DE1807585A1

DE1807585A1 - 14,15ss-Epoxycardenolide

Info

Publication number: DE1807585A1
Application number: DE19681807585
Authority: DE
Inventors: Dr Hans-Guenter Lehmann; Dr Georg Zoellner
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-11-04
Filing date: 1968-11-04
Publication date: 1970-05-21
Also published as: ES372956A1; FR2022517B1; FR2022517A1; GB1289852A; US3738984A; NL6916651A; CH538466A; DE1807585C3; DE1807585B2; AT315387B

Description

Die Erfindung "betrifft neue 14,15ß-Epoxycardenolide der allgemeinen iOrmel

worin G₂^. ....Cc eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder -O^ C₁- oder-C^, -C₁- ,

X >Cs=O (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist a- oder

-^* πι?
ß-ständig), )C^ _H (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist α-ständig) oderyC^I.qr (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist ß-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Tebrahydropyranylrest bedeuten.

Als Acylrest R kommen alle Säurereste von solchen Säuren infrage, mit denen man bekanntermaßen Steroidalkohole ver-

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- 2 - P. Ilo2V 25. ΓοΤ 1968

estern kann· Bevorzugt geeignet sind Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1-12 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure u· ä. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, insbesondere durch hydrophile Gruppen, substituiert sein^ beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Oxypropionsäure, Trihydroxy- und Triacetoxyp^ivalinsäure, Adamantancarbonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und - insbesondere für den Fall, daß die erfindungsgemäßen 14,15ß-Epoxycardenolide in wasserlöslicher Form, z. B. als Hydrochloride, angewandt werden sollen - Aminoessigsäure, Methyl- bzw. Äthyl- und Dimethyl- bzw. Diäthylaminoessigsäure u· ä.

Für den Fall, daß die 3-ständige Hydroxylgruppe veräthert ist, sind bevorzugt als Alkylrest R insbesondere der Methyl- oder der Äthylrest.

Als Acetalrest R soll hier insbesondere der Tetrahydropyranylrest beispielsweise genannt sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen unter "Tetrahydropyranylrest" auch solche Reste verstanden sin, die sich vom Tetrahydro-

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- 3 - P. Ilo2 7 25.1ο. 1968

pyran abgleiten; beispielsweise genannt seien hier insbesondere Glycosidreste der D- und L-Reihe.

Weiterhin können im Rest R anwesende Hydroxylgruppen ebenfalls in acylierter Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen neuen 14-,15ß-Epoxycardenolide besitzen wertvolle herzaktive Wirkung. So ist insbesondere die therapeutische Breite bei gleichzeitig erwünscht hoher inotroper Wirkung dieser 14,15ß-Epoxycardenolide bemerkenswert· · ...

Es ist bekannt, daß der medizinische Gebrauch der inotrop wirksamen natürlichen Cardenolide in insbesondere höheren Dosisbereichen selbst auch für den Spezialisten nicht risikolos und somit begrenzt ist. Der Nachteil dieser natürlichen Cardenolide liegt insbesondere darin, daß man sie infolge ihrer bekannten hohen Toxizität nur verhältnismäßig niedrig dosieren kann und somit schwere Herzerkrankungen, zu deren erfolgreicher Behandlung hohe Wirkstoffdosierungen notwendig sind, nur schwer oder sogar überhaupt nicht bekämpfen kann. In engem Zusammenhang hiermit steht auch ihre geringe therapeutische Breite, d. h. daß bei nur geringer Überdosierung der natürlichen Cardenolide der Übergang in die Intoxikation so plötzlich, erfolgt, daß die bei Überdosierung durch die Intoxikation verursachten gefährlichen Nebenwirkungen nur schwer steuerbar sind. Außerdem ist der

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Wirkungsbereich der natürlichen Cardenolide, d. h. der BosierungBbereich von minimaler positiver inotroper Wirkung (+2o% über dem Ausgangswert) zu maximaler noch nicht schädigender Wirkung, gering.

Wenn man dazu noch berücksichtigt, daß von den 14,15ß-Epoxy-bufadienoliden, wie dem Marinobufagin und Resibufogenin, bekannt ist, daß die Anwesenheit einer 14,15ß-Epoxygruppe eine sehr starke Minderung bzw. sogar den Verlust der herzaktiven Wirkung mit sich zieht, war es im höchsten Maße überraschend, daß mit den erfindungsgemäßen 14,15ß-Eppxycardenoliden nicht nur die oben aufgezeigten Nachteile der natürlichen Cardenolide überwunden werden, sondern auch höhere positive Inotropie erzielt wird.

Im Gegensatz zu den natürlichen Cardenoliden besitzen die erfindungsgemäßen neuen 14,15ß-Epoxycardenolide eine erwünscht gute therapeutische Breite, wie die nachfolgende . Tabelle 1 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung 3ß-Methoxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid (II) und 3ß-Formyloxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid (III) im Vergleich zum bekannten g-Strophanthin ausweist. Die positive inotrope Wirkung wurde in bekannter Weise an isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparaten der Katze bestimmt, wobei die Zunahme der positiv inotropen Wirkung

- 5 - 0 09821/189·

1'"'''¹I¹PlII!;!! !""IS"» 7¹¹JI

- 5 - P. 11ο2 / 25. Ιο. 1968

auf die Ausgangswerte « loo bezogen wurden· Als Endprodukt der Versuchsreihe wurde die Dosis festgesetzt, bei der 5 Minuten nach Applikation alle Katzenatrien eines Kollektivs tot waren.

Tabelle 1

Dosis in 7/ml Badflüssigkeit	I	II	III
0,öl	Io4	Io3	Io4
0,03	Io9	I08	Ho
o,o5	114	112	113 .
o,l	124	116	132
o,2	138	122	145
o,3	145	128	148
o,4	124	132	152
o,5		134	155
1,0		138	166
2,o		141	177
3,o		149	158
5,o		163	149
"7,o		165	121
lo,o		167	I07
2o,o		175	74
5o,o		142	3
Ιοο,ο		37

009921/1899 - 6 -

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Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen neuen !A,15ß-Epoxycardenolide noch den Vorteil, daß man sie im Gegensatz zu den natürlichen Cardenoliden in höheren Dosen - was für den praktischen Gebrauch oft erwünscht oder sogar notwendig ist - verabreichen kann, ohne dabei die Grenzdosis zum Übergang in die Intoxikation zu erreichen, wie die nachfolgende Tabelle 2 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II - VII im Vergleich zum g-Strophanthio, (I) ausweist.

T a b e 1 1 e 2

Lfd. Nr. Substanz Grenzdosis in

γ/ml Badflüssig~ keit

g-Strophanthin . o,3

3ß-Methoxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid 2o

III 3ßy,5ßepxy

4,2o(22)-cardadienolid > 2

IV 3ß-Hydroxy-14, lfjß-epoxy-

4,2o(22)-cardadienolid 2

V 3ß-Acetoxy-14,15ß-epoxy-

4,2o(22)-cardadienolid \ 2

VI 3ß-Diäthylaminoacetoxy-14,15ß-

epoxy-4,2o(22)-cardadienolid- ^ 2 hydrochlorid

VII 3a-Hydroxy-14,15ß-epoxy-5ß-

card;.-2o(22)-enolid >2

„ 7 _ 009821/18

■■„■'WH Μ' T¹'¹ '"¹T

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worin C^,.....Cr eine gesättigte oder ungesättigte Kohlen-

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Die neuen 14,15ß-Epoxycardenolide sind insgesamt weniger toxisch, besitzen bei gleichzeitig höherer inotroper· Wirkung eine erwünscht günstige therapeutische Breite und sind somit im medizinischen Gebrauch deutlich risikofreier anwendbar als die natürlichen Oardenolide.

Im praktischen Gebrauch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere von ™ Herzinsuffizienzen, angewandt werden.

nan erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise aus den entsprechenden 14,2o(22)-Cardadienoliden durch Epoxydierung der 14,15-ständigen Doppelbindung nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden·

Die vorliegende Erfindung betrifft somit gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung neuer 14,15ß-Epoxycardenolide

dtr allgemeinen Formel "

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stoff-Kohlenstoff-Bindung oder -Ο,.—-—-C₁- oder -0...——-Cr-

I_-)C=O (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist α- oder ß-ständig), ^ C ^w (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom

H
ist α-ständig) oder •C^qh Cein gleichzeitig anwesendes

5-H-Atom ist ß-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Δ ^ -* -Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangs.'--steroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und - Je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von Σ und G^..,,.Cc- gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydroxylgruppe acyliert, acetalisiert, veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die 3-Hydroxylgruppe aus der veresterten, acetalisierten oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder eine 4-,5-ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 14-,15ß-Epoxydierung besteht darin, daß man an die 14-,15-ständige Doppelbindung des Ausgangsproduktes in an sich bekannter Weise unterhalogenige Säure, z. B. HOBr, anlagert und aus dem primär entstandenen Halogenhydrin mittels basischer Eeagenzxen Halogenwasserstoff, z. B. Bromwasserstoff, abspaltet.

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Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure erfolgt zweckmäßigerweise dadurch, daß man in an sich bekannt er Weise auf die 14,15-Doppelbindung Reagenzien zur Einwirkung bringt, die im Verlauf der Umsetzung unterhalogenige Säure, ζ. B. unterbromige Säure, freisetzen· Bevorzugt geeignete Reagenzien sind N-HaI ogen-acylamide, z. B. N-Bromacetamid, oder N-Halogen-acylimide, z· B. N-Bromsuccinimid.

Der 14,15-Epoxydringsch.luß aus dem primär entstandenen Halogenhydrin erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Als basische Eeagenzien, die den gewünschten Epoxydringschluß bewirken, sei beispielsweise genannt Kaliumacetat. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man das Halogenhydrin über Aluminiumoxyd, vorzugsweise basischem Aluminiumoxyd, chromatographiert.

Die sich nach der Einführung des 14,15-Epoxydringes anschließenden Gegebenenfallsmaßnahmen, wie die Reduktion ä einer 3-Ketogruppe oder die Oxydation, Veresterung, Verätherung oder Acetalisierung einer 3-Hydroxylgruppe, die Verseifung bzw. Itherspaltung einer 3-Acyloxy- bzw. 3-Alkoxygruppe oder die Reduktion einer 4-,5-ständigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder deren Epoxydierung erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein geläufig sind.

- Io -

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Im Halmen der vorliegenden Erfindung soll unter der Definition "acetalisiert" neben der Einführung eines z. B, Tetrahydropyranylrestes auch, die Einführung eines Glycosidrestes verstanden sein.

Sollen die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte neben der 14,15ß-Epoxygruppe auch in 4,5-Stellung eine Epoxygruppe enthalten, so kann diese entweder gleichzeitig mit oder nach der 14,15-Epoxygruppe eingeführt werden, wobei jedoch die partielle Epoxidierung in 14,15-Stellung bestimmt wird von der Art des 3-ständigen Substituenten X im Ausgangsprodukt. Bedeutet X im Ausgangsprodukt eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, wird unter den Bedingungen des beanspruchten Verfahrens mit der 14,15-ständigen Doppelbindung auch eine gleichzeitig anwesende 4,5-ständige Doppelbindung epoxydiert. Durch Oxydation der 3-ständigen Hydroxylgruppe können dann aus diesen die entsprechenden 3-£eto-4,5i 14,15ß-Diepoxyverbindungen erhalten werden. Sollen Verfahrensprodukte hergestellt werden, in denen X eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und G₁. Cr eine Kohl ens toff-Kohlenstoff-

Doppelbindung darstellen, werden als Ausgangsprodukt sol-

4 ehe Verbindungen ausgewählt, die die 3-Keto-A -Gruppierung enthalten. Fach erfolgter Epoxidierung in 14,15-Stellung

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wird dann die 3-Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. Selbstverständlich kann man zur Herstellung der J-Ketobisepoxy-cardenolide auch von 3-Keto-A -Steroiden ausgehen und zunächst unter den verfahrensgemäßen Bedingungen die 14-,15ß-Epoxydierung vornehmen.

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Beiß, piel I

läßt 35o mg; ^Ö3ia-4,l%_r2oC22}--car€afei.erLo:Iid in 12o> ml peroxydfreiem Dioxan, Yersetzt; die ÜSsung mit 3oo mg K-Brosacetamld und gibt; eine Iios/ang "worn ©„©6 ml Tä^&ger PeFciilorsäaire ia 12 ml ¥asser tropf emwreis© innnerlialtii -vran 2o Minuttem sum BeatteLonsgemisclii· Mam rSbirfe die Mlseteing 3 SttiaäeiL im Bimkeln» Trerd%m.t;^ mit; Essigester» wäscirfe mit Bisulfitlosung, aiit Biearbonatlosong ttnd Bit Wasser» trocknet die organische Pliase mit MatrixiBisttLf at und engt dann im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert · ETach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 162 mg 14,15ß-Bpoxy-3-oxQ-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 248-25o°C,

Beispiel 2:

Man löst 1,5 g 14,15ß-Epoxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid in 14o ml abs. Tetrahydrofuran. Man gibt 2 g Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid unter Rühren hinzu und läßt 2o Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man rührt in essigsaures Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält I,o4- g 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4-,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 198-2ol° C.

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^1|Ί·' ¹BHE! ! ' "»"!■!!!

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Beispiel 3ί

368 lag 14,15ß-Epoxy-3-oxo-4,2o(22)-ea2xLadienolid werden in Io ml Dimethylformamid gelost. Man gibt 1 ml Triäthylamin und 2oo mg lo^ige Palladium-Kohle hinzu und hydriert "bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff· Man filtriert vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein, nimmt den Bückstand in Tetrachlorkohlenstoff auf und chromatographiert an Silicagel mit steigendem Essigestergradienten in Tetrachlorkohlenstoff. Aus den ersten Fraktionen isoliert man 14,15ß-Epo:iy-3-oxo-5a-card-2o(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 281-282° 0 schmilzt; Ausbeute loo mg. Die späteren Fraktionen enthalten 14,15ß-Epoxy-3-oxo-5ßcard-2o(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 2o4,5-2o6° C schmilzt; Ausbeute 2o5 mg.

Beispiel 4:

8o mg 14,15ß-Epoxy-3-oxo-5ß-card-2o(22)-enolid werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit loo mg Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid versetzt. Nach 48-stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man mit etwas essigsaure» Eiswasser u nd extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid, engt die organische Phase bis zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Silicagel. Rohausbeute 66 mg

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3e-Hydroxy-14,15ß-epoxy-5ß-card-2o(22)-enolid. Aus Eesigester umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 228,5 23o,5° C.

Beispiel 5:

loo mg 14,15ß-Epoxy-3-oxo-5a-card-2o(22)-enolid werden in 4o ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 15o mg Lithiumaluminium-tri-tert,-butoxyhydrid versetzt· Man läßt 3o Stunden bei Baumtemperatur stehen, versetzt mit essigsaurem Eiewasser und extrahiert mit Hethylenchlorid. Die abgetrennte organische Phase wird dann bis zur Trockne eingeengt· Man erhält so nach Umkristallisieren aus Essigester 64 mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-5a-card-2o(22)-enolid vom Schmelzpunkt 232,5 - 234,5° C.

Beispiel 6:

Man versetzt 5,2 ml abs. Pyridin mit 1,73 nil lockiger Ameisensäure und o,69 ml Acetanhydrid, rührt bei Raumtemperatur und trägt 25o mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid ein und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt weitere o,69 ml Acetanhydrid hinzu und gießt das Reaktionsgemisch nach 6 Stunden in Eiswasser ein. Man «x-

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trahiert ait Äther, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt die abgetrennte organische Phase bis zur Trockne ein· Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diisopropyläther erhält man 21o mg 3ß-Formyloxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 197,5 - 198° C.

Be i s ρ i e 1 7*

Ein Gemisch aus 2oo mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid und 2 ml abs. Pyridin sowie 1 ml Acetanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann die Mischung in Eiswasser ein, extrahiert mit Äther und wäscht die organische Phase mit Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase getrocknet und der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 125 i&g 3ß-Äcetoxy-14,15S-epoxy-4-,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 163 ° G.

Beispiel 8:

Man löst 1 g 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid in 5 ml abs. Pyridin. Bei 0° G tropft man eine Lösung von 53o mg Chloracetanhydrid in 5»5 nil abs. Äther hinzu und

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läßt 15 Stunden, bei Raumtemperatur stehen· Man tropft langsam loo ml Wasser hinzu, saugt die entstandene Fällung ab und wäscht mit Wasser, l%iger Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser· Nach dem Trocknen erhält man I,o5 g 3ß-(Chloracetoxy)~14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid· Die Rohsubstanz schmilzt bei 119° C unter Zersetzung,

Beispiel 9:

1 g Jß-Chloracetoxy-l^, 15ß-epoxy-4_t 2o(22)»cardadienolid wird in 3o ml abs· Tetrahydrofuran gelöst und mit ο ,7 n*l Diethylamin ν ersetzt· Nach Io Tagen filtriert man das auskristallisierte Diäthylammoniumchlorid ab undjengt das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne ein· Aus Äthanol umkristallisiert, schmilzt das 3ß-Diäthylaminoacetoxy-14-,15ßepoxy-4,2o(22)-cardadienolid bei 152-154° G; Ausbeute 64o mg.

Nimmt man das Diäthylaminoacetat in Tetrahydrofuran auf, versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure und fällt sofort mit abs. Äther aus, so erhält man nach Abfiltrieren und Trocknen 64o mg 3ß-(Diäthylammonioacetoxy)-14,15ßepoxy-4,2o(22)-cardadienolid-chlorid vom Schmelzpunkt 128 - 13o,5° C.

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- 17 - P. 11ο2 / 25. Io. 1968

Beispiel Ιο:

Ein Gemisch aus Io ml abs. Tetrahydrofuran, 2oo mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epo23r-4,2o(22)-cardadienolid und o,5 ^lL Dihydropyran versetzt man mit 1 Tropfen Phosphoroxychlorid. Uaeh 9o-minütigem Stehen bei !Raumtemperatur gibt man 2 Tropfen abs. Pyriäin hinzu lind rührt in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser ein. Dann filtriert man die Fällung ab, wäscht mit Wasser, troeinet und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Man erhalt 14o mg $ß-Tetrahydropyranyloxy-14ß,15ß-epoxy-4,2o(22)-eardadienolid vom Schmelzpunkt 138 148° C.

Beispiel 11:

Ein Gemisch ausl/^-Hydroxy-l4,15ß-epoxy-4,2o(22)-carda- · g

carbonat ™

dienolid, o,4 g SilberaB^ä und 4 ml abs. Benzol wird zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen von Spuren Wasser durch azeotrope Destillation und Ergänzung durch abs. Benzol, fügt man 2 ml Methyljodid hinzu und erhitzt unter Feuchtigkeit sausschluß 15 Stunden unter Rückfluß · Man saugt anschließend die Silbersalze ab, wäscht mit Benzol nach, engt das Filtrat bis zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Silicagel und kristallisiert das so erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther/Pentan um. Man

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erhält 125 mg 3ß-Methoxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 174--176⁰ C.

B e i s ρ i e 1 12:

Ein Gemisch aus 2oo mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid, 2 ml abs. Pyridin und 1 ml Propionsäureanhydrid läßt man 15 Stunden bei Baumtemperatur stehen, gießt dann die Mischung in Eiswasser ein und rührt Ae Fällung 9o Minuten nach. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 14o mg 3ß-Propionyloxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 18o-181,5° O.

Beispiel 13:

Einer Lösung von 2oo mg 3ß-Hydroxy-14-,15ß-epoxy-4,2o(22) cardadienolid - gelöst in 25 ml Chloroform - werden bei 0 C 1,28 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Äther zugesetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei 0° C wäscht man die Eeaktionslösung mit Wasser, Eisen-II-sulfatlösung, wie-

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derum mit Wasser, mit 5%iger Sodalösung und mit Wasser. Die getrocknete Lösung wird bis zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Silicagel chromatographiert. Dabei erhält man mit den ersten Eluaten das 3B-Hydroxy-4,5ail4-,15ß-bisepoxy-2o(22)-cardenolid (2o mg), das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 237 - 239°C schmilzt* Ausbeute Io mg. ·

Die späteren Fraktionen enthalten Ho mg rohes 3ß-Hydroxy-4,5ß;14,15ß-bisepoxy-2o(22)-cardenolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 2o2,5 - 2o4-° C schmilzt; Ausbeute 8o mg. Die Hittelfraktionen enthalten das Gemisch beider Epoxyde.

Beispiel

Man löst 397 mg 3ß-Acetoxy-4,14,2o(22)-cardatrienolid in 25 ml Dioxan, gibt 74o mg N-Bromacetamid und o,12 ml 7o%ige Perchlorsäure in 2,5 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Man gibt 8o ml Essigester hinzu und wäscht mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen engt man die Lösung bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und gibt die Lösung auf eine Säule von basischem Aluminiumoxyd· Nach 15 Stunden eluiert man mit Chloroform und reinigt die vereinigten

~ ^2o " 009821/1899

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Eindampfrückstände chromatographisch an Silicagel. Man erhält 31ο mg Rohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropyläther erhält man 9o mg 3ß-Acetoxy-4,5ßil4,15ß-bisepoxy-2o(22)-cardenolid vom Schmelzpunkt I58-I60⁰ C.

Beispiel 15:

Man destilliert aus einer Mischung von 3 g 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid, 15o ml Äthylenchlorid und 4,55 g frisch dargestelltem Silbercarbonat die Hälfte des Lösungsmittels ab, tropft unter ständigem Abdestillieren - so daß das gleiche Reaktionsvolumen erhalten bleibt eine -Lösung von 5»5 g Acetobromglucose in 65o ml Äthylenchlorid innerhalb von 5 Stunden hinzu und tropft am Ende weitere 5° ml Äthylenchlorid unter Abdestillieren nach. Man saugt von den Silbersalzen ab und engt das Piltrat bis zur Trockne ein; es verbleiben 8,5 g Rohgemisch. Durch chromatographische Reinigung von 1 g Rohgemisch an Silicagel erhält man 7o mg öliges 3ß-(Tetra-0-acetyl-D-glucopyran-1'ß-yloxy)-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

7,5 g des erhaltenen Rohgemisches rührt man mit 1 1 Methanol, 32o ml V/asser und 7 g Kaliumbicarbonat Io Tage bei 15° G.

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Man zieht dann das Methanol bei Raumtemperatur im Vakuum ab, extrahiert die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther 5 mal mit je Joo ml Chloroform/Äthanol-Gemisch (9=1) und 5 mal mit je 3oo ml Chloroform/Äthanol-Gemisch (9:2) - , zieht die 9*·1 Extrakte bei Jo⁰ C im Vakuum ab und erhält 46o mg 3ß-(D-Glucopyran-l^lß-yloxy)-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

Beispiel 16:

25o mg 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy~4,2o(22)-cardadienolid und ?oo mg Tri-(acetoxymethyl)-acetylchlorid werden in 5 ml abs. Pyridin anfänglich gerührt und 12o Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man rührt in Eiswasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und mit Wasser, trocknet ihn und erhält nach Einengen der organischen Phase bis zur Trockne und chromatographischer Reinigung des isolierten Rohproduktes öliges 3ß-/~(Triacetoxymethyl)-acetoxyJ7"-14,15ß-epoxy-4, 2o ( 22)-: cardadienolid.

18o mg 3£

4,2o(22)-cardadienolid, 1 6 ml Methanol, 18o mg Natriumbicarbonat und 4 ml Wasser werden 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man rührt in Eis-Kochsalzmischung ein,

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extrahiert mit äthanolhaltigem Chloroform, engt die Extrakte im Vakuum bis zur Trockne ein und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 5ß-Z"~(Trihydroxymethyl) -acetoxy_7"-14,15ß-epoxy-4, 2o ( 22) -cardadienolid vom Schmelzpunkt 184,5 - 185° C.

Beispiel 17'·

Man rührt eine Mischung von 2oo mg 3-0xo-4,14,2o(22)-cardatrienolid und 7o ml Aceton, versetzt diese mit 2oo mg N-Bromacetamid in 2 ml Wasser und rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Man zieht das Aceton im "Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform» Anschließend wäscht man die organische Phase mit verdünnter Sodalösung und V/asser und zieht sie nach dem Einengen auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd auf. Nach 15 Stunden eluiert man mit Chloroform und erhält nach dem Einengen 17o mg rohes 14,15ß-Epoxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 247 - 249° C schmilzt und mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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Claims

P. Ilo2 / 25. lo. 1968 Patentansprüche

1. 14-,15ß-Epoxycardenolide der allgemeinen Formel

worin G^....G₁- eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder -C₁, Gt- oder

■Cr , X >C«0 (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-

Atom ist α- oder 3-ständig), )

(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist α-ständig) oder ^C C^ _QR

(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist ß-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest bedeuten.

2. 14,15ß-Epoxy-3-oxo-4-,2o(22)~cardadienolid.

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BAD ORIGINAL

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3. 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

4. 14-,15ß-Epoxy-3-oxo-5a-card-2o(22)-enolid.

5. 14,15ß-Epoxy-3-oxo-5ß-card-2o(22)-enolid.

6. 3a-Hydroxy-14,15ß-epoxy-5ß-card-2o(22)-enolid.

7. 3ß-Hydroxy-14,15ß-epoxy-5a-card-2o(22)-enolid.

8. 3ß-Formyloxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

9. 3ß-Acetoxy-14,15ß-epoxy-4₎2o(22)-cardadienolid.

10. 3ß-(Chlor-acetoxy)-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

11. ' 3ß-Diäthylaminoacetoxy-14₎15ß-epoxy-4,2o(22)-carda-

dienolid und dessen Salze.

12. 3ß-(Diäthylammonioacetoxy)-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid-chlorid.

13. 3ß-Tetrahydropyranyloxy-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

14. 3ß-Methoxy-14_T15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

15. 3ß-Propionyloxy-14,15ß-epoxy-4₁2o(22)-cardadienolid.

16. 3ß-Hydroxy-4, 5a ·, 14,15ß-bisepoxy-2o ( 22) -cardenolid.

17. 3ß-Hydroxy-4,5ß;l^»15ß-bisepoxy-2o(22)-cardenolid.

18. 3ß-Acetoxy-4,5ß i14,15ß~bisepoxy-2o(22)-cardenolid.

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19. 3ß-(Tetra-0-acetyl-D-glucopyran-l'ß-yloxy)-14,15ß epoxy-4,2o(22)-cardadienolid.

. 3ß- ( D-Glucopyran-1' ß-yloxy) -14,15ß-epoxy-4,2ο(22) cardadienolid.

21. 3ß
4,2o(22)-cardadie.nolid.

22. 3ß-/"( Trihydroxymethyl) -ac et oxy_7-14,15ß-epoxy-4,2o(22)-cardadienolid·

23. Verfahren zur Herstellung neuer 14,l5ß-Hpoxycardenolide der allgemeinen Formel

worin G^.....C,- eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder-O^ C^ oder

-G₁. Cr , Σ ^C-O (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist α- oder ß-ständig), ^^c-~^g (ein gleich-

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zeitig anwesendes 5-H-Atom ist α-ständig) oder ^Or^QTj (ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist ß-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Δ ^ ^ -Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und - je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und C^ C₁- - gegebenenfalls anschließend

in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydroxylgruppe acyliert, acetalisiert, veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die 3-Hydroxylgruppe aus der veresterten acetalisierten oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder eine 4,5-ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur 14,15ß-Epoxydringeinfuhrung in an sich bekannter Weise an die 14,15-ständige Doppelbindung unterhalogenige Säure, vorzugsweise HOBr, anlagert und aus dem primär entstandenen Halogenhydrin mittels basischer Reagenzien Halogenwasserstoff abspaltet·

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25. Verfahren nach Anspruch 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anlagerung von unterhalogeniger Säure mittels Reagenzien bewirkt, die im Verlauf der Umsetzung unterlialogenige Säure freisetzen.

26. Verfahren nach Anspruch 23 - 25» dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagenzien, die im Verlauf der Umsetzung unterhalogenige Säure freisetzen, N-Halogenacylamide, vorzugsweise N-Bromacetamid, oder N-Halogen-acylimide, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, verwendet·

27. Verfahren nach Anspruch 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenvrasserstoffabspaltung durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd bewirkt.

28. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 4,5;14-,15ß-Bisepoxycar-

Il u

denoliden von entsprechenden Δ * -Ausgangssteroiden mit X in der Bedeutung )C CTjj oder ^O^qr ausgeht.

29. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,

IL

daß man zur Herstellung von 14,15ß-Monoepoxy-A -car-

IL l/i

denoliden von entsprechenden Δ * -Ausgangesteroiden mit I in der Bedeutung ^C=O ausgeht.

30. Herzaktive Arzneimittel auf Basis voa Verbindungen gemäß Anspruch 1-22.

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