DE2319874C2 - Neue Derivate des Digitoxigenin-α-L-arabinosids, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Derivate des Digitoxigenin-α-L-arabinosids, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2319874C2 DE2319874A DE2319874A DE2319874C2 DE 2319874 C2 DE2319874 C2 DE 2319874C2 DE 2319874 A DE2319874 A DE 2319874A DE 2319874 A DE2319874 A DE 2319874A DE 2319874 C2 DE2319874 C2 DE 2319874C2
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Description

OH
OR3
in der
Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie Ri und R2 auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen
bedeuten können.
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Digitoxigenin-a-L-arabinosid ketalisiert und/oder mit O-Alkylierungsmitteln bzw. O-Acylierungsmitteln umsetzt.
3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen Digitoxigenin-«-L-arabinosid-Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Digituxigenin-a-L-arabinosids der allgemeinen Formel I
OR,
in der
Ri, R2 und Rj gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder Alkylgruppe mit I bis 3 C-Atomen
bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie Ri und R2 auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Gruppierung mit 2 bis IO C-Atomen bedeuten können.
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz
Als Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung Ri -1-R2 kommen z. B. niedere geradkettige oder verzweigte Alkyliden-Reste, Cycloalkyliden-Reste oder Aralkyliden-Reste in Frage.
Digitoxygenin-«-L-arabinosid ist ein in der Natur nicht vorkommendes, jedoch teilsynthetisch mit guter Ausbeute herstellbares Herzglykosid. Es besitzt bei intravenöser Aplikation eine sehr gute Herzwirksamkeit, ist aber wegen seiner ungenügenden Resorption enteral nicht verwendbar.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I eine hohe Resorption aufweisen und somit für die orale Therapie der Herzinsuffizienz bestens geeignet sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Substanzen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Digitoxigenin-Ä-L-arabinosid ketalisiert und/oder mit O-Alkylierungsmitteln bzw. O-AcylierungsmitteJh umsetzt
Die Alkylierung erfolgt durch Umsetzung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, insbesondere Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und Diazoalkanen. Die O-Acylierung kann mit allen in der Zuckerchemie üblichen Acylierungsmitteln, insbesondere mit Säureanhydriden oder Orthocarbonsäureestersi bzw. N,N-Dialkylamino-carbonsäureamid-dimethylacetalen und anschließende partielle Hydrolyse durchgeführt werden.
Zur Herstellung der Acetale oder Ketale setzt man Digitoxigeninarabinosid mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Katalysators um. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise frisch geschmolzenes Zinkchlorid, warserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat oder ein«-". Ionenaustauscher. Anstelle der Aldehyde und Ketone können auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die polymeren und oligomeren Aldehyde sowie die niederen Dialkylketale bzw. -apetale und die Diacylderivate eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen könnnen gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert.
Die dort wiedergegebenen hRF-Werte wurden auf Dünnschicht-Fertigplatten Silicagel.
Detektion; Trichloressigsäure-Chloramin-
Reagens, Fluoreszenz bei Bestrahlung mit UV λ=366 nm,
'. gemessen.
Beispiel 1
Triacetyl-digitoxigenin-Ä-L-arabinosid
i" Ig Digitoxigemn-«-L-arabinosid wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttet, die Chloroformlösung mit 2n-Schwefel-
i"> säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wire in Chloroform gelöst, mit Kohle entfärbt über Kieselgel filtriert, eingeengt und aus Äther-Petroläther kristallisiert Man enthäl* 820 mg Triacetyl-digitoxige-
2« nin-a-L-arabinosid.
Fp.ll9-121°C
hRF-Wert:64
Beispiel 2
4'-Acetyl-digitoxigenin-«-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-a-L-arabinosid in 20 mi Tetrahydrofuran (wasserfrei) wird mit 20 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 2 g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gibt man 20 ml Wasser zu, läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser. Nach Extraktion mit Chloroform wird im Vakuum eingeengt und aus Aceton-Äther kristallisiert Man erhält 730 mg 4'-Acetyl-digitoxigenin-(X-L-arabinosid.
Fp.l48-152°C
hRF:24
Beispiel 3
3',4'-IsopropyIiden-digitoxigenina-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-oc-arabinosid, in 9 ml Aceton (wasserfrei) und 9 ml Dimethoxypropan gelöst wird nach
Zugabe von 1 g Amberlite IR 120 (H+-Form) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend
wird vom Ionenaustauscher abgesaugt, im Vakuum eingeeingt und in Chloroform gelöst über Aluminium-
oxyd filtriert Das Rohprodukt aus Chloroform-Äther kristallisiert liefert 760 mg 3',4'-lsopropyliden-digitoxigenin-«-L-arabinosid.
Fp. 184-186° C.
55
Imprägnierung:
Füeßmittel:
20% Formamid in Aceton
Xylol-Methyläthylketon (2:3) +
Formamid
Beispiel 4
2'-Acetyl·3',4'-isopΓopyliden-digitoxigeninfX-L-arabinosid
1 g 3',4'-Isopropyliden-digitoxigenin-«-L-arabinosid, in 10 ml Pyridin gelöst, wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen; anschließend mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphasen mit 2n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der 5% Rückstand kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther und liefert 690 mg 2'-Acetyl-3',4'-isopropyliden-
djgitoxigenin-ft-L-arabinosid,
Fp, 118-12J0G
hRF; 69.
Beispiel 5
3',4'-Isobutyliden-digitoxigenin-Ä-L arabinosid
1 g Digitoxigenin-Ä-L-arabinosid, in 20 ml Chloroform-Methanol gelöst, wird mit 100 ml Methyläthylketon und 10g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt 2 Tage bei Raumtemperatur stehein gelassen. Danach verdünnt man mit Wasser, schüttelt mit Chloroform aus und engt im Vakuum zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird zur Abtrennung vom nicht umgesetzten Digitoxigenin-a-L-arabinosid einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser (1 :1 r. 1 :1) unterworfen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Kohle entfärbt, über Kieselgel filtriert, eingeengt und aus Aceton-Äther kristallisiert Man erhält 530 mg 3',4'-Isobutyliden-digitoxigenin-a-L-arabinosid.
Fp.l79-181°C
hRF:59
Beispiel 6
S'^'-CycIohexyliden-digitoxigenina-Larabinosid
1 g Digitoxigenin-ec-L-arabinosid, in 100 ml Cyclohexanon gelöst, wird mit 10 g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 5 beschrieben und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 560 mg S'/l'-Cydohexyliden-digitoxigenin-a-L-arabinosid.
Fp.196-199°C
hRF:62
Beispiel 7
3',4'-n-Propyliden-digitoxigenina-Larabinosid
1 g Digitoxigenin-Ä-L-arabinosid, 60 ml Propionaldehyd und 400 mg Zinkchlorid liefern nach Umsetzung und Aufarbeitung, wie unter Beispiel 5 beschrieben, nach Kristallisation aus Aceton-Äther 490 mg 3',4'-n-Propyliden-digitoxigenin-«-L-arabinosid.
Fp.l53-156°C.
hRF:55
Reispiel 8
Trimethyl-digito*igenin-«-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-a-L-arabinosid, in 12 ml Dimethylacetamid gelöst, wird mit 2,8 g Bariumhydroxyd und 3,6 ml Dimethylsulfat versetzt 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach wird mit 300 ml Chloroform verdünnt. Ober Kieselgur abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen. Zum Gesamtfiltrat gibt man 18 ml Pyridin und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in
120 ml Chloroform gelöst, dreimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird zur Abtrennung geringer Mengen Diäther einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch
Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser
(3:1 :2:2) unterworfen. Nach Einengen der organischen Phase und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 860 mgTrimethyl-digitoxigenin-Ä-L-arabinosid.
Fp. 214-2180C.
hRF:59.
Beispiel 9
S'-O-Methyl-digitoxigenin-a-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-Ä-L-arabinosid, in 13 ml Dimethylformamid und 13 ml Toluol gelöst, werden mit 13 g Aluminiumoxyd, 0,16 g Bariumhydroxyd und 0,3 ml Dimethylsulfat in 1,6 ml Toluol versetzt und bei Raumtemperatur gerührt In Abständen von 30 Minuten gibt tr-an noch 10mal 0,16 g Bariumhydroxyd und 0,3 ml Dimethylsulfat in 1,6 ml Toluol .-.»j. 30 Minuten nach der letzten Zugabe wird mit 300 ml Ctäoroform verdünnt über Kieselgur filtriert und mit Chloroform nachgewaschen. Zum Gesamtfiltrat gibt man 18 ml Pyridin, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 120 ml CWoroform-ÄthanoI (2:1), schüttelt dreimal mit je 20 ml Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat 'and bringt die Chloroform-Äthanol-Phase zur Trockene. Das Rohprodukt enthält neben Monomethyläther verschiedene Dimethyläther und wird zur Reinigung in Benzol-Chloroform (1:1) gelöst über 20 g Aluminiumoxyd fraktioniert.
Die Fraktionen mit 65 - 70% Chloroform liefernjiach Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther 390 mg 3'-0-Methyl-digitoxigenin-a-L-arabinosid.
Fp. 186-190° C.
hRF:19.
Beispiel 10
2'-O-Methy!-3',4'-isopropyliden-digitoxigenina-L-arabinosid
1 g 3',4'-lsopropyliden-digitoxigenin-«-L-arabinosid, in 10 ml Dimethylacetamid gelöst, wird nach Zugabe von 233 g Bariumhydroxyd und 3,0 ml Dimethylsulfat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 120 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgur filtriert mit Chloroform nachgewaschen und zum Filtrat 18 ml Pyridin gegeben. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 120 ml Chloroform auf und wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird zur Trockene eingeengt und in Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform (1:1) gelöst über 25 g Aluminiumoxyd fraktioniert. Die Fraktionen mit 50% Chloroform liefern nach Einengen und Kristallisation aus Äther 720 mg 2'-0-Methyl-3,4'-isopropyliden-digitoxigenin-«- L-arabinoskl.
Fp. 139-141°C.
hRF:74.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Derivate des Digitoxigenin-a-L-arabinosids der allgemeinen Formel 1
CH3 H3C
R1O ' °
OR3
in der
Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie Ri und R2 auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Grup-
CH3 H3C
20
pierung mit 2 bis 10 C-Atomen
bedeuten können.
2. Verfahren zur Herstellung von D-xivaten des Digitoxigenin-a-L-arabinosids der allgemeinen Formel I
DE2319874A 1973-04-19 1973-04-19 Neue Derivate des Digitoxigenin-α-L-arabinosids, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2319874C2 (de)

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