DE2538862C2

DE2538862C2 - Verfahren zur Herstellung von 11β-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe

Info

Publication number: DE2538862C2
Application number: DE2538862A
Authority: DE
Inventors: Cornelis Wilhelmus van Berlicun Bokhoven; Hendrik Paul de Oss Jongh
Original assignee: Akzo Nv Arnhem Nl
Current assignee: Akzo Nv Arnhem Nl
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-09-01
Publication date: 1984-08-02
Also published as: DK138499B; SU826957A3; SE7509674L; CH616944A5; FR2283150B1; DK138499C; HU173555B; DK379775A; FR2283150A1; GB1519826A; JPS6211000B2; CA1069117A; DE2538862A1; US4031074A; DD124880A5; JPS5148647A; SE415021B

Description

HO

in der R₅ = H_:, H(OAcetyi) oder Äthyiendioxy; R₂ = Äthylendicxy, *H(4OAcctyi} oder («-Alkyl 1-4 C) (/SOAcetyl) ist und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, in Cyclohexan als Lösungsmittel umsetzt mit 1,5 bis 3 Mol Jod und 1,5 bis 5 Mol Bleitetra-acetat/Mol Jod, in Gegenwart von 0,1 bis 0,25 Mol Azoisobutyrodinitril und das erhaltene Östran-18,1 l/?-lacton in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen entweder direkt mit der Verbindung RX oder nach Hydrolyse zu der 1 ljf?-Hydroxy-13-carbonsäure mit RLi umsetzt, wobei R jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und das so erhaltene ll/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton in siedendem Diethylenglykol in das Hydrazon oder Semicarbazon überführt und dieses unter alkalischen Bedingungen zersetzt, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ll^-Hydroxy-18-aJkyl-östran-Verbindungen.

18-Alkyl-östran-Verbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Norgestrel (= 17«-Äthinyl-17/$'-hydroxy-18-methyl-^/''-östren-3-on), das Anwendung findet als orales progestatives Mittel und u. a. als progestativer Bestandteil in Kontrazeptiva angewandt wird. In der Literatur sind viele 18-Alkyl-östran-Verbindungen mit verschiedenen hormonomimetischen Eigenschaften beschrieben. Diese Verbindungen besitzen im allgemeinen eine stärkere Aktivität als die entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Nur ausnahmsweise ist diese Methylgruppe substituiert, zum Beispiel in Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt ausgehend von natürlichen Steroiden und Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidsskelett vorhandenen Substituenten, Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Sättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Reaktionen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen.

so Die 18-Alkyl-östran-Verbindungen werden bis jetzt durch Totalsynthese erhalten, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wird und die 18-Alkylgruppe durch entsprechende Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wird. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund des Vorhandenseins der vielen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar sind viele Probleme im Zusammenhang mit der Synthese durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen und Auffindung von stereospezifischen Reaktionen gelöst worden, aber es sind immer noch viele Isomeren-Trennungen und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismäßig hoch werden. Das kann auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östran-Verbindungen ungeachtet ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für diese Verbindungen angegeben sind, nur geringe Anwendung gefunden haben.

Das neue Verfahren zur Herstellung von 1 !/-Hydroxy-ie-alkylöstran-Verbindungen besteht darin, daß man «

von einer \\ß-Hydroxy- 13-methyl-gonan-Verbindung ausgeht, die die in dem unten angegebenen Reaktions- ρ

schema gezeigte Teilformel I besitzt. Dieses Steroid wird umgesetzt mit einem Überschuß eines Acylhypojodits. f_;

Das so erhaltene östran-18,1 l/?-lacton(II) wird umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R eine Alkylgruppe i*

und X MgBr oder Li ist, oder zu der 1 \ß·Hydroxy- 13-carbonsäure-Verbindung (IV) hydrolysiert und dann mit einer Alkyllithium-Verbindung umgesetzt, woraufhin das so erhaltene 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyl-18-keton (III) zu der 1 i^-Hydroxy-18-alkylöstran-Verbindung (VI) reduziert wird.

Reaktionsschema

O—C=O

HO CH₃

RX

Hydrolyse

r\ r·

HO

R I	RLi	HO	\	OH I
C=O		C = O
	ICI

IV

+ H₂O

-H₂G

Reduktion

HO

Reduktion

vn

Auf diese Weise können l1/?-Hydroxy-l8-alkyl-östran-Verbindungen auf elegante und einfache Weise, ohne daß stereoisomere Probleme auftreten und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, die bisher nur auf die mühsame Art der Totalsynthese erhalten werden konnten. Wenn gewünscht, kann die 1 l^-Hydroxygruppe auch eliminiert werden, zum Beispiel durch Halogenierung oder Sulfonylierung der Hydroxylgruppe und anschließende reduktive Eliminierung der Halogen- oder Sulfonyloxygruppe oder durch Oxidation der Hydroxylgruppe und anschließende Reduktion der so erhaltenen 11-Oxo-Gruppe nach dem Wolff-Kishner-Verfahren. So kann zum Beispiel das ! l/?-Hydroxy-^ ⁵-östren-3,l7-dion-3,l7-diäthylen-ketal nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgewandelt werden in ll/?-Hydroxy-18-methyl-.,4'^t-östren-3,17-dion. Die wie ob-3n angegebene Eliminierung der 1 l/?-Hydroxygruppe und Einführung einer 17*-Äthinyl-17/?-hydroxy-Gruppe durch die bekannte Reaktion der 17-Oxo-Gruppe mit Kalium-acetylid ergibt die wichtige »Totalsynthese«-Verbindung Norgestrel (= 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-18-methyl-z/⁴-östren-3-on), die eine wirksame progestative Verbindung ist und deren Anwendung für orale Kontrazeptiva bekannt ist.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-Verbindungen sind auch wichtig als Ausgangssubstanzen für pharmakologisch interessante in 11-Stellung substituierte 18-Alkyl-Verbindungen, wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel die 11/9,18-Dimethyl-, ll/?-Halogen-18-methyl-, ll,ll-Methylen-18-methyl-und 1 l^-Methoxy-methyl-ie-methyl-östran-Verbindungen(z. B.ZA-PS 73/9161).

Die als Ausgangssubstanzen anzuwendenden 1 l/?-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindungen können an anderen Stellen in dem Ringsystem Substituenten enthalten, wie Oxo-Gruppen (und vorzugsweise funktionell Derivate davon) in 3 und/oder 17-Stellung; freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1, 2,3,4,5,6,7, 15 und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxygruppen während des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise geschützt werden; Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl- oder Äthylgruppen in 1,6,7,9,11 a- und/oder

16-SteIlung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl- oder Isopropenylgruppe in 17*-Stellung in Nachbarschaft r.u einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 17,3-Stellung. Unter funktionellen Derivaten von Oxo-Gruppen sind ketalisierte Oxo-Gruppen oder Oxo-Gruppen zu verstehen, die in Enol-Derivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Außerdem können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen besitzen, zum Beispiel in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.

Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind 1 l/f-Hydroxy-13-methyI-gonan-Verbindungen der Formel

HO CH,

in der Ri = H₂, H(OR₃), O oder ketalisiertes O; R₂ = O, ketalisiertes O, HxOR₄) oder (a-AWiyi^SOiU) bedeuten, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, und R₃ und R₄ jeweils H oder eine Schutzgruppe wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet und in 4,5 oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

Spezielle Beispiele für Ausgangssubstanzen sind:

1 l/?-Hydroxy-zf⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal,
1 ly£l 7/?-Dihydroxy-^ ⁵-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat,
11/i'-Hydroxy-z/⁴-östren-17-on-17-äthylen-ketal,J⁴-Östren-ll/i^>,17/?-diol-17-acetat, ll/?-Hydroxy-J⁴-östren-3,17-dion,3_/i?,ll/?-Dihydroxy-J⁵-öjtren-17-on-3-acetat-17-äthylen-ketal, 1 l^-Hydroxy-Λ ⁵-östren-17-on-17-äthylen-ketal, Δ ⁵-östren-1 \ß,\ 7/7-diol-17-acetat, ll_i#17^-Dihydroxy-17Ä"rnethyl-.*i⁵-östren-3-on-3-äthyIen-ketaI-l7-acetat und die entsprechenden 17^-Äthyl-Verbindungen.

Bekannte Östran-Verbindungen ohne 1 l/?-Hydroxygruppe können leicht in Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden, zum Beispiel durch Einführung einer 11 λ-Hydroxylgruppe auf mikrobiologischem Wege, zum Beispiel mit Hilfe des Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der 11 λ-Hydroxylgruppe, zum Beispiel mit

Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion, zum Beispiel mit NaBH₄ in die 1 l/tf-Hydroxy-östran-Verbindung umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron, zum Beispiel auf mikrobiologischem Wege umgewandelt in 1 l«-Hydroxy-19-nor-testosteron und die zuletzt genannte Verbindung wird mit Jones' Reagens zu dem entsprechenden 11,17-Diketon [A ⁴-Östren-3,l 1,17-trion) umgewandelt, woraufhin dieses 3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxo-Gruppe in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH₄

umgewf adelt wird in das 11/2-Hydroxy-z/ ⁵-östren-3,l7-dion-3,l7-diketal.

Die 1 l/?-Hydroxygruppe kann auch direkt mikrobiologisch eingeführt werden, zum Beispiel mit Hilfe des Mikroorganismus Curvularia lunata.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine 1 \ß-Hydroxy- 13-methyl-gonan-Verbindung (I) umgesetzt mit einem Überschuß eines Acylhypojodits unter Bildung des Östran-18,1 l/?-lactons(II). Das Acylhypojodit wird

vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylal eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionate^ oder Benzosten der Metalle der erste.! zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, zum Beispiel Silber, Quecksilber- und Bleiacylaten gebildet. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, zum Beispiel Bleitetracetat angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit ergibt. Das Acylhypojodit führt die 1 l/?-Hydroxygruppe zunächst in die 1 l/?-Hypojoditgruppe über, woraufhin die ll/i-Hydroxy-13-jod-methyl-Verbindung

so durch intramolekular Umlagerung gebildet wird. Durch das überschüssige Acylhypojodit wird die 13-Substitution wiederholt, wodurch vermutlich über die 18-Jod-ll/?,18-epoxid-Verbindung oder möglicherweise über die 1 l/?-Hydroxy-18,18-dijod- Verbindung schließlich das östran-18,1 l/?-lacton(II) gebildet wird.

Die Herstellung des östran-18,1 l/?-lactons wird beispielsweise durchgeführt durch Lösen oder Suspendieren der Ausgangssubstanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in

einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, Zugabe eines Bleitetraacylats, zum Beispiel Bleitetraacetat und Jod und gegebenenfalls einer schwachen Base, wie zum Beispiel Calciumcarbonat und Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rühren. Die Reaktion kann bei normalem oder erhöhten Druck durchgeführt werden und zum Beispiel bei der Siedetemperatur des Lösungsmaels unter Rückfluß. Die Reaktions-

dauer hängt unter anderem ab von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel. Wenn Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unter Rückfluß umgesetzt werden, ist die Reaktion in der Regel innerhalb von 1 h vollständig abgelaufen. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 50 und 150⁰C.

Eine Beschleunigung der Reaktion kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu dem Reak-

tionsgemisch zu diesem Zwecke zugesetzt. Zum Beispiel hat sich gezeigt, daß i*,ie Zugabe von Azoisobutyrodinitril die Reaktionsdauer günstig beeinflußt. Die Menge des radikalischen Initiators ist nicht kritisch. Eine Menge von 0,1 bis 0,25 Mol/iiol Steroid ergibt ausgezeichnete Ergehnisse.
Um gute Ausbeuten zu erreichen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß

pro MoI Steroid mindestens 1,5 Mol J.' vorhanden sind, jedoch üblicherweise nicht mehr als 3 Mol h/Mol Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, angegeben in Mol, sollte mindestens der Menge an J₂ entsprechen, aber vorzugsweise größer sein. Üblicherweise werden 1.5 bis 5 Mol Bleitetraacylat/Mol J₂ angewandt.

Die Reaktionszeit ist nicht sehr kritisch und kann von der angewandten Jodmenge abhängig sein. Die Reaktionszeit kann proportional zu einem größeren Überschuß an J₂ verkürzt werden. -,

In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischen Initiators liegt die Reaktionszeit im Falle einer Menge von 1,5 bis 2 Mol/Mol Steroid zwischen ungefähr IO und 30 Minuten.

Nachdem erfindungsgemäüen Verfahren wird das östran-18,1 lpMacton (II) dann umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R einen Alkylrest und X MgBr oder Li ist. Die Alkylgruppe in der Verbindung RX ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Verbindungen RX sind Methylmagnesium-bromid, Äthyl-Iithium, Äthylmagnesium-bromid, Äthyllithium, Propylmagnesium-bromid und Butyl-lithium.

Die Umsetzung des östran-18,1 l^-lactons mit der Verbindung RX wird in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, zum Beispiel in trockenem Äther oder trockenem Toluol oder einem Gemisch dieser Substanzen. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch leicht mit einem Protonendonator, wie Wasser, verdünnter Säure oder einer Lösung von NHjCI behandelt, wobei Wasser bevorzugt ist und anschließend weiter aufgearbeitet. Auf diese Weise erhält man aus dem östran-18,11,ί-lacton das 1 \ß-\-\ydroxy-18-alkyl-18-keton(lll).

Ein Biternätives Verfahren zur Umw^ndlun" des Osi.^n-lS.iy^-liictons '!P in die ! 1 ^-H^wdro.v-!8-2!k^%'!- 18-oxo-Verbindung (III) ist das Verfahren, bei dem das Lacton zunächst zu der 1 \ß-Hydroxy- 13-carbonsäure (IV) hydrolysiert wird, zum Beispiel durch leichtes Erhitzen des Lactons in einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid in Methanol, woraufhin die 1 !//-Hydroxy-13-carbonsäure umgesetzt wird mit einer Alkyl-Iithium-Verbindung, wie zum Beispiel Methyl-lithium, Äthyl-Iithium oder Butyl-Iithium. Die Reaktion wird in einem indifferenten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise bei niedriger Temperatur, zum Beispiel O⁰C durchgeführt. Auf diese Weise erhält man eine gute Ausbeute an dem 11^-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (111).

Schließlich wird das 1 l/i-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) umgewandelt in die 1 l^-Hydroxy-ie-alkyl-Verbindung(VI). Die Reduktion der 18-Oxo-Gruppe wird günstigerweise nac'l dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei die Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt wird und dieses Hydrazon oder Semicarbazon wird unter alkalischen Bedingungen zersetzt. Die alkalische Zersetzung wird mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie zum Beispiel Natriumäthoxid durchgeführt. Vorzugsweise wird die Huang-Minlon-Modifizierung angewandt, wobei ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol angewandt wird und die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 100⁰C durchgeführt wird, wobei das entstehende Wasser während der Reaktion abdestilliert.

Das 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyi-l8-keton (III) kann auch in Form des isomeren cyclischen Hemi-acetals (V) voriiegen. Es ist daher möglich, daß die Umsetzung des Östran-18,1 \ß-Lactons (ii) mit der Verbindung RX über das cyclische Hemi-acetal (V) verläuft. Dieses cyclische Hemi-acetal (V) und damit das 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (UI) können leicht dehydratisiert wenden, zum Beispiel mit Hilfe von Silicagel zu der 18,18-Alkyliden-1 ly?,18-oyido-Verbindung (VII). Diese zuletzt genannte Verbindung kann zu der 1 l^-Hydroxy-l8-alkyl-Verbindung (VI) auf die gleiche Weise reduziert werden, wie das 1 l/i-Hydroxy-ie-alkyl-lS-keton. Die Reduktion des ll/y-Hydroxy-ie-alkyl-ie-ketons (III) zu der ll/?-Hydroxy-18-alkyl-Verbindung sollte daher als Äquivalent für die Dehydratisierung des ll;?-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons (III) angesehen werden, und anschließend durch Reduktion der 18,18-Alkyliden-l 1^,18-oxido-Verbindungen (VII).

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden empfindliche Oxo- und/oder Hydroxygruppen, die in dem Steroid vorhanden sind, vorzugsweise temporär geschützt. Eine Oxogruppe, zum Beispiel in Form des Ketals und eine Hydroxygruppe in Form eines Äthers oder Esters, wobei der Schutz in Form eines Esters üblicherweise bevorzugt ist

So wird zum Beispiel, wenn man von 1 l/?-Hydroxy-^/ ⁴-östren-3,l 7-dion ausgeht, dieses Dion zunächst in das ll/?-Hydroxy-^⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal umgewandelt, woraufhin dieses Diäthylen-ketal in einer ersten Reaktionsstufe mit einem Überschuß an Acylhypojodit in das 3,17-Dioxo-^i⁵-östren-18,ll/i-lacton-3,17-diäthyIen-keta.¹ umgewandelt wird. Dieses Lacton wird dann umgewandelt in das \\ß-Hydroxy- 18-methyI- ^⁵-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal, zum Beispiel mit Methylmagnesium-bromid oder Methyl-lithium, und dieses Ketal wird dann nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert zu dem ll/?-Hydroxy-18-methyl- Δ ⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketaL Nach Entfernung der schützenden Ketalgruppen durch Hydrolyse und Eiiminierung der 1 l^Hydroxygruppe auf die oben beschriebene Weise erhält man 18-MethyI-2/⁴-östren-3,17-dion, das nach Äthinylierung der 17-Oxo-Gruppe, zum Beispiel mit Kaliumacetyüd, die bekannte Verbindung Norgestrel ( = n^r-Athinyl-^/i-hydroxy-lS-methyl-^/^-ostren-S-on) ergibt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Ein 101 Dreihalskolben wurde nach und nach mit 4,21 Cyclohexan, 111,6 g Bleitetraacetat, 37,2 g Calciumcarbonat und 22£ g Jod beschickt Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt Zu dem siedenden Reaktionsgemisch wurde eine Suspension von 22,8 g ll^-Hydroxy-2/^ä-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal und 2,04 g Azoisobutyrodinitril in 600 ml Cyclohexan so schnell wie möglich zugegeben. Dann wurde das Gemisch 25 min unter Röckfluß erhitzt Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert Das Filtrat wurde mit 2^ I Wasser gewaschen, in dem 50 g Natriumthiosulfat gelöst waren und dann mit Wasser bis zur Neutralität Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft

Der schaumige Rückstand wurde über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 1 :1 Chromatographien. Beim Umkristallisieien der exakten Fraktionen erhielt man 13,6 g 3,17-Dioxo-z/°-östren-18,U/?-lacton-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 163-164,5° C.

Auf ähnlich*; Weise wurden 1 l/?,17/?-Dihydroxy-z/⁵-östren-3-on-^-äthylen-ketal und 1 l/?,17/?-Dihydroxy-17«- methyl-^/⁵-östren-3-on-3-äthylen-keta!-17-acetat umgewandelt in die entsprechende 18,11/?-Lactone.

Beispiel 2

11,16 g Bleitetraacetat und 3,7 g Calciumcarbonat wurden in 420 ml trockenem Cyclohexan suspendiert. Zu ίο dieser Suspension wurden 2,28 g Jod zugegeben.

Nach 10 Minuten langem Erhitzer, des Gemisches unter Rückfluß wurde eine Suspension von 1,9 g J ⁴-östren-1 l/?,17/7-diol-17/?-acetat und 0,2 g Azoisobutyrodinitril in 40 ml trockenem Hexan zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 35 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Filterhilfe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen Lösung von Natriumthiosulfat und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, wobei man 3,7 g eines öligen Rückstands erhielt. Nach Chromatographie über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 9 : 1 und Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,95 g 17/?-Hydroxy-z/⁴-östren-18,l l/?-lacton-17/?-acetat. Fp. 157- 159"C.

Auf ähnliche Weise wurden^ ⁵-östren-! !■*,!7-"-dio!-!7^/'-äcet2t,!! R- H^vdrox^u-^'-östrsn-17-on-!7-äth"!en-k2-talund ]7«-Äthyl-J⁴-östren-ll/?,17/?-diol-l7/?-acetat umgewandelt in die entsprechenden 18,11/?-Lactone.

Beispiel 3

3,8 g Magnesiumspäne wurden in 280 ml Äther suspendiert. Dann wurde Methyibromid zugegeben bis das Magnesium gelöst war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 22,2 g 3,17-Dioxo- ^/⁵-östren-18,ll/?-lacton-3,17-diäthylenketal in 420 ml trockenem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig mit 400 ml 0,4 η HCl versetzt und in 2,8 1 Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid erhielt man eine organische Schicht, die mit Wasser ||

neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt 19,5 g ll/?-Hydroxy-18-methyM⁵-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 175- 178°C.

\uf ähnliche Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Ketone in die entsprechenden 1 l/?-Hydroxy-18-methyl-18-ketone umgewandelt. \··]

Bei Verwendung von Äthylmagnesium-bromid anstelle von Methyl-magnesium-bromid erhielt man die ent- γ,

sprechenden 18-Äthyl- 18-ketone. Mit Butyl-lithium wurden die entsprechenden 18-ButyI-18-ketone erhalten.

B e i s ρ i e 1 4 ,,.-

a) 7,5 g rohes 3,17-Dioxo-J ⁵-östren-18,l l/?-lacton-3,17-diäthylen-ketal wurden in 50 ml Methanol gelöst Zu dieser Lösung wurden 20 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 50⁰C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 750 ml Wasser gegossen. Mit 2 η HCl wurde das Gemisch neutralisiert (pH 7). Beim Extrahieren mit Äthylacetat, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Auszugs zur Trockne erhielt man 4,2 g U/?-Hydroxy-3,17-dioxo-^i⁵-östren-13-carbonsäure-3,17-diäthylen-ketal.

b) 1,21 g ll/f-Hydroxy-S.^-dioxo-J'-östren-lS-carbonsäure-S.U-diäthylen-ketal wurden in 20 ml Tetrahydrof uran gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0° C wurden 6 ml 1,5 m Methyl-lithium langsam bei dieser Temperatur zu der Lösung zugegeben und anschließend die Lösung 1 h beo 0°C gerührt. Beim Ausgießen in 200 ml Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand, aus dem durch Chromatographie Ober Silicagel (Toluol/Äthylacetat 1 :1) 0,48 g ll/?-Hydroxy-18-methyl-z/⁵-östren-3,17,18-trion-3,17-di-äthylen-ketal. Fp. 175 — 178° C erhalten wurden.

Beispiel 5

10,2 g ll/?-Hydroxy-18-methyI-//⁵-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 97 ml 100%igem Äthanol suspendiert und anschließend 233 ml Diäthylenglykol, 97 ml Hydrazinhydrat und 20,4 g Hydrazin-dihydrochlorid zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100° C gehalten und anschließend 37 g pulverförmiges Kaliumhydroxid und 713 ml Diäthylenglykol zugegeben.

" Das Reaktionsgemisch wurde dann unter gleichzeitigem Abdestillieren der niedriger siedenden Fraktionen auf 180° C gebracht und 4,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 7 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 18%iger HCl neutralisiert Die Kristalle wurde abfiltriert mit Wasser gewaschen und bei 70° C im Vakuum getrocknet Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert

Auf diese Weise erhielt man 8,45 g ll^-Hydroxy-ie-methyl-^-östren-S.n-dion-S.U-diäthyien-ketaL Fp. 176-179°C.

Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 3 erhaltenen ll/i-Hydroxy-ie-alkyl-lS-ketone zu den entsprechenden 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyl-Verbindungen reduziert

B e i s ρ i e 1 6

a)6,7 g ll/?-Hydroxy-18-methyl-z/⁵-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 200 ml Toluol/Äthylacetat 1 :1 gelöst und anschließend 67 g Silicagel zu der Lösung zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Silicagei abfiltriert und gut mit Toluol/Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 6,1 g 1 l/?,18-Epoxy-18,18-methylen-//⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 152-155°C.

b)3,15g ll/?,ld-Epoxy-18,18-methylen-z/⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 30ml 100°/oigem Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 72 ml Diäthylenglykol, 29 ml Hydrazinhydrat und 6,3 g Hydrazin-dihydro-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100⁰C gehalten und anschließend 11,4 g pulverförmiges Kaliumhydroxid und 220 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Abdestillieren niedriger siedender Fraktionen auf 200° C gebracht und 1,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 18°/oiger HCI neutralisiert, 1 h gerührt, anschließend die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 1,1 g I l/?-Hydroxy-18-methyl-J⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 177-179.5"C.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 9,54 g Bleitetraacetat und 3,18 g Calciumcarbonat in 356 ml Cyclohexan wurden 1,95 g Jod gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt, zu dem siedenden Gemisch eine Suspension von 1,95 g 1 l/?-Hydroxyöstran-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal und 0,174 g Azoisobutyrodinitril in 100 ml Cyclohexan zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es über Filterhilfe (Hyfio) filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Lösung (5%) von Natriumthiosuifat und dann mit V/asser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen trockenen Rückstand von 3,7 g. Beim Chromatographieren über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 6 :4 erhielt man 3,17-Dioxo-östran-18,l l^-lacton-3,17-diäthylen-ketal.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1 l/f-Hydroxy-ie-alkylsteroiden der östranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1 ljtf-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung umsetzt mit einem Oberschuß eines Acylhypojodits und das so erhaltene Östran-18,1 l/?-Iacton umsetzt mit einer Verbindung RX, in der R eine Alkylgruppe und X MgBr oder Li ist, oder zunächst hydrolysiert zu der 1 l/i-Hydroxy-lS-carbonsäure-Verbindung und diese dann mit einer Alkyl-lithium-Verbindung umsetzt, woraufhin man das so erhaltene 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton zu dem 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-steroid der östranreihe reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol einer ll/i-Hydroxy-13-methyI-gonan-Verbindung der Formel