DE2929517A1

DE2929517A1 - Pinenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2929517A1
Application number: DE19792929517
Authority: DE
Inventors: Shabtay Dikstein; Naftali Lander; Raphael Mechoulam
Original assignee: Plantex Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Plantex Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1979-07-20
Publication date: 1980-02-21
Also published as: IL55274A; GB2027021B; GB2027021A; FR2432498A1; IL55274A0; FR2432498B1; US4282248A

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ -H oder -CO-AIk bedeutet, wobei Alk für niedrig-Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;

R² 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl bedeutet;

Q -CH, bedeutet, wenn A B eine Einfachbindung ist, und Q -CH₂OR bedeutet, wenn A B eine Doppelbindung ist, wobei R -H oder niedrig-Alkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Erfindung betrifft sowohl die isomeren Gemische als auch die einzelnen Isomeren der obigen Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine der oben definierten Verbindungen enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind von Wert als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, als Sedative, als Tranquilizer, als Anticonvulsiva, als wirksame Mittel gegen Migräne, für die Behandlung von Glaucoma, als Antidiarrhoikum und als antünflammatorische Mittel. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der obigen Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

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Die"* Erfindung betrifft neue Derivate des Resorcins, die am C-2 mit einem sich von Pinan ableitenden Rest substituiert sind. Die Erfindung betrifft weiterhin neue pharmazeutische Zubereitungen, die interessante, nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen. Einige der Verbindungen sind wertvolle Analgetika, einige sind ebenfalls Tranquilizer und besitzen eine seditierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen Antikonvulsations-, Antimigräne-, Antiglaucoma-, Antinausea-, Antiulcer-, Antidiarrhöe- und antiinflaminatorisehe Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren für die Herstellung der neuen Verbindungen und Zubereitungen.

Die (-)-Form der Verbindung

λ:

ist bekannt. Über die biologische Aktivität ist nichts bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

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woiTin

R¹ -H oder -CO-AIk bedeutet, wobei Alk für

niedrig-Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;

2
R 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl

bedeutet;

Q -CH, bedeutet, wenn A B eine Einfachbindung

ist, und Q -CH₂OR bedeutet, wenn A B eine Doppelbindung ist, wobei R für -H oder niedrig-Alkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen steht; die Erfindung betrifft weiterhin neue pharmazeutische Zubereitungen, die die obigen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, und ein Verfahren für die Herstellung der obigen neuen Verbindungen und neuen Zubereitungen.

In der obigen Formel bedeutet "niedrig-Alkyl" Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Pentyl.

Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, worin A B

eine Doppelbindung ist, Q für -CH₂OH steht und R entweder 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl bedeutet.

Die oben definierten Verbindungen kommen als Stereoisomere vor, bedingt durch die Anwesenheit von mehreren Asymmetriezentren. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die isomeren Gemische als auch die individuellen Isomeren. Die Herstellung der Isomeren oder die Aufspaltung der isomeren Gemische kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, wie es dem Fachmann geläufig ist. Das neue Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel wird im folgenden erläutert.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei organischen Synthesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Bestandteile pharmazeutischer Zubereitungen. Die erfindungsgemäßen Verbin-

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düngen sind wirksame Anaigetika. Einige von ihnen, d.h. die Verbindungen, die oben als bevorzugte Verbindungen definiert wurden, besitzen eine analgetische Aktivität mit Werten der gleichen Größenordnung wie Morphin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und eine Sedativum- und Tranquilizeraktivität. Einige der Verbindungen besitzen antikonvulsive, Antimigräne-> Antiglaucoma-» Antinausea-, Antiulcer-, Antidiarrhöe- und antiinflammatorische Wirkung.

Die intestinalen Motilitätswerte in der Tabelle sind für die Antidiarrhöe-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen relevant. Der Ringtest ist ein Maß für die psychotropische Aktivität. Der intestinale Motilitätstest wird entsprechend Chesher et al., Brit.J.Pharmacol.4_9_, 588 (1973), und der Ringtest wird entsprechend Pertwee, Brit. J.Pharmacol.46, 753 (1972), durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für die oben definierten Zwecke in an sich bekannten pharmazeutischen Formen mit den erforderlichen Verdünnungsmitteln, Arzneimittelträgerstoffen usw. verabreicht. Sie können nach irgendeinem der an sich bekannten Wege verabreicht werden. Die Dosis variiert von 1 mg bis etwa 100 mg/Tag in einer oder in unterteilten Dosen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine mit einem 5-Alkylresorcin geeignet substituierte Pin-2-en-Verbindung herstellt und das entstehende Zwischenprodukt unter Bildung des gewünschten Endprodukts umsetzt.

Entsprechend einer Reaktionsfolge (das als Reaktionsschema I dargestellt ist) wird eine Pin-2-en-Verbindung, die in der

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1O-TStellung durch eine niedrige Alkylestergruppe substituiert ist, unter Bildung des entsprechenden 4-Oxoderivats (III) oxidiert, das dann zu der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung (IV) reduziert wird, die mit 5-Alkyl-resorcin, das an der 5-Stellung mit einer 1,1-Dimethylheptyl(1,1-DMH)- oder einer 1,2-Dimethylheptyl(i,2-DMH)-Gruppe substituiert ist, unter Bildung eines 4-trans-[2-(5-Alkyl-resorcin)]-10-hydroxy-pin-2-ens, das an der 10-Stellung mit einer niedrigen Alkylgruppe (VI) substituiert ist, umgesetzt wird, wobei die Estergruppe gegebenenfalls in das entsprechende 10-01 (VII) überführt werden kann, das gegebenenfalls zu dem entsprechenden Triester (VIII) verestert werden kann. Der Monoester (VI) kann ebenfalls zu dem Triester (VIII) verestert werden, der gegebenenfalls zu dem entsprechenden Triol (VII) reduziert werden kann.

Die veresterte Verbindung (II) kann zu dem 4-Oxoderivat (III) mittels Natriumchromat oxidiert werden, das dann zu der 4-Hydroxyverbindung (IV) mit Lithiumaluminium-tri-tbutyloxyhydrid reduziert werden kann, wobei die letztere Verbindung mit dem 5-Alkyl-resorcin unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie von p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der veresterten Verbindung (VI) kondensiert werden kann, die in das 1O-Hydroxyderivat (VII) mittels Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion überführt werden kann. Wie es in dem Reaktionsschema II dargestellt ist, kann die trans-[2-(5-Alkyl-resorcin)]-pin-2-en-Verbindung (IX) katalytisch zu einem 4-trans-[2-(5-Alkyl-resorcin)]-pinan (X) reduziert werden.

Bei dem Reaktionsschema I kann bei den Reaktionen 1, 2, 3 und 4 R nicht Wasserstoff sein.

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Schema I⁺

XX

R₄-COCH₃ R₄-COC(CH₃)

XII «, R₄-H

b, R₄-COCH₃

β, R₄-COC(CHj)₃

Reaktion 3

bf R₄-COCH β, R₄-COC(CH₃J₃

ro co cn

O O O OO

CH.OR. 2

VIII a, R₁-R₄-COCH₃

R₂"1,1-DMH b, K₃-

R₂-1,2-DMH C, Rj-COCH-R₂-1,1-DMH

d,

R₄=COC(CHj)

R₂ ^-If2-DMH R₄-COC(CHj)₃

Schema I⁺ (Fortsetzung)

Reaktion

HO

VII a_r R₂-l_rl-DMH
b, R₂"1,2

VI

a, R₂-1,1-DMH R₄-COCH

b, R₂-I,?-PMH

V^C0CH1

R₄-COC(CH₃)

R₄ ⁰COC(CK₃)

Bei den Reaktionen 1, 2 und 3 kann Ra nicht H bedeuten.

- 12 -

Schema II

IX B,

R_x -hi V^lf2"^DMH

X a,

.,J-DMH

B₂-I,2-DKH

In den Schemata I und II bedeutet IM Dimethyl-

hep ty 1 .

Die analgetische Aktivität wird nach dem durch Essigsäure induzierten Krampf- bzw. Krümmungstest (Sofia et al., J. Pharmacol.Expt.Therap. J^B, 646, 1973), nach dem Schwanzzucktest (tail flick test) (Grotto et al., Arch.Intern.Pharmacodyn.170, 257, 1967) und nach dem Fußdrucktest (Randall und Selito, Arch.Int.Pharmacodyn., 409t 1957) bestimmt. Die Wirkung auf das zentrale Nervensystem wird durch den Mäuseringtest (Pertwee, Brit.J.Pharmacol. 46, 753, 1972) bestimmt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Material

Mäusekrampf- bzw. -krümmungstest ED₅₀ mg/kg

VIIa VIIa VIIb VIIb

Villa	+
Villa
VIIIb	+
VIIIb
VIIIc	+
VIIIc	—
VIIId	'+
VIIId	I

Xa	+
Xa	—
Xb	+
Xb

Tabelle I

Mäuseschwanz- Rattenfußdruck zucktest ED_5Qmg/kg ED₅₀ mg/kg

VIa	10	30	35
VIa	10	10	25
VIb	10	30	35
VIb	10	10	25
VIc	10	30	30
VIc	< 10	10	30
VId	10	30	30
VId	< 10	10	30

5	30	15
7	6	25
UI	30	15
7	6	25
18	50	50
18	30	50
10	50	50
10	30	50
25	>50	>50
25	>50	>50
25	>50	>50
25	>50	>50
15	~50	~, 50
9	•v 50	"^5O
6		-■v 50
6	^ 50	^/Λ"' 50

Die Zeichen (+) oder (-) zeigen die optische Drehung des Materials an.

Beispiel 1

Myrtenol (Ha) [α]_β -47,5° (in Äthanol) wird zu Myrtenylpivalat (lic) [a]_D -32° mit p-Valoylchlorid in Pyridin verestert, indem man das Gemisch 24 h bei Zimmertemperatur hält, mit Äther extrahiert, mit verdünnter HCl wäscht und das Lösungsmittel verdampft. Wasserfreies Natriumchromat (54 g) wird zu einer Lösung aus Myrtenylpivalat (lic) (34 g) in Essigsäure (190 ml) und Essigsäureanhydrid (85 ml) gegeben.

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Das "Gemisch wird 72 h unter Stickstoff bei 35°C gerührt, kaltes Wasser wird zugesetzt und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie an Silikagel (für die trockene Säule) (Eluierung mit 30% Äther-Leichtbenzin) ergibt 4-0xomyrtenylpivalat (HIc) (14 g), [<x]_D -155° (in Äthanol; NMR-Spektrum in (CDCl₃) 5,84, 4,72, 1,52, 1,24, 1,02; UV- . Spektrum 250 nm (£ , 6OOO).

Lithiumaluminiumtri-tert.-butyloxyhydrid (8,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zu 4-0xomyrtenylpivalat (IIIc) (0,75 g), [a]_D -155°, in dem gleichen Lösungsmittel (130 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 3 h bei O⁰C gerührt und Essigsäure (3 ml) und Wasser (50 ml) werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 0,5 h gerührt, dann filtriert und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 4-Hydroxymyrtenylpivalat (IVc) (0,736 g) zeigt bei der TLC einen Flecken; NMR-Spektrum in (CDCl₃) 5,59, 4,43, 1,30, 1,14, 1,01. 4-Hydroxy-myrtenylpivalat (IVc) (1,5 g) in trockenem CH₂Cl₂ (60 ml) wird im Verlauf von 30 min zu einer Lösung von 5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcin (Vb) (1,44 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,48 g) in CH₂Cl₂ (240 ml) gegeben. Die Lösung wird weitere 90 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl (1,9 g) wird auf einer Silikagelsäule chromatographiert. Eluierung mit Petroläther-Äther in einem Verhältnis von 8:1 ergibt 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcyl) ]-10-hydroxy-pin-2-en, 10-Pivalat (VId) (1,55 g), [cc]_D -85°; NMR-Spektrum (in CDCl₃) 6,19, 6,01, 4,56, 4,02, 2,30, 1,33, 1,23, 0,97, 0,86, 0,78.

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Die*Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin liefert 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcyldiacetat)]-IO-hydroxy-pin-2-en-IO-pivalat (VIIId), [a]_D -65° (in Äthanol). NMR-Spektrum (in CDCl₃) 6,70, 5,66, 4,52, 3,74, 2,22, 1,29, 1,26, 1,21, 0,94.

Beispiel 2

Wasserfreies Natriumchromat (3,2 g) wird zu einer Lösung aus (-)-Myrtenylacetat (Hb) (2 g), [α]_β -41,7°, in Essigsäure (24 ml) und Essigsäureanhydrid (12 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 72 h bei 35⁰C gerührt, kaltes Wasser wird zugesetzt und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Silikagel (Eluierung mit 3096 Äther in Petroläther) ergibt 4-Oxo-myrtenylacetat (HIb) (620 mg), [a]_D -180° (in Äthanol); NMR-Spektrum (in CDCl₃) 1,02, 1,52, 2,1, 4,7, 5,85; UV-Spektrum 247 nm (£ , 7453).

Lithiumaluminiumtri-tert.-butyloxyhydrid (0,84 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird mit 4-0xo-myrtenylacetat (HIb) (62 mg), [α]_β -180°, versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 0° gerührt. Dann werden Essigsäure (0,3 ml )und Wasser (0,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird filtriert, die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 4-Hydroxy-myrtenylacetat (IVb) (52mg) besitzt das folgende NMR-Spektrum (in CCl₄): 1,03, 1,38, 2,02, 4,41 (3 Protonen α zu Sauerstoff), 5,56. 4-Hydroxy-myrtenylacetat (IVb) (0,523 g) in trockenem CH₂Cl₂ (30 ml) wird im Verlauf von 30 min zu einer Lösung aus 5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcin (Va) (0,600 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,220 g) in CH₂Cl₂ (120 ml) gegeben. Die Lösung wird weitere 90 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit gesättigter Natriumbi-

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carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Gummi (VIa) wird in Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) aufgelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 1N HCl-Lösung und dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an Silikagel (für die trockene Säule) chromatograpMert. Eluierung mit Petroläther-Äther in einem Verhfiltnis von 8:1 liefert 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-1O-hydroxy-pin-2-en, Triacetat (Villa) (0,491 g), [oc]_D -72°; NMR-Spektrum (in CDCl₃): 6,83, 5,66, 4,52, 3,66, 2,23, 2,06, 1,30, Q92.

Beispiel 3

Die Verbindung (Villa) (0,220 g), [a]_D -72°,in trockenem Äther (2 ml) wird zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,2 g) in Äther (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Reagens wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung und 1N HCl entfernt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert und dann mit NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-1O-hydroxy-pin-2-en (VIIa), (0,135 g), [a]_D -66,6°. NMR-Spektrum (in CDCl₃): 6,25, 6,08, 4,07, 2,33, 1,24, 1,11, 0,89.

Beispiel 4

Myrtenylacetat (lib), [α]_β +44,2°, wird über 4-0xomyrtenylacetat (HIb), [a]_ß +177° in 4-Hydroxy-myrtenylacetat (IVb) gemäß Beispiel 2 überführt.

Das so erhaltene 4-Hydroxy-myrtenylacetat (XVb) (0,523 g) wird mit 5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcin (Vb) (600 mg) kon-

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densiert und dann acetyliert, auf genau die gleiche Weise, wie es für das 1,1 -Dlmethylheptylisomer (Va) in Beispiel 2 beschrieben wurde. Man erhält 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-en, Triacetat (VIIIb) (0,502 g), [oc]_D +81°; NMR-Spektrum (in CDCl₃): 0,92, 1,30 2,06, 2,24, 3,66, 4,52, 5,66, 6,70.

Beispiel 5

4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethyl)-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-entriacetat (VIIIb) (0,220 g), [oc]_c +81°, wird mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in Beispiel 3 beschrieben, reduziert. Man erhält 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-en (VIIb) (0,152 g), [a]_D +82°; NMR-Spektrum (in CDCl,): 0,98, 1,20, 1,35, 2,30, 4,16, 6,00, 6,22.

Beispiel 6

4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl) ]-pin-2-en (IXa) (600 mg), [oc]_D +98°, wird in EtOH über 10# Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator reduziert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt? man erhält 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-pinan (Xa) (550 mg). Es zeigt nur einen Peak bei der TLC, [a]_ß +3° (in Äthanol); NMR-Spektrum (in CDCl₃): 6,33, 4,83, 1,30, 1,26, 1,16, 1,00, 0,93, 0,85.

Beispiel 7

4-Hydroxy-myrtenylacetat (IVb) (vergl. Beispiel 4), hergestellt aus Myrtenylacetat (lib), [α]_β +39°, über 4-0xomyrtenylacetat (HIb), [a]_D +177°, wird mit 1,1-Dimethylheptylresorcin kondensiert. Das Reaktionsprodukt wird auf genau die gleiche Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben

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wird (das sich mit den entsprechenden Verbindungen, jedoch mit negativen Drehungen, befaßt), acetyliert und gereinigt. Man erhält 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)J-10-hydroxy-pin-2-en-triacetat (Villa), [oc]_D +74° (Äthanol). Das NMR-Spektrum ( CDCl,) ist demjenigen von Villa mit negativer Drehung gemäß Beispiel 2 äquivalent.

Die Verbindung Villa, [<x]_D +74°, wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und zwar auf gleiche Weise, wie es in Beispiel 3 für die entsprechende Verbindung mit negativer Drehung beschrieben wird. 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-en (VII) zeigt [oc]_D +75,3°und hat ein NMR-Spektrum, das mit demjenigen von VIIa (mit negativer Drehung) gemäß Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 8

4-Hydroxy-myrtenylacetat (IVb) wird aus Myrtenylacetat (lib), [a]_D -41,7°, über 4-0xo-myrtenylacetat (HIb), [a]_D -180°, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Die Verbindung IVb (0,575 g) in trockenem CH₂Cl₂ (35 ml) wird im Verlauf von 30 min zu einer Lösung aus 5-(1f2-Dimethylheptyl)-resorcin (Vb) (0,660 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,240 g) in CH₂Cl₂ (130 ml) gegeben. Die Lösung wird weitere 90 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Gummi wird in Pyrldin (7 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) aufgelöst und über Nachtbei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird gemäß Beispiel 2 weiterverarbeitet. Das erhaltene öl wird an Silikagel chromatographiert. Eluierung mit Petroläther-Äther in einem Verhältnis von 8:1 liefert 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl)]-resorcyl)-10-hydroxy-pin-2-en_f Triacetat (VIIIb) (0,550 g), [a]_ß -74°; NMR-Spektrum (in

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- 19 ₃: 0,92, 1,30, 2,06, 2,24, 3,66, 4,52, 5,66, 6,70.

Die Verbindung (VIIIb) (0,220 g) wird mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß Beispiel 3 reduziert. Man erhält 4-trans-[2-(5-(1_t2-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-en (VIIb) (0,160 g), [a]_D -68°; NMR-Spektrum (in CDCl₅): 0,98, 1,24, 1,36, 2,33, 4,16, 6,00, 6,25.

Beispiel 9

4-trans-[2-(5-(i ,2-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-pin-2-en (IXb) (660 mg), [oc]_D +82⁰C, wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 reduziert. Man erhält 4-trans-[2-(5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-pinan (Xb) (610 mg), [a]_D +1°; NMR-Spektrum (in CDCl₅): 0,78-1,3 MuIt., 1,56-2,42 MuIt., 5,0 (S), 6,17 (S).

Beispiel 10

Die Verbindung IXa, [oc]_D -71°, wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 in 4-trans-[2-(5-(1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-pinan (Xa), [cc]_D -2°, überführt. Es besitzt ein dem entsprechenden Isomeren mit positiver Rotation identisches NMR-Spektrum.

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Claims

KRAUS & WEISERT

PATENTANWÄLTE

DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE J5 · D-8OOO MÜNCHEN 71 TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX O5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

44505/79

2239 AW/My

(1) YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM, Jerusalem, Israel

(2) PLANTEX LIMITED, Netanya, Israel

Pinenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen

Patentansprüche Verbindung der allgemeinen Formel

OR¹

worin

R¹ Wasserstoff oder -CO-AIk bedeutet, wobei Alk

für niedrig-Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, 2

R 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl bedeutet ,

Q -CH, bedeutet, wenn A B für eine Einfachbindung steht, und Q -CH₂OR bedeutet, wenn A B für eine

Doppelbindung steht, wobei R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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2. "* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A B eine Doppelbindung und Q -CHoOH bedeutet

2
und R für 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ -CO-AIk bedeutet und "Alk" für Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, Äthy]

Isobutyl oder Pentyl bedeutet.

zeichnet, daß R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
5. Racemisches Gemisch der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Die einzelnen Isomeren von irgendwelchen der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.
8. 4-Trans-[2-(5-(1,2- oder 1,1-Dimethylheptyl)-resorcyl)]-10-subst.-pin-2-ene in Form ihrer Isomeren Gemische und in Form der individuellen Isomeren.
9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis θ enthalten.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9_f dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 2 in Form eines racemischen Gemisches oder als individuelles Isomeres enthält.

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11." Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung als Anaigetikum, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 2 in Form eines racemischen Gemisches oder als eines der Isomeren enthält.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 oder 10 für die Verwendung als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, als Sedativum, als Tranquilizer, als Antikonvulsivmittel, als Antimigränemittel, für die Behandlung von Glaucoma, als Antiulcermittel, als Antidiarrhöemittel oder als antiinflammatorisches Mittel.
13· Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform, in Form einer Lösung, Suspension oder als Sirup vorliegt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pin-2-en, das in der 10-Stellung durch eine -OCO-Alk-Gruppe substituiert ist, worin Alk für niedrig-Alkyl steht, unter Bildung eines 4-Oxoderivats oxidiert, dieses zu der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung reduziert, das so erhaltene Zwischenprodukt mit 5-(1,1-DMH)- oder 5-(1,2-DMH)-resorcin unter Verwendung eines sauren Katalysators unter Bildung von 4-trans-[2-(5-Alkyl-resorcyl)]-10-hydroxy-pin-2-en kondensiert, die 10-Estergruppe unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung entfernt und gegebenenfalls zu einem Triester verestert.
15. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren von Anspruch 14 erhalten worden sind.

030008/0653

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16. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach den Ansprüchen 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man den aktiven Bestandteil mit den erforderlichen Verdünnungsmitteln, Arzneimittelträgern und anderen erforderlichen Adjuvantien vermischt und die gewünschten Dosiseinheitsformen, Lösungen, Sirupe oder Suspensionen herstellt.

030008/0653