DE2233147A1 - Dihydrodigoxin-derivate - Google Patents

Dihydrodigoxin-derivate

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DE2233147A1
DE2233147A1 DE2233147A DE2233147A DE2233147A1 DE 2233147 A1 DE2233147 A1 DE 2233147A1 DE 2233147 A DE2233147 A DE 2233147A DE 2233147 A DE2233147 A DE 2233147A DE 2233147 A1 DE2233147 A1 DE 2233147A1
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DE
Germany
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methyl
hydrogen
general formula
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dihydrodigoxin
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Fritz Dr Rer Nat Kaiser
Wolfgang Prof Dr Med Schaumann
Kurt Dr Ing Stach
Wolfgang Dr Rer N Voigtlaender
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
1842
2233U7
Dihydrodigoxin-Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Derivate des Dihydrodigoxins der allgemeinen Formel I.
CIL
CH3
ι113 Α
OR2
in welcher einer der Reste R1 und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und der jeweils andere Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyloder Acetylgruppe bedeutet und R_ Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt,
(D,
309884/1423
Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel .
Es wurde nun gefunden, daß diese Cardanolidglykosid-Derivate überraschend schneller und vollständiger resorbiert werden als Dihydrodigoxin. Sie sind deshalb für eine perorale Applikation zur Therapie der Herzinsuffizienz besonders geeignet.
Die Herstellung der Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise indem man entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH,
OH,
CH,
(II),
in welcher R,, R„ und R« die obengenannte Bedeutung haben,
katalytisch hydriert, oö.e'c
309884/1423
ORIQlNAl MSPECTED
■"· J ·—·
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
2233H7
(III),
0-RE
in welcher einer der Reste
und R
Wasserstoff und der jeweils andere Wasserstoff eine Methyl, Äthyl- oder Acetylgruppe darstellt und R^ die obengenannte Bedeutung hat,
methyl.iert oder äthyliert, oder
30988WU23
_ 4
c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV),
0-R-
in welcher einer der Reste R, und Rn
b 7
eine Methyl- oder Äthylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt,
acetyliert.
Die katalytische Hydrierung gemäß Verfahren a) erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise mittels Edelmetall-Katalysatoren, wie z.B. Platinoxid oder kolloidalem Palladium in polaren Lösungsmitteln wie z.B. in niederen Alkoholen oder Äthern.
30988A/U23
2233H7
Die hydrierten Verbindungen werden in üblicher Weise einer adsorptiven Reinigung mittels Aktivkohle oder Silikagel unterworfen und gevünschtenfalls anschließend umkristallisiert.
Zur Methylierung bzw. Äthylicrung der Verbindungen der allgemeinen Formel IXI eignen sich Diazoalkane und reaktive Ester, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat; auch die betreffenden Alkyljodide haben sich gut bewährt. Hierbei hängt es von den Verfahrensbedingungen ab, ob überwiegend"die α-Stellung oder die ß-Steilung des Digitoxoserestes alkyliert wird. Wird die. Methylierung in Gegenwart von Aluminiumisopropylat in Dimethylformamid mit Methyljodid durchgeführt, so erfolgt die Einführung der Methylgruppe in den Digitoxoserest weit überwiegend in der α-Position, während bei Methylierung mit Dimethylsulfat in Dimethylformamid und einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Strontiumhydroxyd und Aluminiumoxyd überwiegend die ß-Stellung methyliert wird. Als inerte Lösungsmittel kommen alle mit Dimethylformamid mischbaren Lösungsmittel infr.age, welche von Dimethylsulfat unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen v/erden; die Menge des zugesetzten Lösungsmittels muß von Fall zu Fall ermittelt werden. Eine der eingesetzten Menge Dimethylformamid .entsprechende Zugabe hat sich als günstig erwiesen. Besonders bewährt hat sich für diesen Zweck Toluol. Außerdem kann man Benzol, Dioxan, Cyclohexan oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Äthylenchlorid oder Chloroform verwenden.
Für den Fall, daß eine oder zwei der Gruppen R,, R» oder R3 der Verbindungen I Acety!gruppen sein sollen, lassen sich diese vor oder nach der Hydrierung bzw. Alkylierung in an sich bekannter Weise einführen. Acety!gruppen lassen sich auf einfache Weise einführen, wenn man Digoxinderivate mit freien Hydroxylgruppen mit einem der in der Zuckerchemie üblichen
3 0 9 8 8 4/ U 2 3
2233H7
Acetylierungsinittel wie Acetanhydrid, Acetyl imidazo lid, Acetylchlorid in Pyridin, p-Toluolsulfochlorid in Pyridin und Eisessig etc. umsetzt. Hierbei muß' darauf geachtet werden, doß im Digitoxoserest nicht mehr als eine Hydroxylgruppe verestert wird. Für den Fall, daß man die Acetylierung in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. .Pyridin mit .Acetanhydrid durchführt, erfolgt die Reaktion bei Zimmertemperatur und somit besonders schonend.
Alle'nach a bis c hergestellten Derivate des Dihydrodigoxins enthalten, nachweisbar durch die negative Farbreaktion auf den ungesättigten Lactonring mit Kedde-Reagens und durch RF~Differenzen, keine unhydrierten Derivate des Digoxin mehr.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise V/asser zur Anwendung, welches die hei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lößungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie A'thylendiarain-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung." Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-rnolekulare Fettsäuren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiurastearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Appliktion geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den nachstehenden Beispielen sind die Substanzen und Verfahren zur Herstellung näher erläutert.
309884/U23
_ 7 —
Beispiel
20,22-Ρ^γαΓθ-4'''-O~methyl-digoxin [Verfahren a) ]
3 g ß-Methyldigoxin, in 27O ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden nach Zugabe von 9OO mg Platinoxyd bei Raumtemperatur hydriert, bis die V/asser stoff aufnahme zum Stillstand kommt (ca. 8 Stunden). Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt, in Chloroform geloest, mit Kohle entfaerbt, ueber Silicagel filtriert, eingeengt und aus Aceton-Acther-Fetrolaether kristallisiert. Kan erhaelt 2,74 g 20,22.-Dihydro,-4 ' ! ' -O-methyl-digoxin (l)ihydro-ß»methyldigoxin) Schmelzpunkt ι 151 - 155°· Hy J 0.27 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-Methyldigoxin wird wie folgt hergestellt:
Iu g Digoxin wordenen 77 ml Dimethylformamid geloest und mit 77 ml Toluol, I2.5 g Strontiuinhydroxyd und 7j7 S Aluminiumoxyd (Merck: nach Brockmann) versetzt. 23,1 ml Dimethylsulfat in 123 ml Toluol v/erden unter Ruehren bei Raumtemperatur ziigegeben. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt, mit 500 rnl Chloroform verduennt, ueber Kieselgur abgesaugt, isit 300 ml Chloroform gev/aßchen, mit 120 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zaehfluessigen liueckstand eingeengt. Dieser wird in 300 ml Chloroform aufgenommen tind dreimal mit 50 ml Wasser ausgeschuettelt. Die gesammelten Viasehwasser werden noch einmal mit 50 ml Chloroform auögeschuettelt und die vereinigten Chloroformphasen,nach Trocknen ueber Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt. Der Trockenrueckstand (11,7 ß) kommt zur multiplikativen Verteilung mit
309/88A/U23
2233H7
α em Phiisengeiniauh Tetrachlorkohlenatoff-Essigester-Methanol-Y/asser 3:1:2:2. Aurs der waeßrigen Phase erhaelt nan nach Ausschuettoln rait Chloroforrr. und Einengen im Vakuum 9»4 β Rohjirodukt, das aur weiteren Reinigung, in Chloroform mit 2 % Methanol geloeat, ueber 90 g Aluminiumoxyd nach Brodemann filtriert wird. Nach den· Einengen der Chloroform/Methanol-Lösung wird aus Aceton kristallisiert. Man erhaelt 7,3 g 4'''-O-He-thyl-digoxin (ß-Methyldigoxin).
Schmelzpunkt: 226 - 229°. Rp : 0.19
Beispiel
[Verfahren b) j
1 g 20,22-Dihydrodigoxin v/ird in 10 ml Limethylformamid und 10 ml Toluol geloest, mit 1,2 g Strontiumhydroxyd und 0,7 g Aluminiumoxyd versetzt. 2,3 ml Dimethylsulfat in 12 ml Toluol werden unter Ruehren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschließend Viird 4 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Rohprodukt (0,93 g) kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-V/asser 1:1:1:1 . Der nach dem Einengen der organischen Phase erhaltene Rueckstand (ca. 600 mg) wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester (5Ο-95 1^) ueber Silicagel fraktioniert. Die Fraktionen mit JO '/Ό Essigester liefern nach Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether 45Ο mg 20,22-Dihydro-4'''~0-methyl-digoxin, (Dihydro-ß-methyldigoxin). Schmelzpunkt: 149 - 153°. Rp ; 0.27
U23
Beispiel
2-0, 22-Dihydro-3'" -0-metliyl-diqoxin
1 g α-Methyldigoxin in 45 ml !ethanol und 40 ml Dioxan geloest wird nach Zugabe von JOO rag Platinoxyd Ms zur beendeten Wasserst off auf nähme bei Raumtemperatur hydriert (ca. 7 Stunden). Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt, in Chloroform-Methanol (l:l) geloest, mit Kohle entfaerbt, ueber Silicagel filtriert, eingeengt und aus Aceton-Aether-Petrolaether kristallisiert. Man erhaelt 850 mg 20,22-Dihydro-3' ' '-0-methyl-digoxin (Dihydro-oc-methyldigoxin). Schmelzpunkts I29 - 132°. Rj, : 0.27
Das als Ausgangsprodukt verwendete α-Methyldigοχin wird wie folgt hergestellt:
4 g Digoxin werden in 40 ml Dimethylformamid geloest, mit 8 g Aluminiumisopropylat und 7 ml Methyljodid versetzt und 65 Stunde bei Raumtemperatur geruehrt. Anschließend werden 200 ml Methanol und 200 ml 1 n-Salzsaeure zugegeben und sofort sechsmal mit je 40 ml Chloroform ausgeschuettelt. Die vereinigten Chloroforiaphasen werden zweimal mit je 60 ml 5 $iger Hatriumbicarbonatloesung durchgeschuettelt, die Chloroformphase ueber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rueckstand kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser 1:1:1:1 . Nach dem Einengen der organischen Phase wird aus Methanol kristallisiert. Man erhaelt 2,2 g 3« «'-0-Methy 1-digoxin (oc-Methyldigoxin).
Schmelzpunkt: 215 - 217°. Rp : O.I9
309884/U23
B'eispie.l 4 ,4'" -dimethyldiqoxin
200 mg 31 ' ' ,41 ' ' -Dimethyldigoxin werden in 9 ial Aethanol und 8 ml Dioxan geloest und nach Zugabe von 60 mg Platinoid'bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoff aufnahme zum Stillstand kommt (ca. 4 Stunden). Danach v/ird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt, in Chloroform-Methanol (l:l) {reloöiät, mit Kohle entfaerbt, ueber Silicagel filtriert, eingeengt und aus Aceton-A.ethor-Petrolaeth'er kristallisiert. Man erhaelt 170 mg 20,22-Dihydro-3''',4'''-dimsthyldigoxin. Schmelzpunkt: 2J2 - 234°. Rp : 0.68 '
Das als Ausgangsprodukt verwendete 31" ,4"' -Dimethyldigoxin wird wj.e folgt hergestellt:
4 -g Digoxin werden in JO ml Dimethylformamid und 30 ml Toluol geloest, mit 2 g Zinkhydroxyd und 3 Ξ Alurainiumoxyd versetzt. 9,25 ml Dimethylsulfat in 49 rnl Toluol v/erden unter Ruehren bei Raumtemperatur zugegeben. Anschließend wird 18 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt und nach Zugabe von Chloroform wie unter Beispiel 1 · beschrieben aufgearbeitet. Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengeinisch Tetra~ chlorkohlenstoff-Essigester-Hethanol-V/asser 3ί1:2:2. Die eingeengte organische Phase wird zur v/eiteren Reinigung einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff -Essigester-Methanol-Vasser 9ϊ1ϊ6:4 unterworfen. Nach dem Ausschuetteln der waeßrigen Phase mit Chloroform, Einengen im Vakuum und Kristallisation aus Aceton-Aether erhaelt man 2,5 g 3' ' ', 4 ' ' '-Dimethyldigoxin.
Schmelzpunkts I9I - I960. Rp s 0.58
309884/U23
Beispiel
2 0, 22-Dihydro-ß-ätTiyldiqoxin
400 mg ß-AethyIdigoxin v/erden in 20 ml Aethanol und 16 ml Dioxan geloest und nach Zugabe von 120 mg Platinoxyd bis zur "beendeten Wasserstoff aufnähme "bei Raumtemperatur hydriert (ca. 4 Stunden). Anschließend wird ν drei Katalysator abfiltriert und aus Chloroform-Aether-Peirolaether kristallisiert. Man erhaelt 520 mg'20,22-Dihydro-ß-aethyldigoxin.
Schmelzpunkt: 132 - 155°· % s 0-52 (ß-Aethyldigoxin 0,44)
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten ß-Äthyldigoxins erfolgt in Analogie zu Beispiel 1.
Beispiel
20,22-Dihyäro-12-0-acetyl-ß-methyldiqoxin
100 mg 12~0-Acetyl-ß-methyldigoxin werden in 4»5 ml Aethanol und 4 ial Dioxan geloest und nach Zugabe von 30 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt (ca. 4 Stunden). Danach wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und aus Chloroform-Aether-Petrolaether kristallisiert. Man erhaelt 70 mg 20,22-])ihydro-12-0~acetyl-ß-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 137 - 140°. RF : 0,70
30988 4/ U 2 3
2233U7
Das als Ausgangsprodukt verwendete 12-0-Acetyl-ß-methyldigoxin ■wird wie folgt hergestellt:
1 g ß-Kethyldigoxin wird in 5 ml Pyridin geloest mit 130 mg Essigsaeureanhydrid versetzt und 24 Stunde.n bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird mit V/asser verduennt, mit Chloroform au8geschuette.lt, die Chloroformphasen mit 2 n-Schvefelsaeure und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Kit dem Rohprodukt wird, eine multiplikativ© Verteilung mit dem Phasengemisch 'Je trachlor kohlen stoff-E c si gester-Me than öl-Was sex* 3*1*2:2 durchgeführt. Nach Einengen der organischen Phase und Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man -520 mg 12-0-Acetyl-ß-iriethyldigoxin.
Schmelzpunkt: I5I - 154°. R-p : O.6O
Anmerkung;
Die Rp-V/erto der Beispiele 1 bis 5 stammen von Duennschiohtchromatogranmcn auf Herck-Pertigplatten Kieselgur, Fliessmittel Chloroform-Heptan 3:2. Fuer Beispiel 6 gilt Fliessmittel Chloroforn-Heptan 1:1, ebenfalls auf Merck Kieselgurplatten.
30988 4/U23

Claims (4)

  1. 2233U?
    Patentansprüche
    Dihydrodigoxin-Derivate der allgemeinen Formel I
    OH
    (D,
    in welcher einer der Reste R, und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und der jeweils andere Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl- oder Äcetylgruppe bedeutet und R_ Wasserstoff oder eine Äcetylgruppe darstellt.
    309884/1423
    2233H?
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Dihydrodigoxin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    OH
    (D,
    in welcher einer der Reste R, und R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe und der jeweils andere Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyloder Acetylgruppe bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, entweder
    309884/1423
    2233H7
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
    CI
    OH
    (II),
    in welcher R,, R2 und R die obengenannte Bedeutung haben,
    katalytisch hydriert, oder
    309884/ U23
    '2233H7
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
    0-R1
    in welcher einer der Reste R. und R Wasserstoff und der jeweils andere Wasserstoff eine Methyl, Äthyl- oder Äeetylgruppe darstellt und R- die obengenannte Bedeutung hat,
    methyliert oder äthyliert, oder
    (III),
    309884/1423
    2233H7
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    CB
    0-R
    in welcher einer der Reste R& und R„ eine Methyl- oder Äthylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom darstellt,
    acetyliert.
  3. 3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen Dihydrodigoxin-Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.
  4. 4. Verwendung von Dihydrodigoxin-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel.
    309884/1423
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