DE2538862C2 - Verfahren zur Herstellung von 11β-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11β-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der ÖstranreiheInfo
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Description
HO
in der R5 = H:, H(OAcetyi) oder Äthyiendioxy; R2 = Äthylendicxy, *H(4OAcctyi} oder («-Alkyl 1-4 C)
(/SOAcetyl) ist und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, in Cyclohexan als Lösungsmittel
umsetzt mit 1,5 bis 3 Mol Jod und 1,5 bis 5 Mol Bleitetra-acetat/Mol Jod, in Gegenwart von 0,1 bis
0,25 Mol Azoisobutyrodinitril und das erhaltene Östran-18,1 l/?-lacton in einem indifferenten Lösungsmittel
unter wasserfreien Bedingungen entweder direkt mit der Verbindung RX oder nach Hydrolyse zu der
1 ljf?-Hydroxy-13-carbonsäure mit RLi umsetzt, wobei R jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und das so erhaltene ll/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton in siedendem Diethylenglykol in das
Hydrazon oder Semicarbazon überführt und dieses unter alkalischen Bedingungen zersetzt, wobei das bei
der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ll^-Hydroxy-18-aJkyl-östran-Verbindungen.
18-Alkyl-östran-Verbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine solche
Verbindung ist Norgestrel (= 17«-Äthinyl-17/$'-hydroxy-18-methyl-^/''-östren-3-on), das Anwendung findet als
orales progestatives Mittel und u. a. als progestativer Bestandteil in Kontrazeptiva angewandt wird. In der
Literatur sind viele 18-Alkyl-östran-Verbindungen mit verschiedenen hormonomimetischen Eigenschaften beschrieben.
Diese Verbindungen besitzen im allgemeinen eine stärkere Aktivität als die entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Nur ausnahmsweise ist diese Methylgruppe substituiert, zum Beispiel in Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt ausgehend von natürlichen Steroiden und Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidsskelett vorhandenen Substituenten, Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Sättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Reaktionen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Nur ausnahmsweise ist diese Methylgruppe substituiert, zum Beispiel in Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt ausgehend von natürlichen Steroiden und Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidsskelett vorhandenen Substituenten, Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Sättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Reaktionen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen.
so Die 18-Alkyl-östran-Verbindungen werden bis jetzt durch Totalsynthese erhalten, wobei das Steroidskelett
aus kleineren Molekülen aufgebaut wird und die 18-Alkylgruppe durch entsprechende Auswahl der Ausgangssubstanzen
eingebaut wird. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund des
Vorhandenseins der vielen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar sind viele Probleme
im Zusammenhang mit der Synthese durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen und Auffindung von
stereospezifischen Reaktionen gelöst worden, aber es sind immer noch viele Isomeren-Trennungen und Reinigungsstufen
erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismäßig hoch werden. Das
kann auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östran-Verbindungen ungeachtet ihrer vielversprechenden
Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für diese Verbindungen angegeben sind, nur geringe
Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 1 !/-Hydroxy-ie-alkylöstran-Verbindungen besteht darin, daß man «
von einer \\ß-Hydroxy- 13-methyl-gonan-Verbindung ausgeht, die die in dem unten angegebenen Reaktions- ρ
schema gezeigte Teilformel I besitzt. Dieses Steroid wird umgesetzt mit einem Überschuß eines Acylhypojodits. f;
Das so erhaltene östran-18,1 l/?-lacton(II) wird umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R eine Alkylgruppe i*
und X MgBr oder Li ist, oder zu der 1 \ß·Hydroxy- 13-carbonsäure-Verbindung (IV) hydrolysiert und dann mit
einer Alkyllithium-Verbindung umgesetzt, woraufhin das so erhaltene 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyl-18-keton (III) zu
der 1 i^-Hydroxy-18-alkylöstran-Verbindung (VI) reduziert wird.
Reaktionsschema
O—C=O
HO CH3
RX
RX
Hydrolyse
r\ r·
HO
R
I |
RLi | HO | \ | OH I |
C=O | C = O | |||
ICI | ||||
IV
+ H2O
-H2G
Reduktion
HO
Reduktion
vn
Auf diese Weise können l1/?-Hydroxy-l8-alkyl-östran-Verbindungen auf elegante und einfache Weise, ohne
daß stereoisomere Probleme auftreten und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, die
bisher nur auf die mühsame Art der Totalsynthese erhalten werden konnten. Wenn gewünscht, kann die
1 l^-Hydroxygruppe auch eliminiert werden, zum Beispiel durch Halogenierung oder Sulfonylierung der Hydroxylgruppe
und anschließende reduktive Eliminierung der Halogen- oder Sulfonyloxygruppe oder durch
Oxidation der Hydroxylgruppe und anschließende Reduktion der so erhaltenen 11-Oxo-Gruppe nach dem
Wolff-Kishner-Verfahren. So kann zum Beispiel das ! l/?-Hydroxy-^ 5-östren-3,l7-dion-3,l7-diäthylen-ketal nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren umgewandelt werden in ll/?-Hydroxy-18-methyl-.,4't-östren-3,17-dion. Die
wie ob-3n angegebene Eliminierung der 1 l/?-Hydroxygruppe und Einführung einer 17*-Äthinyl-17/?-hydroxy-Gruppe
durch die bekannte Reaktion der 17-Oxo-Gruppe mit Kalium-acetylid ergibt die wichtige »Totalsynthese«-Verbindung
Norgestrel (= 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-18-methyl-z/4-östren-3-on), die eine wirksame progestative
Verbindung ist und deren Anwendung für orale Kontrazeptiva bekannt ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-Verbindungen sind auch wichtig
als Ausgangssubstanzen für pharmakologisch interessante in 11-Stellung substituierte 18-Alkyl-Verbindungen,
wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel die 11/9,18-Dimethyl-, ll/?-Halogen-18-methyl-,
ll,ll-Methylen-18-methyl-und 1 l^-Methoxy-methyl-ie-methyl-östran-Verbindungen(z. B.ZA-PS 73/9161).
Die als Ausgangssubstanzen anzuwendenden 1 l/?-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindungen können an anderen
Stellen in dem Ringsystem Substituenten enthalten, wie Oxo-Gruppen (und vorzugsweise funktionell
Derivate davon) in 3 und/oder 17-Stellung; freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1, 2,3,4,5,6,7,
15 und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxygruppen während des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise
geschützt werden; Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl- oder Äthylgruppen in 1,6,7,9,11 a- und/oder
16-SteIlung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine
Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl- oder Isopropenylgruppe in 17*-Stellung in Nachbarschaft r.u einer freien,
veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 17,3-Stellung. Unter funktionellen Derivaten von Oxo-Gruppen
sind ketalisierte Oxo-Gruppen oder Oxo-Gruppen zu verstehen, die in Enol-Derivate umgewandelt sind, wie
Enoläther oder Enolester. Außerdem können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen besitzen, zum
Beispiel in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind 1 l/f-Hydroxy-13-methyI-gonan-Verbindungen der Formel
HO CH,
in der Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O; R2 = O, ketalisiertes O, HxOR4) oder (a-AWiyi^SOiU) bedeuten,
wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, und R3 und R4 jeweils H oder eine Schutzgruppe wie
eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet und in 4,5 oder 5,6-Stellung eine
Doppelbindung vorhanden ist.
Spezielle Beispiele für Ausgangssubstanzen sind:
1 l/?-Hydroxy-zf5-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal,
1 ly£l 7/?-Dihydroxy-^ 5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat,
11/i'-Hydroxy-z/4-östren-17-on-17-äthylen-ketal,J4-Östren-ll/i>,17/?-diol-17-acetat, ll/?-Hydroxy-J4-östren-3,17-dion,3/i?,ll/?-Dihydroxy-J5-öjtren-17-on-3-acetat-17-äthylen-ketal, 1 l^-Hydroxy-Λ 5-östren-17-on-17-äthylen-ketal, Δ 5-östren-1 \ß,\ 7/7-diol-17-acetat, lli#17^-Dihydroxy-17Ä"rnethyl-.*i5-östren-3-on-3-äthyIen-ketaI-l7-acetat und die entsprechenden 17^-Äthyl-Verbindungen.
1 ly£l 7/?-Dihydroxy-^ 5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat,
11/i'-Hydroxy-z/4-östren-17-on-17-äthylen-ketal,J4-Östren-ll/i>,17/?-diol-17-acetat, ll/?-Hydroxy-J4-östren-3,17-dion,3/i?,ll/?-Dihydroxy-J5-öjtren-17-on-3-acetat-17-äthylen-ketal, 1 l^-Hydroxy-Λ 5-östren-17-on-17-äthylen-ketal, Δ 5-östren-1 \ß,\ 7/7-diol-17-acetat, lli#17^-Dihydroxy-17Ä"rnethyl-.*i5-östren-3-on-3-äthyIen-ketaI-l7-acetat und die entsprechenden 17^-Äthyl-Verbindungen.
Bekannte Östran-Verbindungen ohne 1 l/?-Hydroxygruppe können leicht in Ausgangssubstanzen für das
erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden, zum Beispiel durch Einführung einer 11 λ-Hydroxylgruppe
auf mikrobiologischem Wege, zum Beispiel mit Hilfe des Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizopus
nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der 11 λ-Hydroxylgruppe, zum Beispiel mit
Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion, zum Beispiel mit NaBH4 in die
1 l/tf-Hydroxy-östran-Verbindung umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron, zum Beispiel auf mikrobiologischem
Wege umgewandelt in 1 l«-Hydroxy-19-nor-testosteron und die zuletzt genannte Verbindung wird mit
Jones' Reagens zu dem entsprechenden 11,17-Diketon [A 4-Östren-3,l 1,17-trion) umgewandelt, woraufhin dieses
3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxo-Gruppe in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH4
umgewf adelt wird in das 11/2-Hydroxy-z/ 5-östren-3,l7-dion-3,l7-diketal.
Die 1 l/?-Hydroxygruppe kann auch direkt mikrobiologisch eingeführt werden, zum Beispiel mit Hilfe des
Mikroorganismus Curvularia lunata.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine 1 \ß-Hydroxy- 13-methyl-gonan-Verbindung (I) umgesetzt
mit einem Überschuß eines Acylhypojodits unter Bildung des Östran-18,1 l/?-lactons(II). Das Acylhypojodit wird
vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylal eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionate^ oder
Benzosten der Metalle der erste.! zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, zum Beispiel Silber,
Quecksilber- und Bleiacylaten gebildet. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, zum Beispiel Bleitetracetat
angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit ergibt. Das Acylhypojodit führt die 1 l/?-Hydroxygruppe
zunächst in die 1 l/?-Hypojoditgruppe über, woraufhin die ll/i-Hydroxy-13-jod-methyl-Verbindung
so durch intramolekular Umlagerung gebildet wird. Durch das überschüssige Acylhypojodit wird die 13-Substitution
wiederholt, wodurch vermutlich über die 18-Jod-ll/?,18-epoxid-Verbindung oder möglicherweise über die
1 l/?-Hydroxy-18,18-dijod- Verbindung schließlich das östran-18,1 l/?-lacton(II) gebildet wird.
Die Herstellung des östran-18,1 l/?-lactons wird beispielsweise durchgeführt durch Lösen oder Suspendieren
der Ausgangssubstanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in
einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, Zugabe eines Bleitetraacylats, zum Beispiel
Bleitetraacetat und Jod und gegebenenfalls einer schwachen Base, wie zum Beispiel Calciumcarbonat und
Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rühren. Die Reaktion kann bei normalem oder erhöhten Druck durchgeführt
werden und zum Beispiel bei der Siedetemperatur des Lösungsmaels unter Rückfluß. Die Reaktions-
dauer hängt unter anderem ab von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel. Wenn Jod und
Bleitetraacetat in Cyclohexan unter Rückfluß umgesetzt werden, ist die Reaktion in der Regel innerhalb von 1 h
vollständig abgelaufen. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 50 und 1500C.
Eine Beschleunigung der Reaktion kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit
sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu dem Reak-
tionsgemisch zu diesem Zwecke zugesetzt. Zum Beispiel hat sich gezeigt, daß i*,ie Zugabe von Azoisobutyrodinitril
die Reaktionsdauer günstig beeinflußt. Die Menge des radikalischen Initiators ist nicht kritisch. Eine Menge
von 0,1 bis 0,25 Mol/iiol Steroid ergibt ausgezeichnete Ergehnisse.
Um gute Ausbeuten zu erreichen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß
Um gute Ausbeuten zu erreichen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß
pro MoI Steroid mindestens 1,5 Mol J.' vorhanden sind, jedoch üblicherweise nicht mehr als 3 Mol h/Mol Steroid.
Die Menge an Bleitetraacylat, angegeben in Mol, sollte mindestens der Menge an J2 entsprechen, aber vorzugsweise
größer sein. Üblicherweise werden 1.5 bis 5 Mol Bleitetraacylat/Mol J2 angewandt.
Die Reaktionszeit ist nicht sehr kritisch und kann von der angewandten Jodmenge abhängig sein. Die
Reaktionszeit kann proportional zu einem größeren Überschuß an J2 verkürzt werden. -,
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischen Initiators liegt die Reaktionszeit im Falle
einer Menge von 1,5 bis 2 Mol/Mol Steroid zwischen ungefähr IO und 30 Minuten.
Nachdem erfindungsgemäüen Verfahren wird das östran-18,1 lpMacton (II) dann umgesetzt mit einer Verbindung
RX, in der R einen Alkylrest und X MgBr oder Li ist. Die Alkylgruppe in der Verbindung RX ist
vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Verbindungen RX sind Methylmagnesium-bromid,
Äthyl-Iithium, Äthylmagnesium-bromid, Äthyllithium, Propylmagnesium-bromid und Butyl-lithium.
Die Umsetzung des östran-18,1 l^-lactons mit der Verbindung RX wird in einem indifferenten Lösungsmittel
unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, zum Beispiel in trockenem Äther oder trockenem Toluol oder
einem Gemisch dieser Substanzen. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch leicht mit einem Protonendonator,
wie Wasser, verdünnter Säure oder einer Lösung von NHjCI behandelt, wobei Wasser bevorzugt ist
und anschließend weiter aufgearbeitet. Auf diese Weise erhält man aus dem östran-18,11,ί-lacton das 1 \ß-\-\ydroxy-18-alkyl-18-keton(lll).
Ein Biternätives Verfahren zur Umw^ndlun" des Osi.^n-lS.iy^-liictons '!P in die ! 1 ^-Hwdro.v-!8-2!k%'!-
18-oxo-Verbindung (III) ist das Verfahren, bei dem das Lacton zunächst zu der 1 \ß-Hydroxy- 13-carbonsäure
(IV) hydrolysiert wird, zum Beispiel durch leichtes Erhitzen des Lactons in einer verdünnten Lösung von
Natriumhydroxid in Methanol, woraufhin die 1 !//-Hydroxy-13-carbonsäure umgesetzt wird mit einer Alkyl-Iithium-Verbindung,
wie zum Beispiel Methyl-lithium, Äthyl-Iithium oder Butyl-Iithium. Die Reaktion wird in einem
indifferenten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise
bei niedriger Temperatur, zum Beispiel O0C durchgeführt. Auf diese Weise erhält man eine gute Ausbeute
an dem 11^-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (111).
Schließlich wird das 1 l/i-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) umgewandelt in die 1 l^-Hydroxy-ie-alkyl-Verbindung(VI).
Die Reduktion der 18-Oxo-Gruppe wird günstigerweise nac'l dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt,
wobei die Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt wird und dieses Hydrazon
oder Semicarbazon wird unter alkalischen Bedingungen zersetzt. Die alkalische Zersetzung wird mit Hilfe von
Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie zum Beispiel Natriumäthoxid durchgeführt. Vorzugsweise wird die
Huang-Minlon-Modifizierung angewandt, wobei ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol angewandt
wird und die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 1000C durchgeführt wird, wobei das entstehende
Wasser während der Reaktion abdestilliert.
Das 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyi-l8-keton (III) kann auch in Form des isomeren cyclischen Hemi-acetals (V) voriiegen.
Es ist daher möglich, daß die Umsetzung des Östran-18,1 \ß-Lactons (ii) mit der Verbindung RX über das
cyclische Hemi-acetal (V) verläuft. Dieses cyclische Hemi-acetal (V) und damit das 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton
(UI) können leicht dehydratisiert wenden, zum Beispiel mit Hilfe von Silicagel zu der 18,18-Alkyliden-1
ly?,18-oyido-Verbindung (VII). Diese zuletzt genannte Verbindung kann zu der 1 l^-Hydroxy-l8-alkyl-Verbindung
(VI) auf die gleiche Weise reduziert werden, wie das 1 l/i-Hydroxy-ie-alkyl-lS-keton. Die Reduktion des
ll/y-Hydroxy-ie-alkyl-ie-ketons (III) zu der ll/?-Hydroxy-18-alkyl-Verbindung sollte daher als Äquivalent für
die Dehydratisierung des ll;?-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons (III) angesehen werden, und anschließend durch
Reduktion der 18,18-Alkyliden-l 1^,18-oxido-Verbindungen (VII).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden empfindliche Oxo- und/oder Hydroxygruppen, die in dem
Steroid vorhanden sind, vorzugsweise temporär geschützt. Eine Oxogruppe, zum Beispiel in Form des Ketals
und eine Hydroxygruppe in Form eines Äthers oder Esters, wobei der Schutz in Form eines Esters üblicherweise
bevorzugt ist
So wird zum Beispiel, wenn man von 1 l/?-Hydroxy-^/ 4-östren-3,l 7-dion ausgeht, dieses Dion zunächst in das
ll/?-Hydroxy-^5-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal umgewandelt, woraufhin dieses Diäthylen-ketal in einer
ersten Reaktionsstufe mit einem Überschuß an Acylhypojodit in das 3,17-Dioxo-^i5-östren-18,ll/i-lacton-3,17-diäthyIen-keta.1
umgewandelt wird. Dieses Lacton wird dann umgewandelt in das \\ß-Hydroxy- 18-methyI-
^5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal, zum Beispiel mit Methylmagnesium-bromid oder Methyl-lithium,
und dieses Ketal wird dann nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert zu dem ll/?-Hydroxy-18-methyl-
Δ 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketaL Nach Entfernung der schützenden Ketalgruppen durch Hydrolyse und
Eiiminierung der 1 l^Hydroxygruppe auf die oben beschriebene Weise erhält man 18-MethyI-2/4-östren-3,17-dion,
das nach Äthinylierung der 17-Oxo-Gruppe, zum Beispiel mit Kaliumacetyüd, die bekannte Verbindung
Norgestrel ( = n^r-Athinyl-^/i-hydroxy-lS-methyl-^/^-ostren-S-on) ergibt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Ein 101 Dreihalskolben wurde nach und nach mit 4,21 Cyclohexan, 111,6 g Bleitetraacetat, 37,2 g Calciumcarbonat
und 22£ g Jod beschickt Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt Zu dem siedenden Reaktionsgemisch wurde eine Suspension von 22,8 g ll^-Hydroxy-2/ä-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIen-ketal und 2,04 g
Azoisobutyrodinitril in 600 ml Cyclohexan so schnell wie möglich zugegeben. Dann wurde das Gemisch 25 min
unter Röckfluß erhitzt Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert Das Filtrat
wurde mit 2^ I Wasser gewaschen, in dem 50 g Natriumthiosulfat gelöst waren und dann mit Wasser bis zur
Neutralität Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft
Der schaumige Rückstand wurde über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 1 :1 Chromatographien. Beim Umkristallisieien
der exakten Fraktionen erhielt man 13,6 g 3,17-Dioxo-z/°-östren-18,U/?-lacton-3,17-diäthylen-ketal.
Fp. 163-164,5° C.
Auf ähnlich*; Weise wurden 1 l/?,17/?-Dihydroxy-z/5-östren-3-on-^-äthylen-ketal und 1 l/?,17/?-Dihydroxy-17«-
methyl-^/5-östren-3-on-3-äthylen-keta!-17-acetat umgewandelt in die entsprechende 18,11/?-Lactone.
11,16 g Bleitetraacetat und 3,7 g Calciumcarbonat wurden in 420 ml trockenem Cyclohexan suspendiert. Zu
ίο dieser Suspension wurden 2,28 g Jod zugegeben.
Nach 10 Minuten langem Erhitzer, des Gemisches unter Rückfluß wurde eine Suspension von 1,9 g
J 4-östren-1 l/?,17/7-diol-17/?-acetat und 0,2 g Azoisobutyrodinitril in 40 ml trockenem Hexan zugegeben und das
Reaktionsgemisch weitere 35 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und über Filterhilfe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen Lösung von Natriumthiosulfat
und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische
Schicht im Vakuum eingeengt, wobei man 3,7 g eines öligen Rückstands erhielt. Nach Chromatographie über
Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 9 : 1 und Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,95 g
17/?-Hydroxy-z/4-östren-18,l l/?-lacton-17/?-acetat. Fp. 157- 159"C.
Auf ähnliche Weise wurden^ 5-östren-! !■*,!7-"-dio!-!7/'-äcet2t,!! R- Hvdroxu-^'-östrsn-17-on-!7-äth"!en-k2-talund
]7«-Äthyl-J4-östren-ll/?,17/?-diol-l7/?-acetat umgewandelt in die entsprechenden 18,11/?-Lactone.
3,8 g Magnesiumspäne wurden in 280 ml Äther suspendiert. Dann wurde Methyibromid zugegeben bis das
Magnesium gelöst war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 22,2 g 3,17-Dioxo-
^/5-östren-18,ll/?-lacton-3,17-diäthylenketal in 420 ml trockenem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig mit 400 ml 0,4 η HCl versetzt und in 2,8 1
Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid erhielt man eine organische Schicht, die mit Wasser ||
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde.
Man erhielt 19,5 g ll/?-Hydroxy-18-methyM5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 175- 178°C.
\uf ähnliche Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Ketone in die entsprechenden 1 l/?-Hydroxy-18-methyl-18-ketone
umgewandelt. \··]
Bei Verwendung von Äthylmagnesium-bromid anstelle von Methyl-magnesium-bromid erhielt man die ent- γ,
sprechenden 18-Äthyl- 18-ketone. Mit Butyl-lithium wurden die entsprechenden 18-ButyI-18-ketone erhalten.
B e i s ρ i e 1 4 ,,.-
a) 7,5 g rohes 3,17-Dioxo-J 5-östren-18,l l/?-lacton-3,17-diäthylen-ketal wurden in 50 ml Methanol gelöst Zu
dieser Lösung wurden 20 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 500C
gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 750 ml Wasser gegossen. Mit 2 η HCl wurde das Gemisch neutralisiert
(pH 7). Beim Extrahieren mit Äthylacetat, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und
Eindampfen des Auszugs zur Trockne erhielt man 4,2 g U/?-Hydroxy-3,17-dioxo-^i5-östren-13-carbonsäure-3,17-diäthylen-ketal.
b) 1,21 g ll/f-Hydroxy-S.^-dioxo-J'-östren-lS-carbonsäure-S.U-diäthylen-ketal wurden in 20 ml Tetrahydrof
uran gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0° C wurden 6 ml 1,5 m Methyl-lithium langsam bei dieser Temperatur
zu der Lösung zugegeben und anschließend die Lösung 1 h beo 0°C gerührt. Beim Ausgießen in 200 ml
Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen
des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand, aus dem durch Chromatographie Ober Silicagel
(Toluol/Äthylacetat 1 :1) 0,48 g ll/?-Hydroxy-18-methyl-z/5-östren-3,17,18-trion-3,17-di-äthylen-ketal.
Fp. 175 — 178° C erhalten wurden.
10,2 g ll/?-Hydroxy-18-methyI-//5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 97 ml 100%igem Äthanol
suspendiert und anschließend 233 ml Diäthylenglykol, 97 ml Hydrazinhydrat und 20,4 g Hydrazin-dihydrochlorid
zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100° C gehalten und anschließend 37 g pulverförmiges Kaliumhydroxid
und 713 ml Diäthylenglykol zugegeben.
" Das Reaktionsgemisch wurde dann unter gleichzeitigem Abdestillieren der niedriger siedenden Fraktionen
auf 180° C gebracht und 4,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt und in 7 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 18%iger HCl neutralisiert Die
Kristalle wurde abfiltriert mit Wasser gewaschen und bei 70° C im Vakuum getrocknet Die Kristalle wurden aus
Äthylacetat umkristallisiert
Auf diese Weise erhielt man 8,45 g ll^-Hydroxy-ie-methyl-^-östren-S.n-dion-S.U-diäthyien-ketaL
Fp. 176-179°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 3 erhaltenen ll/i-Hydroxy-ie-alkyl-lS-ketone zu den
entsprechenden 1 \ß-Hydroxy- 18-alkyl-Verbindungen reduziert
B e i s ρ i e 1 6
a)6,7 g ll/?-Hydroxy-18-methyl-z/5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 200 ml Toluol/Äthylacetat
1 :1 gelöst und anschließend 67 g Silicagel zu der Lösung zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Silicagei abfiltriert und gut mit Toluol/Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat
wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 6,1 g 1 l/?,18-Epoxy-18,18-methylen-//5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal.
Fp. 152-155°C.
b)3,15g ll/?,ld-Epoxy-18,18-methylen-z/5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 30ml 100°/oigem
Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 72 ml Diäthylenglykol, 29 ml Hydrazinhydrat und 6,3 g Hydrazin-dihydro-chlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 1000C gehalten und anschließend 11,4 g
pulverförmiges Kaliumhydroxid und 220 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter
Abdestillieren niedriger siedender Fraktionen auf 200° C gebracht und 1,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit
18°/oiger HCI neutralisiert, 1 h gerührt, anschließend die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum bei 700C getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 1,1 g I l/?-Hydroxy-18-methyl-J5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal.
Fp. 177-179.5"C.
Zu einer Suspension von 9,54 g Bleitetraacetat und 3,18 g Calciumcarbonat in 356 ml Cyclohexan wurden
1,95 g Jod gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt, zu dem siedenden Gemisch eine
Suspension von 1,95 g 1 l/?-Hydroxyöstran-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal und 0,174 g Azoisobutyrodinitril in
100 ml Cyclohexan zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es über Filterhilfe (Hyfio) filtriert.
Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Lösung (5%) von Natriumthiosuifat und dann mit V/asser gewaschen. Die
organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen trockenen
Rückstand von 3,7 g. Beim Chromatographieren über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 6 :4 erhielt man
3,17-Dioxo-östran-18,l l^-lacton-3,17-diäthylen-ketal.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 1 l/f-Hydroxy-ie-alkylsteroiden der östranreihe, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine 1 ljtf-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung umsetzt mit einem Oberschuß eines
Acylhypojodits und das so erhaltene Östran-18,1 l/?-Iacton umsetzt mit einer Verbindung RX, in der R eine
Alkylgruppe und X MgBr oder Li ist, oder zunächst hydrolysiert zu der 1 l/i-Hydroxy-lS-carbonsäure-Verbindung
und diese dann mit einer Alkyl-lithium-Verbindung umsetzt, woraufhin man das so erhaltene
1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-18-keton zu dem 1 l/?-Hydroxy-18-alkyl-steroid der östranreihe reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol einer ll/i-Hydroxy-13-methyI-gonan-Verbindung
der Formel
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