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Verfahren zur Herstellung eines 3, 22-Diacyloxy-bisnor-5,7, 9 (11),
20 (22)-cholatetraenadditionsproduktes Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur plerstellung eines 3, 22-Acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (11),
20 (22)-cliolatetraenadditionsproduktes.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Formel
wiedergegeben werden:
in der B eine Acyloxygruppe einer organischen Carbonsäure mit i bis io Kohlenstoffatomen,
A einen Additionsrest einer dienophilen Verbindung, wie ' 1-Zaleinsäureanhydrid
oder Diester der lfaleinsäure, wobei die Estergruppe i bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
und. Acyloxy eine Acyloxygruppe einer organischen Carbonsäure mit i bis io Kohlenstoffatomen
bedeutet. Erfindungsgemäß wird eine Gruppe neuer Verbindungen erhalten, die am Kohlenstoffatom
i i ein Sauerstoffatom tragen, nämlich 22-Acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (i I), 2o (22)-cholatetraene,
und die wertvoll sind für die. Herstellung von Steroidverbindungen.
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Von den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen
Formei sind diejenigen von besonderem Interesse, in welchen die 3-Hydroxylgruppe
mit einer bis zu 8 Kohlenstoftatomen enthaltenden Carbonsäure verestert ist, z.
B. mit
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriarnsäure,
Capronsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Oenunthsäure, Caprylsäure, Cyclopentancarb:onsäure,
Benzoesäure, T'oluyls.äure Naphthoesäure u. dgl. Die Säuren können auch Substituenten,
wie Halogen, Alkyl und Methoxy, welche unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig
sind, enthalten. Die Additionsbrüche (-A-) in solchen Verbindungen kann durch folgende
Formel wiedergegeben werden
in .der R einen organischen Rest eines Alkohols, zweckmäßig mit i bis 8 C-Atomen,
bedeutet, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-,
Octyl-, Cyclohexyl-, Benzylalkohol. Der Alkoholrest kann gewünschtenfalls auch nicht
reaktionsfähige Substituenten, wie Halogen, Methoxy oder Hydroxyl, enthalten. Die
Formel für das Additionsprodukt läßt sich andererseits als Anhydrid wiedergeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gewöhnlich farblose, kristalline Produkte,
die in Wasser unlöslich, in, Äther und halogenierten Kohlenwasserstoffen löslich
und in Aceton, Äthylacotatund Benzol mäßig löslich sind. Die Anhydridadditionsprodukte
lassen sich leicht durch Hydrolyse in die freien Säuren überführen, die sich z.
B. mit Diazoalkanen verestern lassen (Wilds und Mitarbeiter, J. Org. Chem., Bd.
13, 1948, S. 763). Die Erster dagegen lassen, sich zu den diabasischen Säuren hydrolysieren,
welche dann in ihre entsprechenden Anhydride übergeführt werden können, und zwar
durch bloßes Erhitzen oder vorzugsweise durch Erhitzen mit einem milden Dehydr atisierungsmittel,
z. B. Essigsäureanhy.drid od. dgl.
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Additionsprodukte von 2@2-Acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (i i), 2o.(=) - cholatetraenen
(z2 - Enölester von 3-Acyloxy-bisnor-5, 7, 9 (ii@i)-cholatrien-e.2-alen) werden
vorzugsweise dadurch erhalten, daß ein Additionsprodukt eines 3-Acyloxy-bisnor-5,
7, 9 (i i)-cholatrien-22-als der Formel
in der A und B die obenerwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Säureanhydrid oder
Säurehalogenid in Gegenwart eines Alkalis-alzes der Säure behandelt wird. Die als
Ausgangsmaterial verwendeten Additionsprodukte von 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (11)
-choliatrien-22-ale können aus Additionsprodukten von 3-Estern von Dehy.droergosterin.durch
selektive Oxydation: hergestellt werden.
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Die 3 -Ester von Dehydroergosterin, aus welchen die 3-Acyloxy-bisnor-5,
7, 9 (ii)-choIatrien-22-aladditionsprodukte hergestellt werden, lassen sich in verschiedener
Weise aus Ergosterin herstellen, indem das letzte beispielsweise in Dehydroergosterin
mit Mercuriacetat nach bekannten Methoden (Windaus und Mitarbeiter, Liebigs Annalen
der Chemie, Bd. 465, 1928, S. 157) übergeführt und die 3-Hydroxylgruppe nach bekannter
Methode acyliert wird. Andererseits kann die 3-Hydroxylgruppe von Ergosterin vorher
acyliert werden. Die Additionsprodukte von Dehydroergosterin werden dann durch Umsetzen
mit Maleinsäureanhydrid od. dgl. zum Dehydroergosterin oder dessen 3-Ester nach
bekannten Methoden hergestellt (Honigmann, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 5o8,
1934, S. 89).
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Eine bevorzugte Methode zur Herstellung einiger Dehydroergosteryladditionsprodukte
besteht in der Verseifung eines 3-Acyloxyadditionsproduktes von Dehydroergosterin
mit verdünntem Alkali und anschließendem Ansäuern. Die gebildete 3-Oxydicarbonsäure
kann durch Erhitzen in .das 3-Oxyanhydrid oder durch Erhitzen unter Rückfluß mit
dem geeigneten Säureanhydrid oder -chlorid in Pyridinlösung in ein beliebiges 3-Acyl-oxyanhydri.dadditionsprodukt
übergeführt werden. Di,alkylester -der vorgenannten D.icarbonsäureadditionsprodukte
können dadurch erhalten werden, daß die Säure z. B. mit einem D@iazoalkan verestert
wird (Wilds und Mitarbeiter, J. Org. Chem., B'd. 13. 1948, S. 763), z. B. mit Diazomethan,
Diazoäthan, Diazobutän u. dgl.
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Gemäß der Methode können Additionsprodukte von 22-Acyloxy-bisnor-5,
7, 9 (ii), 20 (22)-cholatetraenen (22-Enolester von Additionsprodukten von 3-Acyloxy-bis@nor-5,
7, 9 (i i)-cholatrien-22-alen) leicht dadurch erhalten werden, daß das entsprechende
3-Oxy- oder Acylaxyaldehy dmaleinsäure-, -maleinsäureanhydrid- oder -maleinsäureesteradditionsprodukt
mit einem reichlichen L'berschuß eines organischen Carbonsäureanhydrids in
Gegenwart
einer kleinen Menge des Alkalitnetallsalzes der dem verwendeten Anhy drill entsprechenden
Säure, oder einer Säure, z. B. p-Toltiolsulfonsäure oder Schwefelsäure, als Ka@aly
Bator erhitzt wird.
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Als Aashydrid wird man vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwenden,
doch kann man sich auch anderer Aashydride bedienen, z. B. der Propionsäure-, Buttersäure-,
Valeriansäure-, Hexansäure-und Octansäureatlhydri,de, Benzoesäureanhy drill. o-Toluylsäureanhydrid,
Naphthoesäureanhvdrid. Die Säureanhydride können auch durch nicht reaktionsfähige
Gruppen substituiert sein, z. B. durch Halogen, Alloyl und Methoxy, wie Chloressigsäure-,
o-Toluylsäure- oder ',\lethoxybenzoesäureanhdrid. Die Reaktion läßt sich in bequemer
Weise' kontrollieren, indem der Farbumschlag im Reaktionsgemisch beobachtet wird,
wobei man die besten Ausbeuten dann erhält, wenn das Erhitzen unterbrochen wird,
sobald die Farbe der Lösung nach gelb bis braun umschlägt. Gewöhnlich wird bei der
Umsetzung auf etwa 14o°, und ziv ar etwa .1. his 6 Stunden erhitzt, doch kann man
auch bei Temperaturen zwischen ioo und 18o= arbeiten. Die Umsetzung wird gewöhnlich
beim Siedepunkt des Aashydrids durchgeführt, doch muß bei der Verwendung höhensiedender
Anhy drille, wie Benzoesäureanhydrid, der Temperaturbereich von ioo bis 15o° eingehalten
werden, da das Additionsprodukt sich sonst bei höherer Temperatur zersetzt. @Vird
ein 3-Oxyaldehy-dadditionsprodulot mit einem Aashydrid umgesetzt, so wird die Hydroxvlgruppe
acyliert, w ährend in ähnlicher Weise bei Verwendun- eines .
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Maleinsäureadditionsproduktes an Stelle eines Diesters oder eines
Aashydrids das Aashydrid gebildet wird. Der Enolester kann durch Beseitigen des
überschüssigen Aashydrids unter vermindertem Druck oder durch ein;. andere bekannte
Haßnahme gewonnen werden und ist für die meisten Zwecke hinreichend rein, doch kann
er gewünschtenfalls durch Umkristallisi.eren aus Aceton-Wasser, Aceton-Pentan oder
einem ähnlichen Lösungsmittelpaar gereinigt «-erden.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Bespiel Maleinsäureanhydridadditionsprodukt
von 3 ß-Acetoxy-22-acetoxy-bisnor-5, 7, 9 (11), 2o, (-22)-cholatetraen Ein 2-1-Rundkollben
wird mit 5o g (o,93 1l01) Dehvdroergosterylacetat-maleinsäureanhydridadditionsprodukt
und 1 1 @Methylenchlori@d beschickt. Die. Lösung wird auf Trockeneistemperatur im
Tricliloräthylenbad gekühlt und ozonisierter Sauerstoff in einer Menge von 1200
ccm Sauerstoff je Minute, wobei der Ozonisator etwa 36 ccm Ozon in der Minute liefert,
128 Minuten eingeleitet. entsprechend 46o8 mg (105%) Ozon. Das Reaktionsgemisch
wird in einen 2- 1-Rundkolben, welcher mit einer Kapillare und einem absteigenden
Kühler versehen ist, eingetragen, mit 300 ccm Essigsäure versetzt und das
Methylenchlorid im Vakuum bei 4o' oder niedriger destilliert. Dann werden auf dem
Wasserbad unter Rühren 200 ccm Essigsäure eingetragen und das Ozonid durch Zugabe
von 5o g Zinkstaub zersetzt. Der Zinkstaub wird portionsweise innerhalb von -2o
bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 17 bis 2o° zugefügt. Das Gemisch wird noch
weitere 2o Minuten gerührt und hierauf filtriert. Der abfiltrierte Zinkstaub wird
mit ioo ccm Essigsäure gewaschen und das Filtrat alltnählich mit Wasser (1 zoo his
12,00 ccm) verdünnt.
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ach Kühlen im Eisschrank über Nacht und Filtrieren erhält man .1.2
g kristallines Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Acetoxy-bisnor-5,
7,9 (1 i)-cholatrien-22-a1, entsprechend 89 bis 95'/0.
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Ein Gemisch aus 2o g Maleinsäure,anhydridadditionsprodukt von 3 ß-_@cetoxy-bisnor-5,
7, 9 (iz)-cholatrien-22-al, 6g wasserfreiem Natriumacetat und 60o ccm Essigsäureanhydrid
wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf man die flüchtigen Komponenten unter
vermindertem Druck entfernt. Das feste Material wird mit je 15 ccm siedendem Aceton,
je 5 Minuten digeriert und die "sammelten Extralote mit 130 ccm Wasser verdünnt.
Auf diese Weise erhält man 1601 Maleinsäureanhydridadditionsprodul:tvon 3 ß-Acetoxy-22-acetoxy-bisnor-5,
7, 9 (i1)-20 (22)-cholatetraen, welches bei 186 bis 193° schmilzt. Durch Umkristallisieren
des Rohproduktes aus einem Gemisch von Aceton und Pentan erhöht sich der Schmelzpunkt
auf 200,5 bis 202°.
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In ähnlicher Weise wie im Beispiel werden die folgenden Verbindungen
hergestellt: Dimethylmale-atadditionsprod@ul:t von 3 ß-Benzoyloxy-22-acetoxy-bisnor-5,
7, g (11), 20 (22)-cholatetraen vom F. =21o bis 211°. Dimethylmaleatadditionsprodukt
von 3 ß-Acetoxy-22-acetoxy-bisnor-5, 7, 9 (11), 20 (22)-cliolatetraen vom
F. = 181 his 183'.