DE964677C - Verfahren zur Herstellung von Allopregnanen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 29. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12o GRUPPE 25ob INTERNAT. KLASSE C07c

G 14313 IVb/12 0

Thomas Walker, South Harrow, Middlesex,

Patrick Gadsden Jones, Hillingdon, Middlesex,

und John Christopher Hamlet, Pinner, Middlesex (Großbritannien)

sind als Erfinder genannt worden

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Verfahren zur Herstellung von Allopregnanen

Patentiert im Gebiet dar Bundesrepublik Deutschland vom 30. April 1954 an Patentanmeldung bekammtgemacbt am 13. Dezember 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 16. Mai 1957

Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 1. Mai 1953 und 15. April 1954

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Allopregnanen, nämlich

2, 4-Dibrom-allopr€gnan-i7, 21-CÜ0I-3, 11, 20-trion- 15 diacylaten der folgenden allgemeinen Formel

(A)

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in der R und R' einen Carbonsäurerest, insbesondere den Rest einer Fettsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten. R und R' können gleich oder verschieden sein. Eine der Hauptschwierigkeiten bei der Synthese von Cortison aus Allosteroiden liegt in der Einführung des 3~Keto-zi⁴-systems in den Ring (A). Rosenkranz und Mitarbeiter haben in Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 1064, ein Verfahren zur Herstellung von I7a-Oxyprogesteron beschrieben, bei dem Allopregnan-i7a-ol-3, 20-dion, eine Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 17 α-Stellung und ohne Sauerstoffunktion in 2i-Steilung, über das entsprechende durch Bromierung in Essigsäure hergestellte 2, 4-Dibromderivat, für das eine Ausbeute nicht angegeben wird, durch Umsetzung des letzteren mit Natriumjodid und Reduktion des gebildeten 2-Jod-i7a-oxyprogesterons in das gewünschte Endprodukt übergeführt wird. Außerdem ist es bekannt, aus Dihydroallocortison-21-monoacetat in Eisessig mit 1 Mol Brom das 2-Monobromderivat dieser Verbindung und aus letzterem durch Bromwasserstoffabspaltung des 2-Dehydroallocortisonacetat herzustellen (vgl. Experienta, Bd. 7, 1951, S. 260).

In einer späteren Veröffentlichung von Rosenkranz und Mitarbeitern (vgl. Nature, Bd. 168. 1951, S. 28) wird schließlich die Übertragung dieser bekannten Verfahren zur Einführung einer Doppelbindung in den Ring (A) des Steroidmoleküls auf die Cortisonacetatbildung aus dem ebenfalls eine freie Hydroxylgruppe in 17-Stellung tragenden Dihydroallocortisonacetat beschrieben. Von den genannten Autoren wurden keine Angaben über Reinheit oder Ausbeute des erhaltenen 2,4-Dibrom-allopregnan-i7 a-2i-diol:3,11,20-trion-21-acetats gemacht. Bei der Nacharbeitung des in dieser Literaturstelle beschriebenen Verfahrens konnten nur geringe Ausbeuten an unreiner 2,4-Dibromverbindung erhalten werden mit dem Ergebnis, daß sich die Gesamtausbeute bei der Umwandlung von Dihydroallocortison zu Cortison nach dieser Arbeitsweise nur auf 10 bis i2°/o belief.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Zwischenverbindungen, in denen die I7ständige Oxygruppe verestert ist, die entsprechenden 2, 4-Dibromverbindungen einfacher als im Falle der entsprechenden Monoester isoliert werden können, wodurch die Erzielung brauchbarer Ausbeuten erleichtert wird. Die oben genannten Verbindungen der Formel (A) können dann mit gleichem, wenn nicht sogar größerem Wirkungsgrad in die entsprechenden Diester des Cortisons umgewandelt werden, als dies bei dem bereits von Rosenkranz und Mitarbeitern beschriebenen Monoacetat der Fall ist. Die neuen Verbindungen der Formel (A) stellen deshalb wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese des Cortisons dar.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von AUopregnanen der allgemeinen Formel (A),

CH₉OR'

OR

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei man ein Allopregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trion-diacylat oder ein 2-Allopregnen-3/3, 17 a, 21-triol-ii, 20-dion-triacylat in bekannter Weise mit etwa 2 Moläquivalenten Brom oder ein 2-Bromallopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-triondiacylat mit etwa 1 Moläquivalent Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die gebildete 2, 2-Dibromverbindung mit Bromwasserstoff behandelt.

Die Eigenschaften der neuen, nach dem erfindungsgemäßen herstellbaren Verbindungen werden durch Beispiele wiedergegeben. Diese Eigenschaften wurden an dem reinsten Material, das erhalten werden konnte, bestimmt. Diese Eigenschaften können Schwankungen unterworfen sein, welche von der Reinheit der jeweiligen Probe abhängen. Für das 2,4-Dibromallopr'egnan-i7,21-diol-3,11,2O-trion-i7,21-diacetat werdenfolgendeKennzahlen bestimmt:

F. = 2oo° (Zersetzung). [_a]_D +23,5° (CHCl₃).

Die hier beschriebenen neuen Verbindungen können durch Umlagerung der Verbindungen der allgemeinen Formel

OR

(B)

mittels Bromwasserstoff in einem inerten organisehen Lösungsmittel hergestellt werden. Die Umlagerung von 2, 2-Dibromsteroiden zu 2, 4-Dibromsteroiden wurde bisher, soweit bekannt, in Essigsäure durchgeführt. Es wurde nun gefunden, daß es im vorliegenden Fall vorzuziehen ist, die erfmdungs- iao gemäße Umlagerung in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylen- :hlorid oder Äthylbromid, durchzuführen. Es wurde vorzugsweise alkoholfreies Chloroform verwendet.

Die oben beschriebenen 2,2-Dibromverbindüngen (B) können durch Bromierung von drei

Verbindungstypen, die durch die folgenden allgemeinen Formeln (i), (2) und (3) wiedergegeben werden, erhalten werden, wobei Brom in einem molaren Verhältnis von 2,2 bzw. 1 angewandt wird.

CH₂OR

OR

(i)

OR

oder

OR

(3)

fin der Formel (2) bedeutet R" eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Alkylacylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe.]

Bei diesen Bromierungsreaktionen wird Bromwasserstoff in Freiheit gesetzt mit dem Ergebnis; daß die entstehende 2,2-Dibromzwischenverbindung sich spontan umlagert. Bei den Verbindungen (2) und (3) kann die Bromierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden, wodurch die 2, 2-Dibromzwischenprodukte isoliert werden können. Bei den Verbindungen (1) bewirken derartige Bedingungen keine Bromierung, und es war nicht möglich, die 2,2-Dibromzwischenprodukte von den Verbindungen (1) zu isolieren.

Tatsächlich findet die Bromierung der Verbindungen (1), (2) und (3) unter sauren Bedingungen viel leichter statt, und es wurde deshalb vorgezogen, die neuen 2,4-Dibromverbindungen durch Umsetzung von Verbindungen der Art (i), (2.) oder (3) mit Brom in Gegenwart von zugesetztem Bromwasserstoff herzustellen, ohne die 2,2-Dibromzwischenverbindung zu isolieren.

Wenn die 2,2-Dibrornzwischenverbindung isoliert werden soll, wird die Bromierungsstufe vorzugsweise in Essigsäure durchgeführt. Wird jedoch die Zwischenverbindung nicht isoliert, so kann sowohl die Bromierung als auch die Umlagerung in einem geeigneten unpolaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylbromid, durchgeführt werden.

Die bevorzugte Art der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist unterschiedlich, je nach den drei Arten des Ausgangsmaterials, das verwendet wird. Vorzugsweise werden bei der Durchführung des Verfahrens die 2,2-Dibromzwischenverbindungen nicht isoliert, wenn als Ausgangsmaterial ein Material der Formel (1), wie oben beschrieben, verwendet wurde.

Die bevorzugten Methoden zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen im folgenden beschrieben werden.

a) Unter Verwendung von Verbindungen
der Formel (1)

Das Ausgangsmaterial, nämlich die Verbindung der Formel (1), wie oben beschrieben, kann in irgendeiner geeigneten Weise hergestellt werden, z. B., indem man Allopregnan-i7a, 21-diol-3, 11,2o-trion-2i-acetat mit einem geeigneten Säureanhydrid der Formel R₂ O, z. B. mit Essigsäureanhydrid, wenn R eine Acetylgruppe bedeutet, unter Rückfluß erhitzt.

Die bevorzugten Brommengen.betragen 1,8 bis 2,2, vorteilhafterweise 2 Moläquivalente. Die Bromierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer ■ Temperatur von —50 bis +50° durchgeführt.

Die Umlagerung der 2, 2-Dibromzwischenverbindung, die durch den Bromwasserstoff, der bei der Reaktion erzeugt wird, hinreichend katalysiert wird, wird durch Zugabe von weiterem Bromwasserstoff, z. B. etwa 5 Mol, erleichtert. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise zu Beginn der Bromierung zugesetzt.

Die Reaktionszeit wird je nach dem Lösungsmittel, der Konzentration und der Temperatur variieren. Es wurde gefunden, daß es zweckmäßig ist, unter allen Umständen folgendes Verfahren zu befolgen: .

Das erste Moläquivalent Brom wird rasch zugefügt, wobei die Reaktion fast augenblicklich einsetzt, das zweite Moläquivalent wird jedoch portionsweise zugegeben, wobei man die Reaktionsmischung sich nach jeder Zugabe entfärben läßt.

b) Unter Verwendung von Verbindungen
der Formel (2)

Das Ausgangsmaterial, nämlich die Verbindung der Formel (2), wie oben beschrieben, kann in

irgendeiner geeigneten Weise hergestellt werden, z. B. wie bereits im Beispiel 2,a beschrieben.

Die bevorzugten Methoden zur Durchführung der Bromierung und der Umlagerung sind die gleichen, wie unter a) oben beschrieben.

c) Unter Verwendung von Verbindungen
der Formel (3)

Das Ausgangsmaterial kann in irgendeiner geeigneten Weise hergestellt werden, z. B. wie im Beispiel 3,a beschrieben.

In diesem Fall betragen die bevorzugten Mengen an Brom 0,9 bis 1,1, vorteilhafterweise 1 Moläquivalent. Andere bevorzugte Bedingungen für die Bromierung und Umlagerung sind die gleichen, wie unter a) und b) oben beschrieben. Das Moläquivalent Brom wird wie in den beiden vorhergehenden Fällen, das zweite Moläquivalent vorzugsweise portionsweise zugegeben, wobei man die Reaktionsmischung sich nach jeder einzelnen Zugabe entfärben läßt.

Wie bereits festgestellt, wird die Bromierungsstufe und die Umlagerung ohne Isolierung der 2,2-Dibromzwischenverbindung durchgeführt. Diese Zwischenverbindung kann aus Verbindungen der Art (2) und (3) isoliert werden, wobei dafür Sorge zu tragen ist, daß eine Umlagerung des Zwischenproduktes durch den gebildeten Bromwasserstoff während seiner Bildung vermieden wird. So kann beispielsweise 17,2i-Diacyloxy-2-brom-3,11,20-triketoallopregnan mit etwa einer molaren Menge Brom bromiert werden, z. B. bei 70⁰ in Gegenwart von genügend Kaliumacetat, das mit dem gesamten freiwerdenden Bromwasserstoff reagiert.

Die folgenden Beispiele sollen das erfmdungsgemäße Verfahren näher erläutern.

a) Unter Verwendung von Verbindungen
der Formel (1)

Beispiel 1

Herstellung des 2, 4-Dibromallopregnan-17 a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetat

Eine Lösung von Brom in trockenem alkoholfreiem Chloroform (0,502 n, 44,6 ml) wurde rasch zu einer Lösung von 5 g Allopregnan-17α, 2i-diol-3, H₁ 20-trion-17, 21-diacetat in 10 ml Chloroform und wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Chloroform (0,48 n, 87 ml) zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde eine weitere Menge von Brom in Chloroform (0,502 n, 44,6 ml) tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Verreiben des Rückstandes in Äther und Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 6,8 g= 100% 2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-i7, 21-diacetat vom F. = 181 bis 183⁰; [a]_D + 25⁰ (Chloroform) .

b) Unter Verwendung von Verbindungen der Formel (2)

Beispiel 2

a) Herstellung von 2-Allopregnan-3, 17 a, 21-triol-11, 2o-dion-3, 17, 21-triacetat

Eine Lösung von 0,125 ml 5o%iger wäßriger Perchlorsäure in 100 ml Essigsäureanhydrid wurde zu einer Suspension von 50 g Allopregnan-17 α, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat in 800ml trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die gesamte feste Substanz ging in wenigen Minuten in Lösung. Nach einer Gesamtreaktionszeit von einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die entstehende Substanz mit annähernd etwa 100 ml Äther gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Äthernitrat wurde ein weiterer Anteil der festen Substanz erhalten, die mit 10 ml Äther gewaschen wurde. Die beiden festen Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 55 g (91%) 2-Allopregnen-3, 17 a, 21-triol-11, 2o-dion-3, 17, 21-triacetat vom F. = 169 bis 173⁰; Wb =+45° (CHCl₃). Umkristallisieren aus Methanol ergab das reine Enolacetat vom F. = 178 bis i8i° (manchmal wurde der Schmelzpunkt auch bei 170 bis 172⁰ beobachtet); [Ot]₀ =+46,8° (CHCl₃).

Analyse für C₂₇H₃₆O₈

Berechnet C 66,4, H 7,4,

gefunden C 66,38, H 7,49.

b) Herstellung des 2, 4-Dibromallopregnan-17 a, 2i-dioI-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetats

Das gesamte Chloroform, das in diesem Beispiel verwendet wurde, ist einige Tage über Calciumchlorid getrocknet worden.

Eine Lösung von 10 g 2 - Allopregnen-3, 17a, 21-triol-ii, 2O-dion-3, 17, 21-triacetat in 10 ml Chloroform und wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Chloroform (0,6 n, 150 ml) wurde bei Zimmertemperatur unter rascher Zugabe einer Lösung von Brom in Chloroform (0,455 η, iooml) gerührt. Die Farbe des Broms verschwand fast augenblicklich. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde eine weitere Lösung von Brom in Chloroform (0,455 ⁿ< 98 ml) während einer halben Stunde tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung weitere 3 Minuten gerührt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem iao Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur, die 30⁰ nicht überstieg, entfernt. Nach Zugabe einer kleinen Menge Äther wurde die entstandene schmierige Substanz vollkommen fest. Dieses Lösungsmittel wurde

wiederum unter vermindertem Druck entfernt; es wurden 13 g eines Rohprodukts vom F. = i8o° (Zersetzung); [α] _D + 32⁰ (CHCl₃) erhalten. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther wurde reines 2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat vom F. = 2oo° (Zersetzung); \a\_D + 26,5° (CHCl₃) erhalten.

Analyse für C₀₅H₃₂O₇Br₂.

Berechnet Br 26,5,

gefunden Br 26,0.

c) Unter Verwendung von Verbindungen
der Formel (3)

Beispiel 3

a) Herstellung des 2-Bromallopregnan-17a, 2i-diol"3, 11, 2o-trion-i7, 21-diacetats

Eine Lösung von Brom in Essigsäure (1,32 η, 76 ml, ι Mol) wurde auf einmal zu einer Lösung von 24 g 2-Allopregnen~3, 17 a, 21-triol-11, 20-dion-3, 17, 21-triacetat in 100 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Farbe des

■25 Broms verschwand fast augenblicklich, und das Produkt kristallisierte aus der Lösung. Nach weiteren 15 Minuten Stehen wurde die Substanz abfiltriert, mit Äther gewaschen und ergab 18 g (70%) 2-Broniallopregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17, 2i-diacetat vom F. = 244 bis 266° (Zersetzung); [a]_D + 46,5° (Chloroform).

Analyse für C₂₅H₃₃O₇Br.

Berechnet Br 15,2,

gefunden Br 15,0.

b) Herstellung des 2, 2-Dibromallopregnan-172, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-i7, 21-diacetats

Eine Lösung von 10 g 2-Bromallopregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat in 1500 ml trockener Essigsäure, die 2% Kaliumacetat enthielt, wurde auf 8o° erhitzt, und eine Lösung von Brom in Essigsäure (0,5 η, 99 ml, 1,3 Mol) wurde auf einmal zugesetzt. Die Mischung

■4-5 wurde 40 Minuten bei 8o° gehalten, wobei die gesamte Bromfärbung verschwunden war, dann wurde gekühlt und in 7000 ml Wasser gegossen. Die entstandene Substanz wurde abnitriert, die feuchte Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat verrieben, die entstandene Substanz filtriert und unter Vakuum getrocknet. Es wurden 7,88 g (69%) vom

F. = 215 bis 217⁰; [a]_D +71,5° (Chloroform) erhalten.

Analyse für C₂₅H₃₂O₇Br₂.

Berechnet Br 26,2,

gefunden Br 25,4.

Umkristallisieren aus Methylenchlo'rid-Äther ergab reines 2, 2-Dibromallopregnan-i7a, 21-diol-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetat vom F. = 216 bis ²¹7°; [a]ZJ = +72° (Chloroform).

Analyse für C₂₅H₃₂O₇Br₂.

Berechnet Br 26,2,

gefunden Br 25,8.

OR

c) Herstellung des 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetats

Eine Lösung von 2 g 2, 2-Dibromallopregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetat in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform und wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Chloroform (0,65 n, 26 ml) wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Es wurden 1,99 g 2,4-Dibromallopregnan-i7 a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat vom F. = 2oo°; [a]_D = +26,2° (Chloroform) erhalten.

Beispiel 4

Herstellung des 17a, 2i-Diaoetoxy-2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol~3, 11, 20-trion-

17, 21-diacetats

Eine Lösung von Brom in trockenem alkoholfreiem Chloroform (0,54η, 7,45 ml) wurde während einer ³U Stunde zu einer Lösung von 1 g 2-Bromallopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-17,21-diacetat in 30 ml Chloroform und einer Lösung von wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Chloroform (0,63 η, io,5 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Es wurden 1,162 g rohes 2,4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-i7, 21-diacetat (100%) vom F. = 182 bis 184⁰; [a]_D +29° (Chloroform) erhalten.

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Allopregnanen der allgemeinen Formel

   CH₂OR'

   in der R und R' einen Carbonsäurerest, insbesondere den Rest einer Fettsäure mit 2 bis

   709 524/348

   4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Allopregnen-17α,2i-diol"3, ir, 20-trion-diacylat oder ein 2 - Allopregnen - 3/3, 17 a, 21 -triolii, 20-dion-triacylat in bekannter Weise mit

   etwa 2 Moläquivalenten Brom oder ein 2-Bromallopregnan-i7<x, 2i-diol-3,11, 20-trion-diacylat mit etwa 1 Moläquivalent Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und to die gebildete 2,2-Dibromverbindung mit Bromwasserstoff behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein unpolares Lösungsmittel, insbesondere Chloroform, Metbylenchlorid oder Äthylbromid, verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 5 Moläquivalente Bromwasserstoff verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ao gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines 2-Allopregnen-3/S, 17 a, 21-triol-ii, 20-diontriacylats oder eines 2 - Bromallopregnan 17 a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-diacylats als Ausgangsverbindungen die Bromierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt und die gebildete 2, 2-Dibromverbindung abgetrennt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Kaliumacetat verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Bromwasserstoff vor der Bromierung des Ausgangsmaterials zugesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylate die Acetate verwendet werden.

   © 609 736/371 12.56 (709 524/348 5. 57)