DE1618815C - Verfahren zur Herstellung von 3 Oxo gona 4,9,11 tnenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3 Oxo gona 4,9,11 tnenenInfo
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Description
worin R ein niedermolekularer Alkylrest, R' entweder ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
OR"
^ R'"
-R" ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekularer organischer Carbonsäurerest, R'" ein Wasserstoffatom
oder ein niedermolekularer substituierter oder unsubstituierter gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest
und R1V ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest bedeutet, wobei man ein 3-Oxo-ll/J-hydroxy-gona-4,9-dien
der allgemeinen Formel
HO
(H)
O RIV
worin R, R' und RIV die obige Bedeutung besitzen,
mit einer starken Säure in einem nicht protonischen Lösungsmittel behandelt, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in Gegenwart eines nucleophilen Agens arbeitet, das ausgewählt wird aus
a) einem Cyanid der allgemeinen Formel RV(CN)„,
worin η 1 oder 2 ist und Rv entweder ein substituierter
oder nichtsubstituierter C1- bis Q-Alkylrest
oder im Falle von η = 1 ein Alkalimetall bedeutet, oder
b) einem Trihalogenessigsäureamid, worin Halogen Fluor, Chlor und Brom darstellt.
Gemäß dem erfindüngsgemäßen Verfahren wird wie folgt gearbeitet:
Die starke Säure wird ausgewählt
Die starke Säure wird ausgewählt
a) aus anorganischen Säuren, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure,
b) aus organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure, und
c) aus den Lewissäuren, wie Bortrifluorid.
Das nucleophile Agens ist das Nitril einer niedrigen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, wie Acetonitril,
Malonsäuredinitril, Dichloracetonitril, Difluoracetonitril, Trichloracetonitril, Trifluoracetonitril.
Das nucleophile Agens ist ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid.
Das nicht protonische Lösungsmittel wird ausgewählt
a) aus einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff,
b) aus aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie η-Hexan und Cyclohexan,
c) aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, und
d) aus Äthern, wie Äthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran.
• In den vorhergehenden Formeln ist 'der Rest R
vorteilhafterweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- öder Butylrest; der Acylrest R" wird vorteilhafterweise
ausgewählt aus den aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren
oder den aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessig-
oder -propionsauren, den Phenoxyalkansäuren, den Furan-2-carbonsäuren, S-tert.-Butylfuran^-carbonsäure
und den ^-Ketocarbonsäuren; der Kohlenwasserstoffrest R'" wird vorteilhafterweise ausgewählt
aus den Äthinyl-, Chloräthinyl-, 1-Propinyl-, Vinyl-,
Allyl-, Methyl- und Äthylresten.
Die 3-Oxo-ll/?-hydroxy-gona-4,9-diene der allgemeinen
Formel II, die im vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial dienen, können nach den in den
deutschen Auslegeschriften 1 229 526, 1 232 577 und der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 334 beschriebenen
Verfahren erhalten werden.
Herstellung von 3-Oxo-17u-äthinyl,17/i-hydroxyöstra-4,9,ll-trien
Eis-Wasser-Mischung. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit Wasser bis zur
Neutralität gewaschen. Man konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und chromatographiert
den Rückstand an Silicagel.
Nach der Abtrennung wird das erhaltene Produkt aus Isopropyläther kristallisiert, und man erhält
0,321g des S-Oxo-na-äthinyLn/S-hydroxy-östra-4,9,11-triens,
F. = 172°C, [a]i° = + 63° (c = 0,5%, Äthanol).
Herstellung des 3-
östra-4,9,11-triens
Analog dem Beispiel 1 geht man von 1 g 3-Oxo-
Ilßl7£-dihydroxy,17a-methyl-östra-4(5),9(10)-dien,
F.= 192 bis 194° C, aus. Man erhält 0,426 g des 3-Oxo-17a-methyl,17^-hydroxy-östra-4,9,ll-triens,
F. = 1700C, Ca] f = - 59° (c = 0,5%, Äthanol). ■
Herstellung des 3-Oxo-17a-(l'-propinyl),17/?-hydroxyöstra-4,9,11-triens
Analog dem Beispiel 1 geht man von 1 g 3-Oxoll/9,17/5-dihydroxy,17a-(l'-propinyl)-östra-4,9-dien,
dessen Herstellung weiter unten beschrieben wird, aus, man erhält 0,378 g 3-Oxo-17a-(l'-propinyl),17/?-hydroxy-östra-4All-trien,F.
= 166°C, [α]? = + 115°
(c = 0,4% Methanol).
Das 3-Oxo-ll/?,17^-dihydroxy,17a-(l'-propinyl)-östra-4,9-dien
kann wie folgt aus dem 3a,3/5-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
erhalten werden.
35 Stufe 1
Herstellung des 3a,3/?-Dimethoxy-17a-(l'-propinyl)-17/S-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-diens
Zu 100 ecm der ätherischen 3,4 n-Methylmagnesiumbromidlösung,
die auf 0 bis 5° C abgekühlt wurde, gibt man 500 ecm einer Lösung von 13 g/100 g Propingas
in Tetrahydrofuran, leitet dann 3 Stunden lang Propingas in die erhaltene Lösung ein. Man fügt
dann 10 g 3a,3jS-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
in 100 ecm Benzol gelöst hinzu, erhitzt 3 Stunden unter Einleiten von Propin am Rückfluß, kühlt ab
und gibt eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, die 10% Ammoniak enthält, hinzu. Nach Extraktion mit
Äther wäscht man die ätherische Lösung mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat und konzentriert
unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Magnesiumsilikat
"gereinigt. Man erhält 10 g 3a,3/?-Dimethoxy-17a-(l'-propinyl)-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-
dien.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Xmax bei 237 ηΐμ, EJl = 546;
Xmax bei 242 πΐμ, EJl = 565;
Inflexion bei 250 ηΐμ, EJi = 382;
;>„,„* bei 294 πΐμ, Ε'* = 16.
Man löst 1 g 3-Oxo-llftl7/i-dihydroxy,17a-äthinylöstra-4,9-dien
in 200 ecm Methylenchlorid, das 2 ecm Acetonitril enthält, fügt 0,8 ecm einer wäßrigen Perch
lorsäurelösung (65 g/100 g) hinzu, rührt 2 Minuten bei Umgebungstemperatur und gießt dann in eine
Das N.M.R-Spektrum (aufgenommen in CHCl3) bestätigt die Struktur des erhaltenen Produkts. Man
erhält besonders den folgenden Wert Tür den Propinylrest:— C = C- CH3 = 107Hz.
Stufe 2
Herstellung des 3-Oxo-17a-(l.'-propinyl)-17/S-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-diens
Zu 87 ecm Essigsäure mit 5% Wasser gibt man 10 g 3a,3/S-Dimethoxy-17a-(l'-propinyl)-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien,
rührt 15 Minuten bei 300C, gibt 16,5 ecm Wasser hinzu und rührt nochmals"
1 Stunde bei 3O0C unter Stickstoff. Man kühlt ab,
saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ' ihn. Man erhält 7,9 g
3-Oxo-17a-(l'-propinyl)-17/S-hydroxy-östra-5(10),
9(ll)-dien, F.= 1400C.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Inflexion bei etwa 238 πΐμ, E}*„ = 570;
P.max bei 240 bis 241 πΐμ, EjS, = 581;
Inflexion bei etwa 250 πΐμ, EJl = 386;
Inflexion bei etwa 238 πΐμ, E}*„ = 570;
P.max bei 240 bis 241 πΐμ, EjS, = 581;
Inflexion bei etwa 250 πΐμ, EJl = 386;
. X^x bei 299 πΐμ, Ε}* = 8,4.
Es handelt sich um ein Essigsäuresolvat, das bei 1200C im Vakuum 11% seines Gewichts verliert.
Der molekulare Extinktionskoeffizient bei 240 bis 241 τήμ, korrigiert auf Grund dieser Solvatation,
beträgt 20 000.
Stufe 3
Herstellung des 3-Oxo-llß-hydroperoxy-17a-(l'7propinyl)-17/S-hydroxy-östra-4,9-diens
Zu 660 ccin Äthanol mit 1% Triäthylamin gibt man 0,660 g Azo-bis-isobutyronitril, dann 6,6 g 3-Oxo
17a-(l'-propinyl)-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien
(11% solvatisiert). Man leitet während 20 Stunden bei + 30° C in die erhaltene Lösung Sauerstoff ein, engt
unter vermindertem Druck in geringem Umfang ein, gießt das Konzentrat in 600 ecm einer Eissalzwassermischung,
saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 4,8 g
3-Oxo-ll/3-hydroperoxy-17a-(l'-propinyl)-17/3-hydroxy-östra-4,9-dien,
F. = 120 bis 1400C, das sofort in der nächsten Stufe weiter verarbeitet wird.
Stufe 4
Herstellung des S-Oxo-ll&n/S-dihydroxy-17a-(l'-propinyl)-östra-4,9-diens
Zu 40 ecm Methanol gibt man 4,8 g 3-0x0-11/3-hydroperoxy
- 17a - (1' 7 propinyl) -17/3 - hydroxy-östra-4,9-dien
und entfernt die geringe Menge Unlösliches durch Filtration. Man gibt unter Stickstoff bei 300C
zu dem Filtrat 5 ecm Trimethylphosphit und rührt 30 Minuten bei 30° C, gibt 50 g einer Mischung aus
Eis/Wasser und 5 ecm 30%iges Wasserstoffperoxyd hinzu, läßt 15 Minuten einwirken und fällt dann
durch Zugabe einer Eissalzwassermischung aus. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags
erhält man 3,1 g rohes 3-Oxo-ll/3,17/?-dihydroxy-17a-(l'-propinyl)-östra-4,9-dien.
Durch Extraktion der Mutterlauge mit Äther erhält man eine zweite Fraktion von 1,4 g derselben Verbindung. Die Mischung der
beiden obigen Produkte wird auf Silicagel chromatographiert. Nach der Abtrennung wird das Produkt
aus Isopropyläther kristallisiert, und man erhält
v 1,89 g 3-Oxo-ll/3,17/3-dihydroxy-17a-(l'-propinyl)-östra-4,9-dien,
F. = 168°C, [«]? 0° (korrigiert)= -35'
(c = 0,5%, Äthanol).
Dieses Produkt besitzt einen Solvatgehalt von 4,1/100 g (Gewichtsverlust bei 135° C im Vakuum).
Analyse: C21H26O3 = 326,42.
.C 77,27, H 8,02%;
. C 77,5, H 8,2%.
. C 77,5, H 8,2%.
Berechnet
gefunden .
gefunden .
UV-Spektrum (in Äthanol):
{* =146;
korrigierte Werte.
x Herstellung des 3-Oxo-na-chloräthinyl-
17/S-hydroxy-östra-4,9,ll-triens
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von 1 g 3 - Oxo -11/3,17/3 - dihydroxy - 17α- chloräthinyl - östra-4,9-dien, F. = 2100C, [a]2> = -42° (c = 0,5%, Äthanol), erhält man 0,285 g 3-Oxo-17a-chloroäthinyl-' 17/S-hydroxy-östra-4,9,ll-trien, F. = 194° C.
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von 1 g 3 - Oxo -11/3,17/3 - dihydroxy - 17α- chloräthinyl - östra-4,9-dien, F. = 2100C, [a]2> = -42° (c = 0,5%, Äthanol), erhält man 0,285 g 3-Oxo-17a-chloroäthinyl-' 17/S-hydroxy-östra-4,9,ll-trien, F. = 194° C.
. B ei spi el 5 (x
Herstellung des 3-Oxo-17a-allyl-17/J-hydroxy-östra-4,9,l
1-triens
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von
erhält man das S-Oxo-Ha-aHyl-n/S-hydroxy-östra-4,9,11-trien,
F. =. 120° C, [«]? = - 72°_(c = 0,5%,
Äthanol).
Das Ausgangsprodukt 3-Oxo-ll/3,17/3-dihydroxy-17a-allyl-östra-4,9-dien
kann nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 229 526 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
Man löst 3,48 g S-y/yy
5(10),9(ll)-dien in 40 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin, leitet während 4 Stunden Sauerstoff hindurch und erhält nach Abdampfen im Vakuum 4 g rohes 3 - Oxo -1 Iß - hydroperoxy - 17a - allyl -1 Iß.- hydroxy-östra-4,9-dien, das wie in der folgenden Stufe verwendet wird.
5(10),9(ll)-dien in 40 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin, leitet während 4 Stunden Sauerstoff hindurch und erhält nach Abdampfen im Vakuum 4 g rohes 3 - Oxo -1 Iß - hydroperoxy - 17a - allyl -1 Iß.- hydroxy-östra-4,9-dien, das wie in der folgenden Stufe verwendet wird.
45 Stufe B
Man löst das in der Stufe A erhaltene Rohprodukt in 20 ecm Methanol und gibt dann unter Rühren und
unter Stickstoff 2 ecm Trimethylphosphit hinzu. Man hält die Mischung während 30 Minuten bei 50° C,
kühlt dann auf 200C, gibt dann 10 ecm 30%iges
Wasserstoffperoxyd und 200 ecm Wasser hinzu und rührt 15 Minuten. Anschließend extrahiert man mit
Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Salzwasser, trocknet dann und dampft das organische Lösungsmittel
ab. Man löst den Rückstand in Benzol mit 10% Äthanol und chromatographiert auf Silicagel.
Nach der Elution mit demselben Lösungsmittel und Kristallisation in Isopropyläther erhält man 2,75 g
S-Oxo-ll/^n/i-dihydroxy-nrz-allyl-ostra^^-dien,
F.= 176° C.
Herstellung des 3-Oxo-13/>'-äthyl-l7«-äthinyl-17/f-hydroxy-gona-4,9,11
-triens
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von 3 - Oxo -UßMfi- dihydroxy -13/ί - äthyl -17« - äthiny 1-
gona-4,9-dien, F. = 2000C (beschrieben in der deutschen
Offenlegungsschrift 1 593 334), erhält man das 3 - Oxo -13/i - äthy 1 -17« - äthinyl -1Iß - hydroxy - gona-4,9,11-trien,
F. = 154° C, [«]? = +84,5° (Äthanol).
Herstellung des S-
17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-triens
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von 3- Oxo-7«-methyl-11/U 7/ί-dihydroxy- 17«-äthinylöstra-4,9-dien,
F. = 195° C (beschrieben in der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 334), erhält man das
3- Oxo-7a-methyl- 17a-äthinyl-1 Iß -hydroxy -östra-4,9,11-trien,
F.= 215°C, [o]? = -38° (c = 0,5%,
Methanol).
B e i s ρ i e 1 8
Herstellung des 3-Oxo-7«-17a-dimethyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,11
-triens
Beim Arbeiten gemäß Beispiel 1, ausgehend von 3 - Oxo - 7a,l 7« - dimethyl -11 β, 17/ί - dihydroxy - östra-4,9-dien
(beschrieben in der USA.-Patentschrift 3 484 462), erhält man das 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-17,3-hydroxy-östra-4,9,ll-trien,
F. = 173°C, [«js;
= - 125° (c = 0,57%, Methanol).
In analoger Weise geht man vom 3-Oxo-ll/?,17/i-dihydroxy-17a-äthyl-östra-4,9-dien
aus und erhält das 3 - Oxo -17« -äthyl - Π β - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien,
F. = 135° C, [a]f = -87,5° (c = 0,5%, Methanol).
. · -Beispiel 9
Herstellung des 3-Oxo-17«-äthinyl-•
17/i-hydroxy-östra-4,9,11 -triens
Man löst 500mg /yy
äthinyl-östra-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid, gibt
500 mg Kaliumcyanid, anschließend 0,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Perchlorsäure (65 g/100 g) zu.
Man rührt 3 Minuten, schüttet in eine Mischung von Eis und Wasser, trennt die organische Phase durch
Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser neutral und konzentriert die dann unter vermindertem Druck
zur Trockne. Der Rückstand wird an Silicagel chro-. matographiert. Man erhält 235 mg 3-Oxo-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien, das im Isopropyläther umkristallisiert wird, F. = 1720C, [«]? = +63°
(c = 0,5%, Äthanol).
B ei s ρ i el'10
Herstellung des 3-Oxo-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,11-triens
Man löst 0,2 g 3-Oxo-ll/i,17/i-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien
in 10 ecm Methylenchlorid, das 0,1 g Trifluoracetamid enthält, fügt dann 0,2 ecm
65% ige Perchlorsäure hinzu und rührt 2 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man gießt Wasser und
wäscht die organische Phase bis zur Neutralität des Waschwassers. Man destilliert bis zur Trockne, chromatographiert
den Rückstand an Silicagel und eluiert mit einer Mischung Benzol/Essigsäureäthylester (7:3).
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus Isopropyläther und erhält 0,07 g
3-Oxo-17a-äthinyl-17/)'-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien, das
mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist..
209 643/2CÖ
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-gona-4,9,11-trienen der allgemeinen FormelR1worin R ein niedermolekularer Alkylrest, R' entweder ein Sauerstoßatom oder die GruppeOR"R'"R" ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekularer organischer Carbonsäurerest, R'" ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekularer substituierter oder unsubstituierter gesättigter · oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest und RIV ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest bedeutet, wobei man ein 3-Oxo-ll/S-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen FormelHOfmdliche Gruppierung, wie beispielsweise α-Methyl, a-Äthinyl, a-Propinyl, a-Chloräthinyl enthält, zu einer bedeutenden Veränderung des Moleküls führen und . die Ausbeuten absenken.Es ist andererseits bekannt, daß der Angriff bestimmter nucleophiler Agenzien, wie beispielsweise Alkoholen, Alkylmercaptanen oder Alkalimetallaziden auf ein-3-Oxo-gona-4,9-dien, das in 11-Stellung eine sekundäre Alkoholfunktion besitzt, wenn man in saurem Milieu und in einem nicht protonischen Lösungsmittel arbeitet, hauptsächlich zur Bildung von Ätheroxyden, Thiöäthern oder den entsprechenden Aziden in 11-Stellung führt (s. die deutsche Offenlegungsschrift 1 593 334).Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß bestimmte nucleophile Reagenzien, d. h. die Nitrile der niedrigen aliphatischen Säuren, die Alkylcyanide oder die Trihalogenacetamide, in stark saurem Milieu und in einem nicht protonischen Lösungsmittel sich nicht an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung der 3-Oxo-gona-4,9-diene anlagern, sondern zu den entsprechenden 3-Oxo-gona-4,9,l 1-trienen führen.
Darauf beruht das erfindungsgemäße Verfahren.
Dieses Verfahren besitzt insbesondere den Vorteil, die gegenüber starken konzentrierten Säuren empfindlichen Gruppen auf Grund der angewandten milden Bedingungen (relativ kurze Reaktionszeiten, schwache Säurekonzentrationen, nicht protonisches Lösungsmittel) nicht zu verändern, es. führt zu erhöhten Ausbeuten, was vor allem im Fall der besonders empfindlichen Moleküle wertvoll ist.Das erfindungsgemäße Verfahren besteht somit ■ darin, daß zur Herstellung von 3-Oxo-gona-4,9,ll-,trienen der allgemeinen Formel' 'R R'Rrworin R, R' und R1V die obige Bedeutung besitzen, mit einer starken Säure in einem nicht protonischen Lösungsmittel behandelt, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines nucleophilen Agens arbeitet, das ausgewählt wird ausa) einem Cyanid der allgemeinen Formel RV(CN)„, worin η 1 oder 2 ist und Rv entweder ein substituierter oder nicht substituierter C1- bis Q-Alkylrest oder im Falle von η = 1 ein Alkalimetall bedeutet, oderb) einem Trihalogenessigsäureamid, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom darstellt.Es ist bekannt, daß diese Verbindungen interessante physiologische Eigenschaften zeigen (s. beispielsweise T. Feyel—C ab an es, Annales d'Endocrinologie, Paris, 26 [1965], S. 95 bis 101, und G. N ο m i η e et al, C. R. Acad. Sei., 260 [1965], S. 4545 bis 4548). " Um diese Trienverbindungen aus den entsprechenden ll/?-Hydroxygona-4,9-dienderivaten zu erhalten, ließ man bis jetzt konzentrierte Schwefelsäure einwirken (vgl. französische Patentschrift 1 413 895).Dennoch kann diese Methode, wenn das Ausgangssteroid besonders in 17-Stellung eine gegenüber der Einwirkung von konzentrierten starken Säuren emp-(D
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