ein oder zwei R vollständig und/oder ein oder mehrere R teilweise mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR¹, -NR^1* ₂, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂ substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige

Kohlenstoffatome des R, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺R¹ ₂-, -C(O)NR¹-,

-SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt sein können

worin R¹ für H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Ci- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und R^r für nicht, teilweise oder perfluoriertes CV bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht.

Bevorzugte Phosphoniumkationen sind durch die Formel (2)

[PR² ₄]⁺ (2),

gegeben, wobei

R² jeweils unabhängig voneinander

- H, NR^r ₂

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,

- gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7

C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

bedeutet,

wobei ein oder zwei R² vollständig und/oder ein oder mehrere R² teilweise mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR¹,

-CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, substituiert sein können,

und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige

Kohlenstoffatome des R², durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺R¹ ₂-, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt sein können,

worin R¹ = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇- Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und R^1* für nicht, teilweise oder perfluoriertes d- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht.

Ausgeschlossen sind deshalb Kationen der Formeln (1) und (2), in denen alle vier oder drei Substituenten R und R² vollständig mit Halogenen substituiert sind, beispielsweise das Tris(trifluormethyl)methylammonium- kation, das Tetra(trifluormethyl)ammoniumkation oder das Tetra(nonafluor- butyl)ammoniumkation.

Geeignete Thiouroniumkationen sind durch die Formel (3),

[C(NR³R⁴)(SR⁵)(NR⁶R⁷)]⁺ (3), beschrieben, wobei R³ bis R⁷ jeweils unabhängig voneinander

- H, NR^r2,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,

- gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7

C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

bedeutet,

wobei ein oder mehrere der Substituenten R³ bis R⁷ teilweise oder

vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OH, -OR¹, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, substituiert sein können,

und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige

Kohlenstoffatome von R³ bis R⁷ durch Atome und/oder

Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺R¹S-, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt sein können, worin R¹ für H, nicht, teilweise oder perfluoriertes d- bis C₆-AIRyI, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und R^1* für nicht, teilweise oder perfluoriertes C_r bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht.

Bevorzugte Guanidiniumkationen können durch die Formel (4)

[C(NR⁸R⁹)(NR¹⁰R¹¹)(NR¹²R¹³)]⁺ (4), beschrieben werden, wobei

R⁸ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander

- H, NR¹ ₂,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,

bedeutet,

wobei ein oder mehrere der Substituenten R⁸ bis R¹³ teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR¹, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige

Kohlenstoffatome von R⁸ bis R¹³ durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺RV, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt sein können, worin R¹ für H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cβ-Alkyl, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht. Darüber hinaus können Kationen der allgemeinen Formel (5)

[HetN]⁺ (5)

eingesetzt werden, wobei

HetN⁺ ein heterocyclisches Kation, ausgewählt aus der Gruppe

Imidazolium 1 H-Pyrazolium 3H-Pyrazolium 4H-Pyrazolium 1-Pyrazolinium

2-Pyrazolinium 3-Pyrazolinium 2,3-Dihydro-lmidazolinium 4,5-Dihydro-lmidazolinium

2,5-Dihydro-lmidazoiinium Pyrrolidinium __{| 2 4}__Tria2o(jum 1 ,2,4-Triazolium

bedeutet, wobei die Substituenten

R¹ bis R⁴ jeweils unabhängig voneinander

- H,

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,

- gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7

C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,

- gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Heteroaryl,

Heteroaryl-d-Cβ-alkyl oder Aryl-CrCβ-alkyl

bedeutet,

wobei die Substituenten R¹ , R² , R³ und/oder R⁴ zusammen auch ein

Ringsystem bilden können,

wobei ein oder mehrere Substituenten R¹ bis R⁴ teilweise oder vollständig

Λ

mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR , -CN, -C(O)NR¹ ₂₎ -SO₂NR¹ ₂, -NO₂, substituiert sein können, wobei jedoch nicht gleichzeitig R^1' und R^4' vollständig mit Halogenen substituiert sein dürfen,

und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht am Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome der Substituenten R¹ bis R⁴ , durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺R¹Z-, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt sein können,

worin R¹ für H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C₆-Alkyl, C₃- bis Cy-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht.

Als Substituent R² eignen sich insbesondere auch Atome oder

Atomgruppierungen ausgewählt aus -OR¹,-NR¹ ₂, -CN, -C(O)NR¹ ₂,

-SO₂NR¹ ₂, -NO₂ oder Halogen, insbesondere -F, -Cl, -Br.

Unter vollständig ungesättigten Substituenten werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch aromatische Substituenten verstanden.

Als Substituenten R und R² bis R¹³ der Verbindungen der Formeln (1) bis (4) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: Cr bis C_2O-, insbesondere Ci- bis Ci₄-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d.h. auch aromatische, C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, die mit d- bis Cβ-Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl. Die Substituenten R und R² in den Verbindungen der Formel (1) oder (2) können dabei gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind bei

Verbindungen der Formel (1) drei oder vier Substituenten R gleich. Bei Verbindungen der Formel (2) handelt es sich bevorzugt um verschiedene Substituenten R². Die Substituenten R und R² sind insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl oder Tetradecyl.

Bis zu vier Substituenten des Guanidinium-Kations

[C(NR⁸R⁹XNR¹⁰R¹¹)(NR¹²R¹³)]⁺ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen.

Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche

Guanidinium-Kationen:

wobei die Substituenten R⁸ bis R¹⁰ und R¹³ eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können.

Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Guanidinium-Kationen noch durch C-i- bis C₆-Alkyl, C_r bis Ce-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I₁ C_rC₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ substituiert sein, wobei X und R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein. Bis zu vier Substituenten des Thiouroniumkations [C(NR³R⁴)(SR⁵)(NR⁶R⁷)]⁺ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen.

Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche Kationen im Folgenden angegeben, wobei Y = S bedeutet:

wobei die Substituenten R³, R⁵ und R⁶ eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können.

Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Kationen noch durch C₁- bis C₆-Alkyl, Cr bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F₁ Cl, Br₁ I, C₁-C₆-AIkOXy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein, wobei X und R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben. Die Substituenten R³ bis R¹³ sind jeweils unabhängig voneinander bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C- Atomen. Die Substituenten R³ und R⁴, R⁶ und R⁷, R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹³ in Verbindungen der Formeln (3) bis (4) können dabei gleich oder verschieden sein. Besonders bevorzugt sind R³ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert- Butyl, sek.-Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl. Als Substituenten R¹ bis R⁴ von Verbindungen der Formel (5) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: d- bis C₂o, insbesondere C₁- bis Ci₂-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d.h. auch aromatische, C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, die mit C_r bis C₆- Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl.

Die Substituenten R¹ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Sie sind ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Butyl oder Hexyl. In Pyrrolidinium-, Piperidinium- oder Indolinium-Verbindungen sind die beiden Substituenten R¹ und R⁴ bevorzugt unterschiedlich.

Der Substituent R² oder R³ ist jeweils unabhängig voneinander insbesondere H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt ist R² H,

Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl oder sek.-Butyl. Ganz besonders bevorzugt sind R² und R^3' H.

Die CrCi₂-Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl,

Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl,

Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl. Gegebenenfalls Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder

Nonafluorbutyl.

Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise

AIIyI, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner 4-Pentenyl, iso- Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, -CgHi₇, -C₁₀H₁₉ bis -C₂₀H₃₉;

vorzugsweise AIIyI, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder Hexenyl.

Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können, ist

beispielsweise Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, ferner 4- Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, -C₉H₁₅, -C₁₀H₁₇ bis -C₂₀H37, vorzugsweise Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, 4-Pentinyl, 3- Pentinyl oder Hexinyl.

Aryl-d-Ce-alkyl bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl oder Phenylhexyl, wobei sowohl der Phenylring als auch die Alkylenkette, wie zuvor beschrieben teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR¹, -NR¹ ₂, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ _2l -NO₂ substituiert sein können.

Unsubstituierte gesättigte oder teilweise oder vollständig ungesättigte Cycloalkylgruppen mit 3-7 C-Atomen sind daher Cyclopropyl, Cyclobutyl,

Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptenyl, welche mit d- bis Cβ-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei wiederum die Cycloalkylgruppe oder die mit C_r bis Cβ-Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe auch mit Halogenatomen wie F, Cl, Br oder I, insbesondere F oder Cl oder mit -OR¹, -CN, -C(O)NR¹ ₂, -SO₂NR¹ ₂, -NO₂ substituiert sein kann. In den Substituenten R, R² bis R¹³ oder R^1' bis R^4' können auch ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständig zum Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -N⁺RV, -C(O)NR¹-, -SO₂NR¹-, oder -P(O)R¹- ersetzt werden, mit R¹ = nicht, teilweise oder perfluoriertes C₁- bis

Ce-Alkyϊ, C₃- bis C₇-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.

Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für derart modifizierte Substituenten R, R² bis R¹³ und R^1' bis R^4':

-OCH₃, -OCH(CH₃)₂, -CH₂OCH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -C₂H₄OCH(CH₃)2, -

C₂H₄SC₂H₅, -C₂H₄SCH(CHs)₂, -S(O)CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅, -SO₂C₃H₇, - SO₂CH(CH₃) ₂, -SO₂CH₂CF₃, -CH₂SO₂CH₃, -0-C₄H₈-O-C₄H₉, -CF₃, -C₂F₅, - C₃F₇, -C₄F₉, -C(CFs)₃, -CF₂SO₂CF₃, -C₂F₄N(C₂F₅)C₂F₅, -CHF₂, -CH₂CF₃, - C₂F₂H₃, -C₃FH₆, -CH₂C₃F₇, -C(CFH₂)_3l -CH₂C₆H₅ oder P(O)(C₂Hs)₂.

In R¹ ist C₃- bis C₇-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

In R¹ bedeutet substituiertes Phenyl, durch C_r bis C₆-Alkyl, d- bis C₆- Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂, F, Cl, Br, I, C_rC₆-Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR^* ₂ substituiertes Phenyl, wobei R^* ein nicht, teilweise oder

perfluoriertes Ci- bis C₆-Alkyl oder C₃- bis C₇-Cycloalkyl wie für R¹ definiert bedeutet, beispielsweise, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p- (Trifluormethyl)phenyl, o-, m-, p-(Trifluormethoxy)phenyl, o-, m-, p- (Trifluormethylsulfonyl)phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-lodphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2,4,5-Trimethylphenyl. In R¹ bis R⁴ wird als Heteroaryl ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern

verstanden, wobei 1 , 2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder mehrfach durch C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Alkenyl, NO₂, CN, NR¹ ₂,F, Cl, Br, I, C₁-C₆- Alkoxy, SCF₃, SO₂CF₃ oder SO₂NR¹ ₂ substituiert sein kann, wobei R¹ eine zuvor angegebene Bedeutung haben.

Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise substituiertes oder

unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3- Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1- oder 5- Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-

Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4- 4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- 1 H-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl. Unter Heteroaryl-C_rC₆-alkyl wird nun in Analogie zu Aryl-Ci-C₆-alkyl beispielsweise Pyridinyl-methyl, Pyridinyl-ethyl, Pyridinyl-propyl, Pyridinyl- butyl, Pyridinyl-pentyl, Pyridinyl-hexyl verstanden, wobei weiterhin die zuvor beschriebenen Heterocyclen in dieser Weise mit der Alkylenkette verknüpft werden können.

HetNT ist bevorzugt

Pyridinium Pyrimidinium

Imidazolium Pyrazolium Pyrrolidinium

Indolinium

Piperidinium Morpholinium

wobei die Substituenten R¹ bis R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine zuvor beschriebene Bedeutung haben.

Vorzugsweise handelt es sich bei den Kationen der erfindungsgemäßen ionischen Flüssigkeit um Imidazolium-, Pyrrolidinium- oder Ammonium- Kationen, wie in den zuvor stehenden zugehörigen Formeln beschrieben.

Besonders bevorzugte Ionische Flüssigkeiten sind Imidazolium- oder

Pyrrolidinium -Alkylsulfonate, -Alkylsulfate, -Perfluoralkylsulfonate,

-Hydrogensulfate, -Perfluoralkylsulfonylimide,

-Perfluoralkylfluorophosphate, oder -Tetrafluoroborate.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält das Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit zusätzlich mindestens ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel, Wasser oder superkritisches CO₂.

Ferner kann sich bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von

Pyrimidinsulfaten mit 1 ,2-Dicarbonylverbindungen die Gegenwart von

Natriumacetat-trihydrat positiv auf die Produktausbeute auswirken.

Natriumacetat-trihydrat fungiert dabei vermutlich als Base in dem es das Sulfat neutralisiert (siehe Beispiele 3 und 4). Bevorzugt handelt es sich im erfindungsgemäßen Verfahren um ein

Reaktionsmedium bestehend aus mindestens einer Ionischen Flüssigkeit.

Insbesondere bevorzugt handelt es sich im erfindungsgemäßen Verfahren um ein Reaktionsmedium bestehend aus einer Ionischen Flüssigkeit.

Die erfindungsgemäße Reaktion lässt sich gemäß folgendem

Reaktionsschema zusammenfassen:

(II) (IHa) (IHb) (I)

Die Verfahrenstemperatur beträgt üblicherweise 0°C bis 200⁰C, bevorzugt 0⁰C bis 150⁰C und besonders bevorzugt 20°C bis 100⁰C.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten, wie zuvor beschrieben, bei der Herstellung von Pyrazinderivaten.

Gegenüber dem Stand der Technik ermöglicht das erfindungsgemäße

Verfahren die Reaktion von 1 ,2-Diaminen und 1 ,2-Dicarbonylen zu Pyrazinderivaten unter milden Reaktionsbedingungen in guter Ausbeute bei kürzerer Reaktionszeit. Weiterhin wird die Verwendung von flüchtigen, giftigen Lösungsmitteln überflüssig. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Ionischen Flüssigkeiten nach ihrem Einsatz regeneriert und mehrere weitere Male eingesetzt werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (IV)

wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für Reste ausgewählt aus der

Gruppe

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,

• geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-22 C-Atomen und einer oder mehreren Doppelbindungen,

• geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 3-22 C-Atomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen,

welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'-, -PR'₂=N- oder -P(O)R¹- enthalten können,

• Aryl oder heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, P₁ Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogene und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂,

-(CR')_nN(R')₂, -(CR')nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂₎ -(CR')_nS(O)₂NR'₂ substituiert sein können, worin n = O bis 12 ist, stehen,

worin R' - H,

- nicht oder teilweise fluoriertes C₁- bis C₆-Alkyl,

- nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl,

- Phenyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene oder durch die Gruppen -CN, -NO₂, -OR', -N(R')₂, -C(O)NR'₂ , -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können,

bedeutet, wobei die Verbindungen

ausgeschlossen sind.

Bevorzugt sind dabei Verbindungen gemäß Formel (IVa) und (IVb):

Die Verbindungen gemäß Formel (IV) können mithilfe des

erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden und eignen sich zum Beispiel zur Verwendung in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen oder als wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen. Dementsprechend ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (IV) in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass in den genannten Ionischen Flüssigkeiten oder Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) Substituenten wie beispielsweise H, N, O, Cl, F durch die entsprechenden Isotope ersetzt sein können.

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich entsprechend ausführbar. Ausgehend von den Beispielen lassen sich auch mögliche Varianten ableiten. So sind die Merkmale und Bedingungen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen auch auf andere, nicht im Detail aufgeführte, aber unter den Schutzbereich der Ansprüche fallende

Reaktionen anwendbar.

Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiele: BeispieM:

Eine Mischung aus Diamin (1 mmol) und 1,2-Dicarbonyl (1 mmol) wird in 2 ml Ionischer Flüssigkeit bei einer Temperatur zwischen 20 bis 8O⁰C gerührt. Die Dauer der Reaktion ist aus Tabelle 1 zu entnehmen. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung einer Mischung aus Pentan und CH₂Cb (1 :1) als

Elutionsmittel kontrolliert. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schließlich werden die Rohprodukte durch Kristallisation aus Methanol aufgereinigt.

Zur Wiedergewinnung der Ionischen Flüssigkeit wird das Wasser der wässrigen Phase im Vakuum abdestilliert. Die zurückgewonnene Ionische Flüssigkeit (Rückgewinnungsgrad 98%) kann bei der nächsten Synthese erneut eingesetzt werden. Tabelle 1 zeigt die Edukte, Produkte,

Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der verschiedenen Reaktionen:

Tabelle 1:

Ionische Flüssigkeit: A 1-Ethyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborat

B N-Butyl-N-methylpyrrolidinium Triflat C 1-Butyl-3-methylimidazolium Methylsulfonat D 1-Ethyl-3-methylimidazolium Hydrogensulfat E 1-Ethyl-3-methylimidazolium Triflat

Beispiel 2:

Eine Mischung aus Diamin (1 mmol) und 1 ,2-Dicarbonyl (1 mmol) wird in 2 ml Ionischer Flüssigkeit bei 30⁰C gerührt. Die Dauer der Reaktion ist aus Tabelle 2 zu entnehmen. Die Reaktionsmischung wird mithilfe von Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden auf eine Silicagel-Säule geladen. Das reine Produkt kann schließlich mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:9) eluiert werden.

Die verbleibende Ionischen Flüssigkeit wird mit Diethylether gewaschen und bei 80⁰C unter reduziertem Druck getrocknet, um sie für die nächste Synthese nutzen zu können. Tabelle 2 zeigt die Edukte, Produkte, Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der Reaktionen:

Tabelle 2:

Ionische Flüssigkeit:

F N-Butyl-N-methylpyrrolidinium Bis(trifluoromethylsulfonyl)imid G Trihexyl(tetradecyl)phosphonium Tris(pentafluoroethyl)trifluoro- phosphat Beispiel 3:

A. Synthese von 2-Amino-6,7-dimethyl-4(3H)-pteridinoπ (Tabelle 3,

Experimente 1-5).

Eine Mischung aus 4-Hydroxy-2,5,6-triamino-pyrimidinsulfat (1 ,14 mmol) und 0,31 g (2,8 mmol) Natriumacetat-Trihydrat (CH₃C(O)ONa• 3H₂O) wird in 2 ml Ionischer Flüssigkeit bei 40⁰C 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 1 ml (1 ,14 mmol) 2,3-Butandion wird die Reaktionsmischung bei 70 - 80⁰C gerührt. Die Dauer der Reaktion ist aus Tabelle 4 zu entnehmen

(Experimente 1 bis 5). Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml

Dichlormethan verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit

Dichlormethan und Wasser gewaschen. Das Produkt 2-Amino-6,7- dimethyl-4(3H)-pteridinon wird luftgetrocknet. Tabelle 4 zeigt die

Reaktionsbedingungen, Ausbeuten und Schmelzpunkte der verschiedenen Reaktionen. Der Schmelzpunkt (>340°C) und die NMR-Daten des Produkts entsprechen den Literaturwerten [C. L. Gibson, S. La Rosa, C. J. Suckling, 2003, Org. Biomol. Chem. 1 :1909]

Die vereinigte Dichlormethanlösung wird eingedampft und die

zurückgewonnene Ionische Flüssigkeit für die nächste Synthese

weiterverwendet.

B. Synthese von 2-Amino-6,7-diphenyl-4(3H)-pteridinon.

a) in Anwesenheit von Natriumacetat-trihydrat (Tabelle 4, Experimente 7-8): Die Reaktion wird wie in Beispiel 4 A beschrieben durchgeführt. Anstelle von 2,3-Butandion wird Diphenylethandion eingesetzt. Tabelle 4

(Experimente 7 und 8) zeigt die Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit,

Temperatur), Ausbeuten und Schmelzpunkte der Reaktionen. Der

Schmelzpunkt und die NMR-Daten des Produkts entsprechen den

Literaturwerten [C. K. Cain, M. F. Mallette, E. C. Taylor, 1946, J. Am.

Chem. Soc. 68: 1996]. b) in Abwesenheit von Natriumacetat-trihydrat (Tabelle 4, Experiment 6):

In die gerührte Suspension von 0,115 g (0,475 mmol) 4-Hydroxy-2,5,6- triamino-pyrimidin-sulfat in 2 ml 1-Ethyl-3-methyl-imidazoliumtetrafluorborat werden 0,1 g (0,476 mmol) Diphenylethandion gegeben. Die

Reaktionsmischung wird bei 70-80⁰C 15 Stunden lang gerührt. Die

Vollständigkeit der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml

Dichlormethan verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Dichlormethan, wässriger Natriumacetatlösung und Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 0,1 g (Ausbeute 71%) des Produkts 2-

Amino-6,7-diphenyl-4(3H)-pteridinon. Der Schmelzpunkt (>360°C) und die

NMR-Daten des Produkts entsprechen den Literaturwerten [C. K. Cain, M. F. Mallette, E. C. Taylor, 1946, J. Am. Chem. Soc. 68: 1996]. Tabelle 3:

* Ionische Flüssigkeit:

A 1-Ethyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborat

F N-Butyl-N-methylpyrrolidinium Bis(trifluoromethylsulfonyl)imid G Trihexyl(tetradecyl)phosphonium Tris(pentafluoroethyl)trifluoro- phosphat

H N-Butyl-N-methylpyrrolidinium Tris(pentafluorethyl)trifluorophosphat I Hexylmethylimidazolium Tris(pentafluorethyl)trifluorophosphat

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)

R1 R2

O O

(II) mit Verbindungen der Formeln (lila) oder (MIb)

worin die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,

welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NR'-, -N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'-, -PR'₂=N- oder

-P(O)R'- enthalten können,

• gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes C₃- bis C₇- Cycloalkyl oder Aryl, welches durch einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 12 C-Atomen substituiert sein kann, • heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome der Reste R1 und R2 teilweise oder vollständig durch Halogene und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')„NO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR¹J_nOR', -(CR¹J_nC(O)NR¹Z,

-(CR')nS(O)₂NR'2 substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist, und wobei die Reste R1 und R2 miteinander verknüpft sein und zusammen ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes cyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, worin die

Wasserstoffatome substituiert sein können, und worin die Reste R3 und R4 miteinander verknüpft sind und zusammen ein aromatisches und/oder heterocyclisches Ringsystem bilden, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -C(O)-, -NR"-, -N⁺RV, -C(O)NR"-, -SO₂NR"-, -P(O)(NR"₂)NR"-, -PR"₂=N- oder -P(O)R"- und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, wobei die Wasserstoffatome der Reste R3 und R4 teilweise oder vollständig durch Halogene und/oder teilweise durch die Gruppen -OH, -NH₂, -(CR")_nCN, -(CR")_nNO₂, -(CR")_nN(R')₂, -(CR¹J_nOR', -(CR¹¹J_nSR", -(CR¹¹J_nS(O)R", -(CR")_nSO₂R", -(CR")_nC(O)OH, -(CR")_nSO₂OH, -(CR")_nC(O)NR"₂, -(CR")_nS(O)₂NR"₂ substituiert sein können, worin n =

O bis 12 ist, woπn

R' - H,

nicht oder teilweise fluoriertes Cr bis C₆-Alkyl, nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl, Aryl,

und

R" - H,

nicht, teilweise oder perfluoriertes C₁- bis Cβ-Alkyl, nicht, teilweise oder perfluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl, Phenyl oder heterozyklisches Ringsystem, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch

Halogene oder durch -CN, -NO₂, -OR', -N(R')₂, -C(O)NR'_2l -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können, bedeuten, wobei die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend

mindestens eine Ionische Flüssigkeit erfolgt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 -22 C-Atomen und substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander geradkettiges Alkyl mit 1-5 C-Atomen bedeuten.

4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,

dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander substituiertes oder nicht substituiertes Phenyl bedeuten.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass für Verbindung (II) Ninhydrin eingesetzt wird.

6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R3 und R4 mit den beiden C-

Atomen der Formeln (lila) oder (Illb) einen Phenyl-, Furazan- oder Benzofurazan-Ring bilden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der0 Formel (IV)

^ dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II)

R1 R2

⁰ ° (II)

0

mit Verbindungen der Formel (Illc)

umgesetzt werden.

8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, dass die Ionische Flüssigkeit ein Anion A ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^', [SO₄]^2", [NO₃]^", [BF₄]^", [(RF)BF₃]-, [(RF)₂BF₂]^", [(RF)₃BF]^", [(CN)_ZBF_4-Z]^", [(RF)₄B]-, [B(CN)₄]^",

[PO₄]^3", [HPO₄]^2", [H₂PO₄]^", [Alkyl-OPO₃]^2", [(AIKyI-O)₂PO₂]^", [Alkyl-PO₃]²- , [Alkyl-P(OH)O₂]^", [R_FPO₃]^2", [(Alkyl)₂PO₂]^", [(RF)₂PO₂]^", [Alkyl(Alkyl- O)PO₂]^", [RFP(OH)O₂]-, [RFSO₃]^", [HOSO₂(CF₂)_mSO₂O]^",

[OSO₂(CF₂)_mSO₂O]^2", [Alkyl-SO₃]^", [Aryl-SO₃]^", [HOSO₂(CH₂)_mSO₂O]^",

[OSO₂(CH₂)_mSO₂O]^2", [Alkyl-OSO₃]^", [Alkyl-C(O)O]^",

[HO(O)C(CH₂)_mC(O)O]^", [RFC(O)O]^", [HO(O)C(CF₂)_mC(O)O]-,

[O(O)C(CF₂)_mC(O)O]²-, [(RFSOS)₂N]-, [(FSO₂)₂N]-, [((RF)₂P(O))₂N]-,

[(R_FSO₂)₃C] ^", [(FSO₂J₃C] -, [PF_y(R_F)₆-_y]-, (CN)₂N^", (CN)₃C^", ^"SCN, Cl^' und/oder Br ^" enthält,

wobei RF die Bedeutung - fluoriertes Alkyl (C_nF₂n-x+iHχ)

mit n = 1 - 12, x = 0 - 7,

wobei für n = 1 x = 0 - 2 ist, - oder teilweise oder perfluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat,

und m = 1 - 12, y = 1- 6 und z = 1 bis 3 ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die

Anionen A der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend [HSO₄]^", [BF₄]^", [(RF)₂PO₂]^", [Alkyl(Alkyl-O)PO₂]^", [RFSO₃]-,

[Alkyl-SO₃]-, [Alkyl-OSO₃]^", [(R_FSO₂)₂N]-, [PF_y(R_F)_6-y]\

10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9,

dadurch gekennzeichnet, dass die Kationen K der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt sind aus der Gruppe Ammonium-, Phosphonium,

Thiouronium-, Guanidiniumkationen und heterocyclischen Kationen.

11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10,

dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrenstemperatur O bis 200⁰C beträgt.

12. Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten bei der Herstellung von Pyrazinderivaten.

13. Verbindungen gemäß Formel (IV)

worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Reste ausgewählt aus der Gruppe

• geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen,

welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome und/oder ein oder mehrere Atomgruppierungen wie -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NR'-,

-N⁺R'₂-, -C(O)NR'-, -SO₂NR'-, -P(O)(NR'₂)NR'-, -PR'₂=N- oder

-P(O)R'- enthalten können,

• Aryl oder heterocyclisches Ringsystem mit 3 bis 7 C-Atomen, welches ein oder mehrere O, N, S, P, Se und/oder Si-Atome und/oder ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann,

wobei die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch

Halogene und/oder teilweise durch die Gruppen -(CR')_nCN, -(CR')_nNO₂, -(CR')_nN(R')₂, -(CR')nOR', -(CR')_nC(O)NR'₂, -(CR')_nS(O)₂NR'₂ substituiert sein können, worin n = 0 bis 12 ist,

stehen,

worin R' - H, - nicht oder teilweise fluoriertes C_r bis C₆-Alkyl,

- nicht oder teilweise fluoriertes C₃- bis C₇-Cycloalkyl,

- Phenyl, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene oder durch die Gruppen -CN, -NO₂, -OR¹, -N(R¹J₂, -C(O)NR'₂ , -S(O)₂NR'₂ substituiert sein können,

bedeutet, wobei die Verbindungen

ausgeschlossen sind.

14. Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (IV) nach Anspruch 13 in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.