DE2319873C2 - 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

Description

R3O
OR2
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann, R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können, oder auch zusammen eine Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen und Z einen Valenzstrich oder zwei Digitoxosereste bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 16-0-AIkylderivaten von Gitoxigenin-digitoxosiden der allgemeinen Formel I
in der R2, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Alkylierungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung R2+R3 durch Behandlung mit verdünnten organischen Carbonsäuren abspaltet
3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen 16-0-AlkyIderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden der allgemeinen Formel I enthalten.
RjO
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Gitoxigenin-digitoxosiden der allgemeinen Formel I
H3C
OR2
in der Rt eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann, "R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können, oder auch zusammen eine Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen und Z einen Valenzstrich oder zwei Digitoxosereste bedeuten,
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann, R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, die auch durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können, oder auch zusammen eine Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen und Z einen Valenzstrich oder zwei Digitoxosereste bedeuten,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz.
Es wurde gefunden, daß die neuen 16-O-Alkylderivate der Gitoxigenin-digitojcoside erheblich besser resorbiert werden als das unsubstituierte Gitoxigenin-digitoxosid und Gitoxin und daß sie im Organismus stabiler sind als die therapeutisch verwendeten Glykoside Pentaacetylgitoxin und Pentafonnylgitoxin. Sie eignen sich deshalb besonders gut für die orale Therapie der Herzinsuffizienz.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Substanzen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel Il
10
15
H3C
RjO
OR2
25
30
35
in der R2, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Alkylierungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Acetat- bzw. Ketal-Gruppierung
R2+R3 durch Behandlung mit verdünnten organischen Carbonsäuren abspaltet
Als Alkylierungsmittel verwendet man beispielsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Diazoalkane. Die Alkylierung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel bei leicht erhöhter Temperatur durchge- führt, wobei gewünschtenfails übliche Katalysatoren zugesetzt werden (z. B. Alkoholate). Die gegebenenfalls durchzuführende Abspaltung der Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung R2+R3 wird durch Behandlung mit verdünnten organischen Carbonsäuren bewirkt
Als Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung R2+R3 kommen z. B. niedere geradkettige oder verzweigte Alkyliden· Reste, Cycloalkyliden-Reste oder Aralkyliden-Reste in Frage.
Die Ausgangsverbindungen der Formel H sind größtenteils bekannte Substanzen; sie können beispielsweise gemäß DE-PS 15 68 216 hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor- eo zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraes- es sigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Tragerstoffe sind z.B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthy-Ienglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfails Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert
Die dort wiedergegebenen hRF-Werte werden auf Dünnschicht-Fertigplatten Silicagel
Imprägnierung: 20% Formamid in Aceton, Fließmittel: Heptan-Methyläthylketon 1 :1, Detektion: Trichloressigsäure-Chlorainin-
Reagens: Fluoreszenz bei Bestrahlung
mit UV-Licht Λ=366 nm.
gemessen.
Beispiel 1
lö-O-Methyi-S'^'-isopropyliden-gitoxigenindigitoxosid
1 g 3',4'-IsopropyIiden-gitoxigenin-digitoxosid in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,16 g Aluminiumisopropylat und 1,87 ml Methyljodid 48 Stunden bei 500C gerührt. Anschließend gießt man die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 67 ml Methanol und 110 ml 10%iger wäßriger Essigsäure, extrahiert die gesamte Lösung 6mal mit je 20 ml Chloroform, wäscht die Chloroform-Phase zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und trocknet mit Natriumsulfat Nach Filtrieren und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform (10% Chloroform) und fraktioniert an 20 g Aluminiumoxid (nach Brockmann). Die Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform-Fraktiünen (W und 20% Chloroform) ergeben nach Eindampfen und Kristallisation aus Äther/Ligroin (1:1) 550 mg 16-O-Methyl-3',4'-isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid, Fp. 196-197°C (Äther/Ligroin); IiRf: 39.
Zur Herstellung des Ausgangsprodukts geht man vorteilhaft wie folgt vor:
10 g Gitoxigenindigitoxosid werden in 18OmI Aceton-Dimethoxypropan (1 :1) mit 5 g Oxalsäure 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird in 2,01 Methanol/Wasser (1:1) gegossen und die gesamte Lösung 6mal mit 1/10 Vol. Chloroform extrahiert Die Chloroform-Phase wäscht man zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und trocknet mit Natriumsulfat
Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 120 ml Chloroform auf, filtriert zur Abtrennung einer Spur Ausgangsverbindung über 120 g Aluminiumoxid und wäscht mit 360 ml Chloroform. Der Rückstand der eingedampften Chloroformlösung beträgt 10,2 g chromatographisch reines 3',4'-Isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid; Fp. 201 bis 204° C.
Beispiel 2
le-O-Äthyl-S'^'-isopropyliden-gitoxigenindigitoxosid
1 g 3',4'-lsopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,14 g Aluminium-
isopropylat und 2,3 ml frisch destilliertem Äthyljodid 48 Stunden bei 50"C geröhrt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 und Chromatographie an Aluminiumoxid (nach Brockmann: Tetrachlorkohlenstoff/10 und 20% Chloroform) erhält man neben 580 mg unveränderter Ausgangsverbindung 240 mg 16-O-Äthyl-3',4'-isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid (amorph); [«] $+8,6° (Methanol, c=0,5),· hRF: 43.
Beispiel 3
16-O-Propyl-3',4'-isopropyliden-gitoxigenindigitoxosid
1 g 3',4'-Isoprop>uden-gitoxigenin-digitoxosid in 14 ml Dimethylformamid werden mit 2,14 g Aluminiumisopropylat und 2,76 ml Propyljodid 48 Stunden bei 50° C gerührt; man erhält nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 neben 760 mg unveränderter Ausgangsverbindung 160 mg 16-O-Propyl-3',4'-isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid (amorph); [ä]?+9,6° (Methanol, c=0ß);hRF:46,
Beispiel 4
lö-O-Methyl-S'^'-cyclohexyliden-gitoxigenindigitoxosid
25
1 g S'^'-Cyclohexyliden-gitoxigenin-digitoxosid (Fp. 197-198°C) in 14 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von 2 g Aluminium-isopropylat mit 1,75 ml Methyljodid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man 375 mg le-O-MethyW/l'-cyclohexyliden-gitoxigenin-digitoxosid; Fp. 181 - 189°C; hRF:43.
16-O-Methyl-3',4'-n-propyliden-gitoxigenindigitoxosid
Beispiel 7
16-O-Methyl-1_5',16'-isoprgpyliden-gitoxin
propyliden-gitoxin; Fp, 189-2070C (Äther/Ligrom);
hRF;22,
Beispiel 8
16-O-Äthoxymethyl-3',4f-isopropylidengitoxigenin-digitoxosid
1 g 3',4'-Isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid in 15 ml Dimethylformamid und 15 ml Dimethylanilin wird mit 5 g Äthylchlormethyläther 24 Stunden auf 4O0C erwärmt Anschließend verdünnt man die Reaktionslösung mit Wasser, extrahiert mit Chloroform und dampft die Chloroformphase zur Trockene ein· Den Rückstand fraktioniert man an Silicagel (Benzol/Essigester) und erhält 390 mg lö-O-Äthoxymethyl-S'^'-isopropylidengitoxigenin-digitoxosid (amorph); Fp. 83—85°C; hRF: 30.
Beispiel 9
16,3',4'-Tri-methoxymet? /Λ-gitoxigenindigitoxosid
1 g Gitoxigenin-digitoxosid in 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin wird mit 23 g Chlordimethyläther 24 Stunden auf 40° C erwärmt und anschließend das Reaktionsgemisch analog Beispiel 8 aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 40 g Silicagel fraktioniert (Benzol/5% Essigester) und man erhält 530 mg Gitoxigenin-digitoxosid-tri-methoxymethyläther (amorph); Fp. 59-63°C; hRF: 42.
B e i s ρ i e I 5
le-O-Methyl-S'^'-benzyliden-gitoxigenindigitoxosid
1 g 3',4'-Benzyliden-gitoxigenin-digitoxosid (Fp. 174 -183°C) in 14 ml Dimethylformamid wird mit 1,98 g Aluminium-isopropylat und 1,72 ml Methyljodid 48 Stunden bei 50° C gerührt Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 420 mg 16-O-Methyl-3',4'-benzyliden-gitoxigenin-digitoxosid; Fp. 184-188° C (Äther/Ligroin);hRF:37.
Beispiel 6
50
1 g3',4'-n-Propyliden-gitoxigenin-digitoxosid in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,15 g Aluminium-isopropylat und 1,88 ml Methyljodid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet Nach Kristallisation aus Äther/Ligroin erhält man 106 mg 16-O-MethyI-3',4'-npropyliden-gitoxigenin-digitoxosid; Fp. 130-1360C (Äther/Ligroin); hRF: 40.
60
1 g 15',16'-Isopropyliden-gitoxin (Fp. 207-2110C) in 10 ml Dimethylformamid wird mit 1,46 g Aluminiumisopropylat und 1,28 ml Methyljodid 48 Stunden bei 500C gerührt Nach der üblichen Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhall man 360 mg l6-O-Methyi-l5',16'-iso-Beispiel 10
16-O-Methyl-gitoxigenin-digitoxosid
1 g lö-O-Methyl-S'^'-isopropyliden-gitoxigenin-digitoxosid (Herstellung gemäß Beispiel 1) in 40 ml 50%iger wäßriger Essigsäure läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt man das keaktionsgemisch in 250 ml Wasser, extrahiert 6mal mit 30 ml Chloroform, wäscht die Chloroform-Phase zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung und engt die organische Phase zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird in 60 ml Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff (1 :1) gelöst, an Silicagel fraktioniert (Chloreform/1 und 2% Methanol) und man erhält 430 mg 16-O-Methyl-gitoxigenin-digitoxosid; Fp. 149-155°C (Methanol/Wasser); hRF:4.
Beispiel 11
16ß',4'-Trimethyl-gitoxigenin-digitoxosid
1 g Gitoxigenin-digitoxosid in 11 ml Dimethylformamid wird mit 1,95 g Bariumoxid, 135 g Bariumhydroxid-octahydrat und 4 ml Dimethylsulfat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird mit 100 ml Chloroform verdünnt, abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen, das Filtrat mit 6 ml Pyridin versetzt und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst, in üblicher Weise an 30 g Silicagel fraktioniert (Benzol/Essigester) und man erhält 280 mg Gitoxigenin-digitoxosid-trimethyläthrr; Fp. 208-2120C (Chloroform/ Äther); hRF: 32.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.16-O-AJkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden der allgemeinen Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
DE2319873A 1973-04-19 1973-04-19 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2319873C2 (de)

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