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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung vonneuen Derivaten des Dihydrodigoxins der allgemeinen Formel
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in welcher einer der Reste Ri und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und der jeweils andere Rest Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl- oder Acetylgruppe bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt.
Es wurde nun gefunden, dass diese Cardenoldiglykosid-Derivateüberraschend schneller und vollständiger resorbiertwerden als Dihydrodigoxin. Sie sind deshalb für eine perorale Applikation zur Therapie der Herzinsuffizienz besonders geeignet. Fernerweisen die neuen Verbindungen überraschenderweise in Dosierungen, die noch keine für Digitalisglykoside typischen Herzwirkungen hervorrufen, eine zentrale Stimulation auf.
Zur Herstellung der Verbindungen (t) verfährt man erfindungsgemäss so, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R4 und Rg Wasserstoff und der jeweils andere Rest Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyloder Acetylgruppe darstellt und Rs die angeführte Bedeutung hat, methyliert oder äthyliert und für den Fall, dass eine oder zwei der Gruppen R, R oder Rs Acetylgruppen sein sollen, mit üblichen Acetylierungsmit- teln umsetzt.
Zur Methylierung bzw. Äthylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich Diazoalkane und reaktive Ester, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat ; auch die betreffenden Alkyljodid haben sich gut bewährt. Hiebei hängt es von den Verfahrensbedingungen ab, ob überwiegend die a-Stellung oder die ss-Stellung des Digitoxoserestes alkyliert wird. Wird die Methylierung in Gegenwart von Aluminiumisopropylat in Dimethylformamid mit Methyljodid durchgeführt, so erfolgt die Einführung der Methylgruppe in den Digitoxo- serestweitüberwiegendin der a-Position, während bei Methylierung mit Dimethylsulfatin Dimethylformamid und einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Strontiumhydroxyd und Aluminiumoxyd überwiegend die ss -Stellung methyliert wird.
Als inerte Lösungsmittel kommen alle mit Dimethylformamid mischbaren Lösungsmittel in Frage, welche von Dimethylsulfat unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden ; die Menge des zugesetzten Lösungsmittels muss von Fall zu Fall ermittelt werden. Eine der eingesetzten Menge Dimethylformamid entsprechende Zugabe hat sich als günstig erwiesen. Besonders bewährt hat sich für diesen Zweck Toluol. Ausserdem kann man Benzol, Dioxan, Cyclohexan oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Äthylenchlorid oder Chloroform verwenden.
Für den Fall, dass eine oder zwei der Gruppen R, R, oder Rs der Verbindungen (1) Acetylgruppen sein sollen, lassen sich diese vor oder nach der Alkylierung in an sich bekannter Weise einführen. Acetylgruppen
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lassen sich auf einfache Weise einführen, wenn man Digoxinderivate mit freien Hydroxylgruppen mit einem der In der Zuckerchemie üblichen Acetyllerungsmittel wie Acetanhydrid, Acetylimidazolid, Acetylchlorid In Pyridin, p-Toluolsulfochlorid in Pyridin und Eisessig etc. umsetzt. Hiebei muss darauf geachtet werden, dass
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Hydroxylgruppe verestertwird. FürIn Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin mit Acetanhydrid durchführt, erfolgt die Reaktion bei
Zimmtertemperatur und somit besonders schonend.
Alle so hergestellten Derivate des Dihydrodigoxins enthalten, nachweisbar durch die negative Farbre- aktion auf den ungesättigten Lactonring mitKedde-Reagens und durch RF-Differenzen, keine unhydrierten
Derivate des Digoxins mehr.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Substanzen der Formel (I) können In flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B.
Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendi- amintetraessigsäureund deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylen-
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oxyd)Talkum, hoch-disperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
In den nachstehenden Beispielen Ist das Verfahren zur Herstellung der neuen Substanzen näher erläutert.
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hydroxyd und 0, 7 g Aluminiumoxyd versetzt. 2, 3 ml Dimethylsulfat In 12 ml Toluol werden unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschliessend wird 4h bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgur abgesaugt, mit 30 ml Chloroform gewaschen, mit 12 ml Pyridin versetzt und Im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. Dieserwird in 30 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 5 ml Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 5 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen über Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt.
Das Rohprodukt (0, 93g) kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser 1 : 1 : 1 : 1. Der nach dem Einengen der organischen Phase erhaltene Rückstand (zirka 600 mg) wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester (50 bis 95%) über Silicagel fraktioniert.
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22-dünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformextrakte im Vakuum eingeengt und mit dem Rohprodukt eine multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 3 : 1 : 2 : 2 durchgeführt.
Aus der organischen Phase erhält man nach Einengen und Kristallisation aus Aceton-
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Äther-Petroläther 1, 55Anmerkung : Die RF-Werte der Beispiele 1 und 2 stammen von Dünnschichtchromatogrammenauf Merck- - Fertigplatten Kieselgur, Fliessmittel Chloroform-Heptan 3 : 2.
In analoger Weise lassen sich herstellen : 20, 22-Dihydro-3"'-O-methyl-digoxin, Schmp. : 129 bis 1320, RF : 0, 27
20,22-Dihydro-3"',4"'-dimethyldigoxin, Schmp.: 232 bis 2340, RF : 0, 68
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Schmp. :20,22-Dihydro-12-O-acetyl-ss-methyldigoxin, Schmp.: 137 bis 1400, RF : 0, 70.