DD223702A5 - Verfahren zur herstellung von 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronen - Google Patents
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Abstract
1,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrone werden hergestellt, indem man 1,8-Dihydroxy-9-anthron mit einem Saeurechlorid in Gegenwart von 2,6-Dimethylpyridin umsetzt.
Description
Titel der Erfindung: . - .
Verfahren zur Herstellung von l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthronen .
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Herstellung von L,8-Diyhdroxy-10-acyl-9-anthronen. ·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die in der 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydroxy-9-anthrone sind seit einigen Jahren als Ersatz von Dithranol verwendet worden, das seit 1916 . bekannt ist und zur Behandlung von Psoriasis verwendet wurde und das Haut und Kleidung stark fleckig macht 'und die Haut stark entzündet.
Die Strukturformel der l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrone ist wie folgt:
HO 0 OH
O=C-R . . . ..
in welcher R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen'ist. Die Verbindungen sind gemäß der FI-PS 57743 hergestellt worden, indem man Anthralin in siedendem Benzol mit einem Säurechlorid in Anwesenheit von Pyridin reagieren läßt. Das Säurechlorid wird in einem Überschuß von 20 % verwendet. Die Reaktionsmischung wird -unter Rückfluß 10 Stunden zum Sieden erhitzt,' und das Produkt wird aus Essigsäure kristallisiert. Die Ausbeute dieses Verfahrens beträgt jedoch nur z.3. 25,5 % d.Th.
Ziel der Erfindung:
•Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren Z1Or Herstellung von 1,8-
Dihydroxy-lQ-acyl-9-anthronen. ' .
Darlegung des Wesens der Erfindung: : .', .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde., l,8-Dihydro-10-acYl-9-anthrone in höheren Ausbeuten als gemäß-der FI-PS 57743 herzustellen. So kann die Ausbeute auf das Zwei- bis Dreifache erhöht werden. Außerdem kann bei niedrigen, Reaktionstemperaturen, z.B. nur -100C, gearbeitet werden. Die Anwendung von nur Raumtemperatur ist ebenfalls geeignet. Weiterhin kann auf die Verwendung von Benzol, das karzinogen ist, verzichtet und das weniger schädliche Toluol eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-DihydroxylO-acyl-9-anthronen der folgenden Formel:
HO Ö QH .
' . O=C-R
in welcher R für eine Alkylgruppe mit.;2 bis.4 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung von :l,8-Dihydroxy-9-anthron der Formel:
HQ- Q; pH' . ' : . ' . ,: Z^-
einem Säurechlorid der Formel RCOCfI, in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Reaktionsmischung 2,6-Dimethylpyridin verwendet wird. . · .. ' ' '. ' ·
Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, Xylol oder chlorierte7Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Tetraghlofethen. Vorzugsweise -verwendet man das Säurechlorid in einem Überschuß.bis zu 100 %. Bei.einem' 100' %-igen·: Überschuß an Säurechlorid kann die Reaktion in 2 Stunden beendet-werden. Es wird bevorzugt die Reaktion bei -10 bis 2O0C durchzuführen,'wobei' man das Säurechlorid im Verlauf von.2 Stunden zufügt und dann noch 2 Stunden weitergerührt wird. ' · .
Aufgrund der oben genannten niedrigen -Reaktionstemperatur ist die Menge an Verunreinigungen, die in das fertige l,8-DihydroxvT-10-acyl-9-anthron eingehen, gering. Daher ist die Reinigung im Vergleich zum bekannten Verfahren einfach. Acetonitril oder 2-Propanol sind zur Verwendung als ümkristalli-
_ 3 sationslösungsmittel zusammen mit oder anstelle von Essigsäure geeignet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z.B. in Hautcremes auf Vaselin- oder Paraffinbasis in Konzentrationen von 0,5 bis 5 %, in zur Hautpflege bestimmten Stiften in Konzentrationen z.B. von 2 bis 8 % und in Gelen und fumbildenden Lösungen verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders zur Behandlung von Psoriasis geeignet. ' ' . .
ι
Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Erfindung im Detail. ·
Ausführungsbeispiele:
'' \
Butyrylchlorid in einer Menge von 207 ml (213 g 2,0 Mol) wurde im Verlauf von 2 h bei einer Temperatur unter 00C zu einer Mischung zugefügt, die 2500 ml Toluol, 226 g (1,0 Mol) l,8-Dihydroxy-9-anthron und 232^ ml (214 g, 2,0 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt.
Die Mischung wurde nach'der Zugabe weitere 2 h bei einer Temperatur unter 00C gerührt. -
• Danach wurde die Mischung auf +400C erwärmt, das Hydrochloric des 2,6-Diinethylpyridins wurde abfiltriert, und der größte Teil des ToIuoIs wurde bei vermindertem Druck abgedampft. 2300 ml Isopropanol wurden zum Rückstand zugefügt, die Mischung wurde auf -1O0C abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Die Umkrista,!!isation erfolgte aus Acetonitril, wodurch man eine Ausbeute von 222 g l>8-Dihydroxy-10-butvryl-9^anthr.on erhielt. Dies entsprach 75 % d.Th. '
Beispiel 2 '
Das Verfahren_entsprach Beispiel 1, wobei jedoch anstelle von Toluol Xylol verwendet wurde. Die Ausbeute war dieselbe wie in Beispiel 1, d.h. 75 %.' '
Pröpionylchlorid in einer Menge von 86,9 ml (92,5 g, 1 Mol) wurde im Verlauf von etwa 2 h bei einer Temperatur unter O0C zu einer Mischung zugefügt, die 1200 ml Toluol, 113 g (0,5 Mol) 1,8-DLhydroxy-9-anthron und . 116 ml (107 g, 1 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt. Das Rühren wurde nach der Zugabe weitere 2 h fortgesetzt.
Das so erhaltene. l78-Dihydrc«y--10-prGpipnyl-9-anthron wurde nach dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren abgetrennt. Die Ausbeute betrug : (120 g) 82 % d.Th.
Be i spie 1 4
Ausgehend von 1,8-Dihydroxy-9-anthron und Valerylchlorid und unter Verwendung, von Valerylchlorid in,einem Überschuß von 100 % erhielt, man nach dem Verfahren von Beispiel 1 l,8-Dihydroxy-10-valeryl-9-anthron, wobei die Ausbeute 53 % betrug. . ' ..-
Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen: Unter Verwendung der folgenden Bestandteile und Mengen wurden pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt:
flüssiges Paraffin . > 40 bis 60 % ; .
festes Paraffin . . : . '40 bis 60 %
mikrokristallines Wachs . 0,5 bis 5 % .- . ,
Weiterhin wurden etwa 2 bis 8 % l,8-Dihydroxy-lÖ^butyryl-9-anthron mit der oben dargestellten Trägerzusanrnensetzung gemischt. Aus der Mischung wurden für die Hautpflege bestirrmte Stifte geformt; es wurde festgestellt, daß die Verwendungseigenschaf ten der Stifte gut'war und daß das Arzneimittel in den Stiften unverändert, insbesondere unoxidiert, blieb.
Claims (2)
- Erfindunqsanspruch:1.- Verfahren zur Herstellung von l,8-Dihydroxy-10-a<pyl-9-ant±u:onen der folgenden Formel:HOOrC-Rin welcher R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung von 1,8-Dihydroxy-9-anthron der Formelund einem Säurechlorid der Formel RCOCl,in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben, hat, dadurch .gekennzeichnet, daß in der Reakticnsmischung 2,6-Dimethy Ij pyridin verwendet wird.2v- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das im Verfahren verwendete Lösungsmittel Toluol, Xylol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Tetrachlörethen, ist. ... j 3.- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet,daß das Säurechlorid in einem Überschuß von 100 % verwendet wird.
- 4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur -10 bis +2O0C beträgt, das Säurechlorid im Verlauf von 2 h zugefügt wird und dann weitere 2 h weitergeführt wird.
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